Fusobacterium nucleatum

Fusobacterium nucleatum é uma bactéria oral, nativa da cavidade oral humana, que
desempenha um papel na doença periodontal. Este organismo é comumente recuperado de
diferentes infecções monomicrobianas e mistas em humanos e animais. É um componente
chave da placa periodontal devido à sua abundância e sua capacidade de se coagular com
outras espécies de bactérias na cavidade oral.

Partos prematuros

A pesquisa implica doença periodontal causada por F. nucleatum com nascimentos

prematuros em humanos. Em muitos estudos, células de F. nucleatum foram isoladas das
membranas de líquido amniótico, placenta e corioamniônica de mulheres que tiveram parto
prematuro. Além disso, verificou-se que camundongos de laboratório inoculados (diretamente
no sangue) com F. nucleatum entregam prematuramente, e a patologia da infecção parece
espelhar observações em humanos. [3] Juntas, esta pesquisa fornece evidências para uma
possível conexão causal entre a doença periodontal causada por F. nucleatum e pelo menos
alguns casos de parto prematuro. F. nucleatum também pode ser isolado do microbioma
vaginal, especialmente em mulheres com uma condição conhecida como vaginose bacteriana.
[4] Tanto a colonização vaginal por F. nucleatum quanto a vaginose bacteriana também foram
associadas a partos prematuros e infecções dentro do útero. [5] Assim, o nascimento
prematuro decorrente de infecções causadas por F. nucleatum também pode surgir de
infecção invasiva no tecido uterino originário da vagina colonizada.

Adenomas do cólon

F. nucleatum tem uma associação demonstrada com câncer de cólon; além disso, foi descrito
um mecanismo pelo qual F. nucleatum induz o crescimento de tumores sem o mecanismo
mais geral de induzir inflamação ou irritar o tecido do cólon. Isso sugere carcinogênese direta e
específica.
Fusobacterium nucleatum

F. nucleatum é uma das espécies mais abundantes na cavidade oral, tanto em indivíduos
doentes quanto em saudáveis [7–10]. Está implicado em várias formas de doenças
periodontais, incluindo a forma reversível leve de gengivite e as formas irreversíveis avançadas
de periodontite, incluindo periodontite crônica, periodontite agressiva localizada e
periodontite agressiva generalizada [8–15] (Tabela 1). Também é frequentemente associado a
infecções endodônticas, como necrose pulpar e periodontite periapical [16–22] (Tabela 1). A
prevalência de F. nucleatum aumenta com a gravidade da doença, progressão da inflamação e
profundidade da bolsa [8,14,23]. Entre as cinco subespécies, ss fusiforme e ss vinvcentii são
mais frequentemente associados à saúde, enquanto ss nucleatum com doença [24,25]. Além
dos locais periodontais, F. nucleatum é detectado na saliva, com quantidades aumentadas em
pacientes com gengivite e periodontite, em comparação com os controles saudáveis [11,26].
Foi relatado que os títulos de anticorpos séricos para F. nucleatum estão elevados em
pacientes doentes [27].

A abundância de F. nucleatum é afetada por fatores ambientais. O tabagismo aumenta a

abundância em indivíduos periodicamente saudáveis e doentes [28,29]. Entre os pacientes
com periodontite crônica, aqueles com diabetes tipo 2 não controlado têm níveis mais altos de
F. nucleatum [30].

Estudos em animais sustentam um papel causador de F. nucleatum em infecções periodontais.

A monoinfecção de camundongos com F. nucleatum induz perda óssea ou abscesso
periodontal [31]. Quando F. nucleatum é co-infectado com outras espécies orais, p. Tannerella
forsythia, Porphyromonas gingivalis e Streptococci, respectivamente, a sinergia na virulência é
observada como evidenciado pelo aumento da perda óssea, abscesso ou morte.

Resultados adversos na gravidez

O resultado adverso da gravidez (APO) é um termo amplo, incluindo trabalho de parto

prematuro, corioamnionite, ruptura prematura de membranas, pré-eclâmpsia, aborto
espontâneo, retardo de crescimento intra-uterino, baixo peso ao nascer, natimorto, sepse
neonatal etc. F. nucleatum é um dos mais prevalentes e de longe as espécies orais mais
prevalentes implicadas na APO [30]. Foi detectado em uma ampla variedade de tecidos
placentários e fetais, incluindo líquido amniótico, membranas fetais, sangue do cordão
umbilical, aspirados gástricos neonatais, pulmão e estômago fetais, associados a
corioamnionite, pré-eclâmpsia, parto prematuro, natimorto e sepse neonatal precoce [ 37-45]
(Tabela 1). Um relato de caso de termo natimorto causado por F. nucleatum oral fornece a
primeira evidência humana de que as bactérias se originaram da placa subgengival da mãe e se
translocaram para a placenta e o feto, causando inflamação aguda levando à morte fetal [38].
F. nucleatum foi detectado como uma espécie predominante no líquido amniótico e na
membrana fetal associada ao nascimento prematuro [39,43,46,47] e no sangue do cordão
umbilical associado à sepse neonatal de início precoce [37]. A detecção simultânea de F.
nucleatum no líquido amniótico e no sangue do cordão umbilical indica sua capacidade de se
espalhar para diferentes compartimentos placentário e fetal [37].

F. nucleatum é freqüentemente detectado no líquido amniótico e no sangue do cordão

umbilical por métodos independentes da cultura em casos de parto prematuro idiopático e
presunção de sepse neonatal, ou seja, os pacientes apresentam os sintomas da doença, mas os
resultados da cultura hospitalar são negativos [37,39]. A prevalência de F. nucleatum
detectada no sangue do cordão umbilical da sepse neonatal é igual ou superior à de E. coli e
Streptococcus do Grupo B, colocando F. nucleatum na mesma escala de importância que esses
dois patógenos neonatais bem reconhecidos [37]. Esses achados apontam para a necessidade
urgente de atualizar as tecnologias de diagnóstico microbiano empregadas pelos laboratórios
hospitalares.

Foi postulado que F. nucleatum se transloca da cavidade oral materna para a cavidade intra-
uterina por transmissão hematogênica [48-50]. Esta hipótese é corroborada por resultados de
estudos em animais [51,52]. A injeção hematogênica de F. nucleatum resultou em colonização
e proliferação específicas das bactérias na unidade fetoplacentária sem causar infecções
sistêmicas. A bactéria colonizou inicialmente na decídua cruzando o endotélio, seguida pela
disseminação para o líquido amniótico, feto e membrana fetal, imitando a corioamnionite,
levando a morte fetal pré-termo e a termo [51]. O padrão e a duração da infecção, bem como
a patologia da placenta do rato, correspondem aos do caso de natimorto descrito acima [38].
As respostas inflamatórias observadas nas placentas de camundongos infectados também são
consistentes com as de humanos [51,52]. Um relatório recente de que a placenta humana
abriga um microbioma de baixa abundância que imita de perto o microbioma oral humano
fornece mais suporte à transmissão hematogênica [53].

Entre as cinco subespécies, apenas duas foram detectadas em infecções intra-uterinas, com a
esmagadora maioria pertencendo a ss animalis, e algumas ocasionais pertencendo a ss
polymorphum. F. nucleatum é freqüentemente detectado junto com outras espécies orais
como infecções mistas, indicando a co-translocação da cavidade oral [37,39,42]. Essas
observações são apoiadas por estudos em animais nos quais uma variedade de espécies orais
cultivadas e não cultivadas são co-translocadas para a placenta de camundongos [54]. A
maioria das espécies orais translocadas para a placenta murina eram comensais orais,
apoiando a noção de que os comensais na cavidade oral podem se tornar patógenos em
outros lugares. A identificação precisa de espécies / subespécies envolvidas na APO tornará
plausível que o diagnóstico precoce e preciso identifique indivíduos em risco.

