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DESENVOLVIMENTO E RECOBRIMENTO POLIMÉRICO DE PELLETS

CONTENDO NIFEDIPINO

Vanessa de Freitas Mendes Silva 1 ; Luciane Franquelin Gomes de Souza 2


1
Aluna de Iniciação Científica da Escola de Engenharia Mauá (EEM/CEUT-IMT);
2
Professora da Escola de Engenharia Mauá (EEM/CEUT-IMT);

Resumo. Neste trabalho de iniciação científica foram produzidos pellets de nifedipino


utilizando-se o processo de extrusão e esferonização. Com o objetivo de obter pellets de
liberação controlada realizou-se o recobrimento dos microgrânulos com o polímero comercial
aquoso, Surelease da Colorcon, disponível no mercado. Os pellets foram formulados para um
teor de princípio ativo de 30% e estão compreendidos numa faixa granulométrica entre 0,70
mm e 1,2 mm. Os produtos finais tiveram o perfil de liberação in vitro determinado, de modo a
verificar a liberação controlada e pH-independente de acordo com parâmetros farmacopeicos.
O processo de recobrimento foi avaliado quanto ao perfil de liberação e a ocorrência de
aglomeração. A baixa biodisponibilidade do nifedipino e seu extenso metabolismo de primeira
passagem justificam a necessidade do recobrimento do pellet de liberação modificada.

Introdução

O interesse do mercado farmacêutico nacional pelas formas farmacêuticas com base em


pellets (microgrânulos) tem crescido nos últimos anos. Para atender a essa demanda com
produção nacional há a necessidade de desenvolvimento tecnológico e produção de
conhecimento na área. Atualmente, a maioria dos pellets comercializados no Brasil é produzida
no exterior, onde a tecnologia já é bastante difundida.
As vantagens dos microgrânulos em comparação aos comprimidos estão associadas ao
fato de eles serem um sistema múltiplo de geometria quase esférica. Com uma área específica
maior para a difusão do ativo obtém-se melhor liberação e absorção do medicamento (NITZ et
al., 2008).
Os pellets são geralmente a opção em detrimento dos comprimidos quando se deseja
conferir à droga um perfil de liberação modificado. Para isso, lança-se mão do recobrimento
polimérico dos grânulos para conferir à fórmula o modelo de liberação desejado. Essa operação
de recobrimento é realizada em leitos fluidos — fluidizado ou coluna Wurster (JONES, 1994).
Vários são os aspectos ou variáveis determinantes na obtenção de um determinado perfil de
liberação. Dentre eles destaca-se a própria natureza do polímero empregado.
Com a promessa de economizar tempo e investimento na etapa de desenvolvimento, no
mercado farmacêutico são oferecidas suspensões comerciais praticamente prontas para
aplicação. São exemplos os seguintes produtos ou linhas de produtos: Eudragit, da Degussa,
Advantia, da ISP, Kollicoat, da BASF e Surelease e Acryl-eze, da Colorcon.
A baixa biodisponibilidade do nifedipino e seu extenso metabolismo na fase de
absorção farmacocinética justificam a necessidade do recobrimento dos microgrânulos. Neste
trabalho a produção de microgrânulos foi realizada pelo processo de extrusão-esferonização.
Pellets de nifedipino de liberação modificada foram produzidos com o polímero comercial
aquoso, Surelease da Colorcon, disponível no mercado. Os perfis de liberação controlada in
vitro foram obtidos nos pellets produzidos com e sem recobrimento de acordo com os
parâmetros farmacopeicos em solução tampão pH 1,2.
Materiais e Métodos

Várias matérias-primas foram necessárias para o desenvolvimento dos pellets. Além do


princípio ativo nifedipino, foram necessários diluentes, excipientes, agentes umectantes,
agentes lubrificantes, ligantes, reagentes analíticos e polímeros de recobrimento.
As matérias primas utilizadas na fabricação dos pellets de nifedipino estão descritas a
seguir.

