Anti-Inflamatórios Não Esteróides Como Agentes Modificadores Da Doença de Parkinson - Evidências de Estudos Observacionais - Rees, K - 2011 - Biblioteca Cochrane

03/11/2019 Anti-inflamatórios não esteróides como agentes modificadores da doença de Parkinson: evidências de estudos observacionais - R…
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Banco de Dados Cochrane de Revisões Sistemáticas

Medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais como agentes modificadores
da doença de Parkinson: evidências de estudos observacionais
Revisão sistemática Cochrane - Versão de intervenção publicada: 09 de novembro de 2011
https://doi.org/10.1002/14651858.CD008454.pub2
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 Karen Rees Rebecca Stowe Smitaa Patel Natalie Ives Kieran Breen Carl E Clarke Yoav Ben ‐ Shlomo
Veja as declarações de interesse dos autores
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Abstrato 
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fundo
A neuroinflamação pode desempenhar um papel fundamental na neurodegeneração associada à doença de Parkinson
(DP). Os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) podem ser benéficos na prevenção primária e secundária da DP.
Objetivos
1) Os AINEs impedem o aparecimento de DP?
2) Os AINEs são neuroprotetores na DP - diminuem a progressão da doença depois que a DP é estabelecida?
3) Quais são os efeitos adversos do uso de AINEs na DP?
Métodos de pesquisa
https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD008454.pub2/full?highlightAbstract=oxid%7Coxidative%7Cwithdrawn%7Cstress… 1/30
Pesquisamos bancos de dados eletrônicos, incluindo registros de julgamentos, complementados com a pesquisa
manual dos procedimentos da conferência e a pesquisa de citações em artigos importantes. Toda a pesquisa foi
atualizada em maio de 2011. Entramos em contato com os autores para fornecer informações adicionais sempre que
necessário.
Critério de seleção
Para a revisão de prevenção primária, buscamos ensaios de prevenção primária e estudos observacionais (estudos de
coorte e caso-controle). Os participantes estavam livres de DP quando a exposição aos AINEs foi avaliada. Para a revisão
de prevenção secundária, buscamos ensaios clínicos em pacientes com uma definição bem definida de DP. Duas
pessoas selecionaram independentemente os estudos para inclusão usando critérios predeterminados.
Coleta e análise de dados

Dois autores da revisão abstraíram os dados dos documentos originais e avaliaram a qualidade metodológica de forma
independente. Nenhum estudo atendeu aos critérios de inclusão para a revisão de prevenção secundária. Para a revisão
de prevenção primária, apenas estudos observacionais foram encontrados. Combinamos dados, quando apropriado,
usando o método de variação inversa. Avaliamos a qualidade metodológica usando as Newcastle Ottawa Scales e
examinando o período de exposição avaliado antes do início da DP (ou a data do índice nos controles).
Resultados principais
Quatorze estudos observacionais preencheram os critérios de inclusão para a revisão de prevenção primária (cinco
coortes, nove estudos de controle de caso). A exposição a qualquer AINE ou aspirina não teve efeito sobre o risco de
desenvolver DP. A exposição a AINEs sem aspirina reduziu o risco de desenvolver DP em 13% (estimativa de efeito 0,87
(IC 95% 0,73 a 1,04 - modelo de efeitos aleatórios), mas isso não atingiu significância estatística.Encontramos resultados
semelhantes para os estudos mais robustos O ibuprofeno isolado foi examinado em quatro estudos e foi associado a
uma redução de 27% no risco (estimativa de efeito 0,73, IC 95% 0,63 a 0,85). Havia uma falta de informações sobre os
efeitos adversos.
Conclusões dos autores

Atualmente, não há evidências para o uso de AINEs na prevenção secundária da DP. Os AINEs que não aspirina,
particularmente o ibuprofeno, podem reduzir o risco de desenvolver DP. No entanto, pouco se sabe sobre os efeitos de
outros medicamentos individuais e, atualmente, nenhuma recomendação pode ser feita em relação ao seu uso na
prevenção primária.
Resumo em linguagem simples 

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O efeito dos anti-inflamatórios na proteção das células nervosas envolvidas na doença de Parkinson
Diferentes agentes foram examinados por seus efeitos na proteção das células nervosas que morrem na doença de
Parkinson (DP). Estes são freqüentemente chamados de agentes neuroprotetores ou modificadores da doença. Eles
podem agir prevenindo o aparecimento da própria doença (chamada prevenção primária) ou interrompendo a
progressão da DP, uma vez estabelecida, (chamada prevenção secundária). Acredita-se que a inflamação no sistema
nervoso seja um dos possíveis mecanismos de morte das células nervosas na DP, o que levou os investigadores a
analisar o potencial de drogas anti-inflamatórias na DP. A presente revisão teve como objetivo analisar os efeitos dos
medicamentos anti-inflamatórios na prevenção do aparecimento da DP e também nos sintomas e na progressão da
doença em pessoas que já têm DP.
Estudos epidemiológicos ou observacionais foram usados para verificar se o uso de um medicamento anti-inflamatório
reduz o risco de desenvolver DP na população em geral. Encontramos 14 estudos. Os investigadores analisaram os
medicamentos anti-inflamatórios aspirina e não aspirina e também o medicamento individual ibuprofeno. Reunimos os
resultados dos estudos incluídos. No geral, não houve benefício observado ao tomar aspirina, mas uma ligeira redução
no risco de desenvolver DP em pessoas que tomam medicamentos anti-inflamatórios não aspirínicos. O ibuprofeno foi
examinado isoladamente em quatro dos estudos incluídos. Maiores benefícios foram vistos ao tomar este
medicamento.
Ensaios clínicos foram usados para verificar se o uso de um medicamento anti-inflamatório quando você já tem DP
reduz os sintomas ou retarda a progressão da doença. Não encontramos ensaios na extensa pesquisa. Como não foram
encontrados ensaios clínicos, também há falta de informações sobre quaisquer efeitos adversos do uso de
medicamentos anti-inflamatórios em pessoas com DP.
Os anti-inflamatórios não aspirínicos parecem reduzir o risco de desenvolver DP, particularmente o ibuprofeno. No
entanto, são necessárias mais pesquisas para determinar quais medicamentos individuais funcionam melhor, qual dose
tomar e em que período, em quem (aqueles com alto risco de DP ou na população em geral) antes que possam ser
feitas recomendações sobre seu uso na prevenção do início da DP . Esses estudos também ajudarão a identificar
possíveis medicamentos a serem examinados mais adiante nos primeiros testes de segurança naqueles que já têm DP,
para ver se eles poderiam interromper a progressão da doença ou melhorar os sintomas.
Conclusões dos autores 

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Implicações para a Prática

Nenhuma recomendação pode ser feita em relação ao uso potencial de AINEs na desaceleração da progressão da
doença naqueles que desenvolveram DP, devido à falta de qualquer evidência disponível.
Atualmente, não há informações suficientes sobre tipo de medicamento, dose, duração do uso, população-alvo (alto
risco para DP / população em geral) e perfil de efeito colateral para recomendar o uso de AINEs sem aspirina na
prevenção primária.
Implicações para a pesquisa

Atualmente, não há evidências disponíveis para o uso de AINEs sem aspirina na prevenção secundária. Ensaios
exploratórios de medicamentos candidatos são necessários para determinar a segurança e a tolerabilidade antes de
serem realizados ensaios em larga escala para determinar a eficácia (se apropriado).
Na prevenção primária, os achados do ibuprofeno não aspirina AINE parecem promissores, mas é necessário
determinar o melhor medicamento a ser usado, a dosagem e a duração do uso e o perfil de efeitos colaterais. Um
estudo de prevenção primária provavelmente seria proibitivamente caro e talvez prematuro nesse estágio, mas grandes
estudos observacionais bem coletados, coletando informações detalhadas sobre o uso de AINEs, seriam benéficos. Os
resultados aumentariam as evidências existentes em uma meta-análise atualizada e fortaleceriam as conclusões.
fundo 
Descrição da condição
A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa progressiva caracterizada por uma perda de células
dopaminérgicas na substância negra pars compacta. A etiologia da DP é desconhecida, mas vários mecanismos foram
propostos, incluindo toxinas ambientais, estresse oxidativo e neuroinflamação. Os processos inflamatórios oferecem
uma importante função protetora no sistema nervoso central, mas foi proposto que na DP esses processos
inflamatórios podem sair de controle, resultando em ativação excessiva da micróglia, ativação de mediadores pró-
inflamatórios e espécies reativas de oxigênio ( Whitton 2007 ) . Ainda não se sabe se esses processos imunológicos
levam à morte das células nervosas na DP ou ocorrem como conseqüência da morte das células nervosas.
Desde que a microglia ativada foi detectada pela primeira vez na substância negra de pacientes com DP ( McGeer 1988 ),
vários outros estudos com pacientes indicaram o envolvimento de processos inflamatórios na DP (para revisões, ver:
Wersinger 2006 ; Esposito 2007 ; Whitton 2007 ; McGeer 2008 ; Smith 2008 ). Evidências adicionais de neuroinflamação
como fator causal na DP vêm de estudos pré-clínicos (para revisões ver: Esposito 2007 ; Smith 2008 ). A inflamação
como fator causal também foi proposta para outras doenças neurodegenerativas, notadamente a doença de Alzheimer.
Descrição da intervenção
O papel da inflamação na DP levou vários pesquisadores a examinar o potencial de anti-inflamatórios não esteroidais
(AINEs) para essa condição ( Klegeris 2007 ; Hirsch 2009 ).
A exposição a AINEs pode impedir o início da DP (prevenção primária) ou retardar a progressão da doença quando a DP
for estabelecida (prevenção secundária). Esta revisão examinará as evidências da eficácia dos AINEs para prevenção
primária e secundária na DP.
Como a intervenção pode funcionar

Os AINEs são um grupo heterogêneo de compostos que compartilham muitas propriedades farmacológicas e são os
principais medicamentos utilizados como analgésicos e antipiréticos para reduzir os efeitos indesejáveis da inflamação.
Os AINEs podem interromper a síntese de prostaglandinas e suspender a progressão do processo inflamatório. Os AINEs
inibem a ciclooxigenase (COX), uma enzima que catalisa a formação de prostaglandinas. Ao interromper a progressão
do processo inflamatório, evita-se a liberação de citocinas e espécies reativas de oxigênio consideradas responsáveis
pela morte das células nervosas. Também se demonstrou que os AINEs têm outras propriedades farmacológicas, além
da inibição da COX, incluindo seus efeitos inibitórios na síntese do radical óxido nítrico ( Asanuma 2007 ).
A eficácia dos AINEs na DP foi examinada em estudos pré-clínicos (para revisões, ver: Esposito 2007 ; Asanuma 2008 ). O
benefício potencial dos AINEs em outras doenças neurodegenerativas foi estudado mais extensivamente. Na doença de
Alzheimer (DA), foram publicadas várias revisões sistemáticas de estudos observacionais que examinam a associação
entre os AINEs e o risco de DA ( Etminan 2003 ; Szekely 2004 ; de ‐ Craen 2005 ; Szekely 2008 ). As estimativas para
qualquer uso de AINE com base em estudos prospectivos variam de RR 0,72 (IC 95% 0,56 a 0,94) ( Etminan 2003 ) a RR
0,79 (IC 95% 0,68 a 0,92) ( de-Craen 2005), mostrando um risco reduzido de desenvolver DA. As metanálises que
examinam os efeitos de diferentes classes de AINEs mostraram estimativas semelhantes para aspirina em comparação
com qualquer AINE, assim como o subconjunto de AINEs conhecido como agentes seletivos de redução de Aβ42 (SALAs)
que se acredita serem responsáveis pela redução no risco de DA ( Etminan 2003 ; Szekely 2008 ).
Vários ensaios clínicos foram realizados examinando o potencial dos AINEs na prevenção primária e secundária da DA.
Duas revisões Cochrane examinaram o benefício potencial dos medicamentos AINEs individuais, indometacina ( Tabet
2002 ) e ibuprofeno ( Tabet 2003 ) em pessoas com DA. Apenas um estudo de indometacina foi encontrado, não
relatando diferenças na função cognitiva em comparação ao placebo, com risco aumentado de efeitos colaterais
gastrointestinais. Um estudo em andamento do ibuprofeno foi identificado sem resultados relatados no momento da
revisão. Uma revisão da Cochrane está em andamento no momento, examinando todos os medicamentos anti-
inflamatórios para o tratamento da DA ( Davis 2007 ).
Por que é importante fazer esta revisão

Atualmente, não se sabe se os AINEs são benéficos para a DP na prevenção do início da doença (prevenção primária) ou
na diminuição da progressão da DP quando a doença é estabelecida (prevenção secundária). Esta revisão avaliará a
base de evidências atual e identificará áreas para pesquisas futuras.
Objetivos 
Abordamos as seguintes perguntas.
1. Os AINEs impedem o aparecimento de DP? Buscamos ensaios de prevenção primária e estudos epidemiológicos
examinando a associação entre AINEs e DP para abordar essa questão.
2. Os AINEs são neuroprotetores na DP - diminuem a progressão da doença depois que a DP é estabelecida?

Procuramos ensaios de prevenção secundária para abordar esta questão.
3. Quais são os efeitos adversos de tomar AINEs na DP? Utilizamos os estudos encontrados para abordar a questão 2
acima para examinar isso, juntamente com estudos adicionais identificados a partir da pesquisa (incluindo estudos
de caso e séries de casos).
Métodos 
Critérios para considerar estudos para esta revisão

Tipos de estudos
Revisão de prevenção primária
Ensaios clínicos randomizados, ensaios clínicos controlados (não randomizados), estudos de coorte (excluímos análises
transversais) e estudos de caso-controle.
Revisão de prevenção secundária

Ensaios clínicos randomizados e ensaios clínicos controlados (não randomizados).
Efeitos adversos dos AINEs

Ensaios clínicos randomizados, ensaios clínicos controlados (não randomizados), estudos de caso e séries de casos.
Tipos de participantes
Todos os adultos livres de DP. Isso inclui a população em geral e aqueles com risco aumentado de DP, mas sem os
sintomas que justifiquem um diagnóstico.

Todos os adultos com diagnóstico de DP usando uma definição clínica bem estabelecida.

Todos os adultos com diagnóstico de DP usando uma definição clínica bem estabelecida.
Tipos de intervenções
Revisões de prevenção primária e secundária, efeitos adversos
Inibidores da ciclooxigenase. Isso inclui os AINEs tradicionais, aspirina e inibidores seletivos da COX ‐ 2.
Tipos de medidas de resultado

Diagnóstico de DP usando uma definição clínica bem estabelecida.