Um grande corpo de literatura apóia a ligação entre doença periodontal e APO [48]. Alguns
estudos realizados na América do Sul, Europa e EUA melhoram o resultado do nascimento
após tratamento periodontal repetido ou uso diário de enxágue bucal antibacteriano [56–58].
Infelizmente, vários estudos de intervenção multicêntricos em larga escala, empregando uma
terapia de tratamento único durante o segundo trimestre, não demonstram eficácia [59–61]. É
possível que o tratamento único seja insuficiente para a resolução da doença, e um regime
diário para controlar a inflamação e a carga bacteriana oral possa ser mais eficaz [48,49].

Distúrbios gastrointestinais

Os distúrbios gastrointestinais discutidos aqui incluem câncer colorretal (CDC), doença

inflamatória intestinal (DII) e apendicite (Tabela 1). Apenas recentemente F. F. nucleatum foi
associado ao CRC, mas o campo está crescendo rapidamente. Foi descoberto que o F.
nucleatum foi enriquecido em carcinomas de CRC e nas zaragatoas retais de pacientes com
CRC [62–65]. Estudos subsequentes relatam que os níveis de F. nucleatum também são
elevados em adenomas, nas fezes de pacientes com adenoma e carcinoma, e associados a
estágios de desenvolvimento de neoplasia colorretal [66–70]. Como na APO, F. nucleatum é
freqüentemente detectado em conjunto com outras espécies orais, sugerindo uma fonte oral
de infecção [71]. Surge a questão de se F. nucleatum é passageiro ou condutor de
tumorigênese colorretal [72,73]. Rubinstein et al. demonstram que F. nucleatum estimula o
crescimento do câncer de CRC modulando a sinalização de E-caderina / β catenina por meio de
seu adheisn FadA exclusivo (veja abaixo). Kostic et al. relatam que F. nucleatum potencializa a
tumorigênese colorretal em camundongos Apcmin / +. Juntos, esses estudos apoiam um papel
causal de F. nucleatum na CRC

O IBD foi reconhecido como um fator de risco para a CRC. Assim, não é de surpreender que os
mesmos microorganismos estejam implicados em ambas as doenças. F. nucleatum foi
detectado em biospsias do cólon de pacientes com DII [76,77]. As cepas de F. nucleatum
isoladas de tecidos inflamados dos pacientes com DII são mais invasivas do que as dos tecidos
normais [77]. Vários estudos relataram associação de F. nucleatum na apendicite [78–80]. A
co-ocorrência de F. nucleatum com outros taxa orais foi observada [80]. Os mecanismos de F.
nucleatum na DII e na apendicite não foram elucidados.

Outras infecções

Fusobacterium nucleatum está associado a um amplo espectro de infecções e abscessos,

incluindo infecções da cabeça e pescoço (síndrome de Lemierre, mastoidite aguda e crônica,
otite e sinusite crônica, amigdalite, abscesso peritonsilar e retrofaríngeo, linfadenite cervical
pós-angular, periodontite), cérebro, pulmões , abdome, pelve, ossos, articulações e sangue,
que foram recentemente revisados em outros lugares [81,82]. Fusobacterium, especialmente
F. necrophorum e F. nucleatum, é uma das principais causas da conhecida Síndrome de
Lemierre, uma forma rara de infecção das vias aéreas superiores com uma tromboflebite
séptica secundária com risco de vida de veias jugulares internas ou externas, geralmente
desenvolvida em jovens previamente saudáveis. adultos [81,83].

F. nucleatum tem sido implicado em doenças cardiovasculares (DCV) [3]. É freqüentemente

detectado nas placas ateroscleróticas e também é um dos patógenos periodontais mais
comuns detectados no aneurisma cerebral rompido [84-86]. A frequência de detecção de F.
nucleatum em placas ateroscleróticas e vasos sanguíneos está diretamente relacionada à
gravidade da doença periodontal [87].

