ALCALÓIDES elementos caracterizam o que pode-se
referir como alcalóides verdadeiros.
1. Introdução
O termo alcalóide foi
introduzido por W. Meisner no início do
século XIX para designar substâncias
naturais que reagiam como bases, em
outras palavras, como álcalis (do árabe
al kali, soda, e eidos, parecido).
Apesar do conceito de alcalóide
ser relativamente recente, o A
conhecimento sobre a toxicidade e
propriedades de plantas que os contém
data de épocas bastante remotas. Ópio,
coca, acônito, beladona, ipeca, e curare,
por exemplo, têm sido usados por
séculos, se não por milênios.
Uma definição exata para
alcalóide torna-se complicada devido à
ausência de separação precisa entre
alcalóides propriamente ditos e as
aminas complexas de ocorrência
natural. Pelletier, em 1983, formulou a
seguinte definição: Um alcalóide seria
uma substância orgânica cíclica
contendo um nitrogênio em um estado
de oxidação negativo e cuja
distribuição é limitada entre os
organismos vivos. Partindo-se desse
ponto de vista, aminas e seus óxidos,
amidas, sais quaternários de amônio são
incluídos, mas, amidas acíclicas e
poliaminas não são. Também ficam
excluídos aminas simples, aminoácidos,
proteínas, ácidos nuclêicos,
nucleotídeos, porfirinas, vitaminas e
compostos nitro e nitroso. Para alguns
autores, no entanto, essa definição seria
um pouco mais complexa, ou seja:
alcalóides são compostos que contem
nitrogênio, agem como bases, tem
origem natural e tem uma estrutura
complexa. Seu nitrogênio é parte de um
sistema heterocíclico e possuem ação
farmacológica significante. Devem
também ter sua origem biossintética
baseada em um aminoácido. Estes
Alguns compostos nitrogenados
no entanto, apesar de possuírem
atividade farmacológica marcante e
ainda outras características dos
alcalóides verdadeiros, não tem sua
origem biossintética derivada de um
aminoácido. A esses compostos se dá a
classificação de pseudoalcalóides.
l g u m a
átomo de nitrogênio não é parte de um
anel heterocíclico são chamadas de
protoalcalóides. Elas são elaborados in
vivo a partir de aminoácidos e são
básicas.
2. Historico
Foi provavelmente Derosne, que
enquanto extraia uma mistura de
narcotina e morfina do ópio em 1803, o
primeiro pesquisador a isolar um alcali
vegetal. Em 1806, Serturner descobriu a
natureza alcalina do princípio sonífero
do ópio, o qual aproximadamente 10
anos depois, ele denominou de morfina.
Logo depois, entre 1817 e 1820, dois
farmacêuticos franceses, Pelletier e
Caventou, isolaram uma impressionante
série de compostos ativos: cafeína,
emetina da ipeca, estricnina da
Strychnos nux-vomica, quinina e
cinchonina da casca de cinchona e
outros. Algumas dessas estruturas foram
elucidadas pelos químicos da época, no
entanto, a complexa molécula da
estricnina teve de esperar quase 130
anos pra ter seus mistérios desvendados.
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Nas Américas, relatos sobre o
uso de alcalóides (sem o devido
conhecimento dos mesmos), já existem
desde que os “conquistadores” ao voltar
à Europa no início do século 16,
contavam sobre companheiros feridos
por flechas envenenadas. O veneno
utilizado nas pontas das flechas tratava-
se de curare, uma mistura de extratos
vegetais preparados pelos índios a partir
de plantas que hoje se sabe pertencerem
à família Menispermaceae. O curare era
usado principalmente para pesca e caça,
no entanto, seu uso se estendeu à
tentativa de expulsar os colonizadores
(ou seriam pilhadores?) que os
atormentavam.
A história da pesquisa de
alcalóides continua sendo escrita. Ainda
hoje muitos novos compostos dessa
classe continuam a ser descritos na
literatura científica. Recentemente, uma
revisão bibliográfica foi publicada
relatando tudo que se publicou sobre
alcalóides de plantas da família
Menispermaceae entre 1970 e 1997.
Nesta revisão se relata o isolamento de
1560 alcalóides de 22 núcleos
diferentes. Com o advento das técnicas
espectroscópicas modernas, a maior freqüência as plantas produzem
elucidação estrutural de moléculas
muito complexas se tornou possível e
compostos até então com estruturas
desconhecidas, tiveram seus mistérios
desvendados.
3. Ocorrência e distribuição
Alcalóides são compostos
essencialmente encontrados nas
Angiospermas e alguns autores estimam
que 10 a 15% destas sintetizam esses
compostos. Algumas famílias tem uma
acentuada tendência de produzir
alcalóides: isso acontece com as
Monocotiledôneas (Amaryllidaceae,
Liliaceae) e também as Dicotiledôneas
(Annonaceae, Apocynaceae,
Fumariaceae, Lauraceae, Loganiaceae,
Magnoliaceae, Menispermaceae,
Papaveraceae, Ranunculaceae,
Rubiaceae, Rutaceae, Solanaceae e
outras). Dentre essas famílias, alguns
gêneros produzem alcalóides e outros
não. Em alguns casos eles são
encontrados em todos os gêneros
(Papaveraceae), no entanto, esse caso é
muito pouco comum.
Alguns alcalóides ocorrem em
alguns gêneros de famílias que se
encontram muito distantes
taxonomicamente (cafeína), mas, na
maioria dos casos eles estão
relativamente perto (reticulina). Outros
alcalóides são característicos de um
limitado número de gêneros dentre uma
família, ou de um grupo de espécies
dentre um gênero; Alguns são
extremamente específicos (morfina).
As concentrações de alcalóides
variam imensamente. Desde poucos
ppm (como é o caso dos alcalóides
anticancer da Catharanthus roseus: o
nível de produção mal chega a 3g de
vinblastina por tonelada de planta) até
15% na casca do caule de Cinchona
ledgeriana. Muito raramente uma planta
produz apenas um alcalóide, em alguns
casos isso pode acontecer (hiosciamina
das folhas de beladona), mas, com
misturas complexas. Não é incomum
encontrar plantas com até algumas
dúzias de alcalóides diferentes, os quais
normalmente devem ter uma origem
biossintética comum, mesmo que as
vezes suas estruturas pareçam bastante
diferentes.
Por um longo tempo se pensou
que os alcalóides fossem produzidos
exclusivamente pelo reino vegetal. Na
verdade, alcalóides também são
2
encontrados em animais, em alguns
casos eles são produtos contidos nas
plantas das quais os animais se
alimentam. Em outros casos aparentam
ser produtos do metabolismo do próprio
animal. Alguns insetos produzem
alcalóides que são usados como sinais
químicos: compostos de defesa
(alomônios) e compostos de
comunicação (feromônios). Em recentes
anos, vários alcalóides tem sido isolados
de seres marinhos, particularmente de
esponjas.
3.1. Localização nos vegetais
Alcalóides podem ser
encontrados como sais solúveis
(citratos, malatos, tartaratos, benzoatos,
etc.) ou em combinação com taninos.
Sua presença pode ser detectada
literalmente em todas as partes de um
vegetal. Contudo, em um ou mais
órgãos haverá um acúmulo preferencial
desses compostos. Quatro tipos de
tecido têm prioridade nesse
armazenamento:
1 – tecidos com crescimento ativo.
2 – células epidérmicas e hipodérmicas.
3 – bainhas vasculares.
4 – vasos lactíferos.
A localização intracelular se
destaca nos vacúolos, apesar do local de
produção ser o retículo endoplasmático.
4. Funções no vegetal
Diversas hipóteses apontam para
prováveis funções dos alcalóides para as
plantas. No entanto, como na maioria
dos metabólitos secundários, muito
pouco se sabe com precisão sobre suas
reais utilidades. Alguns autores afirmam
que os alcalóides serviriam apenas
como fitoalexinas. Outros autores
apontam para a possibilidade deles
serem metabólitos terminais, em outras
palavras produtos sem utilidade, o que é
muito pouco provável. Em muitos casos
eles têm demonstrado agir como
metabólitos intermediários. Substâncias
estoque? Reguladores de crescimento?
Esta pergunta encontra-se ainda longe
de ser respondida.
5. Propriedades fisico-químicas
Alcalóides têm peso molecular
variando entre 100 a 900. Apesar de a
maioria das bases que não contem
oxigênio serem líqüidas a temperatura
ambiente (nicotina, esparteina,
coniinea), aquelas que contem átomos
de oxigênio – quase todas as estruturas
conhecidas – são normalmente sólidos
cristalizáveis, e em raros casos
apresentam cor. Como regra geral,
alcalóides como bases não são solúveis
ou são muito pouco solúveis em água,
são solúveis em solventes orgânicos
apolares e pouco polares.
O caráter básico dos alcalóides
facilita a formação de sais com ácidos
minerais (cloridratos, sulfatos, nitratos)
ou ácidos orgânicos (tartaratos,
sulfamatos, maleatos). Os sais de
alcalóides são geralmente solúveis em
água e em álcoois diluídos e são com
raras exceções insolúveis em solventes
orgânicos. Os sais cristalizados são
razoavelmente estáveis e são as fontes
comerciais mais comuns destes
compostos.
6. Esqueletos básicos
Muitas classes de alcalóides são
hoje descritas na literatura. No entanto,
todas ou a maioria delas parece derivar
biogeneticamente de um dos esqueletos
básicos descritos abaixo:
7. Detecção e caracterização
Uma técnica de detecção dever
ser no mais possível rápida, simples,
reprodutível, e sensível; deve ser
necessariamente aplicável a uma
pequena quantidade de amostra. As
técnicas de detecção hoje em uso, são
normalmente precedidas de uma
extração e consistem, mais geralmente,
em precipitar os alcalóides usando-se
reagentes relativamente específicos: os
3

chamados “reagentes gerais para
alcalóides”. Normalmente, o vegetal é
extraído com etanol, concentrado e
redissolvido em uma solução ácida
aquosa; depois de filtrada essa solução,
os alcalóides podem ser detectados no
filtrado.
As reações gerais de
precipitação são baseadas na
propriedade dos alcalóides de formarem
combinações com metais e metalóides
(bismuto, mercúrio, tungstênio e iodo).
Um dos testes mais empregados é o do
reagente de Dragendorff, que trata-se de
uma solução contendo subnitrato de
bismuto e iodeto de potássio. A
especificidade desses reagentes não é
absoluta, pois, algumas proteínas, α-
pironas, algumas cumarinas,
hidroxiflavonas, lignanas, e outros
compostos podem dar um resultado
falso positivo com o reagente de
Dragendorff. Dessa forma, um resultado
negativo indica a ausência de alcalóides,
mas, um resultado positivo não dá
certeza da presença dos mesmos.
8. Extração de alcalóides
A extração de alcalóides se
baseia de uma forma geral, no fato de
que eles geralmente ocorrem nas plantas
como sais e na sua basicidade, em
outras palavras, na solubilidade
diferenciada das bases e sais em água
ou solventes orgânicos.
O material vegetal
freqüentemente contem quantidades
substanciais de graxas (especialmente
em sementes), e também ceras,
terpenos, pigmentos e outras
substâncias lipofílicas que podem
interferir no processo extrativo, por
exemplo, formando emulsões. Esses
problemas podem ser superados com
um “desengorduramento” prévio do
material com um solvente de baixa
polaridade como o éter de petróleo.
Quando em meio neutro, os alcalóides
não são solúveis em um solvente de tão
baixa polaridade.
8.1. Processo extrativo
O processo mais usado
hoje em dia para a extração de
alcalóides é baseado em uma
metodologia multi-etapas, a qual é
detalhada a seguir:
8.1.1. Primeira etapa
Antes de se
iniciar a extração do material vegetal
previamente pulverizado, é conveniente
umedecer esse material com uma
solução alcalina, a qual “quebrará” o sal
dos alcalóides, fazendo com que os
mesmos sejam solúveis em solventes
orgânicos. A extração pode a seguir ser
levada a efeito, de preferência em
temperatura ambiente, devido ao fato de
que alguns alcalóides são termolábeis.
Um bom método é a maceração com
etanol. Essa maceração deve ser
repetida até a exaustão do material
vegetal. Todos os macerados obtidos
são então combinados e concentrados
sob pressão reduzida.
8.1.2. Segunda etapa
O extrato
concentrado deve ser então agitado na
presença de uma solução ácida aquosa
fraca, o que fará com que os alcalóides
voltem a formar sais e solubilizem nessa
solução. Os outros, por serem neutros,
não solubilizarão e serão facilmente
separados da mistura por filtração. Os
ácidos utilizados podem ser vários
(clorídrico, sulfúrico, cítrico, acético),
mas sempre em soluções muito diluídas
(1-5%).
8.1.3. Terceira etapa
A solução aquosa
dos sais de alcalóides é então submetida
4
a uma “lavagem” com um solvente
orgânico de baixa polaridade no intuito
de retirar-se algum excesso de material
neutro que possa porventura ter passado
no processo de filtração. Em seguida
essa solução é alcalinizada, o que
quebrará mais uma vez os sais e tornará
os alcalóides insolúveis em água,
causando a precipitação dos mesmos.
Esse material é então submetido a uma
extração líqüido/líqüido com um
solvente imiscível com água
(clorofórmio), repetindo-se até que
testes para alcalóides não mais detectem
a presença dos mesmos na solução
aquosa. A solução clorofórmica dos
alcalóides é então concentrada sob
pressão reduzida e obtém-se a fração
dos alcalóides totais.
Método no final
8.2. Isolamento
Indiferente do método de
extração utilizado, nada leva
diretamente ao isolamento de
compostos puros e sim a uma massa
contendo o que se chama de alcalóides
totais, a qual é normalmente composta
por misturas complexas de bases que
necessitam passar por processos de
separação. Na melhor das hipóteses, um
dos compostos se apresenta como
majoritário e pode ser obtido por
cristalização direta, como exemplo pode
se citar o isolamento de quinina, a qual
é cristalizada como um sulfato básico
simplesmente neutralizando-se o meio
extrativo ácido com carbonato de sódio
até pH 6. Na maioria dos casos no
entanto, é necessário fazer uso de
métodos clássicos de resolução de
misturas complexas, particularmente
técnicas cromatográficas (em sílica gel,
alumina, resinas de troca iônica, etc.).
