Envelhecimento, Infecções Virais Persistentes e Imunosenescência

15/03/2021 Envelhecimento, infecções virais persistentes e imunosenescência: Ca ...
: Avaliações de Ciências do Exercício e do Esporte
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January 2011 - Volume 39 - Issue 1
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Contorno
Abstract
INTRODUCTION
SENESCENCE OF THE IMMUNE SYSTEM
Thymic Involution and the Immune Risk Profile
T-Cell Differentiation and Senescence
Persistent Viral Infections and the Impact of CMV
The Rationale for Making Space
EXERCISE AND IMMUNOSENESCENCE
CAN EXERCISE MAKE SPACE?
Lymphocytes and Acute Exercise
Effector-Memory and Senescent T-Cell Mobilization
The Impact of Latent Viral Infections
CAN EXERCISE DELETE SENESCENT T CELLS?
https://journals.lww.com/acsm-essr/FullText/2011/01000/Aging,_Persistent_Viral_Infections,_and.6.aspx 1/22
15/03/2021 Envelhecimento, infecções virais persistentes e imunosenescência: Ca ...: Avaliações de Ciências do Exercício e do Esporte
Exercise-Induced Lymphocytopenia
T-Cell Apoptosis and Exercise
Apoptosis of Senescent T Cells
CAN EXERCISE EXPAND THE naïve T-CELL REPERTOIRE?
Increased Thymic Output
Extrathymic T-Cell Development
SUMMARY
Acknowlegments
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Envelhecimento, infecções virais persistentes e imunosenescência

Pode exercer "Make Space"?
Simpson, Richard J.
Informação sobre o autor

Laboratory of Integrated Physiology, Department of Health and Human Performance, University of Houston, Houston, TX
Address for correspondence: Richard J. Simpson, B.Sc., Ph.D., Laboratory of Integrated Physiology, Department of Health and Human Performance, University of
Houston, Houston, TX 77204 (E-mail: rjsimpson@uh.edu).
Accepted for publication: September 10, 2010.
Associate Editor: Mary P. Miles, Ph.D., FACSM
Avaliações de Ciências do Exercício e do Esporte: Janeiro de 2011 - Volume 39 - Edição 1 - p 23-33

doi: 10.1097 / JES.0b013e318201f39d
Livre
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Resumo em resumo
A superlotação do espaço imunológico com clones em excesso de células T específicas para vírus faz com que o repertório de células T virgens encolha, o que aumenta a
suscetibilidade à infecção por novos patógenos. O exercício físico mobiliza preferencialmente células T senescentes dos tecidos periféricos para o sangue, o que pode
facilitar sua apoptose subsequente e criar "espaço vazio" para as células T recém-funcionais ocuparem e expandirem o repertório de células T virgens.
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INTRODUÇÃO
Imunosenescência é um termo dossel que tem sido usado para descrever o envelhecimento biológico e a disfunção progressiva da imunidade sistêmica. Essa diminuição
do sistema imunológico relacionada à idade é caracterizada pela baixa eficácia da vacina, diminuição da vigilância imunológica e maior morbidade e mortalidade como
resultado de doenças infecciosas ( 18,32) Durante o processo de envelhecimento, as células T virgens de antígeno naïve, que são vitais para a montagem de respostas
imunes a novos patógenos, são gradualmente substituídas por clones expandidos de células T efetoras e efetoras de memória que têm um fenótipo de diferenciação de
estágio final e especificidade antigênica limitada. Essa "superlotação" do chamado espaço imunológico faz com que o repertório de células T ingênuas diminua,
aumentando o risco de infecção do hospedeiro. Agora é aparente que os indivíduos portadores de infecções latentes por herpesvírus mostram mudanças distintas dentro
do compartimento das células T que são independentes da idade cronológica, mas indicativas de idade biológica e imunosenescência ( 11) Herpesvírus de reativação
persistente que são prevalentes entre humanos incluem vírus herpes simplex (HSV-1, HSV-2), vírus Epstein-Barr (EBV), vírus varicela zoster (VZV) e citomegalovírus
(CMV). Muitos desses vírus causam sintomas infecciosos conspícuos que se manifestam na infecção primária e também nas reativações subsequentes do vírus. Por
exemplo, a infecção primária por EBV causa mononucleose infecciosa (febre glandular), enquanto o VZV causa varicela na infecção primária e herpes zoster quando
reativado mais tarde na vida. Outros herpesvírus reativadores, como HSV-1 e HSV-2, podem causar bolhas ( ou seja,herpes labial) aparecem nas membranas mucosas
dos lábios labiais e genitais. Ironicamente, é a infecção persistente com a infecção por CMV clinicamente assintomática e supostamente "inofensiva" que se acredita ter os
efeitos mais deletérios sobre a imunidade das células T e imunossenescência associada ( 11,18 ). De fato, a soropositividade para CMV é o principal herpesvírus latente a
ser incluído no perfil de risco imunológico (IRP) - uma série de biomarcadores imunológicos que têm sido usados para predizer mortalidade em humanos muito idosos (
18 ). Além disso, o número de células T citotóxicas específicas para CMV no sangue está inversamente associado à sobrevivência em idosos ( 18 ), o que reforça a intuição
de que a infecção persistente por CMV é a força motriz da imunossenescência ( 11 ).
Uma marca registrada do envelhecimento e da infecção persistente por CMV é o acúmulo de células T senescentes terminalmente diferenciadas, que são incapazes de
divisão celular adicional em resposta a estímulos antigênicos e contribuem drasticamente para o encolhimento do repertório de células T virgens. Para combater a
imunossenescência, alguns procedimentos imunoterapêuticos invasivos ( ou seja, terapia com citocinas, hormônios e anticorpos monoclonais) foram sugeridos para
remover clones expandidos dessas células T efetoras de memória terminalmente diferenciadas ( 11,17) Muitos desses procedimentos, no entanto, são caros, de alto risco e
associados a uma série de efeitos colaterais potencialmente prejudiciais. Sem falar que a implementação de tais procedimentos invasivos em pessoas que não são
consideradas "doentes" tem algumas questões éticas. Sugerimos que o exercício físico regular pode servir como uma estratégia alternativa, barata e segura para combater
os efeitos prejudiciais da imunosenescência que são induzidos pelo envelhecimento e reativação de infecções virais ( 29 ). Apesar dos efeitos benéficos conhecidos do
exercício habitual sobre os aspectos da imunidade que pertencem à imunosenescência ( 29 ), os mecanismos subjacentes da imunidade aprimorada pelo exercício não são
completamente compreendidos.
Nós ( 23-26 ), e outros ( 1,4,33), demonstraram que uma sessão aguda de exercício aeróbio provoca uma mobilização preferencial de células T altamente diferenciadas e
senescentes (algumas das quais são específicas para CMV e EBV) dos tecidos periféricos para o compartimento do sangue antes de sua rápida remoção do sangue durante
o estágios iniciais da recuperação do exercício. A possibilidade de que o deslocamento frequente das células T senescentes dos tecidos periféricos em resposta ao exercício
agudo possa ter efeitos restauradores acumulativos de longo prazo na imunidade sistêmica não foi considerada. Propomos que episódios frequentes de exercícios físicos
agudos podem servir como uma abordagem adjunta para "criar espaço" e expandir o repertório de receptores de antígenos de células T. Este artigo resume o fundamento
lógico por trás de nossa hipótese de que uma mobilização induzida por exercício de células T senescentes,
Ê
SENESCÊNCIA DO SISTEMA IMUNE

