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O primeiro estudo se propôs a apresentar características clinicas de 24 casos com infecção

assintomática rastreada a partir de contatos próximos e para mostrar a transmissão potencial
de portadores assintomáticos do vírus COVID-19. O diagnostico foi realizado através da
dectacao de rna viral de material nasofaringro e Eles mostraram que nenhum dos 24
apresentaram quaiquer sintomas óbvios durante a triagem do acido nucleico. 20% deles
desenvolveram sintomas durante a hospitalização. 7 casos não apresentaram sintomas em
nenhum momento e estes 7 eram em media mais jovens do que os demais. Por meio de
investigação epidemiológica, observamos uma transmissão assintomática típica aos familiares
conviventes, podendo causar até pneumonias graves por COVID-19.

No geral, os portadores assintomáticos identificados a partir de contatos próximos estavam

propensos a ficar ligeiramente doentes durante a hospitalização. No entanto, o período de
contato pode ser de até três semanas e os pacientes com contado com estes assimtomaticos
podem desenvolver doenças graves. Esses resultados destacaram a importância do
rastreamento de contato próximo e vigilância longitudinal por meio de testes de ácido nucleico
de vírus. Recomendações adicionais de isolamento e testes de ácido nucleico contínuos
também pode ser recomendado para os pacientes que recebem alta.

Este segundo trabalho foi traçado uma curva epidêmica de um total de 199 casos confirmados
classificando os indivíduos como passegeiros com e sem contato próximo com os tripulantes.
Um método de cálculo retroativo foi empregado para estimar a incidência de infecção. Eles
observaram um pico de infecção durante um período mas a incidência diminuiu bastante
depois disso. O numero estimado de infecção diminuiu bastante depois de um politica interna
de isolamento. Antes disso, estimaram que as taxas de contaminação das pessoas com contato
com os tripulantes e sem contato foram tao grandes quanto.

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Um estudo recente de gêmeos no Reino Unido sugere um 30% -50% de herdabilidade genética
para sintomas auto-relatados de COVID-19 , indicando um fundo genético muito forte
predispondo a Manifestação clínica e suscetibilidade dos pacientes COVID-19.

Esse outro estudo comparou a distribuição de Grupo sanguíneo ABO de 1775 pacientes
infectados com SARSCoV-2 com 3694 pessoas normais da cidade de Wuhan e 23.386 pessoas
da cidade de Shenzhen sugeriram que sangue o grupo A teve um risco significativamente
maior para COVID-19 (OR = 1,20, p = 0,02) enquanto o grupo sanguíneo O teve o menor risco

SLIDE 7

As leituras de sequenciamento foram mapeadas para o genoma de referência hg38 usando o

algoritmo BWA

SLIDE 11

Fig. 1 Avaliações clínicas e laboratoriais dos 332 pacientes COVID-19 recrutados. a O número
de amostras pertence às cinco categorias. b Top
20 recursos que classificam as categorias de pacientes no modelo treinado de aprendizado de
máquina. c Distribuição por idade para as cinco categorias de pacientes.

d Distribuição da duração da doença, ou seja, a duração entre o início da doença e o primeiro

teste RT-PCR negativo entre os cinco grupos de pacientes.

e Distribuição de gênero para as cinco categorias de pacientes por idade. f Distribuição da

proporção de pacientes com ou sem comorbidades médicas

entre as cinco categorias de pacientes por idade.

Os dez principais recursos dos melhores importância que contribui para um desfecho de
doença grave incluem contagens diminuídas de linfócitos (contagem de Tc, TCELL, LYMPH #) e
contagens de plaquetas, avaliada interleucina 6, proteína C reativa e dímero D, aumento da
idade e diminuição de A / G e CO2

SLIDE 12

Foi realizado o sequenciamento do genoma completo para os pacientes recrutados. Sendo

que não encontram diferenças diferença no sequenciamento entre o grupo amplamente
definido com o leve e grave

Entre os 332 pacientes, foi identificado um total de 22,2 milhões de variantes, incluindo 17,9
milhões variantes bialelicas para snv, 1,75 milhões de pequenas deleções e inserções e 2,49
milhões de variantes multialelicas.

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Entre os 284 pacientes não relacionados, foram identificadas 398 mil variantes funcionais, ou
seja, com modificação na sequencias das proteínas codificadas, sendo que 5147 sendo
previstas como perda de função.

A primeira pergunta foi se poderia haver causa monogênica para os pacientes jovens, mas
gravemente enfermos, ou o extremo oposto, os pacientes idosos mas assintomáticos. Nós
tentei resolver esta questão usando tanto a família quanto o estratégia populacional. Havia no
total 35 pedigree famílias envolvidas no estudo. A gravidade da doença era positivamente
correlacionado com suas idades, onde as pessoas mais velhas tendem a experimentar
progressão mais grave da doença.

). No entanto, havia duas famílias consistindo em pacientes que não seguiram a tendência
(Tabelas Suplementares S2 e S3). Família KING8 era composto por quatro membros (Fig. 2d).

O paciente 2780 era um Mulher de 35 anos sem comorbidade anterior quando ela foi
infectada pelo SARS-CoV-2 e progrediu para COVID-19 criticamente grave. Sua filha de 6,75
anos (Paciente 2822) era um paciente assintomático enquanto seu 61- A mãe de um ano
(Paciente 4902) e seu marido de 34 anos eram pacientes moderados infectados pelo vírus.