Em laboratórios de pesquisa, estas
técnicas aliadas a CLAE e CCDP são as
mais comumente utilizadas.
9. Quantificação
A quantificação de alcalóides
totais deve ser diferenciada da de um
alcalóide especifico numa dada droga.
9.1. Alcalóides totais
A quantificação de alcalóides
totais requer iniciar o processo extrativo
usando-se um método geral. Geralmente
o método alcalino é preferido e em cada
etapa deve-se ter certeza da
complementação do processo.
Em seguida, o resíduo total de
alcalóides é estimado por um método
gravimétrico ou por quantificação
volumétrica. Os métodos gravimétricos
são de fácil realização, mas a simples
pesagem do resíduo de alcalóides totais
pode levar a resultados superestimados.
Os métodos volumétricos são baseados
em acidimetria direta ou mais
freqüentemente em titulação do excesso
de ácido contido numa solução utilizada
para dissolver o resíduo de alcalóides
totais.
9.2. Alcalóides específicos
Espectrofotometria,
colorimetria, fluorimetria e
densitometria são as técnicas mais
utilizadas para a quantificação de um
composto específico ou para um
determinado grupo de compostos. Os
métodos espectrofotométricos são muito
sensíveis e freqüentemente
recomendados, para por exemplo
quantificar a quinina e alcalóides do
tipo cinchona na casca de Cinchona.
Dentre todas as técnicas, CLAE
tende a ser a técnica de escolha devido à
sua reprodutibilidade e produção de
resultados extremamente apurados. Na
edição mais recente da Farmacopéia
Francesa, os complexos métodos
gravimétricos foram substituídos por
CLAE.
10. Origem biossintética
Torna-se muito difícil falar de
forma geral para a origem biossintética
dos alcalóides. Praticamente cada classe
de alcalóides tem sua origem
diferenciada. Um ponto em comum para
5
todas as classes trata-se da derivação de escopolamina de Duboisia, ajmalicine
um aminoácido, no entanto, vários da raiz de Catharanthus e quinine da
aminoácidos (ornitina, lisina, casca de Cinchona.
fenilalanina, tirosina, triptofano,
histidina ou ácido antranílico) podem 11.2. Para plantas animais e
estar no ponto de partida desses insetos
processos. Essa biossíntese pode Devido ao seu sabor amargo e
envolver apenas uma molécula de sua toxicidade, atuam como repelentes
aminoácido, duas moléculas do mesmo de herbívoros. Os alcalóides
aminoácido ou mais raramente dois pirolizidínicos são utilizados por certos
diferentes aminoácidos. Torna-se grupos de borboletas para defesa contra
portanto necessário, um estudo predadores como as aranhas; outros são
detalhado dos processos biossintéticos utilizados para a síntese de feromônios,
de cada classe de alcalóides necessários ao acasalamento e provém
individualmente. das plantas que servem de alimentos
para as lagartas.

11. Atividades biológicas e emprego

terapêutico Referências bibliográficas
11.1. No homem
O amplo espectro de atividades Bruneton, J. (1995) em
farmacológicas dos alcalóides pode ser Pharmacognosy, Phytochemistry and
relacionado à sua diversidade estrutural. Medicinal Plants Pgs 625-642. Intercept
Estes compostos atuam no SNC, Ltd., London, England.
podendo ser depressivos (morfina,
escopolamina) ou estimulantes Henriques, A.T., Kerber, V.A., Moreno,
(estricnina, cafeína); P.R.H. (2000) em Farmacognosia, da
No sistema nervoso autônomo planta ao medicamento. (2a Ed.)
podem ser simpatomiméticos (efedrina) Capítulo 29, Pgs 641-656. Editora da
ou simpatolíticos (ioimbina e certos Universidade Federal de Santa Catarina,
alcalóides do ergot), Florianópolis, SC.
parasimpatomiméticos (eserina,
pilocarpina), anticolinérgicos (atropina,
hiosciamina), ou ainda ganglioplégicos
(esparteína, nicotina).
Além disso, alcalóides incluem
ação curarizante, anestésicos locais
(cocaína), agentes para o tratamento de
fibrilação (quinidina), agentes antitumor
(vinblastina, elipticina), antimalariais
(quinina), antibacterianos (berberina) e
amebicidas (emetina).
Esta variedade de atividades
leva a um extensivo uso de drogas
contendo alcalóides. Apesar de que
algumas são usadas como galênicos
(beladona, datura), muitos outros são
apenas usados como material de partida
para extrações industriais. Exemplos
disso são a morfina do ópio,