Farmacologia

do sistema
respiratório e imune
Profa. Cristiane C. C. Teixeira
 Caso clínico
*  Ellen, uma estudante de 16 anos de nível secundário, sofre de rinite alérgica. No início da
primavera, ela vem apresentando rinorréia, prurido dos olhos e espirros. Para aliviar esses
sintomas, ela vem fazendo uso de um anti-histamínico de venda livre, a difenidramina.
Todavia, sente-se incomodada com os efeitos desagradáveis que acompanham a medicação
antialérgica. Toda vez que toma esse anti-histamínico, Ellen sente-se sonolenta e com a boca
seca. Decide então marcar uma consulta com o médico, que, após realizar testes para alergia,
aconselha a tomar loratadina. Com essa nova medicação antialérgica, seus sintomas são
aliviados, e ela não apresenta mais sonolência nem outros efeitos adversos.

QUESTÕES PRÉ NORTEADORAS

*  Por que Ellen desenvolve rinite sazonal?

*  Por que a difenidramina alivia os sintomas de Ellen?

*  Por que a difenidramina provoca sonolência?

*  Por que a loratadina não causa sonolência?

 Autacóides

*  Autacóide

*  Grego

*  Auto (próprio)

*  Akos (remédio)

*  Hormônios de ação local

 Histamina

*  Histidina (aminoácido) à Histamina

*  Histidina descaboxilase
*  Produzida pelos mastócitos e basófilos
*  Armazenada
*  Sofre metabolização rápida
*  Eliminada na urina na forma de metabólitos à ácido
imidazolacético (MEDIDO NA URINA)
 Histamina
*  Presentes em todos os tecidos:
*  Pulmão

*  Face

*  Mucosa nasal

*  Estômago

*  Vasos sanguíneos

*  SNC à neurotrasmissor (termorregulação, controle

neuroendócrino, estado vigília e regulação cardiovascular)

Ações da histamina
Receptores histamina
Classes e agentes farmacológicos
Anti-histamínicos H1
*  “ A n t a g o n i s t a s ” à
Agonistas inversos
*  R e d u z e m a a t i v i d a d e
constitutiva do receptor e
competem com a histamina
 AÇÃO DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H1

Uso Eficácia

§  Urticária §  Eficazes no alívio e na prevenção de

§  Rinoconjuntivite alérgica urticária aguda
§  Asma §  1ª e 2ª geração: eficácia semelhante
§  Dermatite tópica §  Urticária crônica – longos períodos de
§  Anafilaxia tratamento
§  Prurido
§  Alergia a picada de insetos
 Anti-histamínicos H1

*  Classificação
*  1ª geração
*  Difenidramina, hidroxizina, clorfeniramina, prometazina
*  2ª geração
*  Loratadina, cetirizina, fexofenadina

*  Farmacocinética
*  Via oral
*  Biotransformados pelo fígado
*  Indutores enzimáticos à citocromo P450
 Anti-histamínicos

*  Úteis no tratamento de distúrbios alérgicos

*  Aliviar os sintomas de rinite, conjuntivite, urticária e prurido

*  Não são eficazes no tratamento da asma (única terapia)

*  Agentes antieméticos
*  dimenidrinato, a difenidramina, meclizina, prometazina

*  Insônia
*  difenidramina, doxilamina, pirilamina
 Anti-histamíncos
*  NÃO SÃO SELETIVOS à efeitos adversos
*  Sedação à 1ª geração

*  Antimuscarínicos à efeitos adversos: glaucoma, retenção urinária e

constipação, taquicardia, palpitações

*  Antagonistas alfa-adrenérgicos à hipotensão ortostática (prometazina)

*  Prometazina e difenidramina à bloqueia canais de sódio à substitui

anestésicos locais

*  Cardiotoxicidade à disfunção cardíaca preexistente

*  Terfenadina e astemizol à retirados do mercado
Antagonistas histamínicos
 SEGUNDA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H1

loratidina desloratidina
Metabólito da loratidina

§  Ação broncodilatadora suave

§  Propriedades anti-histamínicas e anti-
inflamatórias (inibe liberação de citocina,
prostaglandina e leucotrieno)
§  Não tem efeitos anticolinérgicos,
sedativos e não causa arritmia
SEGUNDA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H1

ebastina

Alta seletividade para H1

- Ação prolongada
 ANTI-HISTAMÍNICOS H1 oftálmicos
§  Concentração alta de histamina na conjuntiva
§  Histamina é importante na resposta alérgica ocular
§  Uso
- Coceira nos olhos, congestão da conjuntiva, eritema

§  Características dos anti-histamínicos com uso ocular:

- solubilidade adequada para uso tópico ocular
- solubilidade em água (menor irritação)
 ANTI-HISTAMÍNICOS H1 TÓPICOS
CH3
O N C COOH
N

C
COOH
CH3 F
N Levocarbastina
CH3
levocabastina
alopatadina - Anti-histamínico potente e seletivo
Alopatadina
anti histamínico tricíclico seletivo H1
- Uso oftálmico e naseofaríngeo
longa ação em alergia sazonal, conjuntivite
- Uso napequena
conjuntivite e alergia sazonal
absorção
início de ação
-  Início rápido rápido
de ação
seletivo para H1
-COOH
Longa duração de ação
perda de atividade muscarínica
S
- Uso limitada
oftálmicopenetração

O
C
N N N CH3
N N CH3 N
N
N
O CH3 CH3
Emedastina
emedastina Cl
em conjuntivite cetotifeno Zaditen®
-Seletivo H1 H
seletivo
Azelastina
azelastina Cetotifeno
1 seletivo H1
- Uso em conjuntivite rinite alérgica (spray nasal)
- Rinite alérgica (spray - nasal) - - Conjuntivite (tópico)
em conjuntivite (tópico)
asma e alergia (sistêmica) em rinite, alergia, asma (sistêmico)
Asma e alergia (sistêmica) - Rinite, alergia, asma 23
(sist)
EFEITO SEDANTE DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H1
INIBIDORES DA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA

Quelina furanocromona

§  Achada na planta Ammi visnaga que era usada

pelos egípcios pelas propriedades espasmolíticas
furano
§  Composto lipofílico que causa vasodilatação
cromona
(1,4-benzopirona) §  Não tem ação broncodilatadora
INIBIDORES DA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA

Broncodilatadores em
asma
cromolina, nedocromila
quelina
cromolina sódica (1965)
Conjuntivite alérgica
lodoxamida e pemirolaste

Inibem a liberação de
nedocromila sódica lodoxamida histamina, mas não
bloqueiam seus efeitos
nos receptores

Estabilizadores dos
pemirolaste potássico mastócitos
 Eicosanóides

*  Estímulo imunológico (histamina, citocina,

bradicinina) à mediadores inflamatórios à

Fosfolipase A2 à quebra a fosfatidilcolina liberando

ácido araquidônico
5-lipoxigenase
*  Eosinófilos
*  Mastócitos
*  Polimorfonucleares
*  Monócitos
Principais funções dos leucotrienos

*  Estimulação da contração da musculatura lisa à

Proteína G à fosfolipase C à IP3 + DAG

*  Indução da resposta alérgica

*  Indução da resposta inflamatória.

 Lipoxinas

*  Inibem a quimiotaxia, a adesão e a transmigração dos

neutrófilos através do endotélio
*  Inibem também o recrutamento dos eosinófilos,
*  Estimulam a vasodilatação (ao induzir a síntese de PGI2 e
PGE2),
*  Inibem a vasoconstrição estimulada pelo LTC4 e LTD4,
*  Inibem os efeitos inflamatórios do LTB4
*  Estimulam a captação e a depuração dos neutrófilos
apoptóticos pelos macrófagos
*  Medeiam a resolução da resposta inflamatória.
 Asma

* Disfunção nas vias respiratórias

* Tônus do músculo liso
* F u n ç ã o i m u n e n a s v i a s
respiratórias
 Asma