Mudança na progressão da doença usando escalas e ferramentas de medição validadas.
Piora dos sintomas de DP; outros efeitos adversos relatados em estudos individuais (incluindo efeitos colaterais
gastrointestinais e cardiovasculares) que levam à descontinuação de AINEs.
Métodos de busca para identificação de estudos

Pesquisamos nos seguintes bancos de dados eletrônicos: MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL, HMIC, BNI (do NLH), o
Registro Central de Ensaios Controlados da Cochrane (CENTRAL) na Biblioteca Cochrane e o NHS Center for Reviews
and Dissemination (CRD) bases de dados (Health Technology Assessment (HTA) e Database of Abstracts of Reviews of
E ects (DARE)). Todas as pesquisas foram atualizadas em 25 de maio de 2011.
Além disso, verificamos listas de referências de revisões e artigos recuperados para estudos adicionais. Pesquisamos
registros de ensaios para ensaios clínicos em andamento. Realizamos pesquisas de citações em artigos-chave e anais de
conferências pesquisadas da 6ª à 13ª Conferências Internacionais de Doenças de Parkinson e Distúrbios do Movimento
(anos 2000 a 2009) para artigos adicionais relevantes. Entramos em contato com os autores quando necessário para
obter informações adicionais.
A estratégia de busca desenvolvida para o MEDLINE é apresentada no Apêndice 1 . As estratégias de pesquisa foram
adaptadas aos outros bancos de dados. A lista de AINEs para os termos de pesquisa foi retirada do Formulário Nacional
Britânico (BNF 2008 - www.bnf.org ).
Coleta e análise de dados

Seleção de estudos
Para as revisões de prevenção primária e secundária, um autor de revisão (KR) revisou o título e o resumo de cada
artigo a partir das pesquisas e recuperou referências potencialmente relevantes. Após essa triagem inicial, dois autores
da revisão (KR, RS) selecionaram independentemente os estudos a serem incluídos nessas revisões usando critérios de
inclusão predeterminados. Discordâncias sobre inclusões no estudo foram resolvidas por consenso.
Extração e gerenciamento de dados

Dois autores da revisão (KR e RS ou SP) extraíram os dados de cada revisão independentemente usando um pró-forma e
entraram em contato com os investigadores principais para fornecer informações adicionais relevantes quando
necessário. Extraímos detalhes do desenho do estudo, características dos participantes, ambiente do estudo,
intervenção / exposição (tipo de medicamento, dose, duração do uso), avaliação da exposição (por exemplo, dados de
auto-relato, lista de farmácias), possíveis fatores de confusão, desistências e dados de resultados ( incluindo detalhes
da avaliação dos resultados, efeitos adversos e qualidade metodológica) de cada um dos estudos incluídos.
Discordâncias sobre os dados extraídos foram resolvidas por consenso.
Avaliação do risco de viés nos estudos incluídos

Não foram encontrados ensaios clínicos randomizados para as revisões de prevenção primária ou secundária.
Avaliamos a qualidade metodológica dos estudos observacionais seguindo as recomendações do Cochrane Handbook
for Systematic of Intervenies sobre a avaliação da qualidade de estudos não randomizados ( Cochrane Handbook -
Capítulo 13 ). Utilizamos as escalas de avaliação da qualidade Newcastle-Ottawa para avaliar a qualidade dos estudos
de coorte e caso-controle ( Wells 2008 ). Essas avaliações foram realizadas de forma independente em duplicata (KR, SP)
e um terceiro autor de revisão (RS) resolveu quaisquer divergências para chegar a um consenso. Não usamos as tabelas
'Risco de viés' e apresentamos os resultados da Newcastle Ottawa Scales (NOS) em tabelas adicionais.
Medidas de efeito do tratamento

Não foram encontrados ensaios clínicos randomizados para as revisões de prevenção primária ou secundária. Nós
abstraímos as medidas do efeito do tratamento dos estudos observacionais e as agrupamos, quando apropriado,
usando o método de variância inversa genérica. O método de variância inversa genérica requer uma estimativa única de
efeito e seu erro padrão para cada estudo. Para estudos de caso-controle, abstraímos odds ratio; para estudos de
coorte, abstraímos taxas de risco ou riscos relativos. Derivamos erros padrão de cada estimativa ajustada a partir dos
intervalos de confiança de 95%. Convertemos estatísticas resumidas e erros padrão na escala de log antes de entrar no
Review Manager (RevMan) ( RevMan 2008) Expressamos os resultados agrupados como estimativas de efeito,
considerando o número de diferentes medidas de proporção usadas nos documentos de origem. Analisamos estudos
de coorte e casos-controle separadamente, mas os exibimos no mesmo gráfico e também fornecemos uma medida
geral de efeito para cada comparação.
Avaliação da heterogeneidade
Para cada comparação, realizamos um teste de heterogeneidade. Onde não havia heterogeneidade, realizamos uma
meta-análise de efeito fixo. Se uma heterogeneidade substancial (P <0,1) foi detectada, procuramos possíveis
explicações para isso (por exemplo, participantes e intervenção). Se a heterogeneidade não puder ser explicada,
usamos um modelo de efeitos aleatórios com interpretação cautelosa apropriada.
Análise de subgrupos e investigação de heterogeneidade

Realizamos análises estratificadas para AINEs de aspirina e não aspirina, duração e dose de exposição. Também
realizamos uma análise específica de gênero, pois existem evidências de uma interação para os AINEs não aspirínicos (
Hernan 2006 ). Entramos em contato com os autores para fornecer análises por gênero, quando isso não existia nos
artigos originais.
Realizamos análises de sensibilidade para explorar os efeitos do período de medição do uso de AINEs antes do início da
DP nos casos ou a data do índice nos participantes do controle.
Resultados 
Descrição dos estudos

Resultados da pesquisa
Pesquisando nas bases de dados eletrônicas, encontramos 1767 artigos. Após a remoção de 237 relatórios duplicados,
avaliamos 1530 quanto à relevância em potencial, verificando o título e o resumo de cada um. A pesquisa de citações
dos estudos incluídos resultou em mais um estudo potencialmente relevante para avançar na inclusão potencial na
revisão de prevenção primária ( Chen 2008 ), e um estudo de prevenção secundária potencialmente relevante foi
encontrado no registro do estudo metaRCT ( Bartels 2007) No total, 19 estudos foram encaminhados para avaliação
formal para possível inclusão na (s) revisão (ões). Treze estudos preencheram os critérios de inclusão para a revisão de
prevenção primária; nenhum estudo atendeu aos critérios de inclusão para a revisão de prevenção secundária. Dois
estudos de caso foram incluídos para examinar os efeitos adversos dos AINEs na DP.
Estudos incluídos
Detalhes completos dos estudos incluídos para a revisão de prevenção primária são mostrados nas Características dos
estudos incluídosmesa. Resumidamente, cinco estudos de coorte e oito estudos de caso-controle examinaram a
associação entre a exposição a AINEs e o risco de desenvolver DP. Quatro estudos (dois estudos de coorte e dois casos-
controle) examinaram qualquer AINE como exposição, enquanto dois grupos e cinco estudos de caso-controle
examinaram a aspirina separadamente, e três coortes e seis estudos de caso-controle examinaram os AINEs sem
aspirina separadamente. Quatro estudos (duas coortes, dois estudos de controle de casos) examinaram o ibuprofeno
não aspirina de AINEs e um estudo de controle de caso também examinou os efeitos dos naproxeno e diclofenaco dos
AINEs não aspirinados. Os dois grandes estudos de coorte, o estudo de acompanhamento dos profissionais de saúde
(HPFS) e o estudo de saúde dos enfermeiros (NHS), são relatados em dois dos estudos incluídos ( Chen 2003 ; Gao 2011),
mas as exposições e os períodos de análise diferem. Nos dois estudos, as análises são agrupadas nas duas coortes. Um
estudo relatou 2 conjuntos de controle de casos separadamente ( idade do Driver 2011 correspondente ; idade do Driver
2011 + correspondência ).