Nifedipino
O nifedipino, de forma molecular C17H18N2O6 (Figura 1), é um éster dimetílico de ácido
derivado da diidropiridina ligada ao grupo 2-nitrofenila. É pouco solúvel em álcool absoluto e
praticamente insolúvel em água. Quando exposto à luz do dia ou a determinados comprimentos
de onda de luz artificial, é convertido a derivados de nitrosofenilpiridina, enquanto que exposto
à luz ultravioleta leva a formação de derivado de nitrofenilpiridina (USP 32, 2009).

Figura 1 – Nifedipino

A substância ativa nifedipino é um antagonista do cálcio que inibe o influxo de íons


cálcio nas células miocárdicas e nas células da musculatura lisa das artérias coronárias e da
vascularização periférica. O nifedipino dilata as artérias coronárias, aumentando o fluxo
sanguíneo pós-estenótico e melhorando o suprimento de oxigênio ao miocárdio, ao mesmo
tempo em que diminui o consumo do oxigênio miocárdico por redução da pós-carga.
Consequentemente, o nifedipino reduz a frequência e a intensidade das crises de angina. O
aumento reflexo da frequência cardíaca em resposta à vasodilatação mascara o efeito inotrópico
negativo.
O nifedipino utilizado neste trabalho foi comercializado e fabricado em 11/02/2006 por
Suchem Laboratories proveniente da Índia e registrado sob o lote n° 602217 com vencimento
em 01/01/2011.

Celulose microcristalina
A célula micro cristalina (MCC 101), é um pó branco cristalino, insípido e inodoro,
resultante da hidrólise da celulose purificada após tratamento com HCl, tornando-se uma forma
muito pura de celulose, com alto grau de cristalinidade. É insolúvel em água, solventes
orgânicos e diluentes ácidos, mas parcialmente solúvel em diluentes alcalinos. É
funcionalmente enquadrada nas categorias: adsorvente, agente de suspensão, diluente de
comprimidos e cápsulas e desintegrante de comprimidos. Disponível em partículas de
diferentes tamanhos e graus de mistura de diferentes propriedades e aplicações. Apesar de
higroscópica, a celulose microcristalina é estável e deve ser armazenada em local fechado e
seco (SILVA,2006).
A MCC utilizada neste trabalho foi comercializada e fabricada em 20/07/2007 por
Mingtai proveniente de Taiwan e registrada sob o lote n° 70739 com vencimento em
20/01/2011.
Polietileno glicol
O Polietileno glicol (PEG 4000) é um polímero de óxido de eteno e alto peso molecular.
A característica hidrófila da cadeia de polioxietileno da linha do polietilenoglicol permite a
obtenção de um polímero higroscópico e altamente solúvel em água. O Polietileno glicol 4000 é
indicado para uso farmacêutico e alimentício, como plastificante, aglutinante, lubrificante e
coadjuvante para dispersão. Age não só como ligante, mas também como lubrificante,
permitindo a redução do coeficiente de fricção entre as partículas em si e mesmo entre as
partículas e as superfícies dos equipamentos de processo (OXITENO, 2007). Esta propriedade
se mostra importante nas principais etapas da produção, a extrusão e a esferonização. Com a
função de desagregante, por ação de intumescência, efervescência ou formação de canais a
croscarmelose sódica, interfere diretamente na velocidade de degradação, contribuindo para a
dissolução do ativo.
O PEG 4000 utilizado neste trabalho foi comercializado e fabricado em 02/09/2009 por
Oxiteno proveniente do Brasil e registrado sob o lote n° 090902C74203 com vencimento em
02/09/2011.

Polivinil pirrolidona
O polivinil pirrolidona (PVP - K30) é um polímero não-iônico de grande variedade
funcional. O índice ―K‖ representa as características viscosas, relacionadas ao peso molecular
das variações do polímero. Apresenta ótima capacidade formadora de filme (transparente e
permeável ao oxigênio) e complexante, alta higrospicidade, compatibilidade fisiológica e
propriedades espessantes. Fisiologicamente inerte e não tóxico, é solúvel em água e emuma
grande variedade de solventes orgânicos.
O PVP K-30 utilizado neste trabalho foi comercializado e fabricado em 20/09/2009 por
Hangzhou Nanhang proveniente da China e registrado sob o lote n° 20090918 com vencimento
em 19/09/2013.

