Rev Port Cardiol.

2017;36(9):655---668

Revista Portuguesa de
Cardiologia
Portuguese Journal of Cardiology
www.revportcardiol.org

ARTIGO DE REVISÃO

Sacubitril/valsartan: um importante avanço no puzzle

terapêutico da insuficiência cardíaca
Pedro Marques da Silva a,∗ , Carlos Aguiar b

a
Núcleo de Investigação Arterial, Medicina 4, Hospital de Santa Marta, Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE, Lisboa, Portugal
b
Departamento de Cardiologia, Hospital de Santa Cruz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, EPE, Lisboa, Portugal

Recebido a 11 de novembro de 2016; aceite a 26 de novembro de 2016

PALAVRAS-CHAVE Resumo O sacubitril/valsartan (LCZ696) é um complexo supramolecular de sal de sódio do

Sacubitril/valsartan; pró-fármaco sacubitril, inibidor da neprilisina, e do valsartan, um antagonista dos recetores
Insuficiência da angiotensina (ARB), administrado por via oral, recentemente aprovado no tratamento da
cardíaca; insuficiência crónica (classes II-IV NYHA) com fração de ejeção reduzida (IC-FER). A inibição
Inibição da neuro-hormonal é um elemento central no tratamento da insuficiência cardíaca. No entanto,
neprilisina; os benefícios obtidos com o aumento de outros sistemas, tais como os péptidos natriuréti-
Antagonista cos, foram muito parcelares (e inconsistentes). O desenvolvimento do sacubitril/valsartan e os
do recetor da resultados do PARADIGM-HF mudaram a situação e abriram uma alternativa no tratamento da
angiotensina-inibidor insuficiência cardíaca crónica. O PARADIGM-HF foi um grande estudo prospetivo aleatorizado,
da neprilisina; com dupla ocultação, que demonstrou que a morbimortalidade na insuficiência cardíaca pode
PARADIGM-HF ser melhorada com o sacubitril/valsartan, com redução significativa da morte cardiovascular ou
da hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca. O sacubitril/valsartan foi também
superior ao enalapril na redução da mortalidade total e na limitação da progressão da insufici-
ência cardíaca. O novo ARNi foi geralmente bem tolerado, sem incremento dos eventos adversos
potencialmente fatais (apesar da maior incidência de hipotensão sintomática, mas com uma
baixa ocorrência de angioedema). Por essa razão, o sacubitril/valsartan deve substituir o ACEi
(ou o ARB) no tratamento da IC-FER, afirmação já expressa em muitas das novas recomendações
terapêuticas.
© 2017 Sociedade Portuguesa de Cardiologia. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos os
direitos reservados.

∗ Autor para correspondência.

Correio eletrónico: pmarques.silva@sapo.pt (P. Marques da Silva).

http://dx.doi.org/10.1016/j.repc.2016.11.013
0870-2551/© 2017 Sociedade Portuguesa de Cardiologia. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos os direitos reservados.
656 P. Marques da Silva, C. Aguiar

KEYWORDS Sacubitril/valsartan: An important piece in the therapeutic puzzle of heart failure

Sacubitril/valsartan;
Abstract Sacubitril/valsartan (LCZ696), a supramolecular sodium salt complex of the neprily-
Heart failure;
sin inhibitor prodrug sacubitril and the angiotensin receptor blocker (ARB) valsartan, was
Neprilysin inhibition;
recently approved in the EU and the USA for the treatment of chronic heart failure (HF)
Angiotensin
with reduced ejection fraction (HFrEF) (NYHA class II-IV). Inhibition of chronically activated
receptor-neprilysin
neurohormonal pathways (the renin-angiotensin-aldosterone system [RAAS] and sympathetic
inhibitor;
nervous system [SNS]) is central to the treatment of chronic HFrEF. Furthermore, enhance-
PARADIGM-HF
ment of the natriuretic peptide (NP) system, with favorable cardiovascular (CV) and renal
effects in HF, is a desirable therapeutic goal to complement RAAS and SNS blockade. Sacu-
bitril/valsartan represents a novel pharmacological approach that acts by enhancing the NP
system via inhibition of neprilysin (an enzyme that degrades NPs) and by suppressing the RAAS
via AT1 receptor blockade, thereby producing more effective neurohormonal modulation than
can be achieved with RAAS inhibition alone. In the large, randomized, double-blind PARADIGM-
-HF trial, replacement of an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) (enalapril) with
sacubitril/valsartan resulted in a significant improvement in morbidity and mortality in pati-
ents with HFrEF. Sacubitril/valsartan was superior to enalapril in reducing the risk of CV death
or HF hospitalization (composite primary endpoint) and all-cause death, and in limiting progres-
sion of HF. Sacubitril/valsartan was generally well tolerated, with a comparable safety profile
to enalapril; symptomatic hypotension was more common with sacubitril/valsartan, whereas
renal dysfunction, hyperkalemia and cough were less common compared with enalapril. In sum-
mary, sacubitril/valsartan is a superior alternative to ACEIs/ARBs in the treatment of HFrEF, a
recommendation that is reflected in many HF guidelines.
© 2017 Sociedade Portuguesa de Cardiologia. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights
reserved.

Introdução ajustada à idade também diminuiu6 . Apesar disso, persiste

Os avanços obtidos na prevenção, diagnóstico e tratamento
da doença cardiovascular (DCV), nas últimas décadas, têm
sido muito relevantes, propiciando reduções muito significa-
tivas nas taxas de mortalidade por DCV, ajustadas à idade.
A taxa de mortalidade padronizada por doenças do aparelho
circulatório, por 100 000 habitantes, em Portugal continen-
tal (de 2008 a 2012) diminuiu 15,5% (e é, em 2013, de 144,7
por 100 000 residentes)1 .
Contudo, a insuficiência cardíaca (IC) é uma exceção
a esta propensão. A prevalência --- apesar de proceder da
definição aplicada --- atinge cerca de 1-2% da população
adulta, com valores ≥ 10% nos adultos > 70 anos. Aos 55 anos,
o risco de IC, ao longo da vida, é de 33% nos homens e 28%
mas mulheres (e é ainda maior nos hipertensos)2,3 . Natu-
ralmente, por isso, esta patologia afeta primariamente os
idosos e é uma causa frequente de hospitalização. Nos Esta-
dos Unidos, a IC é responsável por mais de um milhão de
internamentos anuais2 . Apesar da escassez de dados recen-
tes, a prevalência de IC, em Portugal, foi estimada em 4,4%,
com valores similares nos homens (4,33%) e nas mulheres
(4,38%). A incidência aumenta com a idade e a maioria da
carga de doença sobrevém nos doentes com mais de 65 anos
(a prevalência, entre nós, atinge 12,67% no grupo etário de
70-79 anos e mais de 16% depois dos 80 anos)4 . Os dados
sobre o internamento por IC, entre nós, são limitados, mas
alvitram que as taxas de hospitalização tendem, como seria
conjeturável, a aumentar significativamente com a idade5 .
A sobrevivência após o diagnóstico de IC melhorou clara-
mente durante os últimos 30 anos e a taxa de mortalidade
o paradoxo da IC6 : o incremento, iterado e progressivo, da
entidade, embora os fatores contributivos individuais (e.g.
síndrome coronária aguda, hipertensão arterial [HTA], car-
diopatias valvulares e congénitas) tenham tido melhorias
prognósticas substanciais. Possivelmente, esta contradição
redunda da constância de morbilidade arrolada a cada um
destes fatores, ainda que a redução de mortalidade seja
incontestável; além disso, a maior expetativa de vida torna
mais consequentes os efeitos da idade avançada (e.g. o
aumento da frequência de morte e/ou apoptose dos miócitos
e as sequelas adversas cardíacas de diversas comorbilidades:
HTA, diabetes mellitus tipo 2, doença renal crónica, doença
pulmonar obstrutiva crónica e arritmias, especialmente a
fibrilação auricular [FA]). Logicamente, também a melho-
ria prognóstica --- lenta, mas progressiva --- da IC acaba por
concorrer para o aumento da prevalência desta condição6 .
Fruto da reconhecida interação --- variável, mas cons-
tante, ao longo da história natural --- entre a função cardíaca
e os sistemas neuro-humorais (e inflamatórios), a abordagem
atual da IC com fração de ejeção reduzida (IC-FER) centra-
-se no bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona
(RAAS) e do sistema nervoso simpático (SNS), com recurso
a inibidores da enzima de conversão da angiotensina
(ACEi) --- ou antagonistas dos recetores da angiotensina
(ARB), quando os ACEi não são tolerados ---, bloquea-
dores adrenérgicos ␤ (␤-B) e antagonistas dos recetores
mineralocorticoides (MRA)3,7---9 . Contudo, mesmo com a
otimização da intervenção farmacológica sublinhada, a taxa
de mortalidade aos cinco anos detém-se perto de 50%5 , pelo
que se torna elementar identificar os indivíduos em risco de
Sacubitril/valsartan: um importante avanço no puzzle terapêutico da insuficiência cardíaca 657

LCZ696

Estrutura química

Me
Me
CO2-
H
Antagonista do recetor Me N
Inibidor da neprilisina
da angiotensina O
3 Na+ 21/2 H2O
O OH
HN H
O O Me HH O -N N
N N HO O Me O N
H
N
O N CO2-
H N
O O

Figura 1 Antagonista do recetor de angiotensina --- inibidor da neprilisina (ARNi): sacubitril/valsartan (LCZ696).

Fragmentos ANP ANP/CNP

inativoss dos ANP/CNP BNP
NPs CNP BNP Ang II
BNP

Neprilisina
(NEP)
NPR-A NPR-B NPR-C Recetor AT1

GTP GTP
Reciclagem
do recetor Cascata de
sinalização
Internalização
cGMP
Expressão genética; ↑ síntese de
proteínas; ↑ proliferação celular
Péptidos inativos

Vasodilatação Vasoconstrição
↓ Fibrose/hipertrofia ↑ Fibrose/hipertrofia
cardíaca cardíaca
↑ Natriurese/diurese ↑ Retenção de Na+/H2O

Figura 2 Mecanismo de ação da neprilisina e dos péptidos natriuréticos, em paralelo com o sistema renina-angiotensina (e recetor
AT1) --- de acordo com Bayes-Genis et al13 .

IC (e.g. maior índice de massa corporal e de obesidade vis-
ceral, elevação da glicemia em jejum, aumento da pressão
arterial sistólica, dislipidemia e alteração do rácio apolipo-
proteína B/apolipoproteína A e tabagismo)6 e fundamentar
novas vias de intervenção farmacológica capazes de minimi-
zar o prognóstico desta síndrome clínica.
De forma sumária, tendemos a considerar a IC como uma
síndrome clínica na qual um conjunto de adaptações locais
e sistémicas intentam manter --- e, ao mesmo tempo, des-
regular --- a homeostasia cardiovascular (CV). Será, muito
naturalmente, esta complexidade e dualidade fisiopatoló-
gica que torna a definição e o desenvolvimento da melhor
estratégia terapêutica desafiante, não inteiramente exclu-
siva e frequentemente individualizada. A multiplicidade,
interrelação e enunciação dos processos arrolados na pro-
gressão e manutenção da IC constituem-se, assim, alvos
potenciais de intervenção terapêutica --- complementares,
idealmente, aditivos --- no alívio sintomático, na melhoria
da qualidade de vida e na redução da morbilidade e morta-
lidade associadas.
A compreensão do papel do sistema dos peptídeos natriu-
réticos (NP) --- a par do RAAS --- na regulação da pressão
arterial e do volume de fluidos, tanto na atividade nor-
mal, como em estados patológicos (e, em particular, nos
doentes com IC) constitui um paradigma elementar da
colaboração interdisciplinar e tutelar10,11 que culminou,
mais recentemente, no desenvolvimento e introdução no
arsenal terapêutico do primeiro antagonista do recetor
da angiotensina-inibidor da neprilisina (ARNi): o sacubi-
tril/valsartan (LCZ696) (Figura 1). A neprilisina (NEP) ---
também conhecida como endopeptídase neutra, CD10,
encefalinase, antigénio da leucemia linfoblástica aguda
comum e endopeptídase 24.11 --- é uma enzima responsá-
vel pela clivagem dos NP (Figura 2), os efeitos e principais
características dos quais estão sumariados na Tabela 18 .
Breve sumário da inibição farmacológica
da neprilisina
Ao longo dos anos, fruto de défices de compreensão fisiopa-
tológica e funcional, de opções menos corretas nas doses e
nas vias de administração, e de preferências «desajustadas»
na opção das combinações terapêuticas, a inibição da NEP
658 P. Marques da Silva, C. Aguiar

Tabela 1 Sumário do sistema de péptidos natriuréticos14---19

Péptidos natriuréticos ANP BNP CNP
Localização Aurícula Ventrículos Células endoteliais
vasculares
Desencadeadores Distensão auricular Aumento do volume Aumento da tensão
ventricular de cisalhamento
Recetor NPR-A NPR-A NPR-B
Efeitos fisiológicos Natriurese e diurese Natriurese e diurese Vasodilatação
Vasodilatação Vasodilatação
↓ RAAS e SNS Anti-hipertrófico
↑ Fluxo sanguíneo renal ↓ RAAS e SNS Antifibrótico
e da TFG
↑ Relaxamento miocárdico ↑ Fluxo sanguíneo renal Anti-inflamatório
Mobilização lipídica, efeitos e da TFG
metabólicos ↑ Relaxamento miocárdico Antitrombótico
Anti-hipertrófico
Antifibrótico Mobilização lipídica, efeitos Regulação do crescimento
↑ Permeabilidade endotelial metabólicos ósseo
Anti-inflamatório
Antifibrótico

Depuração do Depuração via Depuração via Depuração via

NP/degradação NPR-C/degradação pela NEP NPR-C/degradação pela NEP NPR-C/degradação pela NEP
enzimática
ANP: péptido natriurético auricular; BNP: péptido natriurético cerebral; CNP: péptido natriurético tipo C; NEP: neprilisina; NPR-A:
recetor de peptídeo natriurético de tipo A; NPR-B: recetor de peptídeo natriurético de tipo B; NPR-C: recetor de peptídeo natriurético
de tipo C; RAAS: sistema renina-angiotensina-aldosterona; SNS: sistema nervoso simpático; TFG: taxa de filtração glomerular.

(NEPI) foi menos conseguida, acumulando alguns desaires,
amontoando perplexidades, mas, ao mesmo tempo, permi-
tindo aperfeiçoamentos e progressos2,10---13,20,21 .
O primeiro NEPI sintético disponível foi o tiorfano, o
metabolito ativo do racecadotril. Em voluntários saudáveis
--- assim como na HTA e na IC ---, os NEPI determinam aumento
das concentrações plasmáticas do peptídeo natriurético
auricular (ANP) e peptídeo natriurético tipo-B (BNP) endó-
geno, um incremento do monofosfato cíclico de guanosina
(cGMP), circulante e urinário, e uma resposta salutar hemo-
dinâmica, de curto prazo, com um efeito hipotensor discreto
e efémero13,22---24 , sem efeitos significativos na IC grave.
A investigação farmacológica foi prosseguindo, do can-
doxatril passou pelo ecadotril, sem eficácia comprovada
e descontinuidade do seu aperfeiçoamento. A monotera-
pia com NEPI evolveu para a combinação com ACEi: os
inibidores das vasopeptidases. Foi, então, o tempo do oma-
patrilato (e dos estudos IMPRESS e OVERTURE), do fasidotril,
do sampatrilato e do mixanpril13 . Os benefícios potenci-
ais anotados foram ensombrados pelo risco de angioedema
grave25 --- motivado pelo excesso de bradicinina, des-Arg9-
bradicinina e, possivelmente, substância P22,26 ---, o que
levou à interrupção do desenvolvimento dos inibidores das
vasopeptidases. A inibição das três enzimas arroladas à
degradação das bradicininas (por ordem de ponderação:
ACE > aminopeptídase P » NEP)22 motiva a acúmulo de bra-
dicininas bastantes para a provocação de angioedema, um
efeito adverso potencialmente fatal, quando há compro-
misso das vias aéreas superiores. A perceção do risco e o
acerto de doses (não conseguida, e.g., no caso do omapa-
trilato), no contexto da IC, sustentou o passo seguinte: a
combinação de um ARB a um NEPI, administrada em duas
tomas diárias (BID). Estava chegada a hora do LCZ696, dos
ARNi24,27 (Figura 3). Os efeitos fisiológicos esperados com as
diversas formas de modulação da NEP e do RAAS são com-
pendiados na Tabela 213
Sacubitril/valsartan* (LCZ696): características
farmacodinâmicas e farmacocinéticas
Farmacodinâmica
O sacubitril/valsartan, ao contrário do que o nome poderia
fazer supor, não é uma combinação fixa de medicamen-
tos. O sacubitril/valsartan é um complexo supramolecular
de sal de sódio do pró-fármaco NEPI sacubitril (AHU377)
e do ARB diprótico valsartan numa razão molecular de
1:123,24,27---30 . Com uma estrutura cristalina estável, alta-
mente hidrossolúvel, contém seis moléculas aniónicas de
sacubitril e seis de valsartan complexadas com catiões de
sódio e água (Figura 1). Após a administração oral, o com-
plexo dissocia-se em sacubitril e valsartan (cada comprimido
de 200 mg --- administrado BID, dose alvo de manutenção
na IC-FER --- contém 97 mg de sacubitril e 103 mg de
valsartan).
∗ Diz-se do ácido que pode libertar dois protões por molécula
(Dicionário da Língua Portuguesa. Porto: Porto Editora, 2003-
2016) [consultado em 16 de julho de 2016]. Disponível na Internet:
http://www.infopedia.pt/dicionarios/lingua-portuguesa/diprótico).
Sacubitril/valsartan: um importante avanço no puzzle terapêutico da insuficiência cardíaca 659

Angiotensinogénio
(secreção hepática) Vasoconstrição
Sistema renina-
Elevação da pressão arterial
angiotensina Angiotensina I
Aumento do tono simpático
Angiotensina II Recetor AT1 Aumento da aldosterona
Aumento da fibrose
Hipertrofia ventricular

Valsartan

Insuficiência LCZ696
cardíaca
Sacubitril (AHU377)

LBQ657

Vasodilatação
ANP BNP CNP
Adrenomedulina
Redução da pressão arterial
Péptidos Substância P Neprilisina Redução do tono simpático
pro-BNP Bradicinina (NEP)
natriuréticos Angiotensina II Redução da aldosterona
Outros
Fragmentos Natriurese/diurese
inativos

NT-pro BNP (não é substrato da NEP)

Figura 3 Mecanismo de ação farmacológica do LCZ696 (adaptado de Vardeny et al.2 ).

Tabela 2 Efeitos fisiológicos da inibição isolada da nepri-

regional média (MR-proANP) e do NT-proBNP no plasma23 .
lisina e da combinação com moduladores de sistema
Estas variações são consistentes com uso mais iterado com
renina-angiotensina (de acordo com Bayes-Genis et al13 .)
aumento, na urina do ANP e do cGMP (também no plasma)
e redução do NT-proBNP, aldosterona e ET-1 no plasma
NEPI ACEi NEPI + ACEi ARNI (Figura 3). Num estudo de escalonamento de dose, em
Efeitos nos níveis plasmáticos dos péptidos voluntários saudáveis, houve um acréscimo máximo de 40%
Angiotensina II ↑ ↓ ↓ ↔↓ nos níveis médios de cGMP às quatro h --- ainda significativa
Renina ↓ ↔ ↔↑ ↑ 12 h após a toma --- e que atingiu o valor máximo 12 dias
Aldosterona ↓ ↔ ↓ ↓ da administração continuada, com retorno aos valores
NP ou cGMP ↑ ↔ ↑ ↑ basais 24 h após a administração de LCZ69623,31 . Ao mesmo
ET-1 ↑ ↔ ↑ ↓ tempo, fruto da porção valsartan, há um aumento signi-
Big ET-1 ↑ ↑ ficativo dependente de dose da concentração de renina,
Bradicinina ↑ ↑ ↑↑ ↑ da atividade da renina plasmática e da angiotensina II,
que permanecem elevados durante 24 h. Acresce-se que,
Efeitos fisiológicos face à farmacodinâmica exposta, o BNP não é um mais
Pressão arterial ↔ ↓ ↓ biomarcador adequado na IC, em doentes tratados com
Excreção de sódio ↑ ↑ ↑ ↑↑ sacubitril/valsartan, enquanto o NT-proBNP, como não é um
Hipertrofia CV ↔↓ ↓ ↓↓ ↓↓ substrato da NEP, parece manter a conformidade.
Fibrose CV ↓ ↓ ↓↓ ↓↓
cGMP: monofosfato cíclico de guanosina; CV: cardiovascular;
ET-1: endotelina 1; NP: péptidos natriuréticos. Propriedades farmacocinéticas

A Tabela 3 resume os principais parâmetros farmacoci-

Sacubitril (pró-fármaco) é metabolizado in vivo (cliva-
gem enzimática do éster etílico) em sacubitrilato (LBQ657)
(ativo), que inibe a NEP, mas sem inibir a aminopeptídase
P. Logicamente, o valsartan inibe o RAAS ao ligar-se e ao
bloquear o recetor AT1 da angiotensina II21,23---25 .
Do ponto de vista farmacodinâmico, o sacubi-
tril/valsartan condiciona um incremento não sustentado
da natriurese e do cGMP urinário (que advém como
biomarcador da NEPI) e uma diminuição do pró-ANP fração
néticos2 . Após a administração oral, o complexo é
rapidamente absorvido (sem variação na presença de ali-
mentos) e, como já referimos, dissociado em valsartan
e sacubitril; este é, posteriormente, metabolizado por
carboxilesterases inespecíficas 1 b e 1 c no metabolito
ativo sacubitrilato. No conjunto, atingem as concentrações
máximas (Cmax ) em 90, 30-60 e 120 min, respetivamente.
A biodisponibilidade oral absoluta do sacubitril é mais
de 60% e a do valsartan cerca de 23%2,23,24,28,29,32 . O sal
660
Tabela 3 Sumário da farmacocinética do sacubitril/valsartan (adaptado de Mills e Vardeny2 )
Valsartan
Biodisponibilidade (%) 23
Distribuição (litros, l) 75
Ligação às proteínas (%) 94-97
Tmax (horas) 1,5
Metabolismo Mínimo (≈ 20%)
(< 10% como metabolito
hidroxil)
Excreção Renal (≈ 13%)
Fezes (86%)
t½ (horas) 9,9
l: litro; Tmax: tempo para atingir a concentração máxima (Cmax) no plasma; t½: semivida plasmática de eliminação.
de valsartan no complexo é diverso do da monoterapia.
A biodisponibilidade plasmática do valsartan com 400 mg de
LCZ696 é equivalente a 320 mg em monoterapia, correspon-
dente a uma exposição sistémica cerca de 40% mais elevada
(imputada à presença da forma iónica em vez do ácido
livre presente no LCZ696)33 . Assim, a dose de 97/103 mg
de sacubitril/valsartan, BID, é bioequivalente a 160 mg de
valsartan, BID.
Com BID, os níveis estacionários farmacocinéticos são
atingidos em três dias, sem acumulação significativa do
sacubitril e do valsartan (mas de 1,6 vezes para o meta-
bolito ativo NEPI). Tanto o sacubitril e o sacubitrilato, como
o valsartan, ligam-se fortemente às proteínas plasmáticas
(94-97%), com um volume de distribuição aparente médio
do valsartan e do sacubitril de 75 e 103 l, respetivamente.
O sacubitrilato atravessa a barreira hematoencefálica numa
extensão limitada (a exposição no líquido cefalorraquídeo é
0,28% da plasmática)23,28 .
À parte da bioativação do pró-fármaco, o sacubitrilato
não é mais biotransformado. O valsartan é parcialmente
metabolizado (≈ 20%), principalmente num metabolito
hidroxil (valeril-4-hidroxi valsartan) --- identificado em bai-
xas concentrações (< 10%), no plasma --- presumivelmente
pelo CYP2C9. Cerca de 52-68% do sacubitril (primariamente
como sacubitrilato) e de 13% do valsartan são excretados
na urina; 37-48% do sacubitril (primordialmente como sacu-
bitrilato) e 86% do valsartan são excretados nas fezes.
A semivida de eliminação é aproximadamente de
1,43 h para o sacubitril, de 11,48 h para o sacubitrilato
e de 9,90 h para o valsartan23,24,28,32 .
A farmacocinética do sacubitril/valsartan não é afetada
pelo género, mas, nos idosos, a exposição ao sacubitri-
lato e ao valsartan aumenta em 42 e 30%, respetivamente,
presumivelmente como resultado da disfunção renal e/ou
hepática. Ao contrário do valsartan, há correlação entre a
função renal e a exposição sistémica ao sacubitrilato em
doentes com compromisso renal ligeiro a grave (podendo
duplicar com maior afetação da taxa de filtração glomerular
[15 ml/min/1,73 m2 ≤ TFG < 30 ml/min/1,73 m2 ]). Da mesma
forma, há também um aumento da exposição sistémica ao
sacubitril, sacubitrilato e valsartan nos doentes com com-
promisso hepático ligeiro a moderado23,24,28 .
P. Marques da Silva, C. Aguiar
Sacubitril Sacubitrilato
(AHU377) (LBQ657)
> 60
103
0,5 2
Metabolizado em Sem metabolismo
sacubitrilato por esterases significativo
Renal (52-68%), Fezes (37-48%),
primariamente como primariamente
sacubitrilato
1,4 11,5
Interações medicamentosas
O sacubitril inibe os polipéptidos transportadores dos aniões
orgânicos (OATP), nomeadamente o OATP1B1 e o OATP1B3,
expressos na membrana basolateral do hepatócito e arrola-
dos à depuração hepática de vários fármacos (e.g. estatinas
e furosemida). A coadministração de sacubitril/valsartan
aumentou a exposição sistémica à atorvastatina e aos seus
metabolitos. É, por isso, desejável precaução com o uso
concomitante com inibidores da redutase do HMG-CoA13,28 .
O uso concomitante de furosemida levou a uma redução
da sua Cmax e da AUC em 50 e 28%, respetivamente24,27 ,
com decremento da excreção urinária de sódio. O sacu-
bitril/valsartan diminui também a exposição sistémica à
hidroclorotiazida e à metformina (≈ 23%). A relevância clí-
nica destes resultados é desconhecida13,28 . Naturalmente,
e como é previsível, nos idosos, nos doentes com depleção
de volume ou quando há um compromisso da função renal
comprometida, o uso concomitante de sacubitril/valsartan
e anti-inflamatórios não esteroides pode levar a um maior
risco de agravamento da função renal, sendo recomendável,
neste caso, monitorizar adequadamente a função renal.
Sacubitril/valsartan no tratamento
da insuficiência cardíaca
Insuficiência cardíaca com fração de ejeção
reduzida
O sacubitril/valsartan encontra-se aprovado e indicado «em
doentes adultos para o tratamento da IC crónica sintomática
com FER», desde novembro de 2015, pela Agência Europeia
do Medicamento (EMA)28,34 . Esta aprovação foi fundamen-
tada nos resultados do estudo The Prospective Comparison
of ARNI With ACEI to Determine Impact in Global Mortality
and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF)35 .
O estudo PARADIGM-HF foi desenhado em dupla-
ocultação para avaliar a superioridade de sacubi-
tril/valsartan 200 mg BID, em comparação com o enalapril
10 mg BID na redução de morte CV e hospitalização por
IC (objetivo primário composto) nos doentes com IC-FER
Sacubitril/valsartan: um importante avanço no puzzle terapêutico da insuficiência cardíaca
(≤ 35%)36 . Os doentes incluídos eram seguidos em ambu-
latório, com um diagnóstico de IC crónica estabelecido,
em classe II-IV da New York Heart Association (NYHA)
e fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≤ 40%
(alterada para ≤ 35%, posteriormente, quando esta-
vam incluídos 961 doentes), com um BNP ≥ 150 pg/ml
(NT-proBNP ≥ 600 pg/ml) OU BNP ≥ 100 pg/ml (NT-
-proBNP ≥ 400 pg/ml) e hospitalização por IC nos últimos
12 meses. No global, 4,6% estavam em classe I da NYHA,
70,5% em classe II, 24% em classe III e só 0,7% em classe
IV. Os doentes teriam de estar medicados com um ACEi
(ou um ARB), na dose diária ≥ 10 mg de enalapril (ou
equivalente), estável, pelo menos, quatro semanas antes
do início do estudo. A idade média dos doentes foi de 64
anos e 87% eram homens, maioritariamente caucasianos
(66%) e asiáticos (18%). Era ainda obrigatória a medicação
com um ␤-B, exceto se contraindicado ou não tolerado,
numa dose estável durante, pelo menos, quatro semanas
antes do início do estudo35,36 . O PARADIGMA-HF contemplou
um período de run-in de avaliação sequencial do enalapril
e do sacubitril/valsartan (com uma mediana de exposição
ao fármaco de 15 e 29 dias, respetivamente) antes do
período aleatorizado, em dupla ocultação, que confirmou a
tolerabilidade dos doentes a cada um dos tratamentos em
análise.
O estudo veio a ser parado precocemente, ao fim de um
período médio de acompanhamento de 27 meses, porque se
atingiram os critérios pré-especificados para uma diferença
entre grupos considerada irrefutável: nas três análises inte-
rinas (a última com dois terços dos eventos necessários)
confirmou-se uma redução muito significativa da morte por
causas CV (e também do objetivo primário composto)36,37 . A
medicação dos doentes cumpria as recomendações interna-
cionais, sendo que 82% dos doentes tomavam um diurético,
mais de 90% um ␤-B, mais de 50% faziam um MRA, 30% com
digoxina 15% tinham um cardioversor desfibrilhador implan-
tável (CDI) e 7% terapêutica de ressincronização cardíaca
(TRC), na data da aleatorização38 . Na última avaliação, a
dose média de sacubitril/valsartan foi de 375 mg e a de
enalapril de 18,9 mg23 .
O sacubitril/valsartan foi significativamente superior ao
enalapril, reduzindo em 20% o risco do objetivo primário
composto (hazard ratio [HR]: 0,80; intervalo de confiança
a 95% [IC 95%]: 0,73-0,87; p < 0,0001), assim como o dos
seus componentes individuais, nomeadamente uma redução
de 20% do risco de morte CV (HR: 0,80; IC 95%: 0,71-0,89;
p < 0,0001) e de 21% do risco de hospitalização por IC (HR:
0,79; IC 95%: 0,71-0,89; p < 0,0001). A redução do risco de
morte CV foi atribuída essencialmente à redução do risco
de morte súbita (HR: 0,80; IC 95%: 0,68-0,94; p = 0,008) e de
morte por agravamento da IC (HR: 0,79; IC 95%: 0,64-0,98;
p = 0,034)39 . Em termos absolutos, o número de indivíduos
necessário tratar (NNT) para evitar um evento de morte
CV ou hospitalização por IC foi de 21. Os NNT para evi-
tar um evento de morte CV e um evento de hospitalização
por IC foram 32 e 36, respetivamente, num período de tra-
tamento com duração média de 27 meses34 . As reduções
do risco de morte CV e do risco do objetivo primário
composto foram consistentes em todos os subgrupos de
doentes analisados35 e independente da idade, dos níveis
de FEVE, da pressão arterial sistólica, do grau de risco basal
661
(pelo score MAGGIC) e dos níveis de hemoglobina glicada
(HBA1c)23 .
Nos objetivos secundários, o sacubitril/valsartan reduziu
a mortalidade por todas as causas em 16% (HR: 0,84; IC 95%:
0,76-0,93; p = 0,0005), com um incremento da esperança de
vida estimado em 1,3 anos (IC 95%: 0,3-2,4) nos doentes
com 65 anos do estudo (a esperança de vida foi de dez
anos nos tratados com enalapril e 11,4 anos com sacubi-
tril/valsartan). Significativo, o sacubitril/valsartan reduziu
também a morte súbita cardíaca em comparação com o
enalapril (HR 0,80; p = 0,008)39 . O ARNi melhorou tam-
bém significativamente os sintomas e as limitações físicas,
quer segundo o Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire
(KCCQ), quer pela classe funcional NYHA40 . Não houve
diferenças entre os tratamentos no risco de agravamento
da função renal ou de FA de novo. A utilização de recursos
de saúde arrolada ao tratamento foi menor com o sacu-
bitril/valsartan, tendo-se verificado reduções significativas
dos números totais de hospitalizações por IC (risco relativo
[RR]: 0,77; IC 95%: 0,67-0,89; p < 0,001), hospitalizações CV
(RR: 0,84; IC 95%: 0,76-0,92; p < 0,001), hospitalizações por
todas as causas (RR: 0,84; IC 95%: 0,78-0,91; p < 0,001), um
menor número de dias de hospitalização em unidade de cui-
dados intensivos (UCI) por qualquer causa (RR: 0,79; IC 95%:
0,63-0,99; p = 0,0434), e um menor número de episódios de
urgência por IC (RR: 0,70; IC 95%: 0,52-0,94; p = 0,0170)40 .
Além disso, o novo tratamento reduziu a necessidade de
intensificação do tratamento (520 versus 604; HR 0,84;
p = 0,003), de recorrerem a fármacos inotrópicos positivos
intravenosos (redução de risco [RRR] de 31%, p < 0,001)
e de serem submetidos à implantação de dispositivos ou
transplantação cardíaca (RRR de 22%, p = 0,07)40 .
A redução incremental da mortalidade obtida neste
estudo foi similar à verificada no Studies of Left Ventricular
Dysfunction --- Treatment Arm (SOLVD-T), contra placebo,
que estabeleceu os ACEi como tratamento imperativa, de
primeira linha, na IC41 . De assinalar que a dose de enala-
pril (10 mg, BID), no PARADIGM-HF, é maior que a alcançada
no SOLVD-T. O PARADIGM-HF avulta pelo seu caráter pros-
petivo, aleatorizado e controlado, justeza de comparador,
relevância e consistência de RRR («ensaio dos 20%»)42
(Tabela 4) e poder e adequação estatística para adjudicação
de diferenças clinicamente relevantes em objetivos bem
definidos.
O sacubitril/valsartan contribuiu para um menor número
de eventos adversos (EA) graves e uma menor de
descontinuação do tratamento por EA (10,7 versus 12,2%)35 .
A hipercaliemia (11,6 versus 14%), a tosse (8,8 versus
12,6%) e a disfunção renal (10,1 versus 11,5%) foram
significativamente menos reiteradas nos doentes tratados
com sacubitril/valsartan. No entanto, a hipotensão sin-
tomática foi significativamente maior nos doentes com
sacubitril/valsartan (14,0 versus 9,2%), mas raramente con-
duziu à descontinuação do fármaco35 . O angioedema ocorreu
em 29 doentes com sacubitril/valsartan e em 25 doen-
tes com enalapril. De notar que nenhum foi ponderado
como risco de vida, não tendo havido compromisso das vias
aéreas35 . Um subestudo de biomarcadores afirmou o já espe-
rado acréscimo dos níveis plasmáticos do BNP e urinários
do cGMP (fruto da NEPI). Os doentes tratados com sacu-
bitril/valsartan sustentaram níveis consistentemente mais
662
Tabela 4 PARADIGM-HF: sumário dos resultados obtidos no objetivo primário composto (e componentes) e na mortalidade total
Objetivo Razão de risco HR (IC95%)
Objetivo composto primário 0,80
de morte CV e (0,73-0,87)
hospitalização por IC
Componentes individuais do objetivo composto primário
Morte CV 0,80
(0,71-0,89)
1.a hospitalização por IC 0,79
(0,71-0,89)
Objetivos secundários
Mortalidade total 0,84
(0,76-0,93)
CV: cardiovascular; HR: hazard ratio (razão de risco); IC: insuficiência cardíaca; IC95%: intervalo de confiança a 95%.
baixos de NT-proBNP (como reflexo da menor stress miocár-
dico) e de troponina (por menor lesão cardíaca). Enquanto
substrato da NEP, os níveis plasmáticos de BNP refletem a
ação do fármaco e os níveis de NT-proBNP resultarão do
seu efeito cardioprotetor, pelo que a aparente discrepân-
cia evolutiva destes biomarcadores (ao contrário do habitual
curso em paralelo durante a história natural da IC), registada
com o sacubitril/valsartan, é interessante e merecedora de
atenção acrescida13,40 .
Insuficiência cardíaca com fração de ejeção
preservada
A IC com fração de ejeção preservada (IC-FEP) é ainda um
repto diagnóstico e terapêutico3 . A FEVE é normal (≥ 50%) e
os sinais e sintomas IC são, frequentemente, pouco especí-
ficos e difíceis de descriminar de outras condições clínicas,
por vezes coexistentes. A perceção diagnóstica é mais usual
nos idosos, com comorbilidades e sem sinais óbvios de sobre-
carga de volume fluido central, mas deve ser sustentada na
objetivação de disfunção cardíaca, em repouso ou durante
o esforço3 . O diagnóstico de IC-FEP demanda: a presença
de sintomas e/ou sinais de IC; a presença de uma FEVE
«preservada»; níveis elevados de NP (BNP > 0,35 pg/ml e/ou
NT-proBNP > 0,125 pg/ml); e a comprovação de alterações ---
funcionais e estruturais --- cardíacas.
O plano de investigação do sacubitril/valsartan abrange
também a IC-FEP. Como é reconhecido, não há, até à
data, nenhum fármaco disponível com evidência susten-
tada na modificação do seu curso e história natural3,7 .
O estudo de fase II Prospective Comparison of ARNI With
ARB on Management of Heart Failure With Preserved Ejec-
tion Fraction (PARAMOUNT) avaliou a segurança e eficácia
do sacubitril/valsartan 200 mg BID versus valsartan 160 mg
BID em doentes com IC-FEP43 . A aleatorização foi prece-
dida de um período run-in de duas semanas com placebo.
O estudo incluiu 301 doentes com idade ≥ 40 anos, história
de IC sintomática medicados com diurético, FEVE ≥ 45%, NT-
-proBNP > 400 pg/ml, TFG ≥ 30 ml/min/1,73 m2 e um potás-
sio sérico ≤ 5,2 mmol/l, que foram tratados e seguidos
durante 36 semanas43 . A idade média foi de 71 anos e 57%
eram mulheres; 94% tinham HTA e 38% diabetes mellitus;
P. Marques da Silva, C. Aguiar
Redução de risco relativo (%) p
20 < 0,001
20 < 0,001
21 < 0,001
16 0,0005
42% com antecedentes de hospitalização por IC; 42% tinham
história de FA e 21% de enfarte do miocárdio. A pressão
arterial estava bem controlada nos dois braços (mediana
136/79 mm Hg) e sem dissemelhanças na medicação basal
(93% dos doentes estavam com ACEi [54%]/ARB [39%], 79%
com ␤-B e 21% com MRA). A avaliação ecocardiográfica ini-
cial exibiu, em média, uma elevação da relação E/e’ e um
aumento do volume indexado da aurícula esquerda, consis-
tentes com a elevação ligeira das pressões de enchimento
ventricular esquerdo.
O objetivo primário do PARAMOUNT: variação do NT-
-ProBNP às 12 semanas foi significativamente superior nos
doentes tratados com sacubitril/valsartan (p = 0,005); o
valor médio do NT-proBNP desceu de 783 para 605 pg/ml
com o ARNi e de 862 para 835 pg/ml com o valsartan; a
diferença entre grupos reduziu-se às 36 semanas (p = 0,20).
Às 36 semanas, notou-se reversão da remodelagem auri-
cular esquerda com sacubitril/valsartan, patenteada pela
redução significativa da dimensão (p = 0,03) e do volume
indexado da aurícula esquerda (p = 0,007), regressão não
observada com o valsartan e que foram mais acentuadas nos
doentes sem FA.
O declínio da TFG estimada (ao contrário do rácio
de albumina/creatinina) foi significativamente menor
com sacubitril/valsartan (-1,5 versus -5,2 ml/min/1,73 m2 ;
P = 0,002). O agravamento da função renal, definido como
um aumento da creatininemia > 0,3 mg/dl e/ou > 25% entre
visitas, foi menos frequente com o ARNi, embora a diferença
não seja estatisticamente significativa44 . Embora a redução
tensional tenha sido mais pronunciada com o sacubi-
tril/valsartan (em média, 9 mm Hg na sistólica e 5 mm Hg
na diastólica versus 3 e 2 mm Hg, respetivamente, com val-
sartan), não se encontrou correlação entre a variação da
pressão sistólica e as alternações, observadas às 12 semanas,
do NT-proBNP e, às 36 semanas, na TFG, classe funcio-
nal NYHA e volume auricular esquerdo45 . No PARAMOUNT,
a dose desejada de sacubitril/valsartan e de valsartan foi
alcançada em 81 e 78% dos doentes, respetivamente (o
recurso a diuréticos de ansa foi maior com o valsartan). O
sacubitril/valsartan foi bem tolerado. A incidência de EA
graves, hipotensão, disfunção renal ou hipercaliemia não
diferiu entre os dois grupos (com só um caso de angioedema
com o sacubitril/valsartan)43 .
Sacubitril/valsartan: um importante avanço no puzzle terapêutico da insuficiência cardíaca
Tabela 5 Riscos relevantes potenciais e informação não disponível com sacubitril/valsartan (adaptado do sumário da EMA e de
Bayes-Genis et al13 .)
Riscos relevantes potenciais
Risco Conhecido
Hepatotoxicidade Metabolização hepática limitada, sugerindo risco
baixo de lesão hepática
Alteração NEP: uma das protéases que degradam o A␤,
cognitiva componente das placas de amiloide da doença
de Alzheimer*
Sem evidência em macacos tratados
com 300 mg/kg/dia durante 39 semanas
Sem maior incidência de EA cognitivos
ou demência49 nos estudos realizados
Em voluntários saudáveis, o sacubitrilato alcançou
concentrações inibitórias da NEP no LCR, mas não
causou alterações das isoformas agregáveis de A␤
(apesar do aumento da A␤ 1-38 solúvel)51
Interação com Pode aumentar os níveis plasmáticos das
estatinas estatinas, condicionando a ocorrência possível
de efeitos adversos
Angioedema Casos de angioedema (quando associado a edema
da laringe pode ser fatal): 0,5 (sem compromisso
das vias aéreas) versus 0,2% com enalapril (ter em
conta período de run-in e possível viés de seleção)
Não foram estudados doentes com antecedentes
de angioedema (e risco maior na raça negra ---
só ≈ 5% nos estudos clínicos)
Gravidez e Não há dados sobre o uso em mulheres grávidas.
aleitamento Estudos em animais com mostraram toxicidade
reprodutiva
Desconhece-se se é excretado no leite humano
(comprovado em ratos)
Sem dados sobre o efeito na fertilidade humana
Informação não disponível
Uso em PD/PK, segurança e eficácia não foram
crianças estabelecidas em crianças e adolescentes
< 18 anos com IC
Compromisso Experiência clínica muito limitada nos doentes
renal grave com compromisso renal grave
(TFGe < 30 ml/min/1,73 m2 )
Maior risco de hipotensão com compromisso renal
Não existe experiência nos doentes com doença
renal terminal
Pode estar associado a agravamento da função
renal, que pode condicionar a titulação da dose
663
Recomendado
Precaução nos doentes com compromisso hepático
moderado (Child-Pugh B) ou com AST/ALT 2 x LSN
Contraindicado com compromisso hepático grave,
cirrose biliar ou colestase (Child-Pugh C)
Avaliação da função cognitiva no PARAGON-HF
Avaliação cognitiva compreensiva e deposição
cerebral de placas amiloides, por PET, no estudo
na IC-FEP
Recomenda-se precaução na coadministração
com estatinas
Estudo de segurança pós-autorização de avaliação
do risco de eventos relacionados em associação
com estatinas na IC
Se ocorrer angioedema, descontinuar
imediatamente o tratamento e dar terapêutica
e acompanhamento apropriados até à resolução
completa e sustentada dos sinais e sintomas
Contraindicado nos doentes com antecedentes
de angioedema arrolado a ACEi/ARB ou com
angioedema hereditário ou idiopático
Uso não recomendado no 1.◦ trimestre e
contraindicado durante o 2.◦ -3.◦ trimestres
de gravidez
Não recomendado durante a amamentação pelo
risco potencial para em recém-nascidos
e lactentes
Sem indicação em crianças < 18 anos
Estudo de dose única de fases II e III de avaliação
da PK, segurança e tolerabilidade do LCZ696,
seguido de estudo de 52 semanas, em comparação
com enalapril, em crianças com IC
Avaliação e monitorização da função renal nos
doentes com IC
Sem ajuste posológico compromisso renal ligeiro
(TFGe 60-90 ml/min/1,73 m2 )
Considerar a dose inicial de 24 mg/26 mg BID
com TFGe 30-60 ml/min/1,73 m2
Com TFGe < 30 ml/min/1,73 m2 usar com
precaução, na dose inicial de 24 mg/26 mg BID
Não recomendado na doença renal terminal
O risco de agravamento significativo da função
renal é maior com desidratação ou uso
concomitante de AINE
664 P. Marques da Silva, C. Aguiar