*  Tônus simpático (adrenérgico) à broncodilatação

*  Tônus parassimpático (colinérgico)à broncoconstrição
*  Células musculares lisas das vias respiratórias à
receptores β2-adrenérgicos (e, em menor grau, receptores
β1-adrenérgicos).
*  Receptores β2-adrenérgicos à ativados pela epinefrina
*  Receptores M3 à broncoconstrição
 Asma

*  Histamina, leucotrienos D4, prostaglandinas D2

*  Inflamação das vias respiratórias,

*  Hiper-responsividade das vias respiratórias

*  Broncoconstrição sintomática.
Doença pulmonar obstrutiva crônica

*  DPOC à não é reversível

*  Enfisema e bronquite crônica

*  Enfisema à aumento alveolar causado pela destruição das

paredes alveolares

*  Predomínio de neutrófilos, macrófago, linfócitos T

 Vias de administração para os
pulmões

*  Inalação à mais rápido e menor efeito colateral

*  Via oral à Necessário maior dose (20x)

*  Via parenteral à Restrita a pacientes graves

 CLASSES E AGENTES
FARMACOLÓGICOS

*  Asma

*  Agentes de alívio

*  Agentes de controle (agentes de prevenção)

 Broncodilatadores

*  Relaxam o músculo liso

*  Prevenção
*  Agonistas β2-adrenérgicos
*  Teofilina (metilxantina)
*  Agentes anticolinérgicos (antagonistas receptores
muscarínicos)
 Agonistas β2-adrenérgicos

*  Mais eficazes e mínimo efeito colateral

*  Epinefrina à agonista adrenérgico não-seletivo

*  Liga aos receptores α, β1- e β 2-adrenérgicos

*  Epinefrina produz estimulação cardíaca através dos receptores

β 1, resultando em taquicardia, palpitações e, potencialmente,
arritmias, bem como vasoconstrição periférica
 Agonistas β2-adrenérgicos

*  Isoproterenol estimula os receptores β1- e β 2-adrenérgicos

*  broncodilatação e estimulação cardíaca.

v De curta ação: duração entre 4 a 6hs (crise aguda)

v  Salbutamol ( AEROLINR )
v  Terbutalina ( BRICANYLR )
v  Fenoterol ( BEROTECR )

v De longa ação: duração até 12hs

v  Salmeterol ( SEREVENTR e SERETIDR )
v  Formoterol ( FORADILR, ALENIAR, FLUIRR )
Mecanismo ação
 Efeitos colaterais

*  Tremor muscular

*  Taquicardia

*  Inquietação
 Metilxantinas

*  Teofilina , Aminofilina
*  Mecanismo ação:
*  Inibição da fosfodiesterase à aumento de AMPc
*  Antagonista receptor adenosina (broncoconstrição)
*  Apoptose de eosinófilos e neutrófilos
Mecanismo ação
Mecanismo ação
 Antagonistas colinérgicos
muscarínicos

*  Brometo de ipratrópio (ATROVENTR)

*  Boca seca e desconforto gastrintestinal através de sua
deposição na boca e absorção oral inadvertida
*  Atropina, o ipratrópio e o tiotrópio à antagonistas
competitivos nos receptores muscarínicos de acetilcolina.
*  M1, M2, M3 e M4 à o receptor M3 excitatório é o mais
importante no processo de mediar a contração do músculo
liso e a secreção glandular de muco nas vias respiratórias.
*  Ipratrópio e tiotrópio antagonizam o efeito da acetilcolina
endógena nos receptores M3 à broncorrelaxamento e
diminuição da secreção de muco.
AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS

*  Corticosteróides

*  Cromoglicatos,

*  Modificadores da via dos leucotrienos

*  Aticorpo anti-IgE monoclonal humanizado

Antiinflamatórios esteroidais
 Antiinflamatórios
esteroidais
GLICOCORTICÓIDES

Receptores intracelulares

á síntese proteica â síntese proteica

 Corticosteróides
*  Inalados à principal tratamento preventivo para pacientes com todas
as formas de asma, exceto a forma mais leve.
*  Alteram a transcrição de muitos genes.
*  Aumentam a transcrição de genes à proteínas antiinflamatórias,
como IL-10, IL-12 e o antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra).
*  Diminuem a transcrição de genes à pró-inflamatórias à IL-2, IL-3, IL-4,
IL-5, IL-6, IL-11, IL-13, IL-15, TNF-, GM-CSF, SCF, moléculas de adesão
endotelial, quimiocinas, óxido nítrico sintase induzível (iNOS), ciclo-
oxigenase (COX), fosfolipase A2, endotelina-1 e receptor NK1-2.
*  Inibição da IL-4 e da IL-5 diminui acentuadamente a resposta inflamatória
na asma.
*  Induzem apoptose em diversas células inflamatórias
 Corticosteróides

CORTICÓIDES INALATÓRIOS ( CI )
Ø Melhor custo / risco / benefício para asma persistente
Ø Diminui a hospitalização e mortalidade
Ø Maior efeito terapêutico
Ø Menor efeitos colaterais
Ø Direto na mucosa respiratória
Ø Doses relativamente pequenas
Ø Início de ação mais rápida
Ø Diferença de potência tópica
 Corticosteróides

CORTICÓIDES SISTEMICOS

Ø Indicado na asma persistente grave

Ø PREDNISONA
meia vida intermediária

Ø PREDNISOLONA
 Antiinflamatórios esteroidais

*  Metabolismo carboidratos e proteínas

*  Estimulam a produção de glicose
*  Aumentam a degradação de proteínas
*  Ativam a lipólise

*  Metabolismo lipídeos
*  Redistribuição gordura corporal
*  Síndrome Cushing
*  Aumento ácidos graxos livres
 Antiinflamatórios esteroidais

*  Equilíbrio hidreletrolítico
*  Aumentam a excreção de cálcio pelos rins
*  Diminuem a absorção de cálcio pelo intestino
*  Mantêm a taxa de filtração glomerular
*  Aldosterona à aumento reabsorção sódio

*  Sistema cardiovascular
*  Hipertensão

*  Sistema muscular
*  Miopatia
 Antiinflamatórios esteroidais

*  SNC
*  Elevação humor
*  Mania
*  Inquietação
*  Insônia
*  Iquietação
*  Ansiedade
*  Depressão (alguns pacientes)
*  Psicose leve

*  SNC
*  Linfocitopenia, redução dos eosinófilos, basófilos e monócitos
Antiinflamatórios esteroidais
Antiinflamatórios esteroidais
 Antiinflamatórios esteroidais

*  Interrupção da terapia
*  Exacerbação da doença
*  Insuficiência suprarrenal aguda
*  Febre, mialgia, mal-estar,

*  Uso continuado
*  Anormalidades hidroeletrolíticas
*  Hipertensão
*  Hiperglicemia
*  Aumento à suscetibilidade à infecções
*  Osteoporose
*  Miopatia
*  Transtornos de comportamento
*  Cataratas
*  Redistribuição das gorduras
Antiinflamatórios esteroidais
Antiinflamatórios esteroidais
 Antiinflamatórios esteroidais

*  Efeitos indesejáveis:
*  Síndrome de Cushing : hipertensão
arterial e craniana, aumento da
gordura abdominal, aumento da
n e o g l i c o g ê n e s e , c i c a t r i z a ç ã o
deficiente, rosto arredondado, pernas
e braços finos, insônia, aumento de
apetite e aumento de susceptibilidade
às infecções.
 Antiinflamatórios esteroidais

*  Usos terapêuticos
*  Terapia de reposição
*  Distúrbios reumáticos
*  Doenças renais
*  Doença alérgica
*  Doenças pulmonares
*  Doenças oculares
*  Doenças cutâneas
*  Doenças inflamatórias do intestino
*  Doenças hepáticas
*  Edema cerebral
*  Transplantes
*  Aceleração maturação pulmonar
 Cromonas

Ø Efeito: bloqueiam os canais de cloro da membrana dos

mastócitos, eosinófilos, nervos e células epiteliais.
Ø Prevenção

Ø NEDOCROMIL

Ø CROMOGLICATO DE SÓDIO
Ø  Seguros, raros efeitos colaterais
Ø  4x dia
 Agentes Modificadores da Via dos
Leucotrienos

*  A via dos leucotrienos começa quando o ácido araquidônico é

convertido em leucotrieno A4 pela enzima 5-lipoxigenase.

