Anticonvulsivantes

CONSIDERAÇÕES
A epilepsia é um distúrbio crônico caracterizado por convulsões recorrentes e autolimitadas.

Afeta aproximadamente 0,5% da população, sendo que frequentemente não há uma causa conhecida, embora ela possa se desenvolver
após lesão cerebral ou outras doenças neurológicas, incluindo várias síndromes neurológicas hereditárias.

A convulsão (Alteração Transitória) é causada por uma descarga de alta frequência de um grupo de neurônios, começando localmente
e espalhando se por uma extensão variável.

Os fármacos antiepilépticos atuais são eficazes no controle das convulsões em aproximadamente 70% a 80% dos pacientes.

Fatores que contribuem para a epilepsia:

 Dano cerebral relacionado ao nascimento

 Anomalia cerebral congênita
 Predisposição genética, hereditariedade
 Infecções, tumores, lesões cerebrais
 Anomalias nos vasos sanguíneos cerebrais
 Uso de drogas de abuso, álcool
 Exposição a gases tóxicos
 Hipoglicemia

A classificação clínica da epilepsia define duas principais categorias de crises focais e generalizada.

 Focais afetam um hemisfério.

 Generalizadas rede neuronal envolvida apresenta uma distribuição bilateral.

FISIOPATOLOGIA DAS CONVULSÕES FOCAIS

A convulsão focal ocorre em três etapas específicas:

1. Iniciação em nível celular por um aumento da atividade elétrica

2. Sincronização dos neurônios circundantes
3. Propagação para regiões adjacentes do cérebro

As convulsões são iniciadas por uma súbita despolarização dentro de um grupo de neurônios. Essa alteração súbita, denominada desvio
despolarizante paroxístico (DDP) dura até 200 ms e resulta na geração de uma sequência anormalmente rápida de potenciais de ação.

Essas descargas locais podem ser visualizadas no eletroencefalograma (EEG) como descargas interictais pontiagudas. A identificação
dessas pontas pode ser útil na localização do foco convulsivo em um paciente que não está sofrendo ativamente uma convulsão.

Em uma convulsão focal, a atividade paroxística começa em um foco convulsivo

e propaga se para áreas adjacentes por conexões neuronais difusas. Quando a
atividade limita se a uma região do córtex que desempenha uma função
básica, como movimento motor ou sensação, e não há alteração no estado
mental do paciente, a convulsão é denominada convulsão focal sem alteração
do estado mental. As convulsões que afetam regiões do cérebro que
desempenham funções mais complexas, como linguagem, memória e emoções, são denominadas convulsões focais com alteração do
estado mental.

Em uma convulsão generalizada secundária, a atividade paroxística começa em

um foco, porém se propaga em seguida para áreas subcorticais. As conexões
difusas do tálamo sincronizam, então, a propagação da atividade para ambos os
hemisférios.

As convulsões generalizadas primárias, como a crise de ausência, resultam de

sincronização anormal entre as células talâmicas e corticais ou de redes
neuronais que rapidamente envolvem os hemisférios bilaterais.
 FISIOPATOLOGIA DA EPILEPSIA
Inibição da atividade Gabaérgica (GABA-A)

Estimulação da atividade Glutamatérgica (NMDA) - associada aos canais de Ca++, além de K+ e Na+.

Por motivos ainda não esclarecidos, as crises de ausência estão associadas à ativação do canal de cálcio do tipo T durante o estado de
vigília.

MECANISMO DA CRISE DE AUSÊNCIA

As crises de ausência resultam da ativação anormal dos canais de cálcio do tipo T durante
o estado de vigília, resultando em um padrão EEG de ponta e onda semelhante.

A crise de ausência é gerada por um ciclo autossustentado de atividade entre o tálamo e

o córtex. A sincronicidade é iniciada pela hiperpolarização dos neurônios relés talâmicos
(branco). Isso ocorre normalmente durante o sono de ondas lentas e é causado pelo
influxo GABAérgico do núcleo talâmico reticular (rosa). Os fatores que provocam
hiperpolarização nos neurônios relés durante uma crise de ausência não estão bem
elucidados.

MECANISMO DE AÇÃO GERAL – FÁRMACOS

 Aumento da atividade Gabaérgica (GABA-A).

 Diminuição da atividade Glutamatérgica (NMDA).
 Controle da excitabilidade da membrana neuronal e da permeabilidade iônica.
Acredita-se que os fármacos antiepilépticos atuais agem por três mecanismos principais:

1. Reduzindo a excitabilidade elétrica das membranas celulares, principalmente bloqueio uso-dependente dos canais de sódio.
2. Potencializando a inibição sináptica mediada pelo GABA. Este efeito pode ser causado por aumento da ação pós-sináptica do
GABA, por inibição da GABA transaminase ou por fármacos com propriedades GABAérgicas (agonistas) diretas.
3. Inibindo os canais de cálcio do tipo T (importantes no controle das crises de ausência).

Os fármacos mais recentes atuam por outros mecanismos, ainda por serem elucidados.

Os fármacos que bloqueiam os receptores de glutamato são eficazes em modelos animais, mas ainda não estão pronto para uso clínico.

