DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

Neurônios mortos no SNC adulto não são substituídos, portanto qualquer processo patológico que cause a
morte neuronal tem, geralmente, consequências irreversíveis.
A doença de Parkinson e de Alzheimer são exemplos mais comuns, elas têm etiologia comum (por serem
causadas pela agregação de variantes erroneamente dobradas de proteínas fisiológicas normais  que
levam à morte de neurônios)
PARKINSON
É um distúrbio neurológico progressivo do movimento e da postura, tem como sintomas: tremor em
repouso, lentidão de movimentos voluntários, rigidez muscular e desequilíbrio; sintomas pré-clínicos ou
fase pré-motora: problemas olfatórios, dificuldades de sono.
O maior trato DA no cérebro é o sistema nigroestriatal, que contém cerca de 80% da DA do cérebro. Esse
trato projeta-se dos corpos celulares na parte compacta da substância negra até as terminações que inervam
ricamente o estriado. O estriado é assim designado pelo aspecto listrado dos tratos de fibras brancas que
correm por ele; a substância negra é assim denominada pela pigmentação negra que resulta da
decomposição da DA em melanina. Os neurônios dopaminérgicos do sistema nigroestriatal estão envolvidos
na estimulação do movimento intencional. Sua degeneração resulta em doença de Parkinson. Os núcleos
basais auxiliam a aprendizagem dos padrões coordenados de movimento e facilitam a execução daqueles
aprendidos.

FISIOPATOLOGIA: ocorre uma perda seletiva de neurônios dopaminérgicos na parte compacta da

substância negra. Os sintomas aparecem quando já há perda significativa desses neurônios (2/3); A
destruição desses neurônios resulta nas características fundamentais da doença: bradicinesia, ou lentidão
anormal dos movimentos; rigidez, uma resistência ao movimento passivo dos membros; comprometimento
do equilíbrio postural, que predispõe a quedas; e tremor característico quando os membros estão em
repouso.
Associada ao desenvolvimento de agregados proteicos intracelulares, conhecidos como corpos de Lewy,
que consistem em alfa-sinucleína (proteína sináptica presente em grandes quantidades nos cérebros
normais), os quais comprometem a sobrevivência celular.
CAUSAS: desconhecida, mas provavelmente multifatorial (genética e ambiental); pode resultar de um
trauma, encefalite, exposição a toxinas ou por medicamentos (antipsicóticos típicos).
FATORES BENÉFICOS: alimentação, estimulação cognitiva e exercício físico
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS: os tratamentos disponíveis tratam os sintomas, mas não
alteram o processo degenerativo. Visam restaurar os níveis de dopamina no cérebro.
*Precursores da dopamina (primeira linha): levodopa, mais efetivo. A DA não é viável porque não atravessa
a BHE, já o levodopa é transportado pelo transportados de aminoácidos neutros – por isso a disponibilidade
pode ser comprometida por refeições recentes de proteína (compete com a levodopa). Porém, a levodopa
administrada por via oral é rapidamente transformada em DA no TGI (o que diminui a sua disponibilidade no
SNC e aumenta efeitos adversos), para reforçar os níveis de levodopa disponíveis pode-se coadministrar a
carbidopa (inibidor da enzima que converte L-dopa em DA – AADC), que impede a conversão em DA –
além do que não atravessa a BHE não interferindo na conversão no sistema nervoso central. Na fase inicial
da doença há uma notável melhora sintomática com essa associação, mas com o passar do tempo a
eficiência da levodopa diminui (por conta de tolerância e sensibilização), precisando de doses maiores para
produzir efeitos – possivelmente pela morte de mais neurônios dