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- Erythroxylon coca
efeitos anorexígenos e anestésicos

- Princípio ativo
Cocaína (isolado em 1890)

- Foi o 1º anestésico local

- Usado clinicamente por Freud, Koler, Hall e Halmsted (1884)

FARMACOLOGIA DOS * Efeitos no SNC

* Oftalmologia
* Bloqueios nervosos
ANESTÉSICOS LOCAIS (AL)
- Dependência, vasoconstrição

- Procaína (1892), Tetracaína (1932), Clorprocaína (1955)

* Também ésteres

- Lidocaína (1943), Bupivacaína (1957), Ropivacaína (1989)

* Amidas Erythroxylon coca

ANESTÉSICOS LOCAIS ESTRUTURA QUÍMICA

Definição
- Os efeitos dos anestésicos locais variam dependendo de sua estrutura
- Agentes que bloqueiam a condução nervosa de forma reversível

- Grupo hidrofílico (amina terciária) + Grupo lipofílico (anel aromático)

Vantagens
- O efeito é reversível
- Completa recuperação da função nervosa - Separadas por uma cadeia de hidrocarbonetos
- Perda da sensibilidade à dor
- Um ester (-CO-) ou uma amida (-NHC-) unem o hidrocarboneto ao anel
Desvantagens lipofílico

- Não causam perda da consciência (?)

- Por isso são classificados como ésteres ou amidas
- Também produzem bloqueio motor
* Ésteres: procaína, cocaína, cloroprocaína, tetracaína
- Devem chegar ao tecido nervoso (pH, concentração, volume)
* Amidas: lidocaína, bupivacaína, ropivacaína
- Não são desprovistos de efeitos tóxicos

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RADICAL LIPOFÍLICO

Anel P onte Amina
Derivado dos ácidos benzóico, para-amino-benzóico ou da xilidina

aromático intermediária t erciária
Ácido para-amino-benzóico (PABA)
reações alérgicas

Ésteres
rápida hidrólise (efeitos curtos)

Amidas
metabolização lenta (efeitos prolongados)
Lidocaína

CADEIA INTERMEDIÁRIA

Quanto mais longa


maior a lipossolubilidade

RADICAL HIDROFÍLICO
Prilocaína

Grupo amina
hidrofílica, derivada do álcool acetílico ou do ácido ascético

As moléculas ligadas nesta porção tornam o agente insolúvel (só uso tópico)

Geralmente se trata de uma amina terciária

É a parte ionizável
pode ser influenciada pelo pH do meio

ANESTÉSICO LOCAL IDEAL
A maioria dos AL usados na rotina são amidas

Que seja solúvel em água
Se comportam como bases fracas

Que tenha pH próximo da neutralidade (7,0)
São instáveis e pouco solúveis em água

Que possua período de latência curto

Por isso comercialmente são apresentados como CLORIDRATOS
* Na forma de sais ácidos fortes

Que forneça anestesia por tempo suficiente para realizar o procedimento
* Soluções aquosas estáveis

Que seja inativado (metabolizado) facilmente

O pH das soluções comerciais varia de 3,5 a 5,5

Que seja compatível com adrenalina

Grande parte do princípio ativo está na forma ionizada

Que não deixe resíduos

Que não seja irritante para os tecidos
Após aplicação no tecido a solução é tamponada, facilitando a difusão do AL

Efeito do pH no caso de inflamação e infecção

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PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
- Peso molecular
* Varia de 220 a 290 D
* É importante para a movimentação do AL nos canais de Na+
* Também influi na sua permeabilidade através da dura-máter

- Lipossolubilidade
* Determina a potência anestésica (penetração na membrana)
* O axolema tem 90% de lipídeos e 10% de proteína!

- Grau de ionização
* A latência é proporcional à % da forma não-ionizada

* Por isso o pKa da substância e o pH do meio são importantes

* Lidocaína pKa = 7,7, num meio com pH de 7,4

65% na forma ionizada / 35% na forma não-ionizada
* Bupivacaína pKa = 8,1, num meio com pH de 7,4

85% na forma ionizada / 15% na forma não-ionizada

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
- Ao modificar a estrutura dos AL se pode alterar seu efeito farmacológico
- Ligação às proteínas plasmáticas
* Afeta diretamente a duração do efeito anestésico local
- Alterações da lipossolubilidade / potência / período hábil / metabolismo
* Alongamento da cadeia intermediária
* Aumento do número de carbonos na amina terciária ou no anel aromático

- Adição de um radical butil no anel benzênico da procaína = tetracaína

* Mais lipossolúvel
* Mais potente
* Efeito de duração mais prolongada
* A metabolização é reduzida em até 75%

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FARMACOCINÉTICA

Os AL atravessam as membranas por difusão

Obedecem os gradientes de concentração

Esse processo depende basicamente de:

* Sua lipossolubilidade
* Seu pKa e o pH do meio
* Concentração do medicamento

O pH das soluções comerciais é “tamponado” ao pH fisiológico (7,4)

A maioria são bases fracas (pKa entre 8 e 9)
ficam + na forma ionizada

Esta parte não atravessa facilmente as membranas e é responsável pelo

efeito anestésico local
* Penetração
a forma não-ionizada
* Efeito anestésico local
forma ionizada

FARMACOCINÉTICA

Absorção depende do fluxo sangüíneo no local e da lipossolubilidade

Velocidade de absorção
* Intercostal > epidural > plexos > periférica > subcutâneo

Absorção tópica (mucosas)
rápida (principalmente com uso de concentrações altas)

A adição de vasoconstritores diminui a absorção

Uma vez na corrente sangüínea o anestésico é distribuído aos tecidos

Ésteres: hidrólise plasmática rápida (estearases plasmáticas e hepáticas)

As amidas são distribuídas para os órgãos mais perfundidos

* Dealquilação
* Hidrólise
* Glicuronização
* Excreção renal

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MECANISMO DE AÇÃO
- Os anes tésico s locais im pede m a geração d e po tenciai s de
ação e a condução de impulsos nervosos.

- O bl oq uei o da c on duçã o nerv osa oc orre por i nibiçã o d o

infl uxo de s ódi o através dos ca nais de s ódi o íon sele tiv os na
membrana celular.

- Os ca nais de s ódi o atua m co mo “recep tores” para os

anestésicos locais.

- A forma i oniza da i nterag e co m os can ais de Na+ na par te

interna da membrana celular.

MECANISMO DE AÇÃO MECANISMO DE AÇÃO

- No caso do último local, existem três configurações possíveis do

canal de Na+:
- Somente a forma não-ionizada (lipossolúvel) é capaz de entrar no * Fechada: não permite a passag em de íons
BAIXA AFINIDADE PELO AL
neurônio. * Aberta: permite a passagem de íons
* Inativada: não permite a passagem de íons
ALTA AFINIDADE PELO AL

- Uma vez que o AL atinge o interior da célula ocorre a dissociação e a

forma ionizada ocupa o sítio no receptor.

- Há três sítios diferentes nos quais os AL podem exercer seu efeito na

condutância ao Na+:
* Na superfície da membrana (alterando o potencial transmembrana)
* Na matriz da membrana (modificação espacial do canal de Na+)
* Em receptores protéicos na face interna da membrana

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CLASSIFICAÇÃO DAS FIBRAS NERVOSAS

• A (mielinizadas; finas e grossas)
- α motoras, propriocepção
- β tato e pressão Fibra amielínica
- γ fusos musculares
- δ dor, temperatura

• B (mielinizadas; autonômicas – pré-ganglionares simpáticas)

• C (não-mielinizadas; pós-ganglionares simpáticas; aferentes dor e

temperatura; finas)

A velocidade de condução depende de:

- Diâmetro do axônio Fibra mielínica
- Presença ou ausência de mielina

SEQÜÊNCIA DA DESSENSIBILIZAÇÃO

1. Dor (Aδδ e C)

2. Frio (Aδδ e C)

3. Calor (Aδδ e C)

4. Toque (Aβ)

5. pressão, função motora (Aα

α)

Latência Duração Recuperação

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TOXICIDADE DOS ANESTÉSICOS LOCAIS PROCAÍNA

- Estabilização de membranas celulares
* Células cardíacas / neurônios - Éster pouco lipossolúvel

- Injeção intravenosa acidental ou aplicação de doses tóxicas - A solução é instável, não pode ser autoclavada
* De sinais neurológicos até parada cardiovascular
* Sempre aspirar antes de injetar
- Pouco poder de penetração
- Concentrações plasmáticas altas e atingidas rapidamente
- É absorvida rapidamente pela circulação
ação de curta duração
- Quanto maior a potência
maior a toxicidade
* A bupivacaína é mais cardiotóxica do que a lidocaína - Efeito vasodilatador
- O sistema nervoso central é mais suscetível do que o cardiovascular
- Menos potente do que a lidocaína
- Doses tóxicas: lidocaína
8 mg/kg / bupivacaína
4 mg/kg
- Usar com adrenalina
- Animais muito pequenos
diluir as soluções comerciais

- Sinais de sobredose
inquietude, sedação, vômito, tremores, - Dosé máxima 10 mg/kg

convulsões, arritmias, coma e morte
- Não é muito usada em Medicina Veterinária
- Lidocaína e procaína
associadas com metahemoglobinemia

TETRACAÍ NA LIDOCAÍNA
- Fármaco estável, pode ser autoclavada Bloqueios x infiltração
- Altamente lipossolúvel 0,5 a 2%
- Penetração e difusão rápidas (latência 1-2 minutos) Epidural
- A solução é instável 2%
- Provoca pouca vasodilatação Tópica
- Não pode ser autoclavada
10%

- Tem ação tópica - Potência e duração moderadas (60-90 minutos) Antiarrítmico

1-2 mg/kg

- 10 vezes mais tóxica do que a procaína - Mínima irritação aos tecidos (pH ácido) Dose máxima
7 mg/kg
- Uso tópico - Ausência de alergias e hipersensibilidade 9 mg/kg com adrenlina

- Dose máxima 1 mg/kg - Biotransformada no fígado

- Anestesia ocular
usar solução a 0,5% - Excreção 10-20% inalterados

- Uso em mucosas
usar solução a 1 ou 2% - Efeitos sedativos e antiarrítmicos

- Baixa toxicicidade

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BUPIVACAÍNA
- Fármaco estável, pode ser autoclavada
ROPIVACAÍNA
- Bloqueio sensitivo igual ou um pouco menor ao da bupivacaína
- Menor bloqueio motor (bloqueia melhor as fibras C e Aδ do que as Aβ)
Bloqueios x infiltração
0,25 a 0,5% - Menor toxicicidade cardiovascular que a bupi

- 3 a 4 vezes mais potente do que a lidocaínaEpidural - Bloqueio de menor duração que o da bupi
0,5%
- Período de latência mais prolongado - Efeitos adversos:
Dose máxima * Bradicardia
2 mg/kg * Hipotensão
- Período de ação longo (2-4 horas) * Naúsea,
* Parestesia transitória
* Dor na coluna
- Não provoca vasodilatação
* Retenção urinária
* Febre
- Cardiotoxicidade
- Soluções a 0,5 e 0,75%

- Alta ligação às proteínas plasmáticas (até 99%)

LEVOBUPIVACAÍ NA CLASSIFICAÇÃO POR DURAÇÃO DE AÇÃO

Curta duração
- Enantiômero S da bupivacaína
Procaína: 60 - 90 minutos, início de ação lento
Clorprocaína: 30 - 60 minutos, início de ação rápido
- Mistura enantiomérica contendo 75% do enantiômero
levógiro e 25% do dextrógiro (S75/R25)
Duração intermediária
Mepivacaína: 120 - 240 minutos, início de ação rápido
- Manteve-se a potência da bupivacaína Prilocaína: 120 - 240 minutos, início de ação rápido
Lidocaína: 90 - 200 minutos, início de ação rápido

- Reduziu-se a cardiotoxicidade associada

com o enantiômero R Longa duração
Tetracaína: 180 - 600 minutos, início de ação lento
Bupivacaína: 180 - 600 minutos, início de ação intermediário
Etidocaína: 180 - 600 minutos, início de ação rápido

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USO DE ADRENALINA USO DE BICARBONATO

- Aumento da potência anestésica
- Causa vasoconstrição

pH das soluções comerciais: 3,5 – 5,5
↑ período de latência)

Torna mais lenta a absorção (↑

pKa dos anestésicos locais: 7,5 – 9,0

Aumenta o período de ação

Qual o efeito então da alcalinização da solução?

Diminui a toxicidade (menor e mais lenta absorção)

- Concentrações de 1:200.000
- Não adicionar bicarbonato de mais
precipitação

- Concentrações ↑ ↑
excitação simpática, acidose, hipoxia e necrose

- 1 mEq de Bicarbonato de Na+ por cada 10 ml de anestésico local

- Não devem ser administradas em pontos terminais

Diminui a latência

cauda, ponta da orelha, p.ex.

USO DE HIALURONIDASE TIPOS DE ANESTESIA LOCAL

Superfície / tópica
- Hidroliza o ácido hialurônico - aplicação do AL diretamente na superfície tecidual
- efetiva somente membranas mucosas e na córnea

- Vantagens Infiltração
- aplicação do AL difusamente na área cirúrgica

Facilita a difusão do AL nos tecidos
- diversas complicações

Aumenta a chance de sucesso nas técnicas

Diminui a formação de hematomas Regional Intravenosa (Bloqueio de Bier)
- aplicação do AL em uma veia distal a um torniquete
- Desvantagens
Regional

Pode aumentar a concentração do anestésico local
- aplicação perineural do AL

Pode ocasionar reações alérgicas - dessensibiliza a área suprida pelo nervo bloqueado

Pode diminuir o período hábil de anestesia
Intra-articular
- aplicação do AL dentro da articulação

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ANESTESIA POR INFILTRAÇÃO

Botão anestésico Bloqueio incisional

ANESTESIA
TÓPICA
Bloqueio em anel Anestesia infiltrativa profunda

ANESTESIA REGIONAL
ANESTESIA REGIONAL INTRAVENOSA (Bier)

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ANESTESIA INTRA-ARTICULAR

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