FENITOÍNA

Atua diretamente sobre os canais de Na+, diminuindo a velocidade de recuperação do canal de seu estado inativado para o estado
fechado.

Aumenta o limiar dos potenciais de ação e impede a descarga repetitiva. O efeito resultante consiste na estabilização do foco de
convulsão ao impedir o desvio despolarizante paroxístico (DDP) que inicia a convulsão focal. Além disso, a fenitoína impede a rápida
propagação da atividade convulsiva para outros neurônios, o que explica sua eficácia nas convulsões secundariamente generalizada.

Mecanismos celulares: bloqueio uso dependente dos canais de sódio.

Efeitos sobre a descarga: inibe a propagação da descarga. Limita o disparo repetitivo dos potenciais de ação causados por despolarização
persistente.

Principais indicações: tratamento das convulsões focais e convulsões tônico-clônicas. Não é utilizada nas crises de ausência.

Principais Reações Adversas: ataxia, vertigem, hipertrofia gengival, hirsutismo, anemia megaloblástica, malformação fetal, reações de
hipersensibilidade.
Efeitos adversos e monitorização recomendada:

Efeitos adversos:

 TÓXICOS: nistagmo, ataxia, sonolência, náuseas, vômitos, desordens do movimento, arritmias, hipotensão.
 IDIOSSINCRÁSICOS: dermatite, leucopenia, trombocitopenia, febre, anemia aplásica, eosinofilia, hiperplasia linfoide, lúpus
eritematoso sistêmico, hepatite.
 USO CRÔNICO: hiperplasia gengival, hirsutismo, disfunção cerebral crônica, polineuropatia, dist. cognitivo, hipocalcemia,
osteomalácia , anemia megaloblástica.

Recomendação:

 Hemograma a cada 6 meses. Observar nódulos linfáticos. Usar junto às refeições.

 Dosar cálcio, folato e vit. B12 anualmente.
 Higiene oral cuidadosa.

Uso IV em velocidade excessiva no tratamento de emergência pode levar a arritmias cardíacas com ou sem hipotensão, e/ou depressão
SNC.

CARBAMAZEPINA

Atua diretamente sobre os canais de Na+, diminuindo a velocidade de recuperação do canal de seu estado inativado para o estado
fechado.

Perfil semelhante a Fenitoína mas com menos efeitos adversos, além da resposta terapêutica em pacientes maníaco-depressivos,
inclusive em casos que o lítio não é eficaz.

Principais indicações: todos exceto crises de ausência, particularmente nas focais e tônico clônicas. Utilizada também na nevralgia do
trigêmeo.

Farmacocinética: absorção lenta por via oral. Concentrações máximas no plasma ocorrem de 4h à 8h após adm. Oral.

Fortemente indutor de enzimas hepáticas: devem ser monitorados função renal e hepática.

Principais Reações Adversas: sedação, turvação visual, tontura, ataxia e diplopia. Raramente pode ocorrer: agranulocitose, hepatite e
Síndrome de Stevens-Johnson.

OXCARBAMAZEPINA

Análogo da carbamazepina, sendo um pró-fármaco e convertido rapidamente em metabólito ativo.

Mecanismo igual a carbamazepina, seu uso em substituição a carbamazepina é devido a maiores níveis de fenitoína e ácido valpróico,
por causa da redução da indução de enzimas.

Mecanismos celulares: bloqueio de canais de Na+

Efeitos sobre a descarga: inibe a propagação da descarga. Dosagem 50% mais alta que carbamazepina.

Principais Reações Adversas: tonturas, sedação, ataxia, hiponatremia.

ANTICONVULSIVANTES - MECANISMO DE AÇÃO

ETOSSUXIMIDA, VALPROATO: Canais T de cálcio.

ETOSSUXIMIDA

Mecanismos celulares: Reduz o limiar baixo das correntes dos canais de cálcio do tipo T. Não inibem os disparos repetitivos persistentes
e não aumentam as respostas do GABA.

Efeitos sobre a descarga: Inibe a descarga.

Principais indicações: nas crises de ausência. Pode exacerbar as convulsões tônico-clônicas.

Principais Reações Adversas:

 GI: náusea, anorexia,

 SNC: alterações do humor, cefaleia, sonolência, letargia, euforia, tontura.
 Relatos também: reações cutâneas, Sindrome SJ, lúpus eritematoso, eosinofilia, leucopenia, anemia aplásica, óbitos devido
depressão da medula óssea.

Sua popularidade de uso baseia-se na segurança, pois Valproato (fármaco alternativo) causa hepatotoxicidade.

VALPROATO / ÁCIDO VALPRÓICO

Mecanismos celulares: incerto. Efeito fraco sobre a GABA transaminase e sobre os canais de sódio. E reduz a corrente Canais T de cálcio.

Efeitos sobre a descarga: desconhecido, mas sabe-se que inibe os disparos repetitivos induzidos pela despolarização. Não modifica a
resposta dos neurônios ao GABA.

Principais indicações: a maioria dos tipos, particularmente as crises de ausência.