*  Inibição 5-lipoxigenase pelo fármaco zileuton à a biossíntese de

LTA4 e seus derivados ativos, os cisteinil leucotrienos

*  Inibição do receptor de cisteinil leucotrienos, CysLT1, que é

estimulado endogenamente pelo LTC4, LTD4 e LTE4.

*  Montelucaste, o zafirlucaste à são antagonistas do receptor CysLT1

Antagonistas do receptor CysLT1

Ø MONTELUCASTE ( SINGULAIRR )
Ø  Baby – sachê – 6 meses a 2 anos
Ø  4mg – mastigáveis – 2 a 6 anos
Ø  5mg – mastigáveis – 6 a 14 anos
Ø  10 – mastigáveis - > 15 anos

Ø ZAFIRLUCASTE ( ACCOLATER 20mg )

Antagonistas do receptor CysLT1
Ø Indicações de MONTELUCASTE:
Ø  Asma persistente leve
Ø  Asma moderada ou grave
Ø  Asma pediátrica
Ø  Asma induzida por exercício
Ø  Asma por Aspirina
Ø  Asma agudizada por alérgenos
Ø  Fobia aos corticóides
Ø  Asma sem controle com dose segura de corticóide
Ø  Pacientes com dificuldades de adesão a terapia inalatória
Ø  Pacientes com rinite alérgica coexistente

Ø Efeitos Colaterais
Ø  Cefaléia
raros
Ø  Dor abdominal
 Anticorpos Anti-IgE

OMALIZUMABE
Ø Anticorpo monoclonal recombinante humanizado específico

Ø Inibe a ligação da IgE com seu receptor de alta afinidade

Ø Inibe a broncoconstricção induzida por alérgenos nas fases

precoce e tardia da inflamação

Ø Indicado em pacientes > de 12 anos com asma grave

Ø Aplicação SC a cada 2 semanas

 FÁRMACOS USADOS NO
TRATAMENTO DA DPOC

*  Agonistas beta-adrenérgicos

*  Corticosteróides

*  Antagonistas colinérgicos
*  anticolinérgicos (ipratrópio).
Expectorantes e Antitussígenos
 Mucosa respiratória: recoberta por fluido

95% H2O
Aquecimento 2% glicoproteínas (mucinas)
Umidificação 1% eletrólitos
Captura e remoção 1% outras proteínas e proteoglicanos

•  H2O destilada, solução salina fisiológica (0.9%) ou hipertônica (3%) ajudam a

reduzir viscosidade e aumentar transporte mucociliar.


 Mucolíticos

*  Apresentam grupos sulfidrilas, ligam no muco e reduzem a viscosidade

das secreções, contribuindo para sua remoção;

*  Os mais usados são:

*  Acetilcisteína,

*  Ambroxol e Bromexina
 ACETILCISTEÍNA

*  Derivado N-acetil da cisteína com um grupamento sulfidrila livre que

interage com pontes de dissulfeto das mucoproteínas;

*  Absorvido pela mucosa respiratória sem efeitos prejudiciais (sofre

desacetilação no fígado) e reações adversas observadas somente em ↑
concentrações;

*  Efeitos adversos: Sensação de queimação traqueal, náuseas e anorexia,

tosse, rouquidão (após nebulização);
 ACETILCISTEÍNA

*  Pacientes com hiper-responsividade brônquica podem apresentar

broncoespasmo (uso de broncodilatador);

*  Apresentação: nebulização (2 a 5 ml, a cada 2-6 horas) ou via oral/

venosa (dose de até 600 mg/dia).
 BROMEXINA /AMBROXOL

*  Parece atuar sobre as glândulas brônquicas e células de Clara

liberação de enzimas lisossomais à digerindo fibras
mucopolissacarídicas;
*  Facilita expectoração sem alterar parâmetros de função
pulmonar;
*  Efeitos adversos: raros desconfortos gástricos ou náuseas;
*  Apresentação: via oral- xapore (16 mg a cada 6 horas).
 Expectorantes