Nenhum estudo atendeu aos critérios de elegibilidade para a revisão de prevenção secundária.
Estudos excluídos
Os detalhes dos estudos excluídos e o motivo da exclusão são mostrados na tabela Características dos estudos
excluídos . Três estudos de caso-controle foram excluídos porque a exposição era de biomarcadores inflamatórios ou
frequências genotípicas e não o uso de AINEs. Um estudo de coorte foi excluído, pois a exposição não era de AINEs, mas
a presença de osteoartrite como proxy para o uso intenso de AINEs e as taxas de DP foram comparadas com as normas
da população. Nós excluímos uma série de casos de uso de diclofenaco em pacientes com DP, pois não era um estudo
controlado; Da mesma forma, excluímos um estudo piloto aberto de celecoxibe, pois era um estudo antes e depois e
não um estudo controlado.
Risco de viés nos estudos incluídos

As tabelas 'Risco de viés' não foram usadas nesta revisão, pois apenas estudos observacionais foram incluídos, mas
desenvolvemos tabelas adicionais para mostrar o sistema de classificação por estrelas da Newcastle Ottawa Scale (NOS
- Wells 2008 ) para avaliar a qualidade da coorte e do caso Estudos de controle. A qualidade metodológica dos estudos
de coorte é apresentada na Tabela 1 e os estudos de caso-controle na Tabela 2. Usando essa escala, a qualidade dos
estudos de coorte é avaliada examinando a seleção (quatro perguntas relacionadas à representatividade da coorte,
seleção da coorte não exposta, verificação da exposição e demonstração de que o resultado de interesse não estava
presente no início do estudo) , comparabilidade (indivíduos expostos e não expostos devem corresponder no design e /
ou fatores de confusão devem ser ajustados para a análise) e resultado (três questões relacionadas à avaliação do
resultado, acompanhamento por tempo suficiente para que os resultados ocorram e perdas para acompanhamento) )
Dos quatro estudos de coorte incluídos, dois atingiram o máximo de quatro estrelas para seleção, um três estrelas e um
duas estrelas.Chen 2003 ). Todas as quatro coortes tiveram uma pontuação máxima para comparabilidade e resultado.
O estudo de Gao et al ( Gao 2011 ) relata dados das mesmas coortes de Chen et al ( Chen 2003 ), portanto, este estudo
não foi adicionado à Tabela 1 .
Tabela 1. Escala de avaliação da qualidade de Newcastle Ottawa - estudos de coorte Abrir no visualizador de tabelas
Estude Seleção Comparabilidade Resultado
Bornebroek 2007 **** ** ***
Chen 2003 ** ** ***
Chen 2005 *** ** ***
Etminan 2008 **** ** ***
Um estudo pode receber um máximo de quatro estrelas para seleção (quatro perguntas estão relacionadas à
representatividade da coorte, a seleção da coorte não exposta, verificação da exposição e demonstração de que o resultado
do interesse não estava presente no início do estudo) , no máximo duas estrelas para comparabilidade (indivíduos expostos e
não expostos devem corresponder no design e / ou fatores de confusão devem ser ajustados na análise) e no máximo três
estrelas no resultado (avaliação do resultado, acompanhamento por tempo suficiente para obter resultados) ocorrer, perdas
para acompanhar).
Abrir no visualizador de tabelas

Tabela 2. Escala de Avaliação da Qualidade de Newcastle Ottawa - estudos de caso-controle
Estude Seleção Comparabilidade Exposição
Bower 2006 **** ** **
Idade do driver 2011 correspondente *** ** **
Idade do driver 2011 + correspondência *** ** **
Etminan 2006 *** ** ***
Hancock 2007 **** * **
Hernan 2006 *** ** ***
Poderes 2008 **** ** **
Ton 2006 **** ** ***
Wahner 2007a **** ** **
Um estudo pode receber um máximo de quatro estrelas para seleção (quatro questões se a definição de caso é adequada, a
representatividade dos casos, a seleção de controles e a definição de controles), um máximo de duas estrelas para
comparabilidade (casos e os controles devem corresponder no design e / ou os fatores de confusão devem ser ajustados para
a análise) e um máximo de três estrelas para a exposição (verificação da exposição, mesmo método de verificação para casos
e controles, taxa de não resposta).
https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD008454.pub2/full?highlightAbstract=oxid%7Coxidative%7Cwithdrawn%7Cstre… 10/30
Avaliamos a qualidade metodológica dos estudos de caso-controle examinando a seleção (quatro questões
relacionadas à adequação da definição de caso, a representatividade dos casos, a seleção de controles e a definição de
controles), comparabilidade (casos e controles devem ser comparados em o projeto e / ou fatores de confusão devem
ser ajustados para a análise) e a exposição (a verificação da exposição, o mesmo método de verificação para casos e
controles e a taxa de não resposta). Dos nove incluídos estudos de caso-controle separados, cinco alcançaram um
máximo de quatro estrelas para seleção e os quatro restantes alcançaram três estrelas. Esses quatro estudos não
alcançaram uma pontuação máxima porque a definição de caso não foi validada independentemente em todos os
casos ( Etminan 2006 ; Hernan 2006 ,Idade do driver 2011 correspondida ; Driver 2011 idade + correspondência ). Todos,
exceto um estudo, tiveram uma pontuação máxima para comparabilidade (um estudo controlado por idade e sexo, mas
nenhum outro fator de confusão - Hancock 2007 ) e três dos nove tiveram um máximo de três estrelas para exposição,
os seis restantes atingindo duas estrelas. Para os estudos que receberam apenas duas estrelas para exposição, o
método de avaliação foi por auto-relato ( Bower 2006 ; Hancock 2007 ; Wahner 2007a ; Powers 2008 ; Driver 2011 com a
mesma idade ; Driver 2011 com a mesma idade ).
O período de exposição aos AINEs avaliados e o período de tempo antes do início da DP (ou a data do índice nos
indivíduos controle) quando a exposição foi mensurada variaram consideravelmente entre os estudos. Alguns estudos
truncaram o período de análise para excluir a possibilidade de que os AINEs fossem tomados durante a DP pré-clínica (
Hernan 2006 ; Ton 2006 ). Realizamos análises de sensibilidade explorando o impacto do período de exposição nas
estimativas de efeitos e as apresentamos abaixo em Efeitos de intervenções .
Efeitos das intervenções