Principais Reações Adversas: em geral são menores do que com outros fármacos, náusea, queda de cabelos, aumento de peso,
malformações fetais (espinha bífida).

Toxicidade: Lesão hepática é a mais grave que pode ser fatal se administrada em crianças de menos de dois anos de idade. É reação
idiossincrásica e pode ocorrer em outras idades, não relacionada com a dose. EVITAR em hepatopatas.
FENOBARBITAL – MAIS ANTIGO

Mecanismos celulares: potencialização da ação do GABA.

Efeitos sobre a descarga: inibe o início da descarga

Principais indicações: todos os tipos exceto crises de ausência.

Principais Reações Adversas: sedação e depressão.

BENZODIAZEPÍNICOS

 Diazepam, lorazepam, clonazepam, midazolam, nitrazepam.

Mecanismos celulares: potencialização da ação do GABA.

Efeitos sobre a descarga: inibe a propagação

Principais indicações: todos os tipos. Diazepam usado por via I.V. para controle do estado de mal epiléptico.

Principais Reações Adversas: sedação e síndrome de abstinência.

LAMOTRIGINA

Diminuição da liberação de Glutamato - bloqueio Na+.

Bloqueia os disparos repetitivos persistentes dos neurônios e retarda a recuperação da inativação dos canais de Na+. Semelhante a
fenitoína e carbamzepina mas mais eficaz, o que pode estar associada a ação adicional na liberação do glutamato.

Amplo perfil terapêutico: todos os tipos de crises.

Efeitos colaterais: mais comum quando administrada com outros fármacos. Reações de hipersensibilidade, ataxia, náuseas, tonturas.

VIGABATRINA

Mecanismo de ação: potencializa a transmissão gabaérgica (inibe a GABA transaminase).

Efeitos colaterais: sonolência, ganho de peso, ataxia, diplopia e vertigens, alterações de humor.

Indicações: usado para os espasmos infantis e para a epilepsia focal refratária.

Eficaz em pacientes que não respondem a tratamentos convencionais.

GABAPENTINA

Composto GABA-mimético.

Mecanismo de ação não totalmente elucidado: difere dos demais indutores Gabaérgicos pois não imita o GABA e sim promove a liberação
de GABA. Também inibe canais de cálcio.

Efeitos adversos mais comuns: sonolência, tontura, ataxia e fadiga, os quais regridem após 2 semanas.

PREGABALINA

Estruturalmente relacionada com o GABA, porém exerce seu principal efeito terapêutico por meio da inibição dos canais de cálcio.

Reduz a liberação de vários neurotransmissores, inclusive o glutamato e a norepinefrina.

A pregabalina que é mais potente que a gabapentina, constitui um tratamento adjuvante razoável para as convulsões focais.

Mais útil em pacientes com disfunção hepática, na medida em que é metabolizada no rim e apresenta poucas interações
medicamentosas.

FELBAMATO

Bloqueio do receptor NMDA (glutamato).

Uso restrito a epilepsia grave não tratada com outros anticonvulsivantes.

Risco de anemia aplásica e insuficiência hepática aguda.

Efeitos colaterais: alterações gastrointestinais, cefaleia, sonolência, diplopia, ataxia, tontura e rash.

TIAGABINA

Inibidor da recaptação de GABA.

Indicações: Crises parciais.

Rapidamente absorvida via oral.

Efeitos colaterais: alterações gastrointestinais, tontura, confusão mental, alterações do sono, tremor, depressão.
TOPIRAMATO

Atua em todas as esferas. Bloqueia canais de sódio e cálcio, potencializa a transmissão gabaérgica e inibe o glutamato.

Bem absorvido via oral e apenas 10% a 20% ligado a proteínas plasmáticas.

Uso: epilepsia parcial ou generalizada primária recém diagnosticada. Eficaz em tônico-clônicas refratárias.

Efeitos adversos: tontura, ataxia, sonolência, prejuízos na concentração, fadiga, alterações gastrointestinais.

NOVOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

VIGABATRINA:

 Atua inibindo a GABA transaminase.

 Eficaz em pacientes que não respondem aos fármacos convencionais.
 Principais efeitos colaterais: sonolência, alterações comportamentais e de humor.

LAMOTRIGINA:

 Atua por inibindo canais de sódio.

 Amplo perfil terapêutico.
 Principais efeitos colaterais são reações de hipersensibilidade (especialmente erupções cutâneas).

FELBAMATO:

 Mecanismos de ação desconhecidos.

 Amplo perfil terapêutico.
 Uso limitado à doença intratável, devido ao risco de reações severas de hipersensibilidade.

GABAPENTINA:

 Mecanismo de ação desconhecido.

 Absorção saturável; portanto é seguro em casos de superdosagem.
 Relativamente livre de efeitos colaterais.

TIAGABINA:

 Inibidor da captura de GABA.

 Efeitos colaterais são tontura e confusão.
 Ainda não completamente avaliada.

TOPIRAMATO:

 Ações complexas, não totalmente elucidadas.

 Semelhante à fenitoína, com menos efeitos colaterais e farmacocinética mais simples.
 Risco de teratogênese.