As doenças adicionais nas quais F. nucleatum esteve envolvido incluem artrite reumatóide e
doença de Alzheimer [88,89]. O tratamento periodontal demonstrou melhorar os resultados
clínicos da artrite reumatóide [90].

Vamos para:

Mecanismos de virulência de F. nucleatum

Como um comensal oral pode estar envolvido em tantas infecções dentro e fora da boca? A
resposta está em vários mecanismos-chave de virulência que F. nucleatum possui, que podem
ser amplamente classificados em dois grupos e revisados abaixo: (1) colonização e
disseminação e (2) indução de respostas do hospedeiro. Os leitores podem, além disso,
consultar uma revisão anterior [82].

Colonização e divulgação

F. nucleatum é uma bactéria adesiva. Ele se agrega com várias espécies microbianas na
cavidade oral, desempenhando um papel fundamental na formação da placa dentária [91]. F.
nucleatum codifica várias adesinas para interações entre espécies, incluindo Fap2, RadD e aid1
[92–94]. F. nucleatum também se liga a uma variedade de células de mamíferos, ou seja,
células epiteliais e endoteliais, PMNs, monócitos, eritrócitos, fibroblastos, células HeLa e
células NK, bem como moléculas hospedeiras como macromoléculas salivares, proteínas da
matriz extracelular, IgG humana e caderinas [82,95]. Além disso, F. nucleatum invade células
epiteliais e endoteliais [51,96]. A adesão e a invasão são mecanismos essenciais para
colonização, disseminação, evasão da defesa do hospedeiro e indução das respostas do
hospedeiro. Foi observada invasão de células endoteliais por F. nucleatum na placenta de
camundongos [51]. A invasividade de F. nucleatum varia amplamente entre as diferentes
cepas, e tem se mostrado diretamente relacionada ao status da doença de DII [77,97].

Até o momento, apenas uma adesina, FadA, foi identificada para ligar células hospedeiras, e
continua sendo o fator de virulência mais bem identificado, identificado a partir de F.
nucleatum [82]. O FadA existe em duas formas, o pré-FadA intacto consistindo em 129
resíduos de aminoácido (aa) e o FadA maduro secretado (mFadA) consistindo em 111 resíduos
aa [98]. A estrutura cristalina do mFadA revela uma estrutura em gancho de cabelo
predominantemente alfa-helicoidal, com os monômeros ligados entre si em um padrão da
cabeça à cauda por meio de um novo motivo de cadeia leucina [98]. Pré-FadA e mFadA
formam um complexo ativo, FadAc, para ligação e invasão de células hospedeiras [68,98,99].

O FadA é codificado exclusivamente por duas espécies intimamente relacionadas, F. nucleatum

e F. periodonticum, ausentes na maioria das outras espécies de Fusobacterium [100]. Assim, a
FadA é um potencial marcador diagnóstico para detecção específica de F. nucleatum e F.
periodonticum. A FadA é mais frequentemente detectada nas amostras de placa dentária de
pacientes com gengivite e periodontite do que nos controles normais [13]. Em um estudo de
prova de conceito, o nível do gene fadA é mostrado em etapas elevadas dos tecidos do cólon
de indivíduos normais para adenomas e de adenomas para carcinomas [68]. Os níveis de fadA
nos tecidos normais adjacentes ao adenoma e carcinoma são mais altos que os do indivíduo
sem tumor ou inflamação, indicando efeito de campo [68].

