Módulo de Concepção: Tutoria 7- “Heranças Monogênicas”:

1.Compreender os padrões de heranças monogênicas.

2.Entender o programa de planejamento familiar.
3.Identificar os principais exames relacionados a identificação de padrões de heranças
monogênicas.
4.Esclarecer os critérios para a recomendação da esterilização.

1.Compreender os padrões de heranças monogênicas:

-Genótipo: todos os pares de alelos que compõem de forma coletiva a constituição
genética de um indivíduo ao longo de todo o genoma.
-Haplótipo: conjunto de alelos em dois ou mais locus próximos em um cromossomo do par
de homólogos.
-Fenótipo: expressão do genótipo como um traço clínico, morfológico, celular ou
bioquímico.

-Homozigose: par de alelos idênticos

-Heterozigose: um alelo selvagem e um alelo mutado.
-Heterozigose composta: dois alelos mutados diferentes.
-Hemizigoto: alelo anormal do homem do cromossomo X, que não tem seu par.
Obs.: O DNA mitocondrial, por conter diversos homólogos, não é classificado nesses
termos.

-Distúrbio monogênico: Aquele determinado principalmente por alelos de um único locus.

A lista onde se encontram os principais é a Mendelian Inheritance in Man, sendo ditas
como mendelianas por ocorrerem próximas ao padrão esperado.
-Um gene pode afetar diversas características (fenótipos), por exemplo: mutações do
gene VHL podem desenvolver hamangioblastomas, cistos na retina e no pâncreas,
carcinomas de células renais, dentre outros. Nesse caso, a expressão desse gene é dita
como pleotrópica.

 Penetrância e Expressividade: Penetrância incompleta e Expressividade variável.

- Penetrância é a probabilidade de um ou mais alelos mutantes apresentarem qualquer
expressão fenotípica, sendo um conceito de tudo ou nada.
- Já a expressividade se refere à gravidade de um fenótipo.
 Heredograma:
-Consiste em resumir os detalhes da história familiar do paciente por uma genealogia
usando símbolos padronizados.
-É o primeiro passo para analisar o padrão de herança de um distúrbio genético.

 Herança mendeliana:
-São classificadas de acordo com a localização do locus gênico: autossômo ou
cromossomo sexual.
-São classificadas de acordo com o padrão de dominância e recessividade.

A) Heranças autossômicas ligadas ao X e Mitocondrial:

-Essas heranças não são distribuidas de igual para igual entre homens e mulheres.
-Além disso devido as mitocôndrias serem de origem materna e o pai passar seu
cromossomo Y para um filho, tais heranças têm algumas restrições.

 Características dominantes e recessivas:

-Recessivos: expressos somente em homozigose.
-Dominantes: expressos em heterozigotos e homozigotos.
Codominancia:
-Expressa plenamente seus fenótipos em conjunto.
-Exemplo: sistema ABO; A=B>O.
Presença de açúcar terminal na glicoproteína H.

B) Locus ligados ao X:
 Fenótipos expressos somente em homozigotos são ditos como recessivos ligado ao
X, enquanto aqueles expressos tanto em homo quanto em heterozigose são ditos como
dominantes ligados ao X.
 Como regulações epigenéticas dificultam a identificação de tais padrões, o gene não é
dito como dominante ou recessivo, mas sim seus padrões de identificação, ou seja, o
fenótipo define se é dominante ou recessivo.

C) Herança autossômica recessiva:

- Dois alelos mutados e nenhum selvagem, que geralmente abole a função do produto
gênico, na chamada mutação por perda de função.
- Aa = Portadores.
- Exemplos:
a) Fibrose cística (FC): mutações no gene CFTR.
b) Xeroderma pigmentoso (muito raro): defeito no reparo do DNA.
- Doenças autossômicas recessivas podem ser mais comuns em casos de
consanguinidade, pois é muito improvável que dois indivíduos heterozigotos de famílias
diferentes se casem e passem seus alelos recessivos para o filho.
O risco absoluto de filhos de casais consaguíneos terem doenças não é tão alto,
mas o relativo pode até dobrar.

D) Distúbios autossômicos recessivos influenciados pelo sexo:

- Geralmente distúrbios nos autossomos geram padrões iguais entre os sexos, mas em
alguns casos essa frequência é muito diferente.
- Exemplo:
a) Hemocromatose hereditária: 5-10 vezes mais comum em homens.
-Aumento na absorção de Fe causando sobrecargas e danos no coração,
fígado e pâncreas.
-Pode ser que a menor incidência em mulheres se deva ao menor consumo
de ferro na dieta, menos uso de álcool e maior perda desses íons pela menstruação.