Methocel
Methocel é o nome comercial da metilcelulose misturada com a
hidropropilmetilcelulose. Suas aplicações são extensas variando de ligante a lubrificante. É
utilizado em diversas indústrias, entre elas a alimentícia e farmacêutica.
O Methocel utilizado neste trabalho foi comercializado e fabricado em 01/04/2009 por
Colorcom proveniente dos EUA e registrado sob o lote n° XD0102N21 com vencimento em
31/03/2014.

A metodologia descrita a seguir foi realizada na ausência de luz devido à rápida


degradação do nifedipino, seguindo a metodologia descrita na farmacopéia.

Produção de pellets
O processo de produção dos pellets pode ser resumido pelo diagrama de blocos da
Figura 2.
Figura 2 – Diagrama de blocos do processo de fabricação de pellets em escala laboratorial

a. Mistura dos pós:


Primeiramente os ingredientes em pó são misturados com auxílio de um misturador em
V. A quantidade de cada reagente sólido para o preparo da formulação está descrita na Tabela 1.

Tabela 1 – Ingredientes em pó utilizados na formulação dos pellets


Reagentes sólidos m(g)
Nifedipino 165
MCC 101 265
PEG 4000 75
Methocel 5
Croscarmelose 10
PVP K30 20

b. Adição da solução de methocel e granulação


A adição da solução de methocel 1% e a granulação são feitas em uma batedeira
planetária. O processo é manual e a adição de methocel é encerrada quando visualmente se
obtém uma massa granulada não quebradiça.

c. Extrusão
A massa granulada passa pelo processo de extrusão no Extrusor EX-130 ideal para
pesquisa e desenvolvimento de produtos farmacêuticos, composto por dois rolos que giram à 51
RPM no interior de uma rede circular perfurada (peneira) que comprime a massa umidificada
formando, assim, o material extrudado (macarrões).

d. Esferonização
A massa extrudada segue para o Esferonizador ES-230, que é um equipamento
complementar ao Extrusor EX-130. O Esferonizador ES-230 transforma a massa extrudada
(macarrões) em grânulos esféricos (pellets), devido ao disco fresado dentro da câmara de
produto, que gira a uma rotação de 900 RPM.
e. Secagem
Os pellets seguem para uma etapa de secagem em estufa a 50ºC por 24 horas. Por fim,
o material é separado por faixa granulométrica em peneiras vibratórias.

Recobrimento dos pellets


O recobrimento dos microgrânulos foi realizado em leito piloto. Constituído por uma
bomba peristáltica para transporte da suspensão de revestimento com vazão de até 2,0 mL.min-1
com regulagem de rotação, bico atomizador de duplo fluido, com orifício de 0,5 mm, conjunto
de resistências elétricas para aquecimento do ar de fluidização do material controladas por
controlador PID, válvulas e manômetros para regulagem das vazões de ar da fluidização e ar de
atomização, dispositivo tipo Wurster para indução de jorro na região central do leito de
partículas. A capacidade do leito é para recobrir 500g de pellets.
A suspensão de recobrimento foi preparada conforme recomendações do fabricante
Colorcon, seguindo os procedimentos estabelecidos de mistura e proporções. Acrescentou-se a
esta suspensão, dióxido de titânio, devido ao nifedipino, quando exposto à luz do dia e a certos
comprimentos de onda de luz artificial, converte-se em derivados de nitrosofenilpiridina, e,
quando exposto à luz UV levar a formação de derivados de nitrofenilpiridina. Os pellets foram
recobertos com 18% de ganho de massa e os ensaios foram realizados em duplicata.
Surelease, suspensão utilizada para o recobrimento, é uma dispersão aquosa de
etilcelulose desenvolvida especificamente para liberações prolongadas. O produto traz avanços
tecnológicos apresentando perfis de liberação seguros, replicáveis e consistentes desde o
laboratório até os processos de produção em massa.

