Ácido Araquidônico

Ácido Araquidônico – O que é

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O Ácido Araquidônico (AA) é um ácido gordo da classe omega-6, e é o principal ácido

gordo de interesse quando se refere a um omega-3: 6 razão (em relação aos ácidos
gordos de óleo de peixe).
É pró-inflamatório e de suporte imunológico.

O ácido araquidônico é essencial para o seu cérebro, fígado e órgãos.

Ácido Araquidônico – Definição

O ácido araquidônico é um tipo de ácido gordo ômega-6 que está envolvido na

inflamação.
À semelhança de outros ácidos graxos ômega-6, o ácido araquidônico é essencial para a
sua saúde.
Os ácidos graxos ômega-6 ajudam a manter a função cerebral e regular o crescimento.

Comer uma dieta que tem uma combinação de ácidos ômega-6 e ômega-3 vão diminuir o
risco de desenvolver doenças cardíacas.

O ácido araquidônico, em particular, ajudam a regular a atividade neuronal.

Ácido araquidónico e eicosanóides
Eicosanóides, derivados do ácido araquidônico, são formados quando as células são
danificadas ou estão sob ameaça de danos.
Este estímulo ativa as enzimas que transformam o ácido araquidônico em eicosanóides
tais como prostaglandinas, tromboxano e leucotrienos.

Formação do ácido araquidônico

Os fosfolipídios de membrana são quebrados pela fosfolipase A2 formando
lisofosfolipídios e ácido araquidônico.

O ácido araquidônico produz prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas pela via da

Cicloxigenase e leucotrienos pela via da Lipoxigenase. Os corticóides agem bloqueando a
fosfolipase A2 impedindo a formação de ácido araquidônico. O ácido acetilsalicilico (AAS)
age bloqueando a via da cicloxigenase.
Metabólitos do ácido araquidônico (eicosanóides)
O ácido araquidônico (AA) é um ácido graxo presente de forma esterificada nas
membranas das células.
Os eicosanóides são produzidos pelas vias da ciclooxigenase e lipoxigenase que, são
sistema enzimáticos.

Estas vias são capazes de degradar o ácido araquidônico formando diferentes agentes
que são importantes mediadores químicos.
Os produtos da via lipoxigenase são os leucotrienos enquanto que os da via
ciclooxigenase são prostaglandinas e tromboxano A2.

As prostaglandinas provocam vasodilatação, inibição de agregação plaquetária e dor. O

tromboxano A2 tem como funções vasoconstricção e promoção da agragação plaquetária.

Síntese de Prostaglandinas
As prostaglandinas são produtos originados do ácido araquidônico, o qual é obtido da
dieta ou é derivado do ácido linoléico dietético.

O ácido araquidônico é um ácido graxo insaturado com 20 átomos de carbono e quatro

ligações duplas.

Estrutura química do ácido araquidônico

Este ácido, após ingestão, circula no plasma ligado às proteínas plasmáticas ou na forma
livre.

Nas células, o ácido araquidônico é esterificado à fosfolipídios de membranas ou a outros

lipídios complexos, e desta forma ficará ligado à cadeia do glicerol na posição do sn: 2.
Após algum estímulo, seja físico, químico ou hormonal, o ácido araquidônico será
mobilizado da membrana pela ação de fosfolipases A2, as quais sofrem ativação direta
pelo estímulo, ou são ativadas por concentrações citosólicas aumentadas de Ca+2.
Acredita-se que estímulos físicos, ao alterarem a membrana celular produzam um influxo
de Ca+2, que ativa a fosfolipase A2 (PLA2).

Existem diversas fosfolipases, porém a PLA2 citosólica tipo IV, por ter maior afinidade
pelo ácido araquidônico, é a principal enzima envolvida na liberação deste substrato.

A PLA2 hidrolisa a ligação éster sn: 2 dos fosfolipídios da membrana e catalisa a liberação
do ácido araquidônico.
Após a liberação, este ácido poderá ser metabolizado por um dos vários sistemas de
enzimas, como:
 1) o das ciclooxigenases, que catalisa a formação de prostaglandinas;
2) o das lipoxigenases, que formam os leucotrienos; ou,
3) o das isoenzimas citocromo P450, que produzem ácidos
epoxieicosatrienóico.
Tais produtos oxigenados são denominados eicosanóides devido possuírem 20 carbonos.

O que são eicosanóides?

Eicosanóides são mediadores inflamatórios (que modulam a resposta inflamatória) de
origem lipídica, sintetizados a partir dos ácidos graxos ômega-6, como o ácido
araquidônico (AA), ou dos ácidos graxos ômega-3, como os ácidos eicosapentanóico
(EPA) e docosahexaenóico (DHA).
Frente a um estímulo antigênico, AA, EPA e DHA são mobilizados da membrana de
células imunes pela enzima fosfolipase A2. Esses ácidos graxos competem entre si pelas
mesmas vias enzimáticas (cicloxigenase e lipoxigenase) para a formação dos
eicosanóides.