Quaisquer AINEs (Análise 1.1; Figura 1)
Para dois estudos de coorte e dois estudos de caso-controle, a exposição foi de quaisquer AINEs, que incluíam AINEs de
aspirina e não aspirina. Para os estudos de coorte, a estimativa do efeito foi de 1,09 (IC95% 0,62 a 1,92) e para os
estudos de caso-controle foi de 1,11 (IC95% 0,87 a 1,42). A estimativa de efeito agregado para os dois tipos de estudo foi
de 1,07 (IC 95% 0,84 a 1,36 - modelo de efeitos aleatórios), não mostrando efeito protetor da exposição a quaisquer
AINEs na redução do risco de DP. A adição dos dez estudos restantes que examinaram os AINEs de aspirina e não
aspirina separadamente nesta análise produziu uma estimativa de efeito de 0,87 (IC 95% 0,68 a 1,11 - modelo de efeitos
aleatórios) para estudos de coorte, 1,02 (IC 95% 0,9 a 1,16). - modelo de efeitos aleatórios) para estudos de caso-
controle e 0,98 (IC95% 0,87 a 1,09 - modelo de efeitos aleatórios) ao agrupar os dois tipos de estudo (Figura 1 ). No
entanto, muitos desses estudos mediram os AINEs de aspirina e não aspirina, de modo que há potencial de contagem
dupla em que os entrevistados podem ter tomado AINEs de aspirina e não aspirina. Uma análise de sensibilidade que
remove os estudos em que havia uma dupla contagem potencial produziu uma estimativa de efeito de 0,94 (IC 95% 0,8
a 1,12 - modelo de efeitos aleatórios) para os dois tipos de estudo combinados.
figura 1 Abrir no visualizador de figuras Transferir como PowerPoint
https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD008454.pub2/full?highlightAbstract=oxid%7Coxidative%7Cwithdrawn%7Cstres… 11/30
Gráfico de comparação florestal: 1 Qualquer AINE, resultado: 1.1 Diagnóstico da doença de Parkinson.
Aspirina (Análises 2.1, 6.1, 8.1, 10.1, 12.1; Figuras 2 a 6)
Um estudo de coorte e seis estudos de caso-controle examinaram o efeito da aspirina no risco de desenvolver DP. Para o
estudo de coorte, a estimativa de efeito foi de 1,13 (IC95% 0,93 a 1,37), e para os estudos de caso-controle foi de 1,11
(IC95% 0,92 a 1,35 - modelo de efeitos aleatórios) e 1,12 (IC95% 0,97 a 1,3). - modelo de efeitos aleatórios) para os dois
tipos de estudo combinados, não demonstrando efeito da aspirina no risco de desenvolver DP ( Figura 2 ).
Figura 2 Abrir no visualizador de figuras Transferir como PowerPoint
Gráfico de comparação florestal: 2 Aspirina, resultado: 2.1 Diagnóstico da doença de Parkinson.
O efeito do sexo, duração do uso e 'dose' (definido como número de comprimidos tomados) foi examinado em análises
estratificadas. Estudos de coorte e caso-controle são combinados nas análises estratificadas devido à falta de estudos
incluídos. Cinco estudos forneceram estimativas específicas de gênero. Não foi possível obter estimativas específicas de
gênero dos autores dos demais estudos. Nos homens, o uso de aspirina está associado a um risco maior de desenvolver
DP (favorece a estimativa de efeito não exposto 1,21, IC 95% 1,05 a 1,44), enquanto nas mulheres não há efeito da
aspirina no risco de desenvolver DP (estimativa de efeito 1,03, 95 % IC 0,83 a 1,27). As diferenças nesses subgrupos não
foram estatisticamente significantes (P = 0,15) ( Figura 3) A duração do uso e dose de aspirina variou entre os estudos,
de modo que as categorias superior e inferior e, onde presentes, a categoria intermediária, conforme definida pelos
autores, foram utilizadas nas análises estratificadas. Quatro estudos de controle de casos forneceram dados sobre a
duração do uso de aspirina. Para as categorias de uso inferior e médio, parece haver um risco aumentado de
desenvolver DP (favorece não exposto), mas as diferenças nos subgrupos não foram estatisticamente significativas (
Figura 4 ). Três estudos examinaram o efeito do número de pílulas ou dose de aspirina no risco de desenvolver DP. Não
foram observadas diferenças estatisticamente significantes entre os subgrupos ( Figura 5) Examinar apenas os estudos
que relatam o uso regular de aspirina em vez do uso "nunca" não tem efeito sobre a estimativa geral do efeito (1,14, IC
95% 0,98 a 1,33).
Gráfico de comparação florestal: 6 Análise específica de gênero - aspirina, resultado: 6.1 Diagnóstico da doença de
Parkinson.
Gráfico de comparação florestal: 8 Duração do uso de aspirina - categorias inferior, média e alta, resultado: 8.1
Diagnóstico da doença de Parkinson.
Gráfico de comparação florestal: 10 Uso de aspirina - número de comprimidos - categorias inferior, média e alta,
resultado: 10.1 Diagnóstico da doença de Parkinson.
O período total de exposição à aspirina variou entre os estudos, assim como o período de mensuração da exposição
antes do início da DP ou a data do índice naqueles sem DP ( Tabela 3 ). Para evitar a possibilidade de tomar aspirina
para os primeiros sintomas da DP antes do diagnóstico, alguns estudos interromperam a análise ignorando os dois anos
( Hernan 2006 ) ou cinco anos ( Ton 2006 ) antes do início da doença ou a data do índice . Outros estudos forneceram
análises adicionais examinando os efeitos do truncamento da análise ( Chen 2003 ; Wahner 2007a ; idade do Driver 2011
correspondente ; idade do Driver 2011 + correspondência)) Esses dados fornecem uma estimativa mais robusta do
efeito da exposição à aspirina no risco de DP. Um gráfico de floresta separado foi construído usando os dados truncados
desses seis estudos e é apresentado na Figura 6 . A estimativa do efeito foi de 0,97 (IC95% 0,79 a 1,19 - modelo de efeitos
aleatórios), mostrando uma redução na estimativa para todos os estudos (1,12 (IC95% 0,97 a 1,3 - modelo de efeitos
aleatórios), embora isso não tenha atingido significância estatística. A diferença foi liderada por um estudo ( Chen 2003
), em que a estimativa antes de dois anos de truncamento foi de RR 1,13 (IC 95% 0,92 a 1,38) e depois foi de RR 0,52 (IC
95% 0,21 a 1,25).
Gráfico de comparação florestal: 12 Aspirina - período de exposição truncado, resultado: 12.1 Diagnóstico da doença de
Parkinson.
Tabela 3. AINEs de aspirina e não aspirina - período de medição da exposição Abrir no visualizador de tabelas
Estude Período de medição da Período total Aspirina AINEs sem Comentários

exposição anterior ao de exposição aspirina
início da DP ou data do avaliado Estimativa do
índice * efeito (IC95%) Estimativa do

efeito (IC95%)
Chen 2003 Claro. Casos identificados a Uso regular RR 1,13 (0,92 a RR (0,55 (0,32 a Para abordar a
partir de questionários a (definido como 1,38) 0,96) possibilidade de o
cada 2 anos, de 1988 na ≥2 vezes / uso de AINEs ter
coorte masculina e 1994 na semana) a sido causado
coorte feminina. O cada 2 anos de pelos sintomas
acompanhamento 1986 a 1994 em iniciais da DP, os
começou a partir da linha homens e 1980 autores também
de base (1986 para e a cada 2 anos analisaram os
homens, 1980 para de 1990 a 1996 dados excluindo
mulheres) e terminou em mulheres os primeiros 2
quando o primeiro sintoma anos de
da DP foi relatado ou 2000 acompanhamento
nos homens, 1998 nas da aspirina (RR
mulheres. 0,52, 0,21 a 1,25) e
os primeiros 4
anos dos AINEs
sem aspirina. RR
0,49 (0,26 a 0,92)
Chen 2005 Claro. Os casos foram O uso regular - RR 0,78 (0,6 a Os autores
identificados em 2001 por no ano 1,02) afirmam que
questionário. O passado, em resultados
acompanhamento 1992 e 1997 semelhantes
começou na data de foram obtidos
retorno do questionário de excluindo os 2
1992 e terminou na data primeiros anos de
em que os primeiros acompanhamento
sintomas foram
observados nos casos de
DP e 30 de setembro de
2001 nos sem DP.
Bower 2006 Claro. Exposição foi Claro. Os casos OU 1,4 (0,8 a OU 0,6 (0,2 a -
definida como uso diário foram 2,3) 1,7)
por mais de 6 meses antes identificados
do início da DP (ou ano- entre 1976 e
índice) 1995 e
correspondiam
a um controle
geral da
população. O
uso de AINEs e
aspirina foi
abstraído dos
prontuários
médicos.
Hernan 2006 As prescrições para AINEs Sempre Sempre use OR Sempre use OR -
de aspirina e não aspirina utilizado 1,29 (1,05 a 0,93 (0,8 a 1,08)
registradas no período de 2 durante o 1,58)
anos antes da data do período de Uso passado
índice foram ignoradas 1995 a 2001. Uso anterior OR 0,85 (0,75 a
para reduzir a possibilidade Uso anterior OR 1,04 (0,67 a 1,02)
de o uso de drogas ser uma definido 1,61)