Involução tímica e o perfil de risco imunológico
O IRP evoluiu a partir das descobertas dos estudos longitudinais octogenários suecos (OCTO) e nonagenários (NONA) sobre o envelhecimento biocomportamental, que
começaram no final da década de 1990 e continuam a gerar dados interessantes até hoje. Todos os participantes desses estudos foram selecionados com base em boa
saúde (OCTO) ou como representação da população (NONA), sendo cerca de 10% destes considerados em excelente estado de saúde ( 18 ). Foi desenvolvido um IRP que
pode prever a mortalidade subsequente durante os períodos de 3 e 5 anos. As características deste IRP incluíram uma razão de cluster invertido de diferenciação 4 (CD4):
CD8 menor que 1 causada pela expansão de células T CD8 + com um fenótipo de diferenciação de estágio tardio ( ou seja, CD27 - , CD28 -, CD57 + , receptor G1 tipo
lectina de célula assassina (KLRG1 + )), respostas proliferativas de células T fracas a mitógenos in vitro , uma baixa frequência de células T virgens ( isto é , receptor de
quimiocina (CCR) 7 + , CD45RA + , CD28 + , CD62L + ) e soropositividade para CMV ( 18 ). O conceito de IRP evoluiu durante a última década para incorporar
biomarcadores imunológicos adicionais, a maioria dos quais são mostrados na Figura 1 .
Figura 1:
Modelo hipotético que descreve como a frequência de exercícios de intensidade moderada pode influenciar os biomarcadores do sistema imunológico associados ao perfil
de risco imunológico (IRP). O envelhecimento e as infecções virais latentes estão associados a um aumento no número de biomarcadores IRP, que por sua vez, está
associado a um maior risco de infecção e mortalidade prematura. Indivíduos que praticam exercícios físicos habituais de intensidade moderada ao longo de sua vida têm
maior probabilidade de permanecer na categoria de não IRP mais tarde na vida. Por outro lado, indivíduos sedentários são mais propensos a entrar na categoria IRP com
o envelhecimento.
O desenvolvimento de células T normalmente ocorre dentro da glândula timo a partir de células progenitoras derivadas da medula óssea, onde adquirem um receptor de
células T (TCR) que se encaixa nas moléculas do complexo alélico de histocompatibilidade principal (MHC) exclusivas do indivíduo antes de entrar na periferia como
células T virgens totalmente funcionais. O timo é responsável por reabastecer o compartimento de células T ingênuas ao longo da vida, garantindo assim que um
repertório diversificado seja mantido para ajudar a combater novos patógenos invasores. Infelizmente, no entanto, o timo sofre atrofia associada à idade imediatamente
desde o nascimento, cuja taxa acelera após a puberdade e, eventualmente, deixa muito pouca massa tímica por volta dos 50-60 anos de idade. Neste momento, há um
declínio acentuado no número de células T virgens periféricas ( 25), indicando que o timo não está mais mantendo a homeostase eficaz de células T virgens. Uma
consequência disso é um aumento da proliferação e diferenciação homeostática de células de memória residentes que ocupam o espaço imunológico e deixam o
hospedeiro mais velho com um risco aumentado de infecção devido a um repertório de células T severamente restrito. O número drasticamente reduzido de células T
virgens em idosos prejudica gravemente seu sistema imunológico para reconhecer e responder a novos patógenos ( ou seja, influenza), aumentando a morbidade e
mortalidade como resultado de doenças infecciosas.
Diferenciação e senescência de células T

O aparecimento de células T senescentes ocorre devido ao excesso de expansões clonais que ocorrem como parte de uma resposta imunológica normal para reativar ou
invadir patógenos ao longo da vida. Isso, juntamente com uma redução nas células T virgens recentemente funcionais sendo liberadas do timo atrofiado, contribui para o
encolhimento do repertório de células T virgens ( ou seja,espaço imunológico reduzido). A estimulação antigênica faz com que as células T se proliferem (sofrem
expansão clonal por meio da divisão celular) e se diferenciam em células T efetoras que realizam funções especializadas, como secreção de citocinas, reconhecimento e
morte de células-alvo e a ativação de macrófagos e células B produtoras de anticorpos. A erosão progressiva dos telômeros cromossômicos causada por rodadas repetidas
de divisão celular é uma forma pela qual a parada proliferativa (senescência) é induzida nos linfócitos T. Telômeros são complexos de nucleoproteínas de DNA que
formam as extremidades físicas dos cromossomos eucarióticos lineares. Eles funcionam para proteger as extremidades do cromossomo da degradação e da fusão de
ponta a ponta que poderia levar a translocações cromossômicas, perturbações do crescimento celular e malignidade. Como um resultado, telômeros criticamente
encurtados desencadeiam mecanismos de senescência, fazendo com que a célula sofra parada proliferativa, levando ao envelhecimento biológico prematuro e imunidade
prejudicada. Como tal, a exposição repetida a estímulos de crescimento antigênicos ao longo da vida (isto é, reativar infecções virais latentes) leva a maiores ciclos de
divisão celular e senescência prematura. Paradoxalmente, a erosão dos telômeros está associada a um aumento da resistência à apoptose, permitindo que essas células T
senescentes se acumulem no sangue e nos tecidos às custas das células T virgens com antígeno virgens ( Fig. 2 ).
Figura 2:
As respostas imunológicas a infecções virais persistentes reduzem o espaço imunológico. células T virgens ou de memória recebem um estímulo antigênico em resposta à
incursão de um novo patógeno ou reativação viral latente. naïve (CCR7 + / CD27 + / CD28 + / CD45RA + / CD62L + ) ou de memória (CD27 + / CD28 + / CD45RO + )
células T CD8 + subsequentemente sofrem expansão clonal e se diferenciam em células T efetoras específicas do antígeno. Dependendo do número de replicações de
células que ocorreram, as células T exibirão uma baixa diferenciação (CD27 + / CD28 + / CD45RO +), altamente diferenciado (KLRG1 + / CD27 - / CD28 + / CD45RO + )
ou um fenótipo senescente (KLRG1 + / CD28 - / CD57 + ). As células T que passaram por ciclos excessivos de divisão celular têm telômeros criticamente curtos, são mais
resistentes à apoptose (CD95 Lo ) e sofrem parada proliferativa (senescência). Após a expansão clonal, CD8 + específico para vírusAs células T efetoras migram para os
locais de infecção através do compartimento do sangue periférico e matam as células infectadas nos tecidos. Quando a infecção é resolvida, uma porção das células T
efetoras específicas para o vírus sobrevive e se torna parte do pool de células T de memória, embora a maioria dos clones de células T efetoras em excesso sejam
selecionados para sofrer morte celular programada (apoptose). No entanto, como muitas células T diferenciadas terminalmente específicas para vírus desenvolvem uma
resistência aumentada à apoptose, algumas sobrevivem e entram no pool de células T de memória através da "porta dos fundos". Em resposta a infecções virais
persistentes ( ou seja,citomegalovírus (CMV)), o número de clones de células T oligoclonais em excesso aumenta com cada reativação dos vírus, reduzindo drasticamente
o repertório de células T virgens ao longo do tempo, manifestando-se como um IRP mais tarde na vida. O efeito geral é a redução das respostas imunológicas a novos
patógenos, aumento do risco de infecção e mortalidade prematura. O avanço do problema é a homeostase rigidamente controlada do número de células T periféricas por
um mecanismo de feedback em loop que envolve a interlucina-7 (IL-7) e o timo. O número excessivo de células T (causado por células T senescentes acumuladas) inibe a
produção de células T virgens e aumenta a involução tímica. No entanto, esse feedback negativo é revertido quando o número de células T periféricas é baixo e ainda
existe tecido tímico suficiente. CD, cluster de diferenciação; CCR, receptor de quimiocina; KLRG1, receptor G1 do tipo lectina de célula assassina.
As células T senescentes são identificadas no sangue pela expressão dos receptores de superfície celular CD57 e do receptor G1 do tipo lectina de célula assassina (KLRG1)
e pela ausência da molécula coestimuladora CD28 ( 25,26 ). KLRG1 inibe a expansão clonal de células T CD8 + e é expressa em uma população de células T de memória
efetora que já passaram por ciclos excessivos de divisão celular, mas são incapazes de divisão celular posterior. Exposição antigênica repetida ( ou seja,ao longo da vida)
aumenta a frequência de células T senescentes no sangue e nos tecidos. Após a resolução de uma infecção viral, o processo normal é que o excesso de clones de células T
efetoras morram por apoptose, embora algumas delas se tornem células de memória central de longa vida que recirculam os tecidos no caso de um encontro subsequente
com o mesmo infeccioso agente. No entanto, em resposta a certos herpesvírus reativos, existe um enigma em que muitos clones de células T em excesso não seguem a
rota normal de apoptose pós-infecção, mas se tornam parte do pool de células T de memória e exacerbam o encolhimento das células T virgens repertório ( Fig. 2 ). Como
essas células T senescentes ainda retêm funções de células efetoras imediatas ( ou seja, morte de células infectadas por vírus) e são altamente pró-inflamatórias, seu
acúmulo no sangue e nos tecidos também pode contribuir para uma série de patologias associadas à inflamação.
Infecções virais persistentes e o impacto do CMV

Após a infecção primária, muitos vírus são capazes de escapar do sistema imunológico para persistir no hospedeiro. Em alguns casos, essas infecções se tornam crônicas (
ou seja, vírus da imunodeficiência humana, hepatite C), durante as quais há uma falta de contenção imunológica, permitindo que o vírus se replique continuamente e
gere antígenos virais ubíquos. Outras infecções persistentes tornam-se latentes quando ocorre muito pouca replicação viral e quase nenhum antígeno viral sistêmico está
presente ou discernível pelo sistema imunológico. Muitas infecções latentes, no entanto, têm o potencial de serem reativadas ( ou seja,causado pelo estresse), o que
permite que ocorra um aumento da replicação viral e que mais partículas virais estejam presentes sistemicamente. Acredita-se que os herpesvírus persistentes, que são
uma grande família de vírus de DNA de fita dupla, sejam os principais contribuintes para a diminuição do repertório de células T virgens. Existem atualmente oito
herpesvírus conhecidos que infectam humanos e estabelecem latência para toda a vida. Embora todos os herpesevírus latentes sejam capazes de ser reativados, é a
infecção persistente por CMV que causa as alterações mais deletérias dentro do compartimento de células T ( 11) O CMV é uma infecção de β-herpesvírus de reativação
intermitente que persiste nas células da linhagem mieloide e nas células epiteliais das glândulas salivares e do rim. Ela infecta entre 45% e 75% da população adulta
ocidental (conforme determinado pela soropositividade da imunoglubulina G para CMV) ( 5 ), embora a incidência de infecção varie com a idade e localização geográfica (
5,34) A infecção primária pode ocorrer no feto em desenvolvimento ou de pessoa para pessoa por meio da troca de fluidos corporais. O vírus pode ser eliminado na urina,
sangue, lágrimas, sêmen, leite materno e saliva, permitindo que seja transmitido por meio da amamentação, contato sexual ou transfusão de sangue. A reativação do
CMV é clinicamente assintomática em hospedeiros saudáveis, embora o controle contínuo do vírus exija vigilância imunológica vigilante e respostas de células T fortes
que, quando estimuladas repetidamente, por causa da reativação viral, podem exaurir sua capacidade proliferativa, levando à senescência prematura ( Fig. 2 ) .
O IRP está associado a uma taxa de infecção de 100% com CMV em comparação com 85% em indivíduos da mesma idade designados para a categoria não IRP ( 18 ).
Muitas das células T diferenciadas em estágio avançado naqueles com CMV são específicas para antígenos de CMV, com até 15% de todas as células T CD8 + no sangue
periférico reagindo contra um único epítopo de CMV ( 5,17 ). Os números absolutos de células T são 20% maiores em doadores infectados por CMV em comparação com
doadores idosos não infectados para seus homólogos soronegativos para CMV, e as células T CD8 + específicas para CMV em pacientes infectados mais velhos são
principalmente KLRG1 + e CD28 - ( 11 ), o que indica que a infecção persistente por CMV induz senescência em CD8 +Linfócitos T. Por outro lado, a maioria das células T
específicas de CMV nos jovens retêm a expressão de CD28 ( 17), indicando que essas células T específicas de CMV podem se tornar senescentes mais tarde na vida após
reativações subsequentes do vírus. Como consequência do envelhecimento, que está associado a uma maior exposição a patógenos e ao aumento da frequência de
reativações virais ao longo da vida, as células T virgens de antígenos virgens são gradualmente substituídas por clones expandidos de células T efetoras e de memória
efetoras que têm um estágio tardio fenótipo de diferenciação e especificidade antigênica limitada. Esta expansão de clones de células T específicas de CMV reduz
drasticamente o repertório de células T naïve e compromete a imunidade mediada por células T para reconhecer e responder a novos patógenos, o efeito resultante sendo
o aumento da morbidade e mortalidade causada principalmente pela nova incursão de patógenos ( ou seja, gripe).
A justificativa para criar espaço

Acredita-se que a expansão de clones de células T CD8 + senescentes associados a infecções virais persistentes ocupem uma grande proporção do espaço imunológico
que, em condições de baixa exposição a patógenos e menos reativações virais latentes, seria principalmente absorvido por células T virgens . Como o número total de
células T periféricas é rigidamente regulado, um acúmulo supérfluo de células T experientes com antígeno pode reduzir a produção de células T virgens, diminuindo o
número e a proporção de células capazes de montar respostas imunológicas a novos patógenos. Nessa situação, essas células T resistentes à apoptose e altamente
diferenciadas superlotam o espaço imunológico, resultando em um repertório de células T encolhido para novos antígenos, com um efeito geral de vigilância imunológica
reduzida e aumento do risco de infecção.
Vasto et al . ( 34 ) relataram que a resposta imune ao CMV pode ser responsável por 25% de todas as populações de células T CD8 + que se acumulam com a idade. Além
disso, as células T CD8 + específicas para CMV com um fenótipo senescente ( ou seja, KLRG1 + / CD57 + ) parecem ser altamente resistentes à apoptose ( 11), sugerindo
que, assim que as células T específicas para CMV comecem a ocupar o espaço imunológico, removê-las se torna um processo mais difícil. Métodos para prevenir, limitar
ou reparar os danos incorridos ao sistema imunológico pela infecção persistente por CMV estão atualmente sendo procurados. Para prevenção, foi sugerida a vacinação
profilática e a triagem de mães para CMV antes da amamentação. Naqueles já infectados, o uso de drogas antivirais para reduzir a carga viral e o direcionamento e
deleção de células T específicas para vírus resistentes à apoptose KLRG1 + CD57 + por terapia com anticorpos monoclonais foram propostos como métodos possíveis para
ganhar espaço ( 11) Isso, em conjunto com outras estratégias de restauração imunológica, como a terapia com interleucina 7 (IL-7) para aumentar a produção tímica de
células T virgens, pode ajudar a estender a longevidade saudável. Os problemas óbvios com essas intervenções potenciais, no entanto, são os custos e os procedimentos
de alto risco envolvidos, além das restrições éticas de realizar tais procedimentos invasivos em pessoas que não são consideradas doentes. Postulamos que o exercício
físico regular pode servir como uma estratégia alternativa, barata e mais segura para combater os efeitos prejudiciais da imunosenescência que são causados por
reativações virais frequentes ( 29 ).
EXERCÍCIO E IMUNOSSENESCÊNCIA
Apesar do surgimento do IRP há mais de uma década, nenhum estudo examinou o impacto do exercício regular sobre a imunidade em indivíduos previamente
designados à categoria IRP. Alguns estudos, no entanto, abordaram alguns dos biomarcadores individuais do IRP usando um desenho experimental transversal ou
longitudinal envolvendo principalmente adultos saudáveis, mas sedentários ( 29 ). Embora seja geralmente aceito que o exercício habitual de intensidade moderada pode
ajudar a prevenir declínios funcionais na imunidade sistêmica na vida adulta, não se sabe se o exercício também pode ajudar a restaurar a função imunológica. Os dados
transversais mostram principalmente que os biomarcadores IRP ( ou seja,A responsividade das células T aos mitógenos e a proporção de células T naïve / memória) são
exibidos positivamente nos fisicamente ativos em comparação com os sedentários ( 29 ). Por outro lado, a maioria dos estudos de intervenção de treinamento de exercício
não encontraram nenhuma mudança em parâmetros imunológicos semelhantes, levantando assim preocupações sobre a eficácia do exercício regular em restaurar a
função imunológica em adultos previamente sedentários ( 29) Deve-se notar, no entanto, que esses estudos envolvem principalmente adultos sedentários, embora
saudáveis. Talvez a pergunta mais importante a fazer seja: os exercícios podem restaurar a imunidade naqueles indivíduos previamente identificados como estando em
risco? A implementação de uma intervenção de treinamento de exercício em coortes de doentes ou aqueles já atribuídos à categoria IRP tem mais probabilidade de
revelar quaisquer potenciais efeitos restauradores imunológicos do exercício habitual.
O EXERCÍCIO PODE OBTER ESPAÇO?

Sugerimos que o exercício físico habitual pode exercer seus efeitos benéficos sobre a imunidade ao envelhecimento, tanto de mecanismo preventivo quanto restaurador.
Em primeiro lugar, de uma perspectiva preventiva, o exercício regular pode ajudar a restringir a oportunidade de reativações virais latentes e, assim, diminuir sua
ocorrência ao longo da vida. Isso pode ser causado por um efeito indireto ( por exemplo,o exercício é conhecido por impactar positivamente outros fatores que causam
reativação viral (como estresse) e / ou um efeito direto por meio de alguma via ainda não identificada. Restringir o potencial de reativação do CMV com exercícios, por
sua vez, inibiria as células T específicas para vírus supérfluas de superlotar o espaço imunológico. Em segundo lugar, a partir de uma perspectiva de tratamento, o
exercício pode ajudar a direcionar as células T oligoclonais resistentes à apoptose desreguladas, mobilizando-as dos tecidos periféricos para um local de execução, onde
subsequentemente sofrem apoptose, criando "espaço vazio" para as células T virgens recém-geradas pegue a ocupação. Para que esse processo aconteça, propõe-se que
existam três fases distintas que devem ocorrer: 1) uma mobilização seletiva de células T senescentes dos tecidos periféricos para o compartimento do sangue durante o
exercício; 2) extravasamento de células T senescentes da circulação e sua subsequente apoptose nos tecidos periféricos durante a recuperação do exercício; 3) geração
subsequente de células T naïve para substituir as células senescentes deletadas. Um diagrama esquemático deste processo proposto é descrito emA Figura 3 e as
evidências disponíveis para apoiar essa perspectiva são descritas nas seções restantes desta revisão.
Figura 3:
Modelo hipotético que descreve o impacto de episódios repetidos de exercícios agudos no espaço imunológico. O exercício agudo induz a mobilização preferencial de
células T senescentes altamente diferenciadas e específicas para vírus dos tecidos periféricos para o compartimento do sangue (linfocitose) sob a influência de
catecolaminas. O exercício, por sua vez, aumenta a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), glicocorticóides e citocinas pró-inflamatórias, expondo assim as
células T senescentes a um ambiente de estímulos pró-apoptóticos. Os receptores de morte da superfície celular (fas / fas ligand (fasL)) são regulados positivamente nas
células T senescentes, que também incorrem em danos moderados ao DNA oxidativo no sangue. Essas células suscetíveis à apoptose, junto com células T virgens e de
memória não danificadas, sai do compartimento sanguíneo durante a fase de recuperação do exercício (linfocitopenia) e migra para tecidos específicos. Uma porção
dessas células T senescentes subsequentemente sofre apoptose nos tecidos periféricos, criando assim um espaço vazio. Consequentemente, o número reduzido de células
T conduz o ciclo de feedback positivo, aumentando a produção de células T virgens do timo ou locais de desenvolvimento de células T extratímicas (ou seja, fígado,
intestinos). Essas células T recém-geradas preenchem o espaço vazio e contribuem para um repertório expandido de células T ingênuas. As repetições desse processo em
resposta ao exercício habitual reduzem a frequência de células T senescentes ao longo do tempo, diminuindo o risco de infecção e aumentando a longevidade saudável.
Linfócitos e exercício agudo

O exercício agudo provoca uma mudança bifásica agora estereotipada na contagem total de linfócitos sanguíneos. No início do exercício, há uma rápida mobilização de
linfócitos para o sangue, resultando em uma contagem elevada de linfócitos sanguíneos (linfocitose). Os mecanismos que sustentam a linfocitose induzida por exercício
são bastante bem caracterizados e parecem ser governados pelo aumento da atividade do sistema nervoso simpático e a secreção resultante de catecolaminas ( ou seja, o
hormônio adrenalina e o neurotransmissor noradrenalina) ( 1,2) Além do exercício, os linfócitos também entram rapidamente no compartimento do sangue periférico em
resposta ao estresse psicológico agudo ou infusão de β-agonista, e o uso de β-bloqueadores não seletivos, como o propranolol, são conhecidos por embotar a linfocitose
que ocorre em resposta a estes estressores agudos - somam-se às evidências de que essa resposta é regulada por mecanismos adrenérgicos ( 1,2 ). Em particular, os
subtipos de linfócitos com alta capacidade citotóxica ( ou seja, células assassinas naturais (células NK), células T CD8 + , células γδT) parecem ser altamente responsivos
ao estresse quando comparados com outros subtipos de linfócitos ( ou seja, CD4 +Células T, células B) que têm uma capacidade citotóxica limitada e são mobilizadas em
número relativamente menor. Estas células citotóxicas também expressam níveis mais elevados do receptor β 2 -adrenérgico e certas moléculas de adesão / ativação em
comparação com as células não citotóxicas. Isso permite que eles se liguem à adrenalina ou noradrenalina e, preferencialmente, ingressem no compartimento sanguíneo
em resposta ao estresse agudo. As razões para essa mobilização preferencial de subtipos específicos de linfócitos não são totalmente compreendidas, mas tem sido
postulado que o ingresso dessas células citotóxicas potentes ocorre devido ao aumento das necessidades de vigilância imunológica em certos tecidos após períodos de estresse
agudo ( 1,2,33 ).
Durante os estágios iniciais da recuperação do exercício (geralmente dentro de 30-60 minutos após a interrupção do exercício), a contagem de linfócitos sanguíneos cai
abaixo dos valores de repouso (linfocitopenia) ( 24-28,33 ) e, em resposta a um exercício muito exigente, também abaixo dos limites clinicamente inferiores ( 28 ). Os
mecanismos para isso não são tão bem compreendidos (discutidos posteriormente neste artigo) como aqueles que sustentam a linfocitose, mas acredita-se que o
aumento da atividade do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal e a secreção subsequente de cortisol desempenham um papel ( 6 ). Além disso, embora a contagem de
linfócitos sanguíneos normalmente retorne aos valores de repouso dentro de 6-24 h após a interrupção do exercício, as células e tecidos responsáveis por esta restauração
da contagem de linfócitos sanguíneos também não são conhecidos.
Memória Efetora e Mobilização Senescente de Células T

Até recentemente, os dados sobre os subconjuntos de células T diferenciadas mobilizados por exercício agudo eram limitados à expressão de superfície de CD45RA e
CD45RO como marcadores brutos de células T virgens e de memória, respectivamente. Fomos os primeiros a mostrar que o exercício agudo induz uma mobilização
preferencial de subconjuntos de células T CD8 + de memória efetora que expressam os marcadores de senescência KLRG1 e CD57 em sua superfície, indicando que células
T altamente diferenciadas e senescentes são mais responsivas ao estresse físico agudo do que células T virgens ou pouco diferenciadas ( ou seja, CD28 + ) ( 26 ). Também
descobrimos que essas populações de células preferencialmente saem do sangue durante a fase de recuperação do exercício, conforme as proporções de células KLRG1 e
CD57 positivas entre CD8+ As células T caíram abaixo da linha de base 1 h após a interrupção do exercício ( 26 ). Após este trabalho, descobrimos que os adultos mais
velhos (com idade entre 50-60 anos) tinham uma proporção maior de células KLRG1 + , CD57 + e CD28 - entre a população total de células T CD8 + em comparação com
os jovens (idade ), em repouso e imediatamente após o exercício, e que ambas as faixas etárias mobilizaram preferencialmente essas células para o compartimento
sanguíneo em resposta ao exercício agudo ( 25 ). Como células T senescentes são conhecidas por recircular preferencialmente os tecidos periféricos ( 15), concluiu-se a
partir dessa observação que a maior frequência de células T senescentes nos idosos provavelmente não está localizada no compartimento do sangue periférico, mas
também é representativa de outros tecidos corporais ( 25 ).
Mais recentemente, a capacidade das células T em diferentes estágios de diferenciação de responder a um estressor agudo ganhou interesse. Após um estímulo
antigênico, as células T virgens se diferenciam em células de memória e efetoras, e seu estágio de diferenciação pode ser determinado por meio de seus fenótipos de
superfície celular ( Fig. 1 ). As células T são tipicamente estratificadas avaliando combinações de expressão de superfície de CD45RA e CCR7: naïve (CD45RA + CCR7 + ),
memória central ((CM) CD45RA-CCR7 + ), memória efetora ((EM) CD45RA-CCR7 - ) e terminalmente memória efectora diferenciadas ((Temra) CD45RA + CCR7 -
células T () 21 ). Em resposta ao exercício agudo, Campbellet al. ( 4 ) recentemente mostraram que há uma mobilização preferencial de células T TEMRA e EM CD8 + para
o compartimento do sangue em comparação com células naïve e CM. O exercício realizado em uma intensidade mais alta (85%) foi encontrado para mobilizar um maior
número de células T TEMRA e EM CD8 + em comparação com o exercício na intensidade mais baixa (35%) ( 4 ). No entanto, embora CD45RA e CCR7 sejam marcadores
úteis de diferenciação de células T, identificar células T CD45RA + / CCR7 - como um subconjunto terminalmente diferenciado ( isto é, senescentes) é controverso devido
ao fato de que as células com este fenótipo ainda demonstram níveis eficientes de proliferação após a ativação do TCR (7 ). No momento, a expressão combinada de
KLRG1 e CD57 ou a expressão de KLRG1 na ausência de CD28 parecem ser marcadores mais aceitos de senescência de células T, porque as células com este fenótipo são
incapazes de divisão posterior, não apresentam expressão de CD27 e CCR7, e têm uma baixa expressão de CD127 ( 10 ). Além disso, KLRG1 parece ser um marcador
confiável de uma célula T com especificidade de antígeno para um vírus crônico, latente ou ativo, porque mais de 92% das células T específicas para CMV, EBV e HIV
expressam KLRG1, enquanto células T específicas para influenza (uma infecção resolvida que não estabelece latência) expressa KLRG1 em frequências muito mais baixas
(40% -73%) ( 10 ).
Propomos que a expressão combinada de KLRG1, com CD28 ou CD57, pode ser usada para identificar células T virgens, de memória (altamente diferenciadas) e
senescentes (diferenciadas terminalmente) entre células T CD8 + no sangue humano ( Fig. 4 ). Usando este fenótipo, procuramos confirmar se as células T KLRG1 +
preferencialmente mobilizadas com exercício eram um subconjunto de memória terminalmente diferenciado ou um subconjunto de memória altamente diferenciado ( 24
). Embora as células T KLRG1 + / CD57 - CD8 + (células efetoras destinadas a serem células de memória de vida longa) tenham sido mobilizadas para o sangue com o
exercício, a mudança relativa foi significativamente menor (aumento de 1,3 ± 0,4 vezes) do que a observada para KLRG1 +/ CD57 + células T senescentes (aumento de 1,9
± 0,6 vezes) ( 24 ). Esses dados, em conjunto com os achados de Campbell et al . ( 4 ), indicam que a responsividade ao exercício de subconjuntos de células T CD8 + é
governada por seu estágio de diferenciação e, muito provavelmente, também por vias adrenérgicas. De fato, estudos que incorporam estresse psicológico agudo ( isto é,
tarefas de falar em público) e modelos de infusão de agonista β-adrenérgico relataram efeitos semelhantes com relação à mobilização de células T altamente
diferenciadas ( 1,2 ). A mobilização preferencial de células T com um fenótipo altamente diferenciado pode ser explicada pela expressão alterada do β 2-receptor
adrenérgico. A análise de microarray mostrou uma regulação ascendente de sete e cinco vezes no gene do receptor β 2 -adrenérgico ( ADRB2 ) em células TEMRA e CM,
respectivamente, quando comparadas com células T virgens ( 20 ). Além disso, as células T senescentes ( ou seja, KLRG1 + / CD28 - ) são conhecidas por terem
capacidades citotóxicas formidáveis e expressam níveis muito maiores de grânulos citolíticos, como perforina e granzima B em comparação com a memória ( ou seja,
KLRG1 + / CD28 + ) ou naïve ( ou seja, KLRG1 - / CD28 + ) células T ( 10), apoiando a ideia de que as células T CD8 + com alta capacidade efetora são preferencialmente
mobilizadas em resposta ao exercício agudo.
Figura 4:
Identificação de células T "naïve" (KLRG1 - / CD28 + / CD57 - ), "memória" (KLRG1 + / CD28 + / CD57 - ) e senescentes (KLRG1 + / CD28 - / CD57 + ) CD3 + / CD8 + em
humanos sangue por combinações de expressão de superfície KLRG1 / CD28 ou KLRG1 / CD57. Os valores percentuais são aqueles tipicamente encontrados em homens
adultos saudáveis soronegativos para CMV com idade entre 20-35 anos. Os valores entre parênteses são aqueles de homens soropositivos para CMV da mesma faixa
etária ( 23) + indica positivo; -, negativo; ++, altamente expresso. CD, cluster de diferenciação; KLRG1, receptor G1 do tipo lectina de células assassinas; CMV,
citomegalovírus.
O impacto das infecções virais latentes

Já está bem estabelecido que as infecções virais latentes, particularmente CMV, estão associadas a uma maior frequência de células T altamente diferenciadas e
senescentes na periferia. Dado que esses tipos de células são preferencialmente mobilizados para o compartimento sanguíneo em resposta ao exercício agudo,
formulamos a hipótese de que o estado serológico do CMV teria impacto na mobilização de células T altamente diferenciadas e senescentes com o exercício ( 23,29 ). Isso
também tem sido de interesse para Bosch e colegas, que recentemente mostraram que jovens sujeitos soropositivos para CMV demonstraram um ingresso quase duas
vezes maior e uma saída subsequente (durante os estágios iniciais da recuperação do exercício) de células T CD8 + em comparação com suas contrapartes não infectadas
em resposta a 60 min de corrida em esteira ( 33) Esta resposta amplificada causada pelo CMV foi amplamente explicada pela maior frequência de células T altamente
diferenciadas e efetoras de memória nos participantes infectados, que demonstraram um maior ingresso e posterior saída de CD45RA - / CD27 - (EM) e CD45RA + /
CD27 - Células T CD8 + (EM altamente diferenciadas) devido ao exercício ( 33) Embora este estudo tenha demonstrado claramente a influência do status do CMV na
mobilização induzida pelo exercício de células T com características fenotípicas específicas, uma limitação foi a falha em confirmar que o maior número de células T EM
mobilizadas em indivíduos soropositivos para CMV foi causado por um influxo de células específicas do vírus. Usando pentâmeros MHC de classe I (moléculas de
antígeno leucocitário humano sintético) que são marcados com um peptídeo antigênico, descobrimos que células T CD8 + específicas para vírus ativadas por exercício
agudo em participantes infectados por CMV e EBV ( 23 ). O número de células pp65 + (epítopo CMV) e LMP-2 (epítopo EBV) dentro do compartimento de células T CD8
+ foi 158% e 200% maior do que os valores pré-exercício, respectivamente (23 ). Também encontramos uma saída relativa maior de células T CD8 + senescentes (KLRG1
+ / CD57 + / CD28-) dentro de 1 hora de recuperação do exercício em pessoas infectadas com CMV ( 23 ). Isso pode indicar que a infecção por CMV, além de aumentar a
frequência de células T senescentes, também pode impactar no potencial de migração de seus tecidos em resposta a um estressor agudo.
Tomados em conjunto, está bem estabelecido que o exercício agudo elicia uma mobilização preferencial de células T senescentes e de memória efetora em comparação
com células T virgens, que são mobilizadas em menor número. Algumas dessas células T também são específicas para os antígenos CMV e EBV, indicando que o exercício
evoca a mobilização de células T CD8 + específicas para vírus . Essas células citotóxicas potentes que têm especificidade de antígeno limitada são os mesmos tipos de
células que superlotam o espaço imunológico devido ao envelhecimento e infecções virais persistentes (particularmente CMV) ( 25,26 ). Embora isso seja defendido como
uma resposta evolutiva a situações de luta ou fuga que podem facilitar uma resposta imunológica mais rápida à incursão do patógeno em caso de lesão do tecido ( 2),
afirmamos que as mudanças frequentes de células T com exercícios agudos também podem ter efeitos restauradores acumulativos de longo prazo sobre a imunidade
sistêmica. Embora o presente artigo proponha que a mobilização de células T específicas para vírus senescentes em resposta a episódios frequentes de exercícios agudos
possa ser o primeiro passo em direção a um repertório de células T virgens expandido, averiguando totalmente o destino dessas células mobilizadas após sua saída do
sangue é necessário antes que esta hipótese possa ser aceita.
O EXERCÍCIO PODE APAGAR CÉLULAS T SENESCENTES?

Linfocitopenia induzida por exercício
Durante a última década, a identificação de um mecanismo para explicar o efeito consistentemente observado da linfocitopenia induzida por exercício tem sido de
interesse para aqueles que trabalham na área de imunologia de estresse e exercício ( 14,27,33 ). Após o relatório inicial de Mars et al . ( 14 ), a morte de células linfocitárias
por apoptose foi considerada uma candidata primária, mas isso agora é incerto devido ao número de estudos recentes que documentaram uma linfocitopenia em resposta
ao exercício agudo sem qualquer evidência concomitante de apoptose de linfócitos sanguíneos ( 27) Um mecanismo mais aceito para essa linfocitopenia é o
extravasamento seletivo de subconjuntos específicos de linfócitos, deixando o compartimento sanguíneo para recircular os tecidos periféricos ( 13,28 ). Na verdade, sabe-
se que os linfócitos que saem preferencialmente do compartimento do sangue periférico ( ou seja, células T CD8 + , células NK) têm uma expressão aumentada de certas
moléculas de ativação e adesão da superfície celular que facilitam sua transmigração ( 28 ), permitindo-lhes passar células endoteliais adjacentes e nos tecidos. Estudos
em animais indicam que os linfócitos extravasados migram para tecidos periféricos, como os pulmões e placas de Peyer intestinais após o exercício ( 12,13),
presumivelmente como parte de uma resposta aumentada de imunovigilância ao estresse agudo. Na verdade, os mecanismos adrenérgicos são considerados como tendo
um papel, uma vez que a infusão de adrenalina imitou parcialmente as respostas migratórias das células T ao exercício ( 13 ). No entanto, o papel do cortisol na
linfocitopenia induzida por exercício é mais desconcertante do que se pensava. Embora a infusão de cortisol em humanos provoque uma linfocitopenia, isso tende a
induzir um declínio seletivo no número de células T virgens que exibem um fenótipo de homing linfoide ( 6 ), que está em contraste com os tipos de células que
preferencialmente saem do sangue durante a recuperação fase do exercício ( ou seja, células T de memória efetoras e senescentes). Em nossos estudos, as proporções de
KLRG1 + , CD57 +, e células T CD8 + nulas de CD28 foram menores do que a linha de base em 1 h após o exercício, indicando que a linfocitopenia induzida por exercício é
causada por uma saída preferencial de células T com uma memória efetora ou fenótipo diferenciado terminalmente ( 25,26 ). Isso foi investigado com mais detalhes por
Turner et al . ( 33), que relataram uma redução de 60% nas células efetoras / de memória diferenciadas tardias em comparação com uma redução de 29% nas células T
virgens em 1-2 h após um protocolo de corrida em esteira de 60 minutos. Embora o exercício agudo provoque o extravasamento preferencial de células T altamente
diferenciadas e senescentes, o destino dessas células T não é conhecido, nem o destino dessas células quando atingem os tecidos periféricos após sua saída do sangue.
Apoptose de células T e exercício

