Antibióticos e Agentes

Antibacterianos

-Williams, D. A., Lemke, T. L., Foye,

W. O., Foye’s Principles of Medicinal
Chemistry, 7a Edição 2013
Profa Dra Valéria de Oliveira
Química Farmacêutica Medicinal 2017-1
 Antibióticos e Antibacterianos
Antibióticos Antibacterianos
• Penicilinas • Quinolonas
• Inibidores de beta-lactamases • Sulfonamidas
• Cefalosporinas
• Outros
• Carbapenêmicos
• Monobactâmicos
• Aminoglicosídeos
• Macrolídeos
• Lincosaminas
• Tetraciclinas
• Outros
 Antibióticos
Classificação
a) Biossíntese
o Antibióticos derivados de aminoácidos
o Antibióticos derivados de carboidratos
o Antibiótico derivados de acetato e
propionato
o Antibióticos diversos
b) Espectro de atividade c) Estrutura química
o Antibióticos de amplo espectro o Penicilinas
o Antibióticos com atividade contra Gram + o Cefalosporinas e
o Antibióticos com atividade contra Gram – monobactâmicos
o Antibiótico com atividade contra fungos, o Macrolídeos
micobactérias, amebas e antineoplásicos o Outros
 Agentes antibacterianos
• Agentes antibacterianos que inibem a síntese da
parede
– Penicilinas
– Cefalosporinas e outros

• Agentes antibacterianos que interferem na

síntese protéica
– Oxazolidinonas
– Tetraciclinas
– Cloranfenicol
– Macrolídeos
 Antibióticos: Penicilinas
 Estrutura geral

 Nomenclatura

 Métodos de obtenção

 Mecanismo de ação
 Propriedades físico-químicas
 Relação estrutura atividade

Profa Dra Valéria de Oliveira

 Estrutura geral das Penicilinas

 É formada por um sistema bicíclico, consistindo de

um anel -lactâmico de 4 membros fundido com um
anel tiazolidínico de 5 membros

Cisteína

R-CO-NH H H
S
3 CH
6 5 4 3
7 N 2 CH3
O 1 H
COOH
Valina

Derivados do biciclo[3.2.0] heptano

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 Métodos de obtenção
I- Penicilinas naturais
R-CO-NH H H S Podem ser obtidas basicamente
CH3 por processos:
N -Semi-sintéticos
O H
COOH -Preparação por fermentação

R- CH2 G ou benzilpenicilina

R- O-CH2 V ou fenoximetilpenicilina

Obtidas por métodos biotecnológicos

-Culturas de Penicillium notatum

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 Métodos de obtenção
II- Penicilinas semi-sintéticas
Com o objetivo de obter penicilinas
apresentando melhores características que
as naturais
-Penicilinas resistentes ao suco gástrico
-Penicilinas resistentes as beta-lactamases
-Penicilinas com espectro mais amplo
 Química Farmacêutica

Antibióticos beta-lactâmicos
R-CO-HN H H R1-CO-HN H H R1
S H R1-CO-HN R2
CH3
CH3
N N N
O O R2 O SO3H
H COOH COOH
Penicilinas Cefalosporinas Monabactâmicos

A atividade antibiótica necessita:

-A presença de uma função de caráter ácido (carboxila é a
mais freqüente) no N ou no C2

-A presença de um ou mais grupos convenientemente

substituídos na cadeia lateral

- A configuração exata de dois ou vários centros quirais

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Parede bacteriana
 Biossíntese da membrana
• A estrutura do peptidoglicano da parede celular
bacteriana
OH O OH O
O O O
HO NH NH
H3C O
C O C O
COOH
CH3 CH3

M
G

-longas cadeias de glicanas

N-acetilglicosaminas (G) e ácido N-acetilmurâmico (M), alternados ,
ligados por ligações osídias

Profa Dra Valéria de Oliveira

 Química Farmacêutica Medicinal

Mecanismo de ação dos antibióticos -lactâmicos

Em razão da sua semelhança
estrutural com o grupo D-
alanil-D-alanina do
peptidoglicano da parede
celular bacteriana, estes
antibióticos inibem a
transpeptidase, ligando-se a
esta enzima mediante ligação
covalente

O polímero linear não é

transformado em polímero
cruzado e não forma a parede
celular bacteriana.

Profa Dra Valéria de Oliveira

 Interferência dos -lactâmicos na formação da
parede
celular bacteriana

1 2 3

penicilinas

15
Mecanismo de ação
Mecanismo guarda chuva
• A penicilina não se liga ao sítio
ativo, mas se liga a um sítio
vizinho e isso impediria o
acesso dos reagentes normais
ao sítio ativo - isso é
conhecido como efeito
guarda-chuva .

• Mesmo que um grupo

nucleofílico ataque o anel β-
lactâmico, a penicilina
permanece ligada
irreversivelmente,
bloqueando o acesso ao sítio
ativo permanentemente.
 Mecanismos moleculares do efeito antibiótico dos
-lactâmicos
• Foram observadas em alguns microorganismos a presença de proteínas
chamadas fixadoras de penicilina como sendo responsáveis por várias atividades
enzimáticas na construção da parede bacteriana.
• Estas proteínas são alvos privilegiados para o estudo de novas estruturas ativas,
utilizando penicilina X marcada com iodo radioativo.

Profa Dra Valéria de Oliveira

 Química Farmacêutica

Efeito bacteriostático

Para atingir as proteínas fixadoras de penicilina

os beta-lactâmicos devem atravessar várias
barreiras:

• -Membrana lipídica externa dos Gram-

• -Peptidoglicana dos Gram+ e Gram-
• -Resitir á ação hidrolisante das beta-
lactamases secretadas por alguns
Gram-

Profa Dra Valéria de Oliveira

 Fixação dos -lactâmicos ás
proteínas fixadoras de
penicilina
• A) No sítio básico (arginina):
I estabelecendo uma ligação II R-CO-HN
íonica com o íon carboxilato
N
O

• B) No sítio aceptor: III

COO

II fixando a cadeia acil aminada I

Sítios de fixação das penicilinas ás proteinas fixadoras de penicilina

• C) No sítio ativo:
III responsável pela hidrólise
Profa Dra Valéria de Oliveira
 • Pequena atividade contra Gram –
R-CO-NH H H
S
CH3
N
R-CO-NH H H
O H S
CO2 CH3
N
O H
CO2

Canal

Barreira de lipídeos
Camada sobre a
parede celular

Lactamases

Permeabilidade Parede celular

Altos níveis de transpeptidase
Modificação da transpeptidase
Lactamases Membrana celular
Transferência de lactamases
Célula
 Relação estrutura atividade (SAR)
• O anel -lactâmico é
Amida essencial
Estereoquímica cis essencial essencial
• O ácido carboxílico
O
H H livre é essencial
R C-HN S
CH3 • O anel bicíclico
CH3 confere maior tensão
N Acido livre essencial ao anel, e maior
O
H COOH atividade
Lactama essencial • O sítio acilamino é
importante
• A esterequímica do
Sistema bicíclico essencial sistema bicíclico em
relação ao sítio
acilamino é
importante

Profa Dra Valéria de Oliveira

 Relação estrutura atividade (SAR)

 A presença de três centros quirais com as

seguintes configurações absolutas:
 C5: R, C6: R, C2 atividade antibiótica

R-CO-NH H H
S
3 CH
6 5 4 3
7 N 2 CH3
O 1 H
COOH
 A sensibilidade aos ácidos ocorre devido a:

• A) Tensão do anel
Como resultado da presença do sistema bicíclico as
penicilinas sofrem forças de torção.
Os ácidos atuam promovendo a abertura do anel -lactâmico
aliviando esta tensão
H H H
R N S R-CO-NH H S
H
4 3 CH 4 3 CH
O 6 5 3 6 5 3
7 N 2 7 HN 2
CH3 CH3
O 1 H O 1 H
COOH COOH
H+
O
H H
A sensibilidade aos ácidos ocorre devido a:
• B)A alta reatividade do grupo • A estabilização do grupo
carbonil -lactâmico carbonila na amida
terciária é impossível no
O R anel -lactâmico
NR 2
R NR 2 O
• O nitrogênio -lactâmico
Amina terciária é incapaz de
compartilhar o seu par
N
S CH3
N S
de elétrons com o grupo
N CH3 carbonila devido a não
O H
H
H
CH3
O N CH3 coplanaridade e o grupo
HOOC H carbonila é mais
COOH
Estrutura plana
eletrofílico que
Estrutura dobrada
esperado
A sensibilidade aos ácidos ocorre devido a:
C) Influência do sítio acila (participação do grupo
vizinho)
O grupo acila participa do mecanismo de abertura do anel
lactâmico levando a abertura do anel