Nós investigou a perda de variantes de função que foram presente exclusivamente na paciente
2780, mas não em sua mãe e filha e que eram raros (<0,005) no geral população (genoma 1000
e o gnomAD). No total, havia cinco variantes raras de perda de função

). Entre os cinco, quatro foram apresentados exclusivamente como genótipos heterozigotos

em paciente II enquanto um SNV (rs143359233), resultando em um alternância de aceitador
de splice no gene GOLGA3, estavam presentes duas vezes entre o grupo de pacientes em
estado crítico (o outro

paciente crítico é um paciente do sexo masculino de 65 anos).

Na outra família, king21, No outra família notável KING21, uma mulher de 60 anos paciente
(paciente 1002) permaneceu assintomática durante a infecção enquanto seus 37 anos de
idade eram exibidos sintomas moderados (Paciente 4923). Eram onze perda de variantes de
função que foram apresentadas no paciente 1002, mas não em seu filho moderadamente
infectado e que estavam ausentes nos pacientes graves.

Notavelmente, o DPP7 é um dipeptidil peptidase que desempenha um papel no sistema

imunológico inato.

Devido a falta de dados de outros membros da família, eles não conseguiram fazr previsões
mais aprofundadas sobre a causalidades dessas variações na gravidade da doença

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Como uma estratégia alternativa impulsionada mais por não relacionados amostras,
investigamos ainda mais as diferenças genéticas carga de perda de variantes de função entre
as graves e os grupos leves de pacientes. O severo e o crítico os pacientes tendem a ter uma
perda ligeiramente maior de função inserções e deleções do que as assintomáticas, leves e os
grupos moderados (p = 0,004)

A maioria das variantes funcionais tem frequência de alelo menor (MAF) inferior a 1%, exceto
para o variante missense p.Val197Met em TMPRSS2 (Fig. 2f). Embora não seja
estatisticamente significativo, o p.Val197Met variante (rs12329760) exibiu uma frequência de
alelo mais alta em o grupo assintomático e leve em comparação com o resto do o grupo
(assintomático: 0,46, leve: 0,50, moderado: 0,38, grave: 0,39, crítico grave: 0,26).

Computacional modelagem de proteína sugeriu que o p.Val197Met A isoforma TMPRSS2

diminui a estabilidade do TMPRSS2 proteína, promover a ligação à proteína S e inibir sua
ligação com ACE2. A diminuição da frequência do alelo em os grupos de pacientes graves
apóiam que o p. Val197Met está relacionado aos desfechos da doença de COVID-19. O outros
genes não exibiram frequência alélica significativa diferença entre os grupos de pacientes
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Para investigar mais os efeitos genéticos para o paciente gravidade, realizamos o teste de
associação de variante única em todo o genoma e o teste de associação de kernel de
sequência (SKAT) análise de três características que implicam na gravidade do paciente. Nós
definiu o primeiro traço como uma classificação dicotômica do amplamente definido "grupo
severo" que consiste em severo e pacientes críticos (n = 70) e o “grupo leve” (n = 262) que
consiste em pacientes assintomáticos, leves e moderados. Definimos a segunda característica
como uma medida quantitativa do nível de gravidade treinado a partir do características
demográficas, como idade, sexo e 64 avaliações laboratoriais (n = 332) (Figs. S5 suplementares
e S6). Usamos a duração da doença do eletrônico registros de saúde como o terceiro traço que
corresponde ao duração de tempo entre o início da doença reclamada e o primeiro laboratório
confirmou teste de PCR negativo resultado (n = 233).

Os polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) mais significativos rs6020298 está localizado no

íntron de uma transcrição de leitura TMEM189 - UBE2V1 na região 20q13.13 (Fig. 3a, b). O
rs6020298 (hg38 chr20: 50152518, frequência do alelo A severo vs. não grave: 0,59 vs. 0,45)
marca um sugestivo sinal de associação significativo para os graves e leves.

O gene UBE2V1 codifica a variante 1 da enzima de conjugação da ubiquitina E2. Tanto o

UBE2V1 quanto o TMEM189 - UBE2V1 foram envolvido na via de sinalização da interleucina-1
(IL-1) 41 e sugerido trabalhar em conjunto com TRIM5 para promover sinalização imune
inata45. IL-1 está elevada em COVID-19 pacientes, especialmente os pacientes graves e críticos
que sofrem com a tempestade de citocinas e forte inflação.

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ig. 4 LD, frequência alélica e efeitos pleiotrópicos do sinal TMEM189 – UBE2V1 sugestivamente
associados à gravidade do paciente COVID-19.

aum gráfico de Locuszoom mostra o valor p dos SNPs centralizando o SNP líder rs6020298 e a
taxa de recombinação. A cor dos pontos indica ligação desequilíbrio r2 métrico. b Frequência
do alelo de s6020298 entre as populações de 1000 genomas. A frequência do alelo da
referência e alternativa alelo é visualizado pelo navegador de geografia de variantes genéticas
desenvolvido pela universidade de Chicago. c p Valor da variante única em todo o genoma
teste de associação para as 64 avaliações laboratoriais no SNP líder rs6020298. O valor de p
das três características (severidade, pontuação de severidade e doença duração) na Fig. 3
também foram exibidos.

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A manifestação de numerosas doenças infecciosas está intimamente relacionada às variantes

genéticas nos principais genes do complexo de histocompatibilidade, ou seja, o leucócito
humano genes do antígeno (HLA), que desempenham um papel essencial na apresentar os
epítopos determinantes do antígeno do patógenos para a célula T ou célula B para ativar a
resposta imune do hospedeiro.

Aqui, nós investigou o efeito genético dos genes HLA no Gravidade do paciente COVID-19.