Dois loci

Locus A alelos A e a

Locus B alelos B e b

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 1

 Population in Linkage equilibrium

A A A A A A A A A A A A
B B B B B B B B B B B B
12

A A A 3
b b b

a a a a a a a a
8
B B B B B B B B

a a 2
b b Total =25
Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 2
 Population in Linkage equilibrium
A a Chromosomes
1

AB aB B

Locus A alleles A e a
0.2
Ab ab b
Locus B alleles B e b
0
Frequency 0 0.6 0 0.4

Haplotypes frequency Allele frequency Allele B on A(allele) chromosomes:

AB 12/25=0.48 A 15/25=0.6 12/15=0.8

Ab 3/25=0.12 a 10/25=0.4
aB 8/25=0.32 B 20/25=0.8 Allele B on a(allele) chromosomes:
ab 2/25=0.08 b 5/25=0.2
8/10=0.8
Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 3
 Population in Linkage disequilibrium

A A A A A A A A A A A
B B B B B B B B B B B
11

A A A A 4
b b b b

a a a a a a a a a
9
B B B B B B B B B

a 1
b Total =25
Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 4
 Population in Linkage disequilibrium
A a Chromosomes
1

AB B
aB

Locus A alleles A e a
0.2
Ab b
0 ab
Locus B alleles B e b

Frequency 0 0.6 0 0.4

Haplotypes frequency Allele frequency Allele B on A(allele) chromosomes:

AB 11/25=0.44 A 15/25=0.6 11/15=0.73

Ab 4/25=0.16 a 10/25=0.4
aB 9/25=0.36 B 20/25=0.8 Allele B on a(allele) chromosomes:
ab 1/25=0.04 b 5/25=0.2
9/10=0.9
Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 5
 Linkage (dis)equilibrium

Uma população diz-se em Linkage equilibrium

Quando o genótipo de um locus é indpendente do

genótipo de outro locus e diz-e em desiquilibrio de linkage

Quando existe uma associação não aleatória entre o

Genótipo de um locus e o de outro locus.

Atenção o termo é uma statistical association

Nem tem de estar ligado fisicamente

E a população pode estar em equilibrio estavel em que
as várias forças evolutivas mantem o Linkage Disequilibirum

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 6

 Linkage equilibrium se:
1 – A frequencia de B nos chromossomas com A é igual

à frequencia de B nos chromosonas com a

2- A frequencia de qualquer haplotipo é o produto da

frequencia dos alelos que o constituem

3 – A quantidade D, o coeficiente de linkage disequilibrium

é igual a zero qunado não há LD

D  p AB pab  p Ab paB
D varia entre 0.25 e -0.25

Se só AB e ab com freq de 0.5  0.25

Se só Ab e aB com freq de 0.5  - 0.25

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 7

 Dois loci
AB
Superficie em D=0

Ab
Locus A alelos A e a

Locus B alelos
ab B e b

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 8

aB
 HW aplicado a dois loci

Se uma população estiver em linkage equilibrium para os dois

loci a frequencia dos haplotipos não muda de uma geração
para a outra. Mas se houver linkage disequilibrium a frequencia
dos haplotipos muda
p AB  p A q B  D
p Ab  p A qb  D
paB  pa q B  D
pab  pa qb  D

D  p AB pab  paB p Ab

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 9

 D e D’
p AB  p A qB  D
p Ab  p A qb  D
paB  pa qB  D
pab  pa qb  D

D  p AB  p A qB

D  p AB pab  paB p Ab
D  0  Dmax  min( p A qb , pa qB )
D  0  Dmin  max( p A qB , pa qb ) O menor dos dois produtos
O maior dos dois produtos
D'  D / Dmax
D'  D / Dmin
(varia -1,+1; 0 não há LD ou
entre 0 e 1 sendo que em D=0
não há LD)

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 10

 D’

(varia 0,1: 0 não há LD)

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 11

 Outras medidas: r e r2

D
r (varia -1,+1)

p A pB qa qb

2
D
r  
2 2

p A pB qa qb

Perfect disequilibrium r2=1

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 12

Outras medidas: D’ e r2

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 13

O que cria Linkage disequilibrium nas
populações?