R N H H H
S R N S
3 CH 3 CH
O 3 3
N CH3 O N CH3
O H H
O
COOH COOH
H

Acido penicilênico Ácido penicílico

 Sensibilidade as -lactamases
Abertura do anel com inativação

N H H R H
R S
3 CH C HN S
3 CH
O 3 O HO C 3
2
N CH3 HN CH3
O H H
COOH -lactamase COOH

Enzimas produzidas pelos microrganismos resistentes

que levam a inativação semelhante ao que ocorre em
meio ácido
Penicilinas de espectro ampliado a espécies Gram-negativas

Esquema de
membrana/parede
de bactéria Gram-negativa
proteína lipopolissacarídeo (LPS)
proteína
porina O polissacarídeo
lipídeo A
cadeia lateral com
porção mais
grupamentos externa da
membrana
hidrofílicos
lipoproteína

peptidoglicano
aumento de hidrossolubilidade
da molécula
membrana
citoplasmática

difusão por porinas da parede fosfolipídeos

30
 Penicilinas de espectro ampliado a
espécies Gram-negativas

apenas um dos isômeros óticos da carbenicilina é ativo:

possível interação da carboxila com sítio extra na enzima alvo 31
• Bloqueio do sítio ativo da beta lactamase

CH3
N H H
S
3 CH
O 3
H3C
N CH3
O H
COOH
Meticilina

Inserção de grupos volumosos na cadeia lateral

Impedimento estérico
 SULTAMICILINA - pró-fármaco duplo ou recíproco

AÇÃO ANTIBIÓTICA E INIBIDORA DE -LACTAMASE

hidrólise

ampicilina
sulbactama
34
Pró-fármacos de ampicilina empregados para incremento na absorção oral

Ruptura in vivo de ésteres aciloxialquílicos

esterase
formaldeído

35
Sais de penicilinas de baixa hidrossolubilidade:
ação antibiótica prolongada

H
N S O
+N
O N H O
O
O O NH2

benzilpenicilina-procaína

H
N S
+ +
N N
O N H2 H2
O
O O
2

Benzilpenicilina-benzatina (Benzetacil R)

Administração IM em veículo oleoso forma depósito

36
 Resistência ao meio ácido

R1=R2=H Oxacilina
R1=Cl, R2=H Cloxacilina
R1 R1=Cl, R2=F Flucoxacilina

O N H H
S
R2 3 CH
3
N
O CH3 N CH3
O H
COOH
Meticilina

Introdução de um anel heterocíclico de cinco membros/ ácido resistentes

 Inibidores de -lactamases
• Ácido clavulânico
Sulbactama
Tazobactama

Mecanismo de inibição irreversível das lactamases

Mecanismo da inibição irreversível de -lactamases
pelo ácido clavulânico

40
Cefalosporinas
R-CO-HN H H R1-CO-HN H H R1
S H R1-CO-HN R2
CH3
CH3
N N N
O O R2 O SO3H
H COOH COOH
Penicilinas Cefalosporinas Monabactâmicos

Profa Dra Valéria de Oliveira

Produção de Cefalosporinas
Interferência dos -lactâmicos na formação da parede
celular bacteriana

cefalosporinas

1 2 3

Cefalosporinas são menos reativas que

penicilinas, por isso deve haver um bom grupo
abandonador em C-3 para facilitar a abertura do
anel -lactâmico quando este for atacado pela
transpeptidase.
43
 Cefalosporina C
Ácido 7-aminocefalosporínico
H2CH2CH2C
H2N H
C N
S
O
CO2H CH3
N
O C
O