Tabela 5 (Continuação)

Riscos relevantes potenciais

Risco Conhecido Recomendado

Doentes naïve Só alguns doentes sem tratamento prévio Dose inicial de 24/26 mg BID e titulação lenta
de ACEi/ARB com ACEi/ARB foram incluídos nos estudos da dose (cada 3-4 semanas)
Segurança e tolerabilidade similares nestes
doentes
Doentes com Experiência clínica limitada (só 0,7% Precaução no início do tratamento dos doentes
classe IV da no PARADIGM-HF) com classe IV da NYHA
NYHA (e Sem dados robustos nos doentes hospitalizados Ter em conta os critérios de inclusão e exclusão
outras e nos doentes com IC no contexto do enfarte do PARADIGM-HF, tendo em conta que os critérios
populações) do miocárdio dos biomarcadores não fazem parte da
informação de prescrição da EMA (ou da FDA)
Duplo bloqueio Risco de angioedema na associação com ACEi Contraindicada a associação com ACEI
do RAAS Efeito desconhecido combinado com aliscireno Iniciar > 36 h após a última dose de ACEI (ou de
Complexo supramolecular do NEPI e valsartan sacubitril/valsartan); pode ser desejável um
washout mais longo porque ACEi podem ter uma
duração de ação prolongada
Não recomendado com inibidores diretos da
renina e contraindicado em doentes com diabetes
mellitus ou com compromisso renal
Não deve ser coadministrado com outro ARB
Hipotensão Evento adverso mais comum nos estudos clínicos, Não iniciar o tratamento com PAS < 100 mm Hg
sem diferença significativa como causa e monitorização da PA no início do tratamento
de interrupção do tratamento (ou durante o ajuste da dose)
Hipotensão sintomática, especialmente Se ocorrer hipotensão, é justificável a redução
em doentes ≥ 65 anos, com doença renal temporária ou descontinuação do tratamento e o
ou com PAS < 112 mm Hg ajuste posológico de diuréticos e de outros
anti-hipertensores e o tratamento de outras
causas de hipotensão
Depleção de volume e/ou de sódio deve ser
corrigida antes do início do tratamento
(ponderada com o risco potencial de sobrecarga
de volume)
Alterações do Pode haver um risco aumentado de hipercaliemia Não iniciar com K+ > 5,4 mmol/l
K+ : hipercali- Também pode ocorrer hipocaliemia Recomendável a monitorização do K+ ,
emia especialmente nos doentes com fatores de risco
(e.g. compromisso renal, diabetes mellitus,
hipoaldosteronismo ou dieta rica em K+ )
Uso concomitante de fármacos poupadores de K+
aumenta o risco de hipercaliemia
A␤: amiloide beta; ACEi: inibidor da enzima de conversão da angiotensina; AINE: anti-inflamatório não esteroide; ALT: alanina amino-
transferase; AST: aspartato de aminotransferase; ARB: antagonista do recetor da angiotensina II; BID: duas tomas diárias; K+ : potássio
sérico; LSN: limite superior do normal; IC-FEP: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; NEP: neprilisina; NEPI: inibidor
da neprilisina; PAS: pressão arterial sistólica; PD: farmacodinâmica; PK: farmacocinética; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada.
* A enzima conversora da angiotensina (ACE) também degrada os péptidos ␤ amiloides, pelo que a ACEi pode também --- teoricamente

--- favorecer a acumulação da A␤23 .

Apesar do PARAMOUNT não estar dimensionado para esti-
mar objetivos clínicos, perspetivou potenciais mercês do
sacubitril/valsartan na IC-FEP, que estudos futuros pode-
rão ou não afirmar. Nesse sentido, foi desenhado o estudo
Prospective Comparison of ARNI With ARB Global Outco-
mes in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction
(PARAGON-HF), com o objetivo de avaliar o efeito de sacu-
bitril/valsartan comparativamente ao valsartan na redução
de morte CV e hospitalização por IC em doentes com IC-FEP
(NCT0192071146 ). A recolha de dados teve início em julho
de 2014 e está prevista terminar em maio de 2019.
Perfil de segurança (tolerabilidade e efeitos
adversos) e posologia do sacubitril/valsartan
As reações adversas mais frequentes (hipotensão, hiper-
caliemia e compromisso renal) foram já referidas e estão
largamente documentadas23,24,26---28,35 . No entanto, alguns
aspetos merecem ser referidos e pensados42,47 e são a
base do plano de gestão de risco aprovado pela EMA34,48
(Tabela 5).
A dose inicial habitual recomendada de sacubi-
tril/valsartan é de 49/51 mg BID. A dose deve ser duplicada
Sacubitril/valsartan: um importante avanço no puzzle terapêutico da insuficiência cardíaca 665