Curva de calibração
As análises de teor de nifedipino nos pellets e de dissolução para simulação in vitro de
seu comportamento foram realizadas por espectrofotometria. Para tanto, faz-se necessária a
calibração do equipamento. A curva de calibração foi feita em triplicata seguindo as normas do
teste 4 da Farmacopéia Americana obedecendo as seguintes etapas:
a. Fluido Gástrico Simulado: adiciona-se 2 gramas de cloreto de sódio e 7
mililitros de ácido clorídrico em um balão volumétrico de 1 litro.
b. Branco: prepara-se 0,5% de sulfato lauryl de sódio em fluido gástrico simulado
sem enzima, pH 1,2.
c. Solução Padrão (―Mãe‖): cerca de 0,025 gramas de ativo (nifedipino) é diluída
com branco em um balão volumétrico de 250 mL. As soluções ―filhas‖ foram
preparadas de forma a se obter uma curva de calibração com concentração de
nifedipino na faixa de 0,001 a 0,1 mg.mL-1.
Depois de preparadas as soluções ―Mãe‖ e ―Filhas‖ realizou-se as leituras das
absorbâncias no espectrofotômetro. Com os resultados obtidos construiu-se a curva de
calibração.

Determinação do teor de ativo


Depois de preparados os pellets, realizou-se a determinação do teor de ativo nos
microgrânulos com e sem revestimento a fim de se identificar a concentração real de nifedipino
após o processamento.
O procedimento utilizado baseia-se na Farmacopéia Americana (teste 4) e foi realizado
em triplicata como descrito a seguir:
 Macera-se 400 miligramas de pellets com auxílio de um almofariz e pisitlo até
obter um pó, a seguir, 100 miligramas dos pellets macerados são pesados e
transferidos quantitativamente para um balão volumétrico de 250 mililitros em
solução de lauryl, é necessário sonicar por 15 minutos.
 Com auxilio de uma pipeta volumétrica transfere-se 25 mililitros da solução
descrita anteriormente em um balão volumétrico de 50 mililitros e completa-se o
volume com solução de lauryl. Por fim, a solução da amostra é filtrada,
desprezando os primeiros mililitros e medidas as absorbâncias por
espectrofotometria.

Teste de dissolução (liberação in vitro)


O estudo cinético de liberação in vitro consiste basicamente em se determinar uma
curva do tipo: porcentagem do fármaco liberada ao meio de dissolução em função do tempo. O
meio de dissolução a que se refere deve ser tal que simule condições gástricas e/ou intestinais,
dependendo da informação que se deseja. A quantificação dos ativos é feita por
espectrofotometria (UV visível). No caso dos pellets recobertos, deve haver uma liberação
imediata quando submetido a tampão de pH 1,2 (condições gástricas).
O teste de dissolução foi realizado conforme relatado a seguir:
Volume da Cuba: 900 mililitros;
Rotação: 100 RPM;
Aparato: Pá;
Temperatura do Processo: 37°C;
Massa de pellets: 200 miligramas;
Monta-se o dissolutor utilizando as condições descritas acima. Enquanto espera-se a
homogeneização da temperatura e adiciona-se aproximadamente 200 mmg de pellets em cada
cubeta. Neste processo foram analisados pellets ainda não recobertos, pellets recobertos.
Finalmente registram-se as absorbâncias de hora em hora até completar um período de 10
horas.

Resultados e Discussões

Curva de Calibração
Para a realização dos ensaios de quantificação e dissolução de pellets contendo
nifedipino por meio de espectrofotometria construiu-se a curva de calibração. A curva obtida
está apresentada na Figura 3.