*  Agentes que estimulam os mecanismos de expulsão das secreções;

Diluem o muco.
*  Não devem ser utilizados em conjunto com antitussígenos;
*  Apesar da sua ampla aceitação pela população leiga, seu benefício
clínico não está claramente estabelecido e sua utilidade é questionada;
*  Ex. Guaifenesina.
 GUAIFENESINA

*  Irritante gástrico com ação direta nas terminações parassimpáticas;

*  Após absorção: captado pelas glândulas brônquicas e liberado no muco
(ação por 4-6 h);
*  No plasma causa ↓ adesão plaquetária (evitar uso em pacientes com
doença ulcerativa e ditúrbios da coagulação);

 GUAIFENESINA

*  Reações adversas: náuseas, vômito, anorexia, broncoespasmo através

do reflexo vagal (cuidados com pacientes asmáticos ou com bronquite
crônica);
*  Apresentação: xarope (via oral) na dose de 20 a 40 mg a cada 4-6 horas.
 Tosse

*  Reflexo protetor que permite ao indivíduo expelir corpos estranhos da

árvore traqueobrônquica;
*  Em algumas condições patológicas, a tosse aumenta em freqüência e
intensidade, tornando inconveniente;
*  Embora seja um sintoma incômodo, não se recomenda suprimi-la, pois a
tosse é um reflexo respiratório protetor;
 Origem da tosse:

*  Asma; •  Infecções respiratórias altas;

*  Pneumonia; •  Refluxo gastro-esofágico;
*  Fármacos; •  Corpos estranhos;
*  Bronquite crônica;
*  Neoplasia;
Quando a causa é conhecida, o tratamento deve ser
etiológico.

O uso de antitussígenos SÓ está indicado em casos
excepcionais, em que a tosse é muito incômoda e não há
prejuízo em sedá-la.

 Fármacos antitussígenos

*  Sempre que possível trate a causa, não a tosse

*  Asma à Corticoides inalados
*  Sinusite à Antibióticos, descongestionantes nasais
*  Inibidores ECA à redução da dose ou troca
*  Refluxo gastresofágico à esomeprazol
*  Sem causa
 CODEÍNA

*  Codeína = 3 metil-éter da morfina;

*  Eleva o limiar do centro da tosse.
*  Analgésico e sedativo (fraco);
*  Dose: 10- 20 mg VO ou SC até 3/3 h; Dose analgésica: 30 mg ou mais;
*  Efeitos adversos: sedação, sonolência, náuseas e vômitos, tonturas,
constipação, boca seca e pode aumentar a viscosidade das secreções
respiratórias;
*  Dependência
 Dextrometorfano

*  Análogo da codeína à sem ação analgésica, sem

dependência
*  Baixa toxicidade
*  Doses altas à depressor SNC
*  Dose à 15 a 30mg de 4 a 6 vezes ao dia adultos e
1mg/kg/dia 6 vezes ao dia à crianças
*  Efeitos colateriais à náuseas, vômitos, diarreia,
sonolênica, fadiga, vertigem.
 Brometo de ipratóprio

*  Parassimpatolíticos
*  Elevam limiar da tosse
*  Broncodilatadora
*  Reduzem volume das secreções
*  Úteis na tosse de origem viral
 Descongestionantes nasais

*  Agonistas alfa-adrenérgicos (ou aminas simpaticomiméticas):

*  Estimulam os receptores alfa-adrenérgicos da musculatura lisa
vascular,
*  Aplicação por via oral, embora não seja tão eficaz quanto a
aplicação tópica, tem ação mais prolongada, causam menos
irritação local,
*  Efedrina (Sulfato de efedrina)
*  Fenilefrina (Naldecon)
*  Fenoxazolina (Aturgyl)
*  Nafazolina (Privina)
*  Oximetazolina (Afrin)
*  Pseudoefedrina (Cedrin)(Disofrol).