Mutação e Reparo de DNA

A Natureza das Mutações

• Mutações ocorrem naturalmente;

• Mutação é uma alteração súbita no material genético

de uma célula, que pode ser permanente e herdável,
também podem conferir mudanças nas características
do indivíduo;

• Entretanto, algumas mutações naturais destroem

completamente a função de um gene;

• Baixas taxas de mutação são necessárias à vida;

• 5 mil bases purinas são perdidas por dia por disrrupção
térmica

• 100 bases por genoma/dia sofrem desaminação

• A taxa de incorporação errada de nucleotídeo varia de 10 –7

a 10 –11;

• Entretanto, nas regiões de hot-spot, pode-se obter até 25

vezes mais mutantes;

• Sem as correções as lesões espontâneas mudariam

rapidamente a sequência de DNA
 Origem da mutação

Troca de base Aberrações no processo

de recombinação

Deleção
Transposição

Inserção
 Lesão do DNA
• Mutação pela Mudança de uma Única Base:
• Transições:
– mudanças de base púrica por outra púrica, ou de uma base
pirimídica por outra pirimídica.

• Transversões:
– mudanças de uma base púrica por uma pirimídica ou vice-versa.
Mutações Sinônimas
Mutações Não-Sinônimas
Mutações Não-Sinônimas
Mutações Sem Sentido
 Origem das Mutações

• As mutações podem ser:

– Espontâneas (determinadas por fatores

endógenos).

– Induzidas (quando decorrem de agentes

exógenos).
 Mutações Espontâneas

• Tautomerização: as bases nitrogenadas

podem existir sob formas raras ou
tautoméricas.
 Mutações Espontâneas

• Desaminação: alterações que ocorrem nas

bases nitrogenadas, onde substituem um
grupamento amina (-NH2) por uma hidroxila (-
OH).
Mutações Espontâneas
Consequências das Alterações – Erros na Duplicação
 Mutações Espontâneas

• Depurinação: ocorre através da quebra da

ligação da purina com a pentose (hidrolise
espontânea), liberando a base nitrogenada.
Consequências das Alterações – Erros na Duplicação
 Mutações Espontâneas

• Dano oxidativo:
– resíduos da respiração
celular
 Mutações Induzidas

• Radiações Ionizantes: raios X, a, b, g. Induzem

a formação de íons reativos e radicais livres.
DÍMERO DE PIRIMIDINA

QUEBRA DA
FITA SIMPLES

ACÚCAR
AÇÚCAR

PERDA
DA BASE

QUEBRA DE QUEBRA DA
PONTES DE FITA DUPLA
HIDROGÊNIO
 Mutações Induzidas

• Radiação não-ionizante: não conseguem formar íons

reativos, mas possuem energia suficiente para
formar dímeros de pirimidinas. Principal radiação
não-ionizante é a radiação UV.
 Mutações Induzidas

• Dímeros de Timina
 Mutações Induzidas

Análogos de base: Algumas substâncias têm estruturas

moleculares tão similares a bases comuns que tais análogos
podem ser incorporados caso estejam presentes no filamento de
DNA em replicação.

Ex: o 5-bromouracil em sua forma comum irá substituir a timina,

com quem se assemelha estruturalmente. Outro análogo é a 2-
aminopurina, que se assemelha à adenina.
 Mutações Induzidas

Agentes desaminantes: substituem o grupamento

amina (-NH2) por hidroxila (-OH), provocando as
mesmas alterações que ocorrem na desaminação
espontânea.

Ex: ácido nitroso e bissulfito sódico.

 Mutações Induzidas

Agentes alquilantes: não são incorporados ao DNA,

mas alteram uma base, causando um malpareamento
específico.

Ex: etil metanossulfonato (EMS).

 Mutações Induzidas

Agentes intercalantes: são moléculas planares que

mimetizam pares de bases e são capazes de se interpor
entre bases nitrogenadas no cerne da dupla hélice de
DNA.

Ex: corantes de acridina.

Taxas de Mutação
 Reparo do DNA
• Existe uma variedade de mecanismos de
reparo;

• Diferentes conjuntos de enzimas;

• Embasados pela existência da dupla fita de

DNA;
Reparo do DNA
 Reparo do DNA
• Como ocorre? Em três etapas...
– Nucleases de reparação do DNA:
• Reconhece o sítio mutado e remoção;
• Hidrólise das ligações fosfodiéster;

– DNA polimerase:
• Ligas as extremidades 3’–OH da fita de DNA

– DNA ligase:
• Reformulação da ligação fosfodiéster
A DNA polimerase e Sua Atividade Auto-corretiva
 Formas de reparo
• Tipos de reparo:
– Por excisão de base
• DNA glicosilase
• AP endonuclease

– Por excisão de nucleotídeos

• Complexo multienzimático (nucleases)
• DNA helicase

– Reparo por quebras de fita dupla do DNA

• Homologa (fiel)
• Não homologa (mutagênica)
Reparo por Excisão de Bases
Reparo por Excisão de Nucleotídeos
Reparo de Quebras de Fita Dupla do DNA
Nome Fenótipo
MSH2, 3, 6, MLH1, PMS2 câncer de cólon
Xeroderma pigmentoso (XP) groups câncer de pele, Sensibilidade a UV,
A–G anomalias neurologicas
XP variante do XP Sensibilidade a UV
Ataxia–telangiectasia (AT) Leucemia, linfoma, sensibilidade
celuar a radiação gama
BRCA-2 Câncer de mama e ovário
Síndrome de Werner envelhecimento
precoce, câncer em vários locais e
instabilidade genômica
Síndrome de Bloom Câncer em vários sítios e
instabilidade genômica
Anemia de Fanconi Anomalias congênitas, leucemia,
instabilidade genômica
Enzima ou processo afetado
reparo de incompatibilidades
Reparo na excisão de nucleotídeo
DNA polymerase δ
ATM protein, a protein
kinase activated by double-strand
breaks
Reparação por recombinação
homologa
3′-exonuclease e DNA helicase
DNA helicase
DNA interstrand cross-link repair
Xeroderma pigmentoso
Ataxia- telangiectasia
Síndrome de Werner