Uso atual
consequência dos como> 1 ano
Uso atual
primeiros sintomas não antes da data OU 1,04 (0,86 a
reconhecidos da DP do índice OU 1,35 (1,09 a 1,25)
revisado, e 1,68)
usuários atuais
de outra forma
Poderes 2008 Claro. Os dados de Claro. Sempre - OR 0,83 (0,68 a Os autores

exposição foram coletados use durante 1,02) observam que a
em 2004 toda a vida útil, idade inicial e
sem receita e final do uso de
sem receita AINEs não
médica estavam
disponíveis,
portanto, a
exposição a AINEs
não pôde ser
truncada
Ton 2006 Os casos foram Sempre use OR 0,74 (0,49 a OR 0,89 (0,6 a -
identificados entre 1992 e entre 1977 e 1,12) 1,32)
2002 e a exposição foi dentro de 5
mensurada de 1977 até 5 anos a partir
anos antes do início da DP da data do
ou a data do índice para índice
abordar a possibilidade de
o uso de AINEs ter ocorrido
durante a DP subclínica.
Wahner 2007a Claro. Casos identificados Uso regular OU 0,8 (0,56 a OR 0,52 (0,35 a Os resultados
entre 2001 e 2006. definido como 1,15) 0,79) também são
Questionários que avaliam ≥2 apresentados
a exposição a AINEs comprimidos / para um intervalo
administrados na época. semana em de tempo de cinco
qualquer anos - aspirina OR
ponto da vida 0,76 (0,51 a 1,13),
por pelo AINEs sem
menos um aspirina OU 0,68
mês. (0,41 a 1,11)
Idade do driver Claro. Casos identificados O uso regular Conjunto de Conjunto de Os resultados
2011 de 1982 a 2008. definido controle de controle de também são
correspondente Questionários anuais que como> 60 dias caso caso apresentados por
avaliam a exposição a durante um correspondente correspondente um período de 5
AINEs administrados período de 12 à idade - OR 1,2 à idade - OR anos - aspirina -
durante esse período. A meses. (0,93 a 1,56) 1,28 (1,05 a
exposição à aspirina inclui Também 1,56) Conjunto de
a aspirina do estudo usada examinou o Conjunto de controle de caso
no ECR a partir da qual os número de controle de Conjunto de correspondente à
participantes da coorte anos de uso caso controle de idade - OR 1,07
foram selecionados. 50% regular. correspondido caso (0,84 a 1,36)
dos casos e controles em por idade e correspondido

pontuação de por idade e Conjunto de
cada conjunto foram
confusão - OR pontuação de controle de caso
randomizados para
1,33 (1,0 a 1,78) confusão - OR correspondido
aspirina.
1,17 (0,94 a por idade e escore
1,46) de confusão - OR
1,01 (0,77 a 1,33),
AINEs sem
aspirina -
Conjunto de
controle de caso
correspondido
por idade - OR
1,18 (0,94 a 1,48)
Conjunto de
controle de caso
correspondido
por idade e
pontuação de
confusão - OR
1,02 (0,79 a 1,32)
* Isso pode ser definido no protocolo ou truncado na análise.
AINE: anti-inflamatório não esteroidal

OU: odds ratio
PD: doença de Parkinson
RR: risco relativo
AINEs sem aspirina (Análises 3.1, 4.1, 7.1, 9.1, 11.1, 13.1; Figuras 7 a 12)
Dois estudos de coorte e sete estudos de caso-controle examinaram o efeito de AINEs sem aspirina no risco de
desenvolver DP. Para os estudos de coorte, a estimativa de efeito foi de 0,71 (IC 95% 0,53 a 0,96 - modelo de efeitos
aleatórios), e para os estudos de controle de caso foi de 0,93 (IC 95% 0,76 a 1,12 - modelo de efeitos aleatórios) e 0,87
(95% IC 0,73 a 1,04 - modelo de efeitos aleatórios) para os dois tipos de estudo combinados ( Figura 7 ). A redução no
risco de DP com AINEs sem aspirina foi maior na coorte do que nos estudos de controle de caso.
Gráfico de comparação florestal: 3 AINEs sem aspirina, resultado: 3.1 Diagnóstico da doença de Parkinson.
Examinamos o efeito do sexo, duração do uso e 'dose' (definida como número de pílulas tomadas) em análises
estratificadas. Estudos de coorte e caso-controle são combinados nas análises estratificadas devido à falta de estudos
incluídos. Sete estudos forneceram estimativas específicas de gênero. Não foi possível obter estimativas específicas de
gênero dos autores dos demais estudos. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre homens e mulheres
na estimativa do efeito dos AINEs não aspirínicos no risco de desenvolver DP ( Figura 8) A duração do uso e a dose de
AINE sem aspirina variaram entre os estudos, de modo que as categorias superior, média e inferior, conforme definidas
pelos autores, foram usadas nas análises estratificadas. Cinco estudos de controle de casos forneceram dados sobre a
duração do uso de AINE sem aspirina. Parece haver um risco aumentado de desenvolver DP na categoria mais baixa de
duração do uso de AINE sem aspirina e os efeitos das categorias inferior e média são nulos ( Figura 9 ). Essas diferenças
não foram estatisticamente significantes (P = 0,21). Quatro estudos examinaram o efeito do número de pílulas ou dose
de AINEs sem aspirina no risco de desenvolver DP. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas
entre os subgrupos ( Figura 10 ). Examinando apenas os estudos que relatam o uso regular de AINEs sem aspirina (Chen
2003 ; Chen 2005 ; Bower 2006 ; Wahner 2007a ; Idade do driver 2011 correspondida ; A idade do driver 2011 + pareada )
em vez do uso "sempre" teve pouco efeito na estimativa do efeito.
Gráfico de comparação florestal: 7 Análise específica de gênero - AINEs sem aspirina, resultado: 7.1 Diagnóstico da
doença de Parkinson.
Gráfico de comparação florestal: 9 Duração do uso de AINE sem aspirina - categorias inferior, média e alta, resultado: 9.1
Diagnóstico da doença de Parkinson.
Forest plot de comparação: o uso de AINE 11 não-aspirina - número de comprimidos - inferior, categorias média e alta,
resultado: 11,1 Diagnóstico de doença de Parkinson.
O período total de exposição a AINEs sem aspirina variou entre os estudos, assim como o período de mensuração da
exposição antes do início da DP ou a data do índice naqueles sem DP ( Tabela 3 ). Para evitar a possibilidade de que os
AINEs sem aspirina fossem tomados para os primeiros sintomas da DP antes do diagnóstico, alguns estudos
interromperam a análise ignorando os dois anos ( Hernan 2006 ) ou cinco anos ( Ton 2006 ) antes do início da doença ou
a data do índice. Outros estudos forneceram análises adicionais examinando os efeitos do truncamento da análise (
Chen 2003 ; Chen 2005 ; Wahner 2007a ; idade do Driver 2011 correspondente ; idade do Driver 2011 + correspondência))
Esses dados fornecem uma estimativa mais robusta do efeito da exposição a AINEs sem aspirina no risco de DP. Um
gráfico de floresta separado foi construído usando os dados truncados desses sete estudos e é apresentado na Figura 11
. A estimativa do efeito de 0,91 (IC95% 0,78 a 1,06) foi semelhante à de todos os estudos combinados (0,87 (IC95% 0,73 a
1,04 - modelo de efeitos aleatórios).
Gráfico de comparação de florestas: 13 AINEs sem aspirina - período de exposição truncado, resultado: 13.1 Diagnóstico
da doença de Parkinson.
Examinamos ainda os diferentes achados entre AINEs de aspirina e não aspirina sobre o risco de desenvolver DP,
realizando uma análise de subgrupo de aspirina versus AINEs não aspirinianos ( Figura 12 ). As diferenças entre os
subgrupos foram estatisticamente significantes (P = 0,002).
Gráfico de comparação florestal: 4 AINEs com aspirina versus não aspirina, resultado: 4.1 Diagnóstico da doença de
Parkinson.
Ibuprofeno (Análise 5.1, 14.1; Figuras 13 a 14)