E) Herança autossômica dominante:

- Incidência mais elevada; Acontece quando o alelo mutante é dominante ao selvagem.
- Exemplos:
a) Hipercolesterolemia familiar:
b) Distrofia miotônica:
- A característica dominante pode ser pura, como a doença de Huntington ou
incompleta, como a acondroplasia, onde heterozigotos têm membros mais curtos e
homozigotos morrem antes de nascer.

E) Distúbios autossômicos dominantes influenciados pelo sexo:

- Puberdade precoce limitada aos homens: estirão aos quatro anos de idade e
desenvolvimentos de caracteres sexuas secundários.
Mutações no gene LCHR ativam receptores de LH mesmo sem estímulo hormonal.
→ Em casos de aparecimento de mutações o heredograma pode ficar confuso, mas nas
próximas gerações o padrão normal da condição será revelado, ou não.

→ Valor apaptativo: medida de impacto do distúrbio sobre a reprodução.

-Compara o número de descendentes de indivíduos portadores do distúrbio
com o número de descendentes não portadores e varia de 0 (letal genético) a 1.
-Não leva em conta expressões fenotípicas, mas somente a capacidade
reprodutiva.
-Exemplos:
a) Nanismo tanatofórico: VA = 0. Por ser letal aos portadores é fruto
de mutações novas.
b) Perda auditiva progressiva: VA = 1.
c) Alzheimer familiar: VA = 1.

F) Herança ligada ao X:
- Pelo fato dos cromossomos X terem uma distribuição desigual entre homens e mulheres
a diferença de possíveis genótipos é grande, e seus padrões de expressão ou não da
condição são diferentes.
-Homens Hemizigotos XH Não afetados.
Homens Hemizigotos Xh Afetados.

-Mulheres Homozigotas XH/XH Não afetadas.

Heterozigotas XH/Xh Portadoras.
Homozigotas Xh/Xh Afetadas.

-O corpúsculo de Barr (Crs. X inativado) desempenha uma função peculiar nessas

condições. As células inativam aleatóriamente um dos dois crs. X, originando, portanto,
duas populações de células, que em tais condições diferenciam-se pela expressão e não
expressão do gene, criando indivíduos mosaicos. É importante lembrar que isso ocorre
quando o número de células é pequeno, e não a toda hora.
Esses padrões criam desvios favoráveis ou desfavoráveis as portadoras sendo
normalmente aleatórios; em alguns casos as células com o alelo mutante sofrem alguma
desvantagem na povoação de algum tecido, o que favorece a povoação de células
normais.
 Exemplo: Distrofia muscular de Duchenne, onde duas mulheres heterozigóticas
tem apresentações clínicas totalmente distintas.

Obs.: Já que o padrão de inativação de um dos crs. X existe, as heranças ligadas ao X

são consideradas dominantes ou recessivas de acordo com sua quantidade de
ocorrência. Dessa forma, há uma dificuldade em classificar genes como dominantes ou
recessivos, pois alguns não apresentam penetrância e os que apresentam são
penetrâncias incompletas devido ao padrão de inativação aleatória.

 Heranças recessivas ligadas ao X:

-Afeta todos os homens que recebem a mutação, sendo, portanto, muito mais comuns em
homens.
-Mulheres também podem ser afetadas, mas em pouquíssimos casos representam uma
porcentagem considerável, sendo mais comuns em uniões consanguíneas.
-Exemplos:
a) Hemofilia A: Falha na coagulação sanguínea pela deficiência no fator VIII.
b) Daltonismo:

Heranças dominates ligadas ao X:

-Contém expressão regular em heterozigotos.
-Todas as filhas de homens afetados são afetadas, enquanto nenhum filho é.

Obs.: Distúrbios dominantes ligados ao X com letalidade em homens:

-Alguns distúrbios são exclusivos de mulheres, pois são letais nos homens antes
do nascimento.
-Exemplo: Síndrome de Rett, desenvolvi pré e neonatal normais seguidos de
rápidos agravos neurológicos. Não se sabe ao certo o motivo da letalidade em homens.

Obs.2: Distúrbios dominantes ligados ao X que poupam os homens:

-Exemplo: epilepsia com comprometimento cognitivo: crises convulsivas no
segundo ano de vida feminino, e assintomático em homens. Isso deve-se, provavelmente,
ao mosaicismo feminino nos neurônios, onde alguns tem protocadeirinas e outros não,
gerando conflito. Nos homens todos os neurônios não têm essas protocadeirinas e
portanto não há conflito.

Mutações novas em distúbios ligados ao X:

-Distrofia muscular de Duchenne: acomete meninos jovens e tem VA = 0.
-Hemofilia: VA = 0,7.
-É importante salientar que o alelo mutado pode estar ‘protegido’ da seleção no
organismo feminino, portanto, sua prevalência é determinada tanto por mutações quanto
pela transmissão.

G) Herança Pseudoautossômica:
-O normal é que quando o distúrbio está ligado ao crs. X não haja transição de homem
para homem, mas quando a região homóloga de X e Y sofrem crossing-over, alguns
genes de X podem passar para Y. Dessa forma haverá tal transmissão homem-homem, e
tal condição estará mimetizando uma herança autossômica.

Mosaicismo:
-O mosaicismo é uma coisa comum, e diferencia linhagens inteiras de células entre
si; essa separação de linhagens celulares pode acontecer em qualquer momento na
multiplicação.
-Relacionando-o à padrões de herança fica evidenciada as separações de
linhagens mutadas e não mutadas em três principais estágios:
a) Restrita aos tecidos embrionários: Mosaicismo placentário.
b) Restrita a tecidos embrionários: Mosaicismo somático puro.
c) Restrita à linhagens gaméticas: Mosaicismo germinativo puro.

A) Mosaicismo segmentar: acontece por mutações apenas em parte do indivíduo, que

não apresentará características fenotípicas, mas dependendo do estágio de separação
pode transmitir para a sua prole a condição.
Ex.: neurofibromatose tipo 1 (NF1).

B) Mosaicismo germinativo: indivíduos sem evidências de mutações deletérias em seu

genoma se sentem seguros para terem filhos, mas mutações podem ter ocorrido somente
na linhagem germinativa
Efeitos da origem parental nos padrões de herança:
-Acreditava-se que não importava de qual genitor o gene mutado vinha, mas
existem casos que isso importa sim, esses casos são denominados de Imprinting
genômico.
-Exemplos: Gangliomas hereditários (PGLs): múltiplos tumores nos gânglios
simpáticos e parassimpáticos. De característica dominante.
Mas quando o gene vem da mulher a prole apenas tem o gene, não
desenvolvendo caracteres fenotípicos e quando vem do homem a prole desenvolverá a
doença.

Mutações dinâmicas: Expansão de repetições instáveis:

-Existem áreas no DNA caracterizadas por intensa repetição de nucleotídeos,
essas áreas são mais propensas a causar erros na polimerase, que insere segmentos a
mais dessas mesmas sequências, o que induz ao surgimento de doenças.
-Exemplos: a) Doença de Huntington (HD):
Indivíduos normais têm cerca de 20 repetições CAG.
Indivíduos com doença de início tardio têm 40 repetições CAG.
Esses indivíduos herdam essas repetições de seus genitores e é nessa
transmissão que há a expansão dessa sequência. São chamadas de dinâmicas, pois a
cada mutação fica mais fácil de aconteceram novas mutações.
A expansão é mais comuns em linhagens germinativas masculinas.

b) Síndrome do X Frágil:
Nome refere-se ao marcador citogenético X123.3, localizado no sítio frágil.
Caracterizado por ser a forma hereditária mais comum de deficiência intelectual,
sendo uma das variáveis consideradas nos transtornos de espectro autista.
A expansão nesse caso se na na trinca CGG e o número de repetições normais é
até 55.
A expansão pode aumentar na gametogênese.
A expansão é mais comum em linhagens germinativas femininas.
 Heranças maternas causadas por distúrbios no genoma mitocondrial:

-Parte das proteína sintetizadas pelas células são sintetizadas a partir do DNA
mitocondrial (mtDNA) e, portanto, mutações nele devem ser consideradas.
-O genoma mitocondrial compreende 37 genes codificadores de 13 subunidades
enzimáticas atuantes na fosforilação oxidativa.
-Suas mutações comprometem o SNC e o sistema muscoesquelético.

-Herança materna do mtDNA: A grande maioria das nossas mitocôndrias advêm

de nossas, mães, salvo pouquíssimos casos.
Doenças como a neuropatia óptica hereditária de Leber é de herança materna
em 99,99% das vezes.

2.Esclarecer os critérios para a recomendação da esterilização:

Somente é permitida a esterilização voluntária nas seguintes situações:

I – em homens ou mulheres com capacidade civil plena e maiores de 25 anos de
idade ou, pelo menos, com dois filhos vivos, desde que observado o prazo mínimo de 60
dias entre a manifestação da vontade e o ato cirúrgico, período no qual será propiciado à
pessoa interessada acesso a serviço de regulação da fecundidade, incluindo
aconselhamento por equipe multidisciplinar, visando desencorajar a esterilização precoce;
II – risco à vida ou à saúde da mulher ou do futuro concepto, testemunhado em
relatório e assinado por dois médicos (BRASIL, 1996).

A legislação federal (BRASIL, 1996) impõe, como condição para a realização da

esterilização cirúrgica, o registro da expressa manifestação da vontade em documento
escrito e firmado, após a informação a respeito dos riscos da cirurgia, possíveis efeitos
colaterais, dificuldades de sua reversão e opções de contracepção reversíveis existentes.

A legislação federal (BRASIL, 1996) estabelece, ainda, que, em vigência de

sociedade conjugal, a esterilização depende do consentimento expresso de ambos os
cônjuges.
3.Entender o programa de planejamento familiar:

 É um conjunto de ações que auxiliam as pessoas que querem ter filhos e também que
querem adiar o crescimento da família.
 Previnem as gravidezes indesejadas, as de alto risco e proporcionam maior qualidade
de vida ao casal.
 Entre os anos de 1972 e 1994 os programas de planejamento familiar foram
responsáveis pela queda de um terço na fecundidade mundial.
Ela inclui oferta de oito métodos contraceptivos gratuitos e também a venda de
anticoncepcionais a preços reduzidos na rede Farmácia Popular.
Toda mulher em idade fértil (de 10 a 49 anos de idade) tem acesso aos
anticoncepcionais nas Unidades Básicas de Saúde, mas em muitos casos precisa
comparecer a uma consulta prévia com profissionais de saúde. A escolha da metodologia
mais adequada deverá ser feita pela paciente, após entender os prós e contras de cada
um dos métodos.
 Disponibiliza acesso à laqueaduras e vasectomias, bem como preservativos e outros
métodos de contracepção.
Graças à política de distribuição de meios anticonceptivos, houve diminuição no número
de gravidezes indesejadas. Esse fator pode ter contribuído com a queda nos índices de
abortos inseguros e, consequentemente, na mortalidade materna, indica estudo do
Ministério da Saúde.
 O planejamento familiar também presta assistência aos casais ditos como inférteis.
A Política Nacional de Atenção Integral em Reprodução Humana Assistida prevê o
apoio do Sistema Único de Saúde (SUS) para o tratamento da infertilidade.
Esse serviço normalmente é oferecido em hospitais universitários e também em
hospitais conveniados ao SUS. O Ministério da Saúde coordena as políticas de
assistência à população e define suas diretrizes, mas são as secretarias estaduais e
municipais os órgãos responsáveis por sua execução.
4.Identificar os principais exames relacionados a identificação de
padrões de heranças monogênicas:

Triagem e diagnóstico pré-natal:

 Diagnóstico pré-natal: teste de fetos já conhecidos por terem alto risco de

desenvolverem uma doença genética, dando uma resposta de sim ou não para esse fato.
 Já a triagem pré-natal refere-se a testes para defeitos congênitos, sendo tipicamente
não invasivos

Métodos de diagnóstico pré-natal:

a) Amniocentese:
-Introdução de uma agulha no saco amniótico e extrair uma amostra desse
líquido que contém células de origem fetal.
-Há uma análise cromossômica e genômica dessas células, além da
possibilidade de detectar defeitos no fechamento do tubo neural pela presença de
grandes concentrações de alfafetoproteína.
-A amniocentese pode estimular abortos, infecções e perda de líquido
amniótico.

b) Amostragem de Vilosidades coriônicas (CVS):

- Biópsia do tecido das vilosidades do córion, por via transcervical ou
transabdominal.
- A vantagem desse método é que ele pode ser feito precocemente e
detectando problemas em estágios iniciais.
- É bem menos perigoso.

c) Diagnóstico genético pré-implantação (PGD):

- Testes durante a fertilização in vitro que selecionam conceptos livres de
condições genéticas antes da transferência para o útero, diminuindo a incidência de
abortos para casais com alto risco de transmissão de doenças genéticas.