1- Selection

2 – Drift (mutation and selection)

3- Admixture

Gene conversion

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 14

Selecção cria Linkage disequilibrium nas
populações

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 15

 Drift cria Linkage disequilibrium nas
populações - Mutação/recombinação

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 16

Drift cria Linkage disequilibrium nas
populações - Mutação/selecção

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 17

Admixture cria Linkage disequilibrium nas
populações

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 18

Admixture cria LD que vai decaindo com o
tempo

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 19

A reprodução sexuada reduz o Linkage
Disequilibrium nas populações…

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 20

…por causa da recombinação

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 21

 Recombination fraction (q)

Recombination fraction
never exceed 0.5 however
far apart the loci are

1cM é um recombinante em
cada 100

Rule of thumb - 1 cM = 1 Mb (1 milhão de bases nos Humanos)

Deserts of 0.3 cM per 1Mb

Jungles >3 cM per 1Mb (males 1 Mb =19 cM)

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 22
Recombinação reduz o Linkage
disequilibrium nas populações

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 23

 Recombinação reduz o Linkage
disequilibrium nas populações
p AB '  p AB  rD r é rate of recombination during meioses
p Ab '  p Ab  rD ( between 0 and ½)
(1-r) between ½ and 1
paB '  paB  rD
pab '  pab  rD

D'  p AB ' pab ' p Ab ' paB '

D'  ( p AB  rD )( pab  rD )  ( p Ab  rD )( paB  rD )
D'  ( p AB pab  p Ab paB )  rD ( p AB  pab  p Ab  paB )
D'  D  rD
D'  (1  r ) D
Dt  (1  r )t D
0
1  r  1, (1  r )  0
t

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 24

 Recombination Drift equilibrium

Population recombination parameter (rho)

  4 N ec
Em certas condições a relação entre LD e rho
é aproximada por:

r 2  1 /(1   )

r 2  1/ 

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 25

recombinação não é aleatória e é sexo especifica – pontos de
chiasma em espermatocytos (azul) e em oocytos (vermelho)

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 26

 Sperm crossover activity over 216 Kb segment of MHC class
II region on chromosome 6 – Backgroud recombination rate of
0.3-0.4 mcM (millicentiMorgans/MB)

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 27

Recombination rates around genes HapMap II

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 28

 The HapMap Project - Phase II

a, The recombination rate, density of recombination-hotspot-associated

motifs (all motifs with up to 1 bp different from the consensus
CCTCCCTNNCCAC) and G+C content around genes. The blue line
indicates the mean. For the recombination rate, grey lines indicate the
quartiles of the distribution. Values were calculated separately 5' from
the transcription start site (the first dotted line) and 3' from the
transcription end site (third dotted line) and were joined at the median
midpoint position of the transcription unit (central dotted line). Note the
sharp drop in recombination rate within the transcription unit, the local
increase around the transcription start site and the broad decrease away
from the 3' end of genes. These patterns only partly reflect the
distribution of G+C content and the hotspot-associated motif, suggesting
that additional factors influence recombination rates around genes. b,
Recombination rates within genes of different molecular function41. The
chart shows the increase or decrease for each category compared to the
genome average. P values were estimated by permutation of category;
numbers of genes are shown in parentheses.

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 29

Haplotype blocks in the genome

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 30

Consequencias: Haplotype structure of Human chromosome
21. 20 individulas haplotypes and 69 SNPs spanning 50kb

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 31

 T2D

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 32

Lemba – the Cohen Modal Haplotype

X-chromosomal microsat

Y Chromosome - 2/3 Semitic and 1/3 Bantu

Y Chromosome type CMH common 9% in

Lemba but 50% in the Buba clan

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 33

 Finnish Disease Heritage

30 diseases but without CF and

PKU

One allele 75-98% of disease

alleles

1/5 is a carrier of a “Finish

mutation”

LD over intervals up to 13 cM

Recent colonization + language

OMIM 256730
OMIM 208400 Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 34
Human Evolution and LD

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 35

Consequências Selecção –reparar no b

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 36

Kaeuffer et al 2006

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 37

Kaeuffer et al 2006

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 38

Kaeuffer et al 2006

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 39

Kaeuffer et al 2006

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 40

 Kaeuffer et al 2006

Two hypotheses can explain the

evolutionary advantage of heterozygosity:

(i) the overdominance hypothesis, according to which the

fitness of the heterozygote is superior to that of both the
homozygotes

(ii) the dominance hypothesis, which implies

that heterozygosity prevents the expression of deleterious
recessives alleles

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 41

Kaeuffer et al 2006

Octavio Paulo - Biologia Evolutiva 42