Quatro estudos (duas coortes ( Chen 2005 ; Gao 2011 ) e dois estudos de controle de casos ( Hernan 2006 ; Ton 2006 ))
examinaram os efeitos do ibuprofeno não aspirina AINE no risco de desenvolver DP. A estimativa do efeito combinado
para os dois estudos de coorte foi de 0,64 (IC95% 0,51 a 0,81), para os estudos de controle de caso 0,8 (IC95% 0,66 a
0,98) e para os dois tipos de estudo combinados 0,73 (IC95% 0,63 a 0,85). ) mostrando um risco reduzido de desenvolver
DP com uso de ibuprofeno ( Figura 13) Os dados não estavam disponíveis para examinar os efeitos do gênero nas
estimativas resumidas. Os dois estudos de coorte examinaram os efeitos da dose de ibuprofeno (definido como número
de pílulas por semana) e um estudo de controle de caso examinou o número de preenchimentos de prescrição e dias
cumulativos de uso ( Ton 2006 ). Resultados agrupados dos estudos de coorte mostraram uma tendência de redução do
risco com o aumento do número de comprimidos (categoria inferior RR 0,76 (IC 95% 0,54 a 1,07), categoria média RR
0,64 (IC 95% 0,41 a 0,99), categoria superior RR 0,59 (95 % CI 0,4 a 0,88) ( Figura 14 ) O estudo de caso-controle de Ton e
colegas, no entanto, não mostrou tendências estatisticamente significativas nos dias cumulativos de uso ou no número
total de preenchimentos ( Ton 2006) Dois dos quatro estudos que examinaram o uso do ibuprofeno usaram a análise
truncada para evitar a possibilidade de o ibuprofeno estar sendo usado para os sintomas da DP precoce antes do
diagnóstico ( Hernan 2006 ; Ton 2006 ), os demais estudos encontraram resultados semelhantes ao truncar a análise (
Chen 2005 ; Gao 2011 ). O maior benefício do uso do ibuprofeno na redução do risco de desenvolver DP foi relatado nos
dois estudos de coorte que examinaram o uso regular do medicamento ( Chen 2005 ; Gao 2011 ). Os outros dois estudos
relataram o uso de ibuprofeno como exposição ( Ton 2006 ) ou uso passado (definido como uso "sempre" ≥ 1 ano antes
da data do índice revisado) ( Hernan 2006)
Gráfico de comparação florestal: 5 ibuprofeno, resultado: 5.1 Diagnóstico da doença de Parkinson.
Gráfico de comparação florestal: 14 Uso de ibuprofeno - número de comprimidos - categorias inferior, média e alta,
resultado: 14.1 Diagnóstico da doença de Parkinson.
Outros AINEs sem aspirina

Um estudo de caso-controle também examinou os efeitos dos AINEs individuais sem aspirina diclofenac e naproxeno (
Hernan 2006 ). A estimativa de efeito para o diclofenaco deste estudo único foi OR 0,93 (IC 95% 0,63 a 1,37) e para o
naproxeno foi OR 0,96 (IC 95% 0,72 a 1,28).
Efeitos adversos dos AINEs na DP

Como não foram identificados estudos para a revisão de prevenção secundária, as informações sobre os efeitos
adversos dos AINEs na DP são limitadas. Dois estudos de caso foram identificados a partir da pesquisa. O primeiro (
Sandyk 1985 ) descreve a deterioração aguda dos sintomas da DP após o uso do AINE sulindac para dor lombar. A
interrupção do sulindac melhorou os sintomas da DP. O segundo estudo de caso ( Shaunak 1995 ) descreve a
deterioração dos sintomas da DP enquanto toma o naproxeno AINE para dor musculoesquelética. Os sintomas se
deterioraram novamente ao serem novamente desafiados com naproxeno e normalizados quando o medicamento foi
interrompido.
Discussão 
Não identificamos ensaios clínicos a partir da pesquisa e, portanto, nenhum estudo atendeu aos critérios de inclusão
para a revisão de prevenção secundária para abordar a questão dos AINEs como potenciais agentes modificadores da
doença em pessoas que já desenvolveram a doença de Parkinson (DP). A revisão atual, portanto, aborda apenas a
questão da prevenção primária, que são os efeitos dos AINEs como potenciais agentes preventivos para reduzir o risco
de desenvolver DP.
Quatorze estudos observacionais (cinco estudos de coorte e nove de controle de casos) preencheram os critérios de
inclusão para a revisão de prevenção primária. Os estudos variaram na exposição medida (qualquer AINE, aspirina,
AINE sem aspirina e medicamentos individuais como o ibuprofeno), na definição de uso (sempre, uso regular) e no
período de exposição medido antes do início da doença (ou o índice data em sujeitos de controle). Combinamos dados
dos dois tipos de estudo para análises estratificadas para explorar os efeitos de gênero, duração do uso e dose, pois
havia relativamente poucos estudos incluídos na revisão. Não foram observadas diferenças estatisticamente
significativas entre os resultados de estudos de coorte e estudos de controle de caso para nenhuma das exposições
examinadas.
O uso de qualquer AINE não foi associado a um risco reduzido de desenvolver DP. Da mesma forma, o uso de aspirina
não teve efeito geral. Nas análises estratificadas, parecia haver um risco aumentado de desenvolver DP nos homens e
em tomar aspirina por um curto período. No entanto, as diferenças entre os subgrupos não foram estatisticamente
significantes e essas observações provavelmente ocorreram devido a múltiplas comparações estatísticas. O uso de
AINEs sem aspirina foi associado a uma redução de 13% no risco de desenvolver DP para todos os tipos de estudo, que
não atingiram significância estatística. Efeitos estatisticamente significativos maiores foram observados quando os
estudos de coorte foram examinados isoladamente. Esses achados permaneceram quando os estudos mais robustos
que truncaram o período de análise para evitar a medição da exposição durante a DP pré-clínica foram examinados em
análises de sensibilidade. O ibuprofeno não aspirina AINE foi examinado isoladamente em quatro estudos e mostrou
uma redução de 27% no risco de desenvolver DP, e maior benefício foi observado com o uso regular. As diferenças entre
o uso de aspirina e o uso de AINEs sem aspirina foram estatisticamente significantes.
Os resultados desta revisão sugerem que os AINEs sem aspirina, particularmente o ibuprofeno, podem ser benéficos na
redução do risco de desenvolver DP. No entanto, muitas questões permanecem antes de seu uso potencial na
prevenção primária. Não está claro na revisão quem potencialmente deve tomar esses medicamentos (aqueles com
alto risco para DP ou a população em geral), qual medicamento tomar (apenas o ibuprofeno foi estudado isoladamente
em mais de um estudo), qual dose e sobre o que período de tempo e quais os efeitos adversos. Também haveria
problemas em potencial na interpretação de descobertas de estudos em que os AINEs sem aspirina estão prontamente
disponíveis como medicamentos de venda livre. A redução no risco de desenvolver DP com AINEs sem aspirina teria que
ser avaliada com cuidado contra possíveis efeitos colaterais e custos.
Encontramos muito pouca informação sobre os efeitos adversos dos AINEs em pacientes com DP devido à ausência de
ensaios clínicos para as revisões de prevenção primária ou secundária. Na literatura sobre a doença de Alzheimer (DA),
um estudo de prevenção primária examinou os efeitos do naproxeno ou celecoxibe versus placebo na prevenção de DA
naqueles com alto risco (histórico familiar de DA e escores de rastreamento cognitivo acima dos pontos de corte
designados) ( ADAPT 1) O estudo foi suspenso mais cedo, quando um estudo do Instituto Nacional de Câncer,
promovido pela Prevenção de Adenoma com Celecoxib (APC), anunciou um aumento significativo do risco
cardiovascular com o celecoxib. A suspensão antecipada desses estudos levou a uma série de investigações para
entender melhor o perfil de efeitos colaterais dos inibidores seletivos da COX-2 (por exemplo, celecoxib, rofecoxib) e
inibidores não seletivos da COX-1 e COX-2 (por exemplo, AINEs tradicionais, como ibuprofeno e naproxeno). Os AINEs
tradicionais têm sido associados a efeitos colaterais gastrointestinais há muito tempo, e inibidores seletivos da COX ‐ 2
foram desenvolvidos para reduzir esses efeitos adversos. Um estudo recente examinou a relação benefício-benefício de
inibidores da COX-2 em 155.439 usuários de COX-2 com 40 anos ou mais no Banco de Dados de Prática Geral do Reino
Unido.van Staa 2008 ). Dados os graves efeitos colaterais cardiovasculares dos inibidores seletivos da COX ‐ 2, a atenção
voltou-se para o exame dos efeitos cardiovasculares dos inibidores não seletivos da COX. Uma meta-análise de ensaios
que utilizaram inibidores não seletivos da COX para examinar efeitos adversos não encontrou efeito em eventos
cardiovasculares em ensaios de doença articular (OR 0,6, IC 95% 0,2 a 1,7), mas não pôde descartar um pequeno efeito
adverso na DA ensaios clínicos (OR 1,6, IC 95% 0,9 a 2,7) ( Salpeter 2006 ). Além disso, a co-administração de AINEs não
seletivos que são derivados do ácido propiônico (por exemplo, ibuprofeno e naproxeno) com aspirina em baixa dose
pode interferir nos efeitos antiplaquetários da aspirina, que produzem seus efeitos cardioprotetores.
Konstantinopoulos e Lehman ( Konstantinopoulos 2005) sugerem que o aumento de eventos cardiovasculares no braço
naproxeno do estudo ADAPT ( ADAPT 3 ) pode ser devido a essa aspirina que confunde o local em que o braço placebo
apresenta exposição à aspirina sem oposição para reduzir o risco de resultados cardiovasculares adversos. Os autores
sugerem que quaisquer estudos futuros devem considerar o controle cuidadoso da administração de aspirina em baixa
dose entre os braços do estudo, o tempo de administração da aspirina em relação à dose de AINE e a forma de dosagem
da aspirina usada para evitar confusão ( Konstantinopoulos 2005 ).
A literatura para o uso de AINEs na prevenção primária e secundária da DA está vários anos à frente da DP. As
estimativas das meta-análises de estudos observacionais variam de RR 0,72 (IC 95% 0,56 a 0,94) ( Etminan 2003 ) a RR
0,79 (IC 95% 0,68 a 0,92) ( de-Craen 2005 ) para estudos prospectivos que demonstrem um efeito protetor de qualquer
Uso de AINEs na redução do risco de desenvolver DA. A estimativa para a exposição ao longo da vida a qualquer AINE foi
relatada como RR 0,74 (IC 95% 0,62 a 0,89) e para estudos que relataram a duração do uso de dois ou mais anos RR 0,42
(IC 95% 0,26 a 0,66) ( Szekely 2004 ). Etminan e colegas ( Etminan 2003) também mostrou uma redução no risco com o
uso de AINEs a longo prazo. Estimativas semelhantes foram demonstradas para os AINEs de aspirina e não aspirina.
Esses achados positivos não foram replicados em um estudo recente de uma coorte de idosos, onde foi encontrado um
risco aumentado de DA com uso pesado de AINE definido pela farmácia ( Breitner 2009 ). Os autores argumentam que
os efeitos protetores observados em coortes mais jovens podem refletir o início tardio da DA em usuários de AINEs e
que esse atraso poderia aumentar a incidência de DA na idade mais avançada. Os benefícios positivos anteriores em
estudos observacionais levaram uma série de ensaios clínicos para examinar diferentes AINEs na prevenção primária e
secundária da DA. O estudo de prevenção primária ADAPT não encontrou nenhum benefício do naproxeno ou
celecoxibe na prevenção da DA (ADAPT 1 ) ou melhorias na função cognitiva ( ADAPT 2 ). Os ensaios de prevenção
secundária analisaram vários medicamentos diferentes, incluindo indometacina ( Tabet 2002 ) e ibuprofeno ( Tabet
2003 ), diclofenac ( Scharf 1999 ), aspirina ( AD2000 2008 ), nimesulida ( Aisen 2002 ), naproxeno ( Aisen 2003 ) e rofecoxib
( Aisen 2003 ; Reines 2004 ; Thal 2005 ). Nenhum desses estudos relatou efeitos benéficos. Atualmente, uma revisão
abrangente da Cochrane está em andamento, examinando todos os medicamentos anti-inflamatórios para o
tratamento da DA ( Davis, 2007).) Embora a literatura futura em DP, particularmente no que diz respeito a possíveis
ensaios clínicos futuros, possa não refletir a DA, será importante levar isso em consideração.