Tabela 6 Indicações aprovadas e advogadas nas recomendações científicas para o uso do sacubitril/valsartan no tratamento
da IC-FER
Organismo
European Medicines Agency (EMA)
U S Food and Drug Administration (FDA)
The National Institute for Healt
h and Care Excellence (NICE)
2016 European Society of Cardiology
(ESC, com Heart Failure Association
(HFA) da ESC
2016 American College of Cardiology
(ACC)/American Heart Association
(AHA) Task Force on Clinical Practice
Guidelines and the Heart Failure
Society of America (HFSA)
2014-16 Canadian Cardiovascular Society
ACEi: inibidor da enzima de conversão da angiotensina; ARB: antagonista do recetor da angiotensina II; ARNi: antagonista do recetor da
angiotensina-inibidor da neprilisina; ␤-B: bloqueadores beta-adrenérgicos; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; K+:potássio
sérico; IC-FER: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; NP: péptidos natriuréticos; NYHA: New York Heart Association;
TFG: taxa de filtração glomerular.
Indicação Referência
(. . .) indicado em doentes adultos para o tratamento da (28 )
insuficiência cardíaca crónica sintomática com fração
de ejeção reduzida
(. . .) indicado na redução do risco de morte cardiovascular (53 )
e hospitalização por insuficiência cardíaca em doentes
com insuficiência cardíaca crónica (NYHA classe II-IV) e fração
de ejeção reduzida
(. . .) normalmente administrado em conjunção com outros
tratamento da insuficiência cardíaca, substituindo um ACEi
ou outro ARB
(. . .) recomendado como opção no tratamento da IC-FER (54 )
sintomática, só em doentes:
• com classe II - IV NYHA e
• com FEVE ≤ 35% e
• que já estão com dose estável de ACEi ou ARB
(. . .) encetado por um especialista em IC, integrado numa
equipa multidisciplinar, que deve realizar a titulação da dose
e a sua monitorização
(. . .) recomendado em substituição de um ACEi para maior (3 )
redução do risco de hospitalização por IC e de morte em
doentes com IC-FER em ambulatório, que permanecem
sintomáticos apesar do tratamento otimizado
com ACEi, bloqueador beta-adrenérgico e MRA (nível de
evidência: I-B)
A estratégia clínica de inibição do RAAS com ACEi (nível de (8 )
evidência: A) ou ARB (nível de evidência: A) ou ARNi (nível
de evidência: B-R), em conjunto com ␤-B e antagonistas da
aldosterona, em doentes selecionados, é recomendado
nos doentes IC-FER crónica na redução da morbilidade
e da mortalidade --- classe de recomendação 1
Nos doentes com IC-FER crónica sintomática classe II ou III
NYHA, que toleram um ACEi/ARB, a substituição pelo ARNi é
recomendado para maior redução da morbilidade
e da mortalidade --- classe de recomendação 1
(. . .) nos doentes com IC ligeira a moderada, FEVE < 40%, NP (9,55 )
elevados ou hospitalização por IC nos últimos 12 meses,
K+ < 5,2 mmol/l e TFG 30 ml/min, tratados com doses
adequadas otimizada, devem ser tratados com
sacubitril/valsartan em vez de ACEi/ARB (. . .) (recomendação
condicional; evidência alta)
Depois da titulação da terapêutica tripla na IC com FEVE < 40%,
a presença de níveis aumentados de NP pode levar à mudança
do ACEi (ou ARB) terapia para sacubitril/valsartan

cada 2-4 semanas até se atingir à dose alvo de 97/103 mg
BID, de acordo com o tolerado34,50 . Nos doentes com
PAS ≤ 95 mm Hg, hipotensão sintomática, hipercaliemia
ou disfunção renal, é desejável o ajuste posológico da
medicação concomitante, a redução temporária da dose
ou mesmo a eventual descontinuação do tratamento (nos
doentes com PAS ≥ 100-110 mm Hg e, em alguns casos,
nos idosos é útil ponderar a dose inicial de 24/26 mg, BID).
O tratamento com sacubitril/valsartan não deve ser ence-
tado nos doentes com um potássio sérico > 5,4 mmol/l ou
com uma pressão arterial sistólica (PAS) < 100 mm Hg (Tabela
5). Da mesma forma, o tratamento não deve ser coadminis-
trado com um ACEi ou ARB e também só deve ser começado,
pelo menos, 36 h após a paragem do ACEi (devido ao risco
potencial de angioedema, que não deve ser desvalorizado,
disfunção renal e hipercaliemia)52 .
666
Sacubitril/valsartan no puzzle terapêutico atual:
conclusão
A evidência clínica sustenta as indicações aprovadas, pelos
organismos tutelares28,34,53---55 , para o sacubitril/valsartan.
Parece, no entanto, limitativa a afirmação categórica dos
critérios de inclusão e de exclusão aplicados no PARADIGM-
-HF na decisão terapêutica. O sacubitril/valsartan é um
medicamento inovador que alarga e abona o princípio
da modulação farmacológica neuro-hormonal na IC e que
vem preencher uma lacuna, com valor acrescentado, da
melhor terapêutica disponível na IC-FER crónica sintomá-
tica (na certeza que se devem manter as outras classes
farmacológicas [␤-B, MRA, ivabradina e digoxina] e dispo-
sitivos [CDI, TRC], conforme apropriado, de acordo com as
recomendações científicas)3,7---9 . Na Tabela 6 sumariamos as
indicações aprovadas e as diretrizes internacionais para o
uso de sacubitril/valsartan no tratamento da IC-FER.
A morbilidade e mortalidade associadas à IC-FER --- mesmo
em doentes discretamente sintomáticos e com terapêutica
médica adequada e estabilizada --- permanecem elevadas.
A taxa de sobrevivência aos cinco anos por IC é maior do
que a registada com muitos dos cancros e os custos anu-
ais, económicos, sociais e humanos, muito elevados. Há,
assim, um imperativo ético de alterar esta situação, tanto a
nível da prevenção primária como da secundária (e terciá-
ria). Recentemente, o Programa Nacional para as Doenças
Cérebro Cardiovasculares, em parceria com a Fundação
para a Ciência e a Tecnologia, anunciou o seu apoio à pri-
meira Joint Transnational Call (JTC2016) do projeto europeu
ERA-CVD: ERA-Net on Cardiovascular Diseases que versará,
entre outros, o reconhecimento precoce e prognóstico da IC
e as abordagens inovadoras de prevenção e tratamento (e
de reversão ao processo de remodelação cardíaca)56 . Eis um
bom momento para refletirmos e inscrevermos na nossa prá-
tica clínica os resultados do PARADIGM-HF. A maior subtileza
e celeridade na adoção do sacubitril/valsartan no armamen-
tário terapêutico da IC-FER (e, no futuro, talvez da IC-FEP)
dependem, naturalmente, de fatores muito diversos --- que
passam também por análises de custo efetividade justas e
fundadas. Este artigo de revisão é só um pequeno contributo.
Contribuições
Após a aprovação do projeto do artigo, proposto por PMS,
os autores participaram, igualmente, no desenvolvimento,
redação e aceitação do manuscrito final para publicação.
Conflito de interesses
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Agradecimentos
Os autores agradecem a colaboração do Departamento
Médico da Novartis Farma --- Produtos Farmacêuticos S.A,
na pessoa do Dr. Daniel Brás, no apoio a toda a pesquisa
bibliográfica necessária.
P. Marques da Silva, C. Aguiar
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