Embora os linfócitos não pareçam sofrer apoptose na corrente sanguínea ( 27 ), o potencial de subconjuntos de linfócitos específicos sofrer morte celular induzida por
ativação nos tecidos periféricos após sua saída do sangue é uma possibilidade distinta. Isso é apoiado por modelos de exercício em camundongos que mostraram células
T mobilizadas por exercício agudo para migrar preferencialmente em direção às placas de Peyer intestinais ( 12,13 ), e que o exercício agudo, por sua vez, causa apoptose
de linfócitos intestinais ( 9,12) Essa controvérsia é reforçada por um grande número de estudos em humanos que documentaram danos ao DNA de linfócitos sanguíneos,
aumento da apoptose induzida por estresse oxidativo e mudanças nos receptores de morte da superfície celular após uma única sessão de exercício agudo. Os linfócitos
sanguíneos são expostos a um meio de sinais pró-apoptóticos durante o exercício, que incluem níveis aumentados de glicocorticóides, catecolaminas, citocinas
inflamatórias e espécies reativas de oxigênio ( Fig. 3), que poderia provocar mudanças no nível molecular, deixando certas populações de células T mais suscetíveis às
vias intrínsecas e extrínsecas da apoptose após sua saída do sangue. A sinalização celular por meio do receptor de morte da superfície celular CD95 (Fas / Apo-1) e seu
ligante (CD95L) é capaz de iniciar a caspase-8 que leva à fragmentação do DNA e subsequente apoptose. Mudanças na expressão de superfície de CD95 em linfócitos
sanguíneos após o exercício foram relatadas, indicando que o exercício pode alterar a susceptibilidade à apoptose das células T. O envolvimento da via do CD95 foi
confirmado em um estudo animal recente. Kruger et al . ( 12) relataram aumento da apoptose de células T no baço, medula óssea, pulmão e placas de Peyer após
exercícios em camundongos. A porcentagem de linfócitos positivos para CD95 e CD95L foi elevada nas placas de Peyer, enquanto as células CD95 + e CD95L + também
estavam aumentadas nos gânglios linfáticos e pulmão, respectivamente. Usando camundongos MRL / pr deficientes em CD95, a apoptose de células T induzida por
exercício foi prevenida no baço, pulmão, medula óssea e nódulos linfáticos, mas não em placas de Peyer ( 12), indicando que a sinalização de CD95 está envolvida na
regulação da apoptose de células T em certos tecidos após o exercício agudo. Em humanos, o exercício agudo também demonstrou ativar a caspase-8 e a caspase-9 nos
linfócitos sanguíneos sem evidência de apoptose, indicando ainda que os linfócitos que ejetam do sangue durante a fase de recuperação do exercício podem ser
destinados à apoptose subsequente nos tecidos periféricos. ( 35 ).
Séries agudas de exercícios de alta intensidade também são conhecidas por causar danos leves ao DNA nos linfócitos sanguíneos. Usando ensaios de eletroforese em gel
de célula única, muitos estudos documentaram danos ao DNA de fita simples em até 30% dos linfócitos sanguíneos imediatamente após uma sessão aguda de exercício (
14 ). A fragmentação do DNA nuclear com o exercício, provavelmente via mecanismos ligados ao estresse oxidativo, poderia provocar apoptose dos linfócitos
extravasados. Apenas Wang e Lin ( 35 ) investigaram a suscetibilidade dos linfócitos do sangue humano mobilizados pelo exercício para sofrer apoptose. Acreditando que
essa resposta seja impulsionada por espécies reativas de oxigênio (ROS), verificou-se que os linfócitos obtidos após uma sessão aguda de exercícios intensivos são mais
suscetíveis a in vitroapoptose quando estimulada com doses fisiológicas do peróxido de hidrogênio pró-oxidante (H 2 O 2 ) ( 35 ).
A partir desses achados, sugere-se que os linfócitos sanguíneos mobilizados com o exercício são mais sensíveis às vias intrínseca e extrínseca da apoptose, sem realmente
sofrer morte celular programada no compartimento sanguíneo. Esse processo pode ser causado pelos estímulos pró-apoptóticos induzidos pelo exercício, impactando nas
células T circulantes e desencadeando vias apoptóticas precoces antes que a célula deixe o compartimento sanguíneo. Como os linfócitos são conhecidos por ejetar o
sangue durante a fase de recuperação do exercício, uma proporção dessas células extravasadas (tendo já encontrado um estímulo pró-apoptótico) pode
subsequentemente morrer por apoptose nos tecidos periféricos. Uma limitação notável da literatura atual é que poucas tentativas foram feitas para documentar danos ao
DNA induzidos por exercício ou apoptose de populações específicas de subconjuntos de linfócitos (isto é, células T estratificadas por seu estágio de diferenciação). Não
sabemos, portanto, se certos subtipos de linfócitos, células T específicas para certos vírus ( isto é, CMV ou EBV) ou subconjuntos de células T em um estágio particular de
diferenciação têm uma suscetibilidade aumentada a danos ao DNA induzidos por exercício ou apoptose após o exercício. Até que isso seja estabelecido, será difícil
determinar se a apoptose induzida por exercício está tendo um efeito positivo ( ou seja, remoção do excesso desregulado de células T oligoclonais ou danificadas) ou
negativo ( ou seja, exclusão de células autólogas saudáveis) no sistema imunológico .
Uma abordagem que pode ser adotada para estudos futuros é combinar o trabalho recente de Kruger et al . ( 12,13 ), em que o tráfico e morte de linfócitos foram
quantificados em tecidos periféricos de camundongos após o exercício, com a abordagem clássica de Ottaway e Parrott ( 16 ), em que a cinética de migração de células
linfoides em roedores foi quantificada in vivo por modelagem biomatemática. O uso de biomatemática para desenvolver modelos in silico que prevêem a migração de
células T senescentes, seu acúmulo nos tecidos e a remoção do repertório de células T ( ou seja,causada por apoptose) em resposta ao exercício facilitaria muito a
literatura atual sobre exercícios e imunosenescência e serviria como uma forma de quantificar e descrever com precisão o arcabouço teórico apresentado neste artigo (
Fig. 3 ).
Apoptose de células T senescentes

Considerando que é sugerido que os linfócitos mobilizados pelo exercício estão em uma suscetibilidade aumentada à morte celular programada, a questão pertinente é: o
exercício pode ter como alvo as células T diferenciadas terminalmente desreguladas que são específicas para CMV e outros vírus latentes e purgá-las da célula T
repertório para abrir espaço? Em apoio a essa proposição, foi demonstrado que as células T CD8 + definidas pela expressão de CD57 são mais suscetíveis à apoptose
induzida por anti-CD3 in vitro ( 3,22 ). Por outro lado, células T CD28 nulas do sangue (que são principalmente CD57 +) mostraram resistir de forma robusta à morte celular
programada quando estimulados com uma série de estímulos apoptóticos, incluindo anti-CD95, galectina-1, retirada de IL-2 e choque térmico moderado ( 30 ), indicando
que a suscetibilidade das células T senescentes a a apoptose é dependente da via. Muitas das evidências disponíveis sugerem que o exercício pode induzir apoptose por
meio de mecanismos relacionados ao estresse oxidativo; entretanto, nenhum estudo até o momento examinou a suscetibilidade à apoptose de subtipos de células T
virgens, efetoras ou terminalmente diferenciadas em resposta ao exercício agudo. Wang e Lin ( 35 ) mostraram que os linfócitos CD57 + e KLRG1 + eram mais suscetíveis
à apoptose induzida por H 2 O 2in vitro em comparação com linfócitos que expressam CD28, CD62L ou CD11a. Infelizmente, no entanto, eles não exploraram isso em um
contexto de exercício e não conseguiram diferenciar a morte celular das células T CD57 + e KLRG1 + das células NK que também expressam esses receptores de superfície.
Takahashi et al. ( 31 ), no entanto, mostrou que as células T EM (CD45RA - / CCR7 - ) eram mais suscetíveis à apoptose induzida por H 2 O 2 do que as células T virgens
(CD45RA + / CCR7 + ), e que um inibidor de pan-caspase era capaz de resgatar células da morte, indicando que as vias apoptóticas mitocondriais estão envolvidas ( 31)
Tomados em conjunto, esses dados mostram a promessa de que as células T senescentes podem ser menos tolerantes à apoptose induzida pelo estresse oxidativo em
resposta ao exercício, embora estudos futuros sejam necessários para confirmar isso. Além disso, a suscetibilidade de subpopulações de células T específicas de sofrer
apoptose após o exercício deve ser examinada em relação a infecções virais latentes, bem como explorar o envolvimento de diferentes vias de indução de apoptose. Dados
os efeitos prejudiciais conhecidos das infecções reativadoras persistentes na imunidade das células T, os indivíduos portadores de infecções latentes podem se beneficiar
mais dos efeitos regulatórios potenciais do exercício na homeostase das células T.
O EXERCÍCIO PODE EXPANDIR O REPERTÓRIO DE CÉLULAS T ingênuo?

Aumento da produção tímica
Uma maneira pela qual episódios acumulativos de exercícios agudos podem facilitar um repertório expandido de células T virgens é estimular a timopoiese, permitindo
que células virgens com antígeno virgens substituam quaisquer células T senescentes que tenham sofrido apoptose induzida por exercício. É proposto que o controle
homeostático do número de células T periféricas é rigidamente regulado por um ciclo de feedback negativo-positivo, que governa a taxa de liberação de novos emigrantes
tímicos para a periferia. Quando o número de células T periféricas é alto ( ou seja, devido ao acúmulo de células senescentes), o feedback negativo garante uma produção
reduzida de novos emigrantes tímicos (e também possivelmente induz atrofia tímica), contribuindo ainda mais para o encolhimento do repertório de células T virgens.
Por outro lado, quando o número de células T periféricas é reduzido ( ou seja,por causa da apoptose de células T senescentes), o feedback positivo garante uma produção
aumentada de novos emigrantes tímicos, contribuindo assim para um repertório de células T virgens expandido ( Fig. 1 ). A linfocitopenia induzida por exercício e a
subsequente apoptose de células T diferenciadas terminalmente em tecidos periféricos podem ser uma forma de conduzir esse ciclo de feedback positivo, aumentando a
produção do timo como uma adaptação ao exercício habitual.
Qualquer timopoiese induzida por exercício pode envolver IL-7, que é necessária para o desenvolvimento de células T intratímicas, aumentando a timopoiese e
contribuindo para a rotação homeostática de células T virgens e de memória na periferia ( 8 ). De fato, a terapia com citocinas IL-7 mostrou aumentar tanto a massa
tímica quanto o número de emigrantes tímicos periféricos recentes em camundongos e humanos ( 8) Os níveis séricos de IL-7 são conhecidos por estarem elevados em
estados de linfocitopenia crônica, enfatizando ainda mais a importância dessa citocina como um regulador da homeostase periférica das células T. A possibilidade de que
períodos transitórios de linfocitopenia causados pelo exercício possam estimular a liberação de IL-7 e subsequente timopoiese não foi examinada. Além disso, a maioria
dos estudos relata que as contagens de linfócitos do sangue periférico são restauradas aos valores de repouso dentro de 6-24 h após a interrupção do exercício, mas não
sabemos se isso é causado por um ressurgimento das células previamente desocupadas ou uma substituição dessas células por células T de diferentes características
fenotípicas e níveis de especificidade do antígeno.
Desenvolvimento Extratímico de Células T

As células T ingênuas são células de repouso de vida longa e, pelo menos nos jovens, sua taxa de atrito é acompanhada pela saída de novos emigrantes tímicos, mantendo
assim a homeostase do repertório de células T ingênuas. No entanto, como afirmado anteriormente, é bem conhecido que o timo sofre involução associada à idade,
resultando em um número progressivamente menor de novos emigrantes tímicos com o aumento da idade. Portanto, mesmo se o exercício fosse capaz de conduzir esse
loop de feedback positivo hipotético, seria em vão se houvesse tecido tímico insuficiente para gerar um número suficiente de células T recém-funcionais. Um crescente
corpo de evidências apóia o conceito de maturação extratímica de células T, envolvendo tecidos como o fígado e o epitélio da mucosa do intestino delgado. Em humanos
adultos previamente timectomizados como neonatos durante a cirurgia de coração aberto,As células T + são mais baixas, mas as contagens de células T CD8 +
permanecem semelhantes aos controles saudáveis ( 19 ), sugerindo que o desenvolvimento de células T extratímicas pode desempenhar um papel na manutenção do
compartimento das células T CD8 + para compensar parcialmente a produção tímica diminuída . Como tal, expandir o repertório de células T naïve em idosos pode ser
dependente do recrutamento de células T extratímicas. Na presença de um timo não restaurável, essa pode ser a via pela qual o exercício expande o repertório de células
T virgens em idosos e portadores de infecção latente por CMV; no entanto, isso aguarda investigação.
RESUMO
Infecções virais envelhecidas e persistentes (particularmente infecção por CMV latente) são os principais contribuintes para a imunosenescência e o IRP associado.
Embora tenha sido demonstrado, tanto epidemiologicamente quanto experimentalmente, que indivíduos que praticam exercícios físicos habituais de intensidade
moderada apresentam menor frequência de biomarcadores imunológicos associados ao IRP, os mecanismos precisos pelos quais o exercício regular exerce seus efeitos
positivos sobre a imunidade são Ainda desconhecido. Este artigo propõe uma estrutura teórica para explicar como episódios frequentes de exercícios agudos podem criar
espaço imunológico ao remover o excesso de clones de células T diferenciadas terminalmente específicas para antígenos e potencialmente restaurar os efeitos prejudiciais
do envelhecimento e infecções virais persistentes na imunidade mediada por células T ( Fig. . 3) Embora postulemos que este processo realizado repetidamente por causa
do exercício físico habitual pode embotar, ou mesmo restaurar, a diminuição do repertório de células T naïve que está associado com a idade e infecções virais de
reativação persistente, é reconhecido que muitos estudos experimentais futuros são necessários antes que esta hipótese possa ser aceita. Para corroborar esta teoria, é
essencial para pesquisas futuras determinar a suscetibilidade de células T senescentes e específicas para vírus desreguladas a sofrer apoptose em resposta ao exercício e
se o exercício pode restaurar o débito tímico ou estimular a maturação de células T extratímicas, particularmente em idosos e aqueles com infecções persistentes por
CMV. Além disso, o desenvolvimento de modelos biomatemáticos para estimar a cinética da migração de células T senescentes e sua retenção e renovação nos tecidos
periféricos em resposta ao exercício seria esclarecedor. Esses estudos são necessários para determinar se o exercício pode realmente abrir espaço e contribuir para a
restauração imunológica e longevidade saudável na presença de infecções virais persistentes.
Agradecimentos
O autor agradece o trabalho de seus alunos de pós-graduação no Laboratório de Fisiologia Integrada. Parte deste trabalho foi apoiado por um prêmio New Faculty
Research Award da University of Houston (para Richard J. Simpson).
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perfil de risco imunológico; citomegalovírus; apoptose de linfócitos; Célula T; imunologia
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Informação sobre o autor

Accepted for publication: September 10, 2010.

Associate Editor: Mary P. Miles, Ph.D., FACSM

Avaliações de Ciências do Exercício e do Esporte: Janeiro de 2011 - Volume 39 - Edição 1 - p 23-33

de que a infecção persistente por CMV é a força motriz da imunossenescência ( 11 ).

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