Anti-Inflamatórios Não Esteróides Como Agentes Modificadores Da Doença de Parkinson - Evidências de Estudos Observacionais - Rees, K - 2011 - Biblioteca Cochrane

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Anti-Inflamatórios Não Esteróides Como Agentes Modificadores Da Doença de Parkinson - Evidências de Estudos Observacionais - Rees, K - 2011 - Biblioteca Cochrane

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03/11/2019 Anti-inflamatórios não esteróides como agentes modificadores da doença de Parkinson: evidências de estudos observacionais - R…

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2) Os AINEs são neuroprotetores na DP - diminuem a progressão da doença depois que a DP é estabelecida?

3) Quais são os efeitos adversos do uso de AINEs na DP?

Coleta e análise de dados

Conclusões dos autores

Resumo em linguagem simples 

Conclusões dos autores 

Implicações para a Prática

Implicações para a pesquisa

Como a intervenção pode funcionar

Por que é importante fazer esta revisão

Abordamos as seguintes perguntas.

2. Os AINEs são neuroprotetores na DP - diminuem a progressão da doença depois que a DP é estabelecida?

Critérios para considerar estudos para esta revisão

Revisão de prevenção secundária

Efeitos adversos dos AINEs

Revisão de prevenção secundária

Efeitos adversos dos AINEs

Tipos de medidas de resultado

Revisão de prevenção secundária

Efeitos adversos dos AINEs

Métodos de busca para identificação de estudos

Coleta e análise de dados

Extração e gerenciamento de dados

Avaliação do risco de viés nos estudos incluídos

Medidas de efeito do tratamento

Análise de subgrupos e investigação de heterogeneidade

Descrição dos estudos

Revisão de prevenção secundária

Risco de viés nos estudos incluídos

Estude Seleção Comparabilidade Resultado

Bornebroek 2007 **** ** ***

Chen 2003 ** ** ***

Chen 2005 *** ** ***

Etminan 2008 **** ** ***

Abrir no visualizador de tabelas

Estude Seleção Comparabilidade Exposição

Bower 2006 **** ** **

Idade do driver 2011 correspondente *** ** **

Idade do driver 2011 + correspondência *** ** **

Etminan 2006 *** ** ***

Hancock 2007 **** * **

Hernan 2006 *** ** ***

Poderes 2008 **** ** **

Ton 2006 **** ** ***

Wahner 2007a **** ** **

Efeitos das intervenções

figura 1 Abrir no visualizador de figuras Transferir como PowerPoint

Aspirina (Análises 2.1, 6.1, 8.1, 10.1, 12.1; Figuras 2 a 6)

Figura 2 Abrir no visualizador de figuras Transferir como PowerPoint

Gráfico de comparação florestal: 2 Aspirina, resultado: 2.1 Diagnóstico da doença de Parkinson.

Figura 3 Abrir no visualizador de figuras Transferir como PowerPoint

Figura 4 Abrir no visualizador de figuras Transferir como PowerPoint

Figura 5 Abrir no visualizador de figuras Transferir como PowerPoint

Figura 6 Abrir no visualizador de figuras Transferir como PowerPoint

Estude Período de medição da Período total Aspirina AINEs sem Comentários

índice * efeito (IC95%) Estimativa do

índice foram ignoradas 1995 a 2001. Uso anterior OR 0,85 (0,75 a

para reduzir a possibilidade Uso anterior OR 1,04 (0,67 a 1,02)

de o uso de drogas ser uma definido 1,61)

Bornebroek 2007 *

Chen 2003 ***

Chen 2005 * ***

Etminan 2008 *

Bower 2006

Idade do driver 2011 correspondente * **

Idade do driver 2011 + correspondência * **

Etminan 2006 * ***

Hernan 2006 * ***

Poderes 2008

Ton 2006 *

Wahner 2007a