-lactama O
CO2

Anel dihidrotiazina

Isolada em 1948/Estrutura estabelecida em 1961

Derivada de precursores cisteína e valina
 Propriedades
• Difíceis de isolar e purificar devido a alta
polaridade da cadeia
• Baixa potência (1/1000 da penicilina)
• Não é absorvida via oral
• Não tóxica
• Baixo risco de reações alérgicas
• Relativamente estável a hidrólise ácida se
comparada a penicilina G
• Mais estável que a penicilina G em relação
as penicilinases
• Bom espectro de atividade contra Gram+ e
Gram -
 Relação estrutura atividade
Cadeia lateral 7 acilamino
R
H
Cadeia lateral 3 acetoximetil
N H
H
O
S Substituição do C7
7 CH3
N
3
4 O C
O

O
CO2

O anel -lactama é essencial

O grupo carboxila livre é necessário na posição 4
O sistema bicíclico é essencial
A estereoquímica dos grupos a laterais e do anel é
importante
 Análogos da Cefalosporina C por
substituição na posição 7
H2CH2CH2C
H2N H
N OCH3 H
C S
O
CO2H CH3
N
O C
O

O
CO2

Cefamicina C
Impossíveis de serem obtidas por fermentação ou hidrólise enzimática
da Cefalosporina C
 Cefoxitina
O
H OCH3 H
C N
S
S

O
N
O C
O
NH2
CO2

Mais ativa que as penicilinas contra Gram –

Resistentes as penicilinases do S. aureus
Pouco absorvida no TGI e deve ser injetada
Metabolizada por desacetilação tendo a atividade
reduzida
Menos chances de reações alérgicas
 Hidrólise metabólica

O
H
C N H H S O
S
H
C N H H
CH3 S
S
N
O C
O
N
O OH
CO2 O

CO2
Metabolismo

Cefoxitina
 Relação estrutura atividade
O
H OCH3 H
C N
S
S

O
N
O C
O
NH2
CO2

Cefoxitina

Melhor atividade se o carbono é mono substituído

Substituintes lipofílicos no anel aromático ou hetero aromático
aumentam a atividade contra Gram + e diminui contra Gram -
 Análogos da Cefalosporina C pela
variação na cadeia lateral 3 acetoximetil
• Estáveis ao metabolismo
• Solúveis em água devido a carga positiva
• Baixa ligação as proteínas plasmáticas
O
H H H
C N
S
S

N
O

CO2
N

Cefaloridrina
 Análogos da Cefalosporina C
variação na cadeia lateral 3 acetoximetil
O
H H H
C N
S
S

Cefaloridrina
N
O

CO2
N

• Excelente atividade contra Gram +

• A mesma atividade da Cefalotina contra Gram –
• Menos resistente as penicilinases que a
Cefalotina
• Pobre absorção no TGI, deve ser injetada
• Toxicidade renal a altas doses
Análogos da Cefalosporina C pela variação na
cadeia lateral 3 acetoximetil
H N H2
O
H H H
C C N
S

N
O
C H3 Bom para absorção e
C O2 ruim para atividade

Cefalexina
Segunda e terceira geração das
cefalosporinas
O
H H H
C N
S
O

N O
N
O O C
O
NH2
CH3 CO2

Cefuroxima
Segunda e terceira geração das
cefalosporinas
S
O
H H H
H2N C N
S
N

N
N
O O

C CO2
H3C CH3 N
CO2H

Ceftazidima
 Segunda e Terceira geração de
Cefalosporinas
S
O
H H H
As oximinocefalosporinas H2N
N
C N
S

são: N
N
O O
-mais estáveis ao C CO2
metabolismo H3C CH3 N
CO2H

-resistentes a -lactamases
e esterases
Ceftazidima
-largo espectro

Efetiva contra
Pseudomonas aeruginosa
 Análogos da Cefalosporina C pela
substituição na posição 7

CH3
O
H
C N O H S
S
O Estabiliza a
N
O C vizinhança
O
NH 2
do grupamento
CO2 carbonila

Cefoxitina Estável as beta-lactamases

Estável as enzimas hidrolíticas dos mamíferos
Largo espectro
Rocefin
Carbapenêmicos
 Monobactâmicos
R-CO-HN H H R1-CO-HN H H R1
S H R1-CO-HN R2
CH3
CH3
N N N
O O R2 O SO3H
H COOH COOH
Penicilinas Cefalosporinas Monabactâmicos