Toxicocinética

Qualquer substância que ocasiona uma

alteração no funcionamento biológico
por suas ações químicas.

Efeito benéfico Efeito adverso

Fármaco Agente tóxico

FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA
FARMACOLOGIA
Estuda as substâncias que
interagem com sistemas
vivos por meio de processos
químicos, ligando-se a
moléculas reguladoras e
ativando ou inibindo
TOXICOLOGIA
processos corporais normais.
A ciência que estuda os
efeitos nocivos decorrentes

Efeitos terapêuticos das interações de

Efeitos colaterais substâncias químicas com o
organismo.
Toxicocinética – é o estudo da relação entre a
quantidade de um agente tóxico que atua
sobre o organismo e a concentração dele no
plasma, relacionando os processos de
absorção, distribuição e eliminação do agente,
em função do tempo.
 DROGAS NO ORGANISMO

 Princípios farmacodinâmicos

A ação da droga sobre o corpo

Princípios farmacocinéticos
A ação do corpo sobre a droga

Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação

 LOCAIS DE AÇÃO RESERVATÓRIOS
RECEPTORES TECIDOS
(e outros alvos)
Ligada Livre

Circulação
Sistêmica

ABSORÇÃO Xenobiótico Livre EXCREÇÃO

Xenobiótico
Ligado

BIOTRANSFORMAÇÃO
 COMPORTAMENTO CINÉTICO DO AGENTE TÓXICO
NO ORGANISMO

TOXICANTE

CINÉTICA DINÂMICA
Vias de introdução

Absorção

DISTRIBUIÇÃO (SANGUE)
ACUMULAÇÃO SÍTIO DE AÇÃO
Tóxico livre Tóxico combinado (receptores)
Combinado Livre
Produto de biotransformação

Interação

Eliminação Biotransformação Efeitos

Fonte: Azevedo; Lima, 2003
 FASES DA INTOXICAÇÃO

. absorção
. distribuição
. eliminação
. biotransformação

Fonte: Moraes et al., 1991

Efeito tóxico – proporcional à concentração do
agente no sítio molecular de ação.

Tecido-alvo

*Conhecer a concentração do agente tóxico no

tecido-alvo, permite melhor avaliação dos danos.

Difícil determinação – medida realizada no sangue.

Risco = Toxicidade X Exposição

Termo que traduz a probabilidade

estatística de uma substância química
provocar efeitos nocivos em condições
definidas de exposição

Substância com alta toxicidade mas baixa exposição

 baixa probabilidade de causar intoxicações
 Riscos aceitáveis
Probabilidade de que um efeito ou dano seja
tolerado por um organismo. Ou seja, que o
benefício real trazido pelo uso da substância
seja maior do que o risco
 CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS

•Características químicas:
aminas aromáticas, hidrocarbonetos halogenados,
álcoois

•Características físicas:
sólidos, líquidos, gases, vapores, partículas

• Estabilidade ou reatividade química:

explosivo, inflamável, oxidante, radioativo
 CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS

• Ação tóxica:
local - irritantes
sistêmica - asfixiantes, depressores,
hepatotóxicos, carcinogênicos

• Potencial de toxicidade:
extremamente tóxicos, moderadamente tóxicos

• Usos:
praguicidas, solventes, aditivos alimentares
 CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS

• Efeitos tóxicos:
carcinogênicos, mutagênicos, teratogênicos
hepatotóxicos, nefrotóxicos, neurotóxicos

• Mecanismo de ação:
anticolinesterásicos, metemoglobinizantes
ABSORÇÃO
 Mecanismos de Transporte dos
Xenobióticos através de Membranas

-dependente das propriedades físico-químicas;

*Transporte Passivo – dependente do gradiente de
concentração e das características físico-químicas.

-Filtração – passagem de moléculas polares,

hidrossolúveis, pelos poros da membrana.

-Difusão lipídica – passagem de moléculas

hidrofóbicas, por difusão através da membrana.
*Transporte Ativo – caracterizado pelo consumo de
energia, movimento das moléculas contra gradiente
de concentração e a presença de proteínas
carreadoras de moléculas (seletivas).

Ex. MDR (multidrug resistant proteins) ou

Glicoproteína P – confere resistência a
quimioterápicos.

Transporte do agente químico absorvido

novamente para o meio extracelular
*Pinocitose – processo de passagem de partículas
líquidas através das células, semelhante a fagocitose.

*Difusão facilitada – substância carreada via

transportador, sem gasto de energia e a favor do
gradiente de concentração.
 Mecanismos de Absorção dos
Xenobióticos
*Passagem da substância do local de contato para a
circulação sanguínea.

Via
Via Cutânea Respiratória

Vias de
Introdução

Via Oral ou
Digestiva
*Absorção Dérmica
#Pele – múltiplas camadas de células – 10% peso
corporal.

Epiderme – apresenta extrato córneo – barreira

limitante para absorção.
Derme – camada mais interna – apresenta tecido
adiposo, conjuntivo, vasos sanguíneos e inserção de
glândulas sebáceas e folículos pilosos.
*Absorção Dérmica
#Pele – relativamente impermeável a maioria dos íons
e soluções aquosas.
-Permeabilidade – grande número de agentes tóxicos
sólidos, gases e líquidos lipossolúveis.

Agentes tóxicos – corrosão, sensibilização e

mutações gênicas.
*Efeito local – ácidos, brometo de etídio.
*Efeitos sistêmicos – benzeno x danos celulares na
medula óssea.
 Absorção pela pele

Passagem pela epiderme por difusão

 lipossolubilidade
 peso molecular (inversamente proporcional)
 permeabilidade da epiderme (aumento da permeabilidade:
ácidos, álcalis, substâncias irritantes, água).
 espessura da epiderme

Difusão através da camadas inferiores da epiderme e derme

 fluxo sangüíneo
 movimentação do fluído intersticial
 interação com componentes da derme
Existem vários fatores que podem interferir na absorção através da
pele.

1. Fatores relacionados ao organismo

• superfície corpórea: homem é maior do que na mulher (média de 1,70 a 1,77
m2 no homem e de 1,64 a 1,73 m2 na mulher) - pode aumentar a absorção
transepidérmica no homem (maior superfície de contato com o xenobiótico);

• volume total de água corpórea: quanto maior o volume aquoso corpóreo,

maior a hidratação da pele e consequentemente, a absorção cutânea. Quando
comparado à mulher, o homem possui maior volume aquoso total, extra e
intracelular, o que favorece a absorção cutânea.

• Gestante x não gestante

*abrasão da pele: com a descontinuidade da pele, a penetração
torna-se fácil;

*fluxo sanguíneo através da pele: considerar a vascularização das

áreas expostas - quanto mais vascularizada a região, maior o
fluxo sanguíneo no local.

*queimaduras químicas e/ou térmicas: apenas as leves ou

moderadas, já que as severas destroem totalmente o tecido,
formando uma crosta de difícil penetração;

*pilosidade: nas áreas em que existem pelos, a absorção cutânea

pode ser 3,5 a 13 vezes maior .
*Absorção pela via respiratória
#via importante de entrada de substâncias tóxicas;

-partículas sólidas ou líquidas suspensas no ar

atmosférico, gases e substâncias voláteis.

Efeitos tóxicos mais comuns – inflamação e irritação das

vias aéreas superiores.
Absorção de material particulado pela via respiratória

Tamanho das Retenção Destino

partículas
 1 µm Alvéolos pulmonares Absorção sistêmica
Absorção pelo sistema linfático
Fagocitose por macrófagos
Remoção com muco, por meio de
movimentos ciliares

2-5 µm Traqueobronquiolar Fagocitose por macrófagos

Remoção com muco, por meio de
movimentos ciliares

 5 µm Nasofaríngea Eliminação por espirro, limpeza

*Absorção pela via respiratória
#Gases e substâncias voláteis – absorção depende da
solubilidade no sangue – pulmão.

Vapores ou gases hidrossolúveis – após inalação

retidos parcialmente na mucosa nasal.

Chegada aos alvéolos – difusão sanguínea –

distribuição aos tecidos.

Equilíbrio entre as moléculas contidas no ar e as

dissolvidas sangue – Coeficiente de partição sangue/ar.
*Absorção Oral
# Trato digestivo – exposição ao agente tóxico.
-acidental
-água contaminada
-voluntária – suicídio ou ingestão de drogas por
dependentes químicos

*Absorção – estômago ou intestino – dependente da

variação do pH, irrigação e propriedades físico-
químicas do agente tóxico.
*Intestino – favorecido pelas vilosidades e irrigação –
aumento da área de absorção.
*Absorção Oral
#Mucosa do TD e epitélios capilares – barreiras –
substâncias lipofílicas favorecidas.

*Alto teor do coeficiente de partição óleo:água – maior

absorção;
*Baixo teor do coeficiente de partição óleo:água –
menor absorção;
Ex. Curare – pouco absorvido, animais
abatidos com flechas contaminadas não
causam intoxicação aos consumidores.
Mecanismo de Ação do Curare

Fatores interferentes
*pH, pKa, lipossolubilidade, grau de dissociação
*esvaziamento gástrico e motilidade intestinal
 Efeito de primeira Passagem

Refere-se ao fenômeno em que substâncias são eliminadas

antes de sua entrada na circulação sistêmica. Uma
substância administrada oralmente pode ser extraída pelo
fígado e excretada na bile com ou sem biotransformação.
 Distribuição
*Xenobióticos – transportados via sangue linfa aos tecidos –
dependente do fluxo.

Fatores interferentes:
-ligação a proteínas plasmáticas;
-diferença de pH;
-coeficiente de partição óleo/água

Equilíbrio da distribuição – mais rápido em tecidos com

grande circulação sanguínea – coração, fígado e cérebro.
-lento – ossos, unhas, dentes e tecido adiposo.
 *Intensidade e duração do efeito tóxico dependem da
concentração do agente tóxico nos sítios de ação.