O ácido araquidônico é precursor de eicosanóides como a prostaglandina E2 (PGE2),

leucotrieno B4 (LTB4), tromboxano 2 (TX2) e fator de agregação de plaquetas (PAF).
Esses mediadores apresentam maior potencial inflamatório quando comparados com os
eicosanóides sintetizados a partir dos ácidos graxos n-3, como a prostaglandina E3
(PGE3), leucotrieno B5 (LTB5) e tromboxano 3 (TX3).

Ácido Araquidônico – Inflamação

Introdução
É uma reação caracterizada por reaçãode vasos sanguíneos, levando ao acúmulo de
fluidos e leucócitos com objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos. Os
participantes são parede vascular, células do vaso sanguíneo (inflamatórias), mastócitos,
fibroblastos e macrófagos residentes no tecido conjuntivo, proteoglicana, fibras colágenas
e elásticas e membrana basal. As alterações inflamatórias se dão por mediadores
químicos.

Inflamação aguda
Seus três maiores componentes são: alterações do calibre e fluxo, aumento de
permeabilidade e migração de leucócitos.
Os seus sinais cardiais são dor, calor, rubor e tumor. O aumento da permeabilidade
causado pela inflamação permite o extravazamento de um líquido rico em proteínas para
o interstício.Este fato, gera o acúmulo de líquido no interstício promovendo edema
(tumor). Além disso, ocorre vasodilatação a qual leva ao aumento do fluxo sanguíneo
caracterizando o calor e o rubor.

1. Alterações no calibre e fluxo vascular

Primeiramente ocorre vasoconstricção transitória e, então, vasodilatação provocada pela
liberação de histamina pelos mastócitos, quando estimulados pelo agente lesivo. O
aumento de permeabilidade leva ao edema. Com isso,aumenta a concentração de células
vermelhas dentro do vaso , o que promove o aumento da viscosidade sanguínea. Como
consequência disso,há lentificação da circulação (estase) e, depois, marginação
leucocitária.

As hemácias têm fluxo axial e os leucócitos, fluxo mais marginal. Com a estase, os
leucócitos tendem ainda mais a fazer marginação leucocitária.

2. Permeabilidade vascular aumentada

Ela ocorre por ação da histamina, bradicinina, citocina,etc. Alguns dos seus resultados
são perda de proteínas plamáticas e formação de edema.

Em condições normais temos aumento da pressão hidrostática arterial e da pressão

coloidosmótica venular. Já na inflamação aguda, há aumento da pressão hidrostática e
redução da pressão coloidosmótica. Isso leva à saída de líquidos com formação de
edema. Vale a pena lembrar que a inflamação aguda gera lesão endotelial por gerar
descontinuidadeda parede vascular.

Mecanismos de extravazamento
Formação de fendas no endotélio pelo mecanismo de contração das
células endoteliais. Ela ocorre principalmente em vênulas e os
principais mediadores são histamina e leucotrienos.
Reorganização do citoesqueleto levando ao afastamento de células
endoteliais formando fendas (alteração estrutural). Ela ocorre,
principalmente, em vênulas e capilares, é provocada por citocinas e
por hipóxia.
Lesão direta da célula endotelial promovendo formação de fendas. Ela
caracteriza-se pelo principal mecanismo presente na queimadura.
Lesão mediada por leucócitos através de seus grânulos lesivos
liberados no endotélio. Ela ocorre em vênulas, capilares glomerulares
e pulmonares. Trata-se de um mecanismo tardio pois depende de
quimiotaxia e atividade leucocitária.
Transcitose aumentada. Nessa, organelas citoplasmáticas,
principalmente vacúolos citoplamáticos, ficam aglomeradas formando
canais que levam à saída dos proteínas. Tal processo ocorre em
vênulas e os mediadores envolvidos são os fatores de crescimento do
endotélio vascular (VEGF)

3. Eventos celulares (migração de leucócitos)

Tais eventos acontecem por alterações do lúmem, diapedese e quimiotaxia. No lúmem
ocorre marginação, rolamento (adesão frouxa), adesão (aderência firme) e, finalmente,
liberação de colagenases que degradam membrana basal quando a célula inflamatória
alcança a região entre endotélio e membrana basal. Através desses eventos, tais células
chegam ao interstício.
Os processos citados anteriormente ocorrem por ação das moléculas de adesão
presentes no leucócito e no entotélio que se encaixam de maneira complementar.

As moléculas de adesão são representadas por quatro famílias:selectinas (principalmente

no endotélio) E, P e L,imunoglobulinas, integrinas e glicoproteínas.
Selectinas: Ligam-se a moléculas de açúcar. Essas,por sua vez, unem-se a a ligantes
específicos, imunoglobulinas. O aumento de aderência entre leucócito e endotélio gerado
pelas selestinas é importante no fenômeno de rolamento.
Integrinas: Estão presentes, principalmente, nos leucócitos. Com uma ativação endotelial,
libera-se moléculas que aumentam a expressão de integrinas dos leucócitos. Tais
moléculas de adesão promovem aderência maior do leucócito ao endotélio, fenômeno
chamado adesão. Elas ligam-se aos ICAMs e VCAMs, que são elementos das
imunoglobulinas.
PeCAM: molécula de adesão no endotélio e no leucócito. Elas promovem aderência do
leucócito do vaso e sua transmigração.
4. Mecanismos de ação das moléculas de adesão
Redistribuição da molécula das moléculas de adesão (P-selectinas)
Produz estímulo inflamatório o qual induz produção de citocinas.Essas
induzem a formação de mais moléculas de adesão
O estímulo inflamatório gerado por elas induzem a alteração de sua
forma, aumentando mais sua avidez pela célula endotelial.

5. Quimiotaxia
Trata-se de locomoção orientada ao longo do gradiente químico.Existem quimiotaxinas
endógenas e exógenas. As endógenas são representadas por componentes do sistema
complemento (C3a, C5a), metabólitos do ácido araquidônico (eicosanóides) e citocinas
produzidas pos macrófagos e leucócitos e que agem nos leucócitos. As principais
quimiotaxinas exógenas são produtos bacterianos.

6. Mecanismos de ação da quimiotaxia

Ela ocorre através da ligação do estímulo quimiotático a receptores específicos dos
leucócitos. No citoplasma do neutrófilo temos filamentos de actina e miosina.

O cálcio promove polimerização da actina e da miosina provocando,assim, emissão de

pseudópodes. Ao mesmo tempo, na outra extremidade da célula, há despolimerização.
Esses dois fatores associados levam à locomoção. A posição do neutrófilo depende do
padrão de receptor de membrana e da concentração de quimiocina presente no meio.

Quando o neutrófilo chega no local da lesão, ocorre a ativação leucocitária a qual se dá

por:
Produção de metabólitos do ácido araquidônico
Degranulação e secreção de enzimas lisossômicas
Atividade da explosão oxidativa (pos radicais livres)
Modulação de moléculas de adesão
 Potenciação (“priming”): Este acontece quando há um mediador que não é
capaz de gerar reposta pela célula. Então, um outro mediador faz com que a
célula responda àquele mediador inicial.Isto ocorre por soma de efeitos.
7. Fagocitose (mecanismos)
A) Reconhecimento do agente lesivo pelo leucócito através das opsoninas pelo
fênomeno da opsonização,ou seja, facilitação da fagocitose. Como exemplo de
opsonimas temos C3 e Fc de IgG, as quais têm receptores correspondentes na
superfície do leucócito.
B) Ligação do agente lesivo à célula
C) Formação de prolongamentos citoplasmáticos em torno do agente lesivo,
fenômeno conhecido como engolfamento
D) Formação do fagolisossoma
E) Morte da partícula
A inflamação é potencialmente danosa para o organismo se o lisossoma degranular seus
componentes fora do fagossoma.A morte dos agentes lesivos se dá principalmente por
ação de radicais livres e dentre eles, o superóxido é o mais importante. Em condições
normais não há formação de radicais livres pois não ocorre encontro de componentes
citoplasmáticos e de membrana.

O sistema mieloperoxidase com a ajuda do cloro e do peróxido de hidrogênio é o principal

componente na morte dos agentes lesivos. A morte do microorganismo e lesão tecidual
dá-se, além de pelo radical livre, por enzimas lisossomais e metabólitos do ácido
araquidônico. Os modos de liberação de enzimas para o extracelular são representados
por regurgitação (engolfamento incompleto), fagocitose frustrada (ocorre em superfícies
lisas), fagocitose de superfície (onde o leucócito empurra a partícula contra uma
superfície dificultando a formação do fagolisossoma), liberação citotóxica (nela ocorre
morte do leucócito junto com a partícula liberando enzimas lisossomais) e exocitose.

8. Mediadores químicos
Eles originam-se no plasma oe de células, ligam-se a receptores específicos na célula
alvo e podem estimular a liberação de outros mediadores. Eles, também, possuem vida
curta, têm efeitos em um ou diversos alvos ou ainda, efeitos diferentes em
células,tambem, diferentes e, finalmente, tem potencial de causar efeitos danosos.

Grupos:
1. Aminas vaso-ativas
Elas estão em estoques pré-formados. As mais importantes são histamina e serotonina.

A histamina encontra-se em mastócitos e é liberada na fase imediata ou inicial da

inflamação provocando vasodilatação e aumento de permeabilidade. Já a serotonina
encontra-se no interior de plaquetas e promove aumento da permeabilidade.

2. Proteases plasmáticas
Estas são compostas pos componentes do sistema complemento, sistema cinina e do
sistema de coagulação.

Como exemplo dos componentes do sistema complemento temos C3a e C5a. Suas
principais ações são aumento de permeabilidade, vasodilatação, estímulo de produção de
metabólitos do ácido araquidônico, adesão leucocitária, quimiotaxia e opsonização.

O sistema cinina é composto, basicamente, pela bradicinina. Suas ações principais são
aumento de permeabilidade, contração de musculo liso, vasodilatação e produção de dor.

Um outro sistema de protease plasmática relacionado corresponde ao sistema de

coagulação. Este é ativado a partir do fator de Hagemam (XII). Como alguns dos
participantes desse sistema temos a trombina e o fator Xa. A trombina leva à formação de
fibrinopeptídeos cujas funções são aumento de permeabilidade vascular, quimiotaxia,
adesão leucocitária e proliferação fibroblástica. Por outro lado, o fator Xa promove além
de aumento de permeabilidade, exsudação leucocitária.

Finalmente, o último sistema de protease plasmática relacionado é o sistema fibrinolítico

cujo principal componente é a plasmina. Essa lisa coágulos de fibrina e cliva C3. Os
produtos da degradação da fibrina aumentam a permeabilidade vascular. Uma outra
função é a ativação do fator XII.

3.Metabólitos do ácido araquidônico (eicosanóides)

O ácido araquidônico (AA) é um ácido graxo presente de forma esterificada nas
membranas das células. Os eicosanóides são produzidos pelas vias da ciclooxigenase e
lipoxigenase que, são sistema enzimáticos. Estas vias são capazes de degradar o ácido
araquidônico formando diferentes agentes que são importantes mediadores químicos.

Os produtos da via lipoxigenase são os leucotrienos enquanto que os da via

ciclooxigenase são prostaglandinas e tromboxano A2. As prostaglandinas provocam
vasodilatação, inibição de agregação plaquetária e dor. O tromboxano A2 tem como
funções vasoconstricção e promoção da agragação plaquetária.

4.Fator ativador plaquetário (PAF)

Trata-se de um fosfolipídeo derivado de membrana de plaquetas, basófilos, mastócitos,
macrofagos e células endoteliais.

Os principais efeitos são:

Ativação e agregação plaquetária
Vasoconstricção e broncoconstricção quando em altas concentrações
Vasodilatação e aumento da permeabilidade quando em baixas
concentrações
Adesão leucocitária
Quimiotaxia
 Degranulação
Explosão oxidativa

5.Quimiocinas e citocinas
São proteínas produzidas por linfócitos, macrófagos, endotélio, células epiteliais e do
tecido conjuntivo. Seus nomes são dados de acordo com a célula produtora. Por exemplo,
citocina produzida por monócitos chamam monocinas e assim por diante.

Elas são diviidas basicamente em 5 classes funcionais:

Citocinas que regulam função leucocitária
Citocinas envolvidas na imunidade natural
Citocinas que ativam células inflamatórias
Quimiocinas
Citocinas que estimulam a hematopoiese.

Na inflamação, que é o que mais nos interessa nesta seção, as citocinas mais
importantes são fator de necrose tumoral e interleucina 1. Suas ações são vasodilatação
e reações de fase aguda, ou seja, alterações sistêmicas da inflamação como febre,
sudorese, anorexia, perda de pesada etc.

6.Óxido nítrico (NO)

Trata-se de um gás solúvel produzido por células endoteliais, macrófagos e neurônios
específicos. Ele tem ação parácrina, ou seja, age em células próximas ao local de sua
produção. Além disso, o NO possui vida média curta e relaciona-se à enzima NO-
sintetase, que está presente em células endoteliais e em macrófagos. Um estímulo
inflamatório induz produção e liberação de tal enzima pela célula. A consequência disso é
a liberação de NO.

Suas ações principais referem-se ao relaxamento do endotélio (vasodilatação) e

degradação de microorganismos.

7.Radicais livres do Oxigênio

Eles são produzidos por neutrófilos quando existem os seguintes estímulos: exposição a
agentes quimiotáticos, imunocomplexos e ação de macrófagos.
Seus principais representantes são superóxido, peróxido de hidrogênio e anion hidroxila.

Pequenos níveis de radicais livres aumentam a expressão da quimiocina, da citocina e de

moléculas de adesão. Por outro lado, altos níveis provocam dano epitelial, ativação de
proteases e lesão de outros tipos de células causando lesão tissular.

8.Constituintes lisossomais dos leucócitos

Eles correspondem aos grânulos específicos e azurófilos e causam degradação de
bactérias e debris, potenciação dos efeitos inflamatórios (por se tratarem de proteases) e
lesão tecidual.
9.Neuropeptídeos
Eles têm ação inicial. Seu principal representante é a substância P.

Suas ações são: aumento da permeabilidade vascular, transmissão dos sinais de dor,
junto com a bradicinina, regulação da pressão sanguínea e estímulo da atividade
secretória de células endoteliais e imunológicas, acarretando suas ações características.

Ácido Araquidônico – Eicosanóides

Resumo
Os eicosanóides compõem uma família de substâncias endógenas de biossíntese
comum, a partir de ácidos graxos essenciais, com importante perfil farmacológico.
Englobam as prostaglandinas, tromboxanas e leucotrienos, além das prostaciclinas. Nesta
revisão são descritos alguns aspectos da atividade biológica desta família, enfatizando-se
as prostaglandinas modificadas da série desóxi-11-prostaglandinas e os progressos
observados na compreensão do mecanismo de formação dessa classe, assim como
aqueles referentes às propriedades biológicas. A estratégia desenvolvida para a definição
de análogos de maior importância terapêutica é considerada.

INTRODUÇÃO
Desde o isolamento das primeiras prostaglandinas (PG), prostaglandinas E1 (PGE1) e
prostaglandina F2 (PGF2) da glândula seminal de carneiro, decorreram aproximadamente
25 anos. Nesse tempo o conhecimento científico sobre estas substâncias de enorme
significado biológico não tem cessado de evoluir, sendo hoje estimado em cerca de 70 o
número de representantes.

Desde a época de sua descoberta sabia-se que as prostaglandinas propriamente ditas

(PG) possuíam uma conformação, dita “grampo de cabelo”, entre as cadeias carbônicas
que substituem o anel ciclopentânico funcionalizado, sendo esta categoria de substâncias
relacionadas com o esqueleto de ácido prostanóico.

Alguns anos após, a família de substâncias oriundas na cadeia biossintética do ácido

araquidônico (AA) apresentou outros componentes acíclicos ou bicíclicos. A descoberta
da prostaciclina (PGI2), com uma unidade bicíclica do tipo 2-oxabiciclo[ 3.3.0] octano
funcionalizado, da tromboxana A2(TXA2), com um anel oxânico, e dos leucotrienos (LT),
levou o Professor Corey a sugerir o termo eicosanóides para o conjunto de substâncias
cíclicas ou não, bioformadas na cadeia biossintética do AA, também denominada cascata
do ácido araquidônico.

Esta terminologia é atualmente adotada para denominar todos os metabólitos do AA, tanto
aqueles bioformados por ação de lipoxigenases (LD), como aqueles originados por ação
da cicloxigenase (CO).
 Ácido Prostanóico
HISTÓRICO
A história das PG remonta a 1920, quando, na Universidade de Berkeley, Califórnia,
estudavase a ovulação e a participação da vitamina E neste fenômeno.

Deste estudo resultou o conceito de ácido graxo essencial (AGE), sendo o ácido g-
linolenêico e o ácido araquidônico classificados como tal, o que permitiu relacionar,
posteriormente, os AGE com as prostaglandinas.

A descoberta das PG deveu-se aos trabalhos de dois pesquisadores nova-iorquinos, LIEB

e KURZROKZ que, em 1930, descreveram que o útero humano reagia a injeções de
líquido seminal, por meio de contrações ou dilatações.

Em 1937, GOLDBLATT e VON EULER mostraram, em trabalhos independentes, que

extratos do plasma seminal humano, ou de glândulas vesiculares de carneiro, abaixavam
a tensão arterial e produziam também contrações musculares na musculatura lisa. VON
EULER concluiu que o principio ativo destes extratos era uma substância lipossolúvel de
propriedades ácidas, que ele denominou prostaglandina, por acreditar que era
biossintetizada pela próstata.

Em 1949 BERGSTRÖM, publicou o primeiro de uma série de artigos sobre a estrutura

destes compostos. Passou-se uma década até que em 1962 BERGSTRÖM, SJÖVALL,
SAMUELSSON e RYHAGE conseguiram elucidar a estrutura química de duas PG
denominadas PGE2 e PGF2a, devido à diferença de solubilidade destes compostos
quanto particionados entre éter (E) e uma solução tampão de fosfato (F).

A confirmação definitiva de suas estruturas assim como a determinação da

estereoquímica são devidas aos trabalhos de ABRAHAMSON, com o emprego da
difração de raios-x .

Em 1966, BEAL, BABOCK e LINCOLN descreveram a primeira síntese total de um

derivado prostranoidal, o éster etílico da diidro PGE1 um metabólito natural da PGE1 (Fig.
1).

Os trabalhos de síntese total de PG desenvolveram-se desde então graças as inúmeras

contribuições do grupo sob a direção do Professor COREY.
 Ester etílico da diidro PGE2
NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS.
As PG possuem o esqueleto básico do ácido prostanóico. São compostos com 20 átomos
de carbono possuindo como unidade estrutural um ciclopentano substituído por duas
cadeias laterais vizinhas de sete e oito átomos de carbono, de configuração relativa trans.
A cadeia lateral de sete átomos de carbono possui uma função ácido carboxílico em C-1,
tendo orientação a no ciclopentano. A cadeia lateral de 8 átomos tem orientação b, e é
chamada por autores anglosaxões como cadeia-w . Todas PG possuem uma função
oxigenada em C-9; quando esta função é um grupo hidroxila ela tem configuração
absoluta (S), representada pela orientação a. As primeiras séries de PG diferenciam-se
entre si pela natureza desta função em C-9, pela presença de um grupo hidroxila
suplementar em C-11 e pela posição da dupla ligação endocíclica.

As PG possuem como característica comum uma insaturação de configuração trans entre

os carbonos 13 e 14, um grupamento hidroxila em C- 15 de configuração absoluta (S),
representada pela orientação a. Na nomenclatura das PG utilizam-se letras, de acordo
com as funções em C-9 e C-11 e posição de liga dupla endocíclica; o número de ligações
duplas é indicado como índice (Fig. 2).

OCORRÊNCIA
As PG estão presentes em uma grande variedade de tecidos de diferentes espécies de
mamíferos. A PFG2a foi isolada do tecido pulmonar de carneiro e do homem. A
concentração de PG foi estimada em torno de 0,3 mg/g de tecido, estando presentes em
maiores concentrações nas glândulas vesiculares do carneiro e no plasma seminal
humano.

A Tabela 1 resume algumas fontes de PG. A PGA2 ocorre em ppb em cebolas, entretanto,
não há nenhuma menção na literatura relatando a ocorrência de PG em plantas
superiores. BOHLMANN e col. descreveram recentemente o isolamento e a elucidação
estrutural de ácidos graxos ciclopentânicos aparentados às PG, de Choromolarna morri.
 Nomenclatura das Prostaglandinas.
A descoberta de Pg em corais Plexaura homomalla Esper deve-se aos trabalhos de
WEINHEIMER e SPRAGGINS.

Estes autores descreveram o isolamento e identificação da 15- (R)-PGA2. A elevada

concentração de PG nesses corais (cerca de 1,5% do peso seco) promoveu essa espécie
a condição de principal fonte de PG, cobiçada por inúmeros laboratórios universitários
e/ou indústrias interessados em pesquisar a utilização prática de PG e necessitando de
quantidades maiores para realizarem ensaios farmacológicos.

Tecido ou Órgão PG
Glândula vesicular do carneiro E1, E2, E2, F1Α16
Plasma seminal humano E1, E2, E2, F1Α17
Pulmão de carneiro E2,F2Α
Íris de carneiro E2,F220Α
Timo de bezerro E1
Cordão umbilical humano E1, E2, E3, F2Α21
Intestino de coelho E2
Fluido menstrual E2, F2Α23
Tabela 1: Ocorrência natural de Prostaglandinas
 Prostaglandinas Primárias
COREY descreveu a conversão de 15-(R)- PGA2 de coral em PGE2.

Empregando o superóxido de potássio em dimetil sulfóxido em presença de éter coroa-18,

alcançou-se a inversão de configuração em C-15, com elevado rendimento, sem que
produtos secundários de eliminação fossem formados.

BIOSSÍNTESE
Os primeiros trabalhos sobre a biossíntese de PG, datando de 1964, relacionam os ácidos
graxos do organismo com a bioformação de PG.

O modelo escolhido para o estudo do sistema enzimático foi à glândula vesicular do

carneiro, pois é particularmente dota ta de atividade prostaglandina-sintetase.

Os resultados iniciais demonstraram que para a transformação do ácido 8, 11, 14-

eicosatrienóico em PGE, havia necessidade de um co-fator de redução.

Quando a incubação do ácido graxo se fazia em condições anaeróbicas, apenas

pequenas quantidades de PG eram obtidas, o que demonstrou a participação essencial
do oxigênio neste processo biossintético.

A utilização da espectrometria de massas permitiu determinar a origem dos átomos de

oxigênio das posições 9, 11 e 15. Foi demonstrado que esses átomos são provenientes
do oxigênio molecular, sendo que aqueles do ciclo originam-se da mesma molécula de
oxigênio, o que sugere a participação de um intermediário cíclico.

O processo atualmente aceito como responsável pela bioconversão do AA, reconhecido

como o ácido graxo essencial mais disponível nos mamíferos em PG, envolve em uma
primeira etapa a participação de um complexo enzimático denominado de cicloxigenase
(CO).
Atualmente, sabe-se que apenas o ácido livre é substrato para esta enzima, embora seja
o AA largamente distribuído nos tecidos de forma esterificada. Isso significa que,
precedente a ação da CO, há participação de uma fosfolipase A2, enzima responsável
pela hidrólise de posição 2 dos glicerídeos e largamente distribuída no organismo.

A conversão do AA em PGE2 envolve a introdução de dois grupamentos hidroxila e um

cetônico. Incubação do AA em atmosfera de oxigênio (18O2) permitiu esclarecer que,
além da participação de um intermediário cíclico, mais tarde evidenciado e caracterizado
(PGG2 e PGH2), a primeira etapa do processo consiste numa oxigenação radicalar, com
eliminação estéreo específica do átomo de hidrogênio pró-S em C-13, enquanto que os
átomos de hidrogênio em C-8, C- 11 e C-12 permanecem fixos.

Esses resultados evidenciam a possibilidade de um mecanismo concertado, consistindo

na adição de oxigênio em C-9 e C-11 com a formação concomitante da nova ligação
Csp3-Csp3 entre C-8 e C-12 ou, alternativamente, a participação de um radical peroxila
intermediário em C-11.

Experiências realizadas com a utilização de AA marcado com 3H em C-11 e 14C em C-13

permitiram concluir sobre a participação desse radical intermediário, o que sugere para o
CO um caráter do tipo lipoxigenase.

A espécie intermediária é subseqüentemente transformada em um endoperóxido através

de uma reação concertada, que consiste na adição de oxigênio em C-15 seguida de
isomerização da ligação dupla D 13 e formação de uma nova ligação C-C entre C-8 e C-
12 com ataque radicalar à posição 9.

A participação dos endoperóxidos PGG2 e PGH2 na biossíntese foi confirmada pelo

isolamento destas substâncias lábeis, quando da rápida incubação de AA com a fração
microssomal de homogenatos de glândulas seminal de carneiros.

Tratamento da mistura incubada por cloreto de estanho II em etanol produziu a PFG2a

SAMUELSSON logrou isolar os endoperóxidos-ácidos, denominados PGG2 e PGH2 em
função da diferença de comportamento cromatográfico destas substâncias, sendo o
endoperóxido PGG2 aquele de menor valor de Rf em radiocromatografia de camada fina.

Os endoperóxidos PGG2 e PGH2 apresentaram uma meia-vida in vitro da ordem de 5

minutos (37°C) podendo, entretanto, serem conservados sob atmosfera inerte à frio,
quando sem solução acetônica.

Quanto às propriedades biológicas, esses prostanóides evidenciaram-se tão ativos quanto

a PGE2 na musculatura lisa do trato gastrintestinal, com um potente efeito constritor na
artéria umbilical humana e demonstrando importantes propriedades em induzir
irreversivelmente a agregação de plaquetas humanas.
A ação de diferentes complexos enzimáticos sobre os endoperóxidos levam a formação
das diferentes PG primárias (séries E, F e D).

A investigação das propriedades dos endoperóxidos de prostaglandinas (PGG2 e PGH2)

em induzir agregação plaquetária levou a descoberta das tromboxanas (TX).

Estas substâncias mostraram-se extremamente lábeis, e para caracterizá-las foram

utilizadas técnicas de marcação isotópica (18O e/ou 2H – ácido araquidônico) e
incorporação de espécies reativas. A vida-média do TXA2 foi calculada em 30 segundos a
37°C.

A tromboxana A2 é biotransformada em TXB2, um hemi-acetal com um anel de seis

membros, que possui importantes propriedades quimiotácteis, estando relacionado com o
fenômeno da inflamação.

Esta substância parece estar envolvida também no processo hipercalcemia causada por
certos tumores malignos, além do fenômeno da agregação plaquetária.

A pesquisa de compostos capazes de bloquear seletivamente a formação do TXA2 terá

importante aplicação no controle das doenças cardiovasculares e inflamatórias,
responsáveis por cerca de 1 milhão de óbitos/ano e atingindo cerca de 25 milhões de
seres humanos.

Em 1976 VANE e col. demonstraram que os tecidos internos das artérias ou veias
possuem a propriedade de transformarem os endoperóxidos em um novo prostanóide
extremamente lábil, denominado PGI1. Essa nova substância é o mais poderoso agente
conhecido com propriedades inibidoras de agregação plaquetária.

O isolamento de 6-ceto-PGF2a de diferentes tecidos evidencia que a PGI2 também pode

ser biossintetizada em diferentes órgãos, visto que a 6-ceto-PGF2a é produto de
biotransformação da PGI2.

A estrutura química da PGI2 foi estabelecida por JOHNSON e col., que propuseram o
nome prostaciclina devido a natureza bicíclica deste composto.

Deve-se, entre tanto, a COREY e col. a primeira síntese de PGI2, embora outros grupos
tenham publicado diferentes métodos de síntese quase que simultaneamente.
 Prostaciclina (PGI2).
Em 1979, BORGEAT e SAMUELSSON, demonstram que a partir do ácido araquidônico,
via a ação de uma lipoxigenase (LO) em presença de oxigênio molecular, origina-se
através da oxidação o ácido 5-hidroperóxido araquidônico (5- HPETE), o qual
posteriormente é transformado em uma série de ácidos hidroxilados denominados,
conjuntamente leucotrienos (LT). A biossíntese dos principais representantes desta classe
de substâncias.

Os produtos bioformados pela ação da 5- LO, particularmente o LTB4 é um potente

agente quimiotáctil potencializando diversos quadros inflamatórios, tanto imuno-
dependentes como agudos.

Substâncias com ação inibidora ao nível de 5-LO apresentam, pois, potencial ação anti-
inflamatória, com aplicações terapêuticas desejáveis, incluindo-se quadros asmáticos.

LTC4 e LT D4 são conhecidos como sendo os principais compostos causadores da reação

anafilática, o que sugere que tanto inibidores da 5- LO como antagonistas de LT terão
valor terapêutico.
METABOLISMO DAS PROSTAGLANDINAS
Os estudos das vias metabólicas e da velocidade de metabolização das PG foram
efetuadas com as PG da série E e F de mamífero.

Inúmeros sistemas in vivo e in vitro foram examinados com a finalidade de identificar os

principais metabólitos. Um método de dosagem dos diferentes metabólitos utilizando a
cromatografia de gás acoplado ao espectrômetro de massas, com a utilização de
derivados deuterados como referências internas, permitiu evidenciar o desaparecimento
em 1,5 minutos de 97% da PGE2 injetada por via venosa no homem.

Somente 3% de PGE2 estava presente no sangue, enquanto que 40% dos metabólitos
eram detectados como 15-ceto-13, 14-diidro-PGE2.
 Metabolismo de PG
1. Prostaglandina-desidrogenase PGHD
2. Prostaglandina-redutase PGR
3. b-oxidação
4. w-oxidação
O catabolismo dos prostanóides ocorre por oxidação, reduzindo significativamente sua
atividade biológica. A inativação de PG é rápida e extensa, inclusive in situ, conforme
demonstrou DAWSON identificando 70% dos prostanóides em pulmão de cobaia, na
forma metabolizada, após induzir anafilaxia. A principal via catabólica envolve um sistema
enzimático, largamente distribuído, denominado desidrogenase de 15-hidroxi-
prostaglandina (PGDH), e uma enzima, também solúvel, denominada redutase de
prostaglandina (PGR), que ocorrem intracelularmente.

Atualmente tem sido evidenciado que o único substrato para a PGR são as 15-ceto-PG, o
que significa que esta enzima é dependente em substrato da ação de PGDH. Estudos in
vitro têm demonstrado que, contrariamente ao que previamente acreditava-se, a TXB2 e a
PGD2 são sensíveis a PGDH.

Esta enzima inativa todas as prostaglandinas primárias, inclusive a PGI2. A natureza

intracelular da PGDH implica na passagem do substrato através da membrana celular.

O transporte de PG através de membranas apresenta especificidade distinta daquela

demonstrada pela enzima, tanto que substâncias sintéticas possuindo um grupamento
alquila em C-15 ou em C-16 preparadas com o intuito de prolongar a meia-vida in vivo das
PG, são transportadas eficientemente através das membranas celulares, não sendo,
porém, substratos para a PGDH, nem conseqüentemente para a PGR. A diferença na
habilidade em transpor a membrana celular é a explicação para a não metabolização da
PGI2 e da PGA2 no pulmão, visto que ambas substâncias são substratos da PGDH in
vitro.

Tem sido demonstrado que o pulmão de mulheres grávidas tem maior atividade em
PGDH, retornando aos níveis normais até o parto. Esta observação sugere que a
atividade PGDH é controlada hormonalmente, o que indica um possível mecanismo para
a maior incidência de tromboses pulmonares quando do tratamento contraceptivo a base
hormonal.

É relevante observar o efeito antagônico existente entre a PGE2 e a PGF2a ao nível dos
brônquios. Enquanto a primeira apresenta ação bronco-dilatadora, a segunda tem ação
oposta. Este fato ilustra a importância do pulmão na ação das PG, demonstrando o
enorme grau de especificidade dos receptores de PG neste órgão, visto que a diferença
estrutural entre estas duas PG se dá apenas quanto ao grau de oxidação do
carbociclo. BARREIRO, E. J.

Os eicosanóides

Os eicosanóides são sintetizados a partir dos ácidos graxos essenciais ácido

araquidônico 6 e ácido eicosapentanóico (EPA) 3, estes dois constituem

fosfolipideos da bicamada lipidica da membrana celular. São compostos estruturalmente
relacionados.

Temos os seguintes eicosanóides:

Prostaglandinas
Prostaciclinas
Tromboxanas
Leucotrienos

A síntese destes inicia-se com a liberação de ácidos graxos da bicamada lipidica, esta
liberação ocorre através de uma hidrólise catalisada pela enzima fosfolipase, isto ocorre
por exemplo em resposta a inflamação e reações alérgicas.
A via de síntese de eicosanóides é bidirecional:
A mesma via sintetiza: prostaglandinas, prostaciclinas e trombaxanas;
Outra via é exclusiva na síntese de leucotrienos.
Os eicosanóides não são transportados pela circulação, exercem seu efeito no local onde
são sintetizados e possuem uma curta meia-vida, regulam processos fisiológicos:
contração muscular, regulam a pressão arterial, dilatação dos brônquios, contração
uterina, reação inflamatória, manifestação da dor e febre, coagulação sanguínea e outros.
Fármacos anti-inflamatórios, analgésicos e anti-piréticos interferem no metabolismo dos
eicosanóides, observe:
Corticosteróides inibem a enzima fosfolipase, reduzindo assim a disponibilidade de ácido
araquidônico e afetando desta forma a síntese de todos os eicosanóides derivados deste
ácido graxo.

Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) como a Aspirina®, Indometacina, fenilbutazona,

Ibuprofeno, diclofenaco e outros bloqueiam apenas a via de síntese das prostaglandinas,
prostaciclinas e tromboxanas, não atuam sobre os leucotrienos. AINEs inibem a COX
(ciclooxigenase) que permite a ciclização do ácido araquidônico incorporando um
Oxigênio.

Aspirina® em doses baixas previne infartos, pois evita a formação de trombos e coágulos
ao impedir a síntese de tromboxanas, que é praticamente o único eicosanóide relacionado
a plaquetas.

Prostaglandinas estimulam contrações uterinas, utilizada na indução de parto normal.

Leucotrienos são mediadores de processos alérgicos agudos, agem fazendo constrição

dos brônquios, por isso utiliza-se um anti-inflamatório contra asma, a fim de inibir os
leucotrienos e impedir esta constrição, permitindo assim a respiração do indivíduo.

Observação:
Anti-pirético= contra febre, anti-febril.
6 = ômega 6
3 = ômega 3

Fonte: examine.com/www.livestrong.com/www.uff.br/www.patologiaonline.hpg.ig.com.br