Formulação e Granulometria
Algumas formulações para a produção de pellets de nifedipino com teor de 30% foram
testadas. A formulação que apresentou melhor desempenho na etapa de extrusão e
esferonização, ausência de aglomerações e pellets com faixa granulométrica na faixa de 0,71 a
1,2 mm foi realizada em duplicata. A tabela 2 apresenta os dados dessas formulações.
Figura 3 – Curva de Calibração

Tabela 2 – Formulação dos pellets


Formulação 1 % Formulação 2 %
Matérias Primas m(g) retida m(g) retida

Nifedipino 165,06 30,53 165,49 30,48


MCC 101 265,12 49,04 265,24 48,85
PEG 4000 75,07 13,89 75,02 13,82
Methocel 5,17 0,96 5,16 0,95
Croscarmelose 10,03 1,85 10,11 1,86
PVP K30 20,15 3,73 21,93 4,04
Solução Methocel 1% 245,47 249,12

A análise granulométrica está apresentada na Figura 4. Observa-se que


aproximadamente 94% dos pellets fabricados estão com diâmetro na faixa de 0,71 a 1,18 mm e
apresentam-se não aglomerados.

Teor de ativo
Depois de preparados os microgrânulos com as diferentes formulações, foi feita a
análise de quantificação de nifedipino com o objetivo de identificar o teor real de ativo presente
nos pellets após o processamento. Os dados estão apresentados na Tabela 3.
Os pellets não recobertos apresentaram teor de nifedipino inferior aos pellets recobertos
evidenciando a capacidade protetora que a camada de revestimento confere ao microgrânulo.
Ambos os pellets apresentaram teor de ativo menor que o formulado. Este fato deve-se à
rápida cinética de degradação do nifedipino.
Figura 4 – Granulometria dos pellets

Tabela 3 – Quantificação de nifedipino nos pellets


Fórmula Amostra Massa Concentração Nifedipino
(g) (mg.mL-1) (%)
Pellets sem A 0,1010 0,2020 18,79
recobrimento B 0,1017 0,2034 19,87
C 0,1000 0,2000 20,54
Média 19,73±0,88

Pellets recobertos A 0,1011 0,2022 25,40


B 0,1028 0,2056 25,04
C 0,1016 0,2032 25,44
Média 25,29±0,22

Testes de dissolução
A Figura 5 apresenta os resultados dos testes de dissolução dos pellets sem e com
recobrimento. Pode-se observar que o recobrimento influenciou a dissolução de nifedipino em
pH 1,2. Os pellets sem recobrimento apresentam 100% de dissolução em apenas 8 horas
enquanto que os microgrânulos recobertos apresentam apenas 19%.
120
100 Com Recobrimento

80 Com Recobrimento
% liberada

(Dupl.)
60
Sem Recobrimento
40
Sem Recobrimento
20 (Dupl.)
0
0 100 200 300 400 500 600 700
t (min)

Figura 5 – Curva de dissolução em pH 1,2 dos pellets de nifedipino com e sem recobrimento em
duplicata
Conclusões

Os pellets desenvolvidos apresentaram não aglomerados com granulometria uniforme e


dentro da faixa esperada. O teor de ativo obtido nos testes de dissolução apresentou-se inferior
ao formulado, muito provavelmente devido à rápida degradação do ativo.
Os testes de dissolução mostraram que o pellet de nifedipino apresenta a necessidade de
revestimento devido a sua rápida dissolução em pH 1,2 não obedecendo as faixas de liberação
descritas na farmacopéia.
O revestimento reduziu a velocidade de dissolução do ativo, mas o ganho de massa de
18% foi excessivo. Segundo a farmacopéia, em 4 horas de dissolução a porcentagem liberada
de ativo deveria estar na faixa de 40 a 63%.

Referências Bibliográficas

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Pharmacy, 20, 3175-3026.
NITZ, M.; MOFFA, M.; CALEFE, L. (2008) Microgrânulos poem liberação de ativos sob
controle. Química e Derivados. 479.
OXITENO (Brasil). (2007) Boletim Técnico: Ultrapeg U.S.P.
SILVA, M. (2006) Estudo de recobrimento de celulose microcristalina. Dissertação de Mestrado.
Universidade Estadual de Campinas, Campinas.
USP 32 – (2009) The United States Pharmacopeia, NF 27, 3, 3083-3089.