A FadA não é apenas uma adesina, mas também uma invasina [98]. É necessário para ligação e
invasão de células hospedeiras normais e cancerígenas e para colonizar as placentas murinas
[51,68,82,96,101]. O FadA se liga às moléculas de junção celular, as caderinas. O FadA se liga à
VE-caderina nas células endoteliais e à E-caderina nas células de câncer epitelial e colorretal
[68,101]. Como as caderinas estão disseminadas em vários tecidos e células, a ligação do FadA
às caderinas é provavelmente a razão pela qual ela pode colonizar vários tecidos e locais do
corpo. A ligação do FadA à VE-caderina nas células endoteliais faz com que estas migrem da
junção célula-célula para os compartimentos intracelulares, aumentando a permeabilidade da
camada endotelial [101]. Assim, o FadA permite invasão direta nas células hospedeiras e
invasão pericelular através de junções célula-célula frouxas. Postula-se que esse seja o
mecanismo empregado para a disseminação sistêmica [101]. Além disso, o aumento da
permeabilidade endotelial permite a penetração de outras bactérias nas proximidades, uma
provável razão pela qual F. nucleatum é freqüentemente encontrado em infecções mistas em
locais extra-orais. Foi demonstrado in vitro que F. nucleatum facilita a invasão intracelular e
intercelular de outras espécies, como Streptococcus cristatus e E. coli [101,102].

Indução de respostas do hospedeiro

F. nucleatum provoca uma variedade de respostas do hospedeiro [82]. Induz b-defensina 2

humana a partir de células epiteliais orais via FAD-I [103], estimula fatores predisponentes à
aterosclerose pelo GroEL [65] e ativa a apoptose linfocitária por Fap2 e RadD [94]. F.
nucleatum é um potente estimulador de citocinas inflamatórias, IL-6, IL-8 e TNFα [96,104]. A
ligação de F. nucleatum às células NK ativa respostas inflamatórias envolvidas na doença
periodontal [31]. É relatado que F. nucleatum ativa as respostas imunes através do gene
induzível por ácido retinóico I (RIG-I) [105]. Durante a saúde periodontal, os fatores pró e anti-
inflamatórios são mantidos sob homeostase. Uma vez disseminado para fora da cavidade oral
e sob disbiose, F. nucleatum induz inflamação exacerbada, transformando-se em patógeno.
Por exemplo, F. nucleatum estimula respostas inflamatórias mediadas por TLR4 nas placentas
de camundongos grávidas, causando morte fetal [51,52]. A supressão da inflamação protege
os fetos, mesmo na presença de colonização bacteriana [52]. Nas células cancerígenas
colorretais, F. nucleatum ativa não apenas respostas inflamatórias, mas também oncogenes e
expressões gênicas Wnt, todas características da tumorigênese [68]. F. nucleatum modula o
microambiente imune a tumores e expande seletivamente células mielóides em camundongos
Apcmin / + [66].

A FadA desempenha um papel fundamental na indução das respostas tumorigênicas. Um

peptídeo sintético que impede a ligação do FadA à caderina-E bloqueia as respostas
tumorigênicas [68]. A indução de respostas inflamatórias requer internalização de FadA nas
células cancerígenas, enquanto a ativação de Wnt e oncogenes não [68]. É possível que o FadA
interaja com componentes intracelulares, como o RIG-I, para ativar as respostas inflamatórias.
Vamos para:

Observações finais

Como um anaeróbio meticuloso, o cultivo de F. nucleatum tem sido difícil. Portanto, embora
cultivável, o F. nucleatum é frequentemente esquecido na cultura de rotina empregada pelos
laboratórios hospitalares. A recente descoberta deste comensal oportunista em um amplo
espectro de doenças humanas se deve em grande parte ao emprego de métodos
independentes da cultura. Além disso, nem todos os subtipos de F. nucleatum são igualmente
prevalentes em doenças. Assim, é crucial atualizar as tecnologias de detecção microbiana na
prática clínica para o diagnóstico preciso da doença e a identificação dos indivíduos em risco. O
envolvimento de F. nucleatum em algumas das doenças discutidas acima ainda está em
estágio de associação, sem papéis causais estabelecidos. Além disso, como F. nucleatum é
prevalente na doença periodontal, o vínculo entre a saúde periodontal e essas doenças
humanas precisa ser explorado. É esperançoso que, com uma atenção crescente a esse
patógeno virado comensal emergente, seja possível prever uma saída de resultados de
pesquisas sobre os mecanismos de patogênese de F. nucleatum, sua detecção e a conexão
entre saúde bucal e várias doenças humanas nos próximos anos. .