Ex. Monóxido de carbono – afinidade pela hemoglobina

Chumbo – acúmulo nos ossos (Ca+2)

Órgãos com maior irrigação – recebem maior quantidade

de xenobióticos.

Órgãos com menor irrigação – podem acumular maior

quantidade do agente tóxico – afinidade e poder de
retenção – Tecidos de depósito
Ex. Chumbo – 2h após administração, 50% da dose está
no fígado,
-30 dias após administração, 90% do metal que permanece
no organismo – ligado ao tecido ósseo.
Intoxicação prolongada – meia-vida 20 a 30 anos.

Introdução do xenobiótico
na circulação

Plasma Líquido Intersticial Células alvo

Xenobiótico ligado às Xenobióticos ligado a sítios
proteínas inerte

Xenobiotico livre
Xenobiotico livre Xenobiótico livre

Eliminação
Complexo xenobiótico-alvo

Fora do Organismo Intensidade do Efeito tóxico

#Volume de Distribuição (Vd):
-parâmetro toxicocinético – indica extensão da distribuição
de uma substância.

*Expressa o volume teórico dos compartimentos, onde o

xenobiótico estaria uniformemente distribuído.

Vd alto – xenobiótico distribuído para várias partes do

organismo – pequena fração permanece no plasma.

Vd baixo – maior fração do xenobiótico permanece no

plasma – ligado as proteínas plasmáticas.
#Ligação as proteínas plasmáticas:

Agente tóxico – complexado a albumina, lipoproteínas e

glicoproteínas.

Ex. Albumina – fenobarbital, fenilbutazona

Lipoproteínas – anestésicos locais, clorpromazina,
imipranima
Glicoproteína - imipranima
#Competição entre xenobióticos:
- Ligação as proteínas plasmáticas – impede mutuamente
a fixação – aumento das frações livres.

Interação Medicamentosa

Aumento do Aumento do Ineficácia

Efeito terapêutico Efeito Tóxico Terapêutica
#Barreiras Biológicas:
- Membranas plasmáticas – barreiras biológicas para
passagem de substâncias do sangue para os tecidos.
*Barreira hemato-encefálica
*Placenta

*Hemato-encefálica
-células justapostas
-revestimento por
astrócitos (expansões das
células da glia)
*Placenta
-formada por tecidos fetais e maternos;

*Passagem de nutrientes
*Troca de gases
*Produtos de excreção
*Controle hormonal
*Fatores que afetam a distribuição:

Fatores ligados ao organismo:

• fluxo sanguíneo – quanto maior a irrigação de um órgão,

maior será o contato do toxicante com o mesmo.
- órgãos como o fígado, os rins e baço - recebem cerca de ¾
do fluxo sanguíneo do organismo, tendem a acumular os
agentes tóxicos.
- os rins merecem destaque porque, embora representem
menos de 1% do peso corporal, recebem de 20 a 25% do
débito cardíaco.
*conteúdo de água ou lipídio de órgãos e tecidos – os agentes
tóxicos se fixarão em órgãos ou tecidos de acordo com sua
afinidade por esses conteúdos.

Exemplo: substâncias lipossolúveis (solventes orgânicos e

compostos organomercuriais) - preferência por tecidos ricos em
gordura (SNC) - os efeitos tóxicos serão decorrentes dessa
localização.

-compostos inorgânicos ionizáveis e solúveis em água fixam-se,

preferencialmente, nos rins como
Exemplo: o mercúrio inorgânico, que lesa o parênquima renal.
*biotransformação do agente tóxico – o organismo tem
capacidade de biotransformar a molécula de alguns agentes
tóxicos transformando-as em derivados de maior
lipossolubilidade - dificulta sua eliminação renal e facilita sua
acumulação.
Exemplo: DDE (diclorodifenileteno) - produto de
biotransformação do DDT (diclorodifeniletano) - um inseticida
organoclorado.

*integridade do órgão – a lesão de um órgão pode determinar a

acumulação do toxicante.
Exemplo: mercúrio inorgânico -afinidade pelo tecido renal -
danifica o néfron - causar oligúria ou anúria – dificuldade de
eliminação e aumento da sua deposição renal.
 O que determina o volume de distribuição de uma droga?

- características da droga : lipossolubilidade ou hidrossolubilidade

estado de ionização, capacidade de ligação aos tecidos.

- características do indivíduo: peso, sexo, patologias (edema),

proteínas plasmáticas

O que pode alterar o volume de distribuição em um indivíduo?

- Constituição física - teor de gordura (obesidade; homem e mulheres)
- tamanho corpóreo
- Idade - crianças – maior proporção de água corpórea, menor
quantidade de proteínas plasmáticas
- idosos – menor proporção de água corpórea, menor
massa muscular, maior proporção de gordura
- Patologias - problemas cardiovasculares (alteração da perfusão
tecidual)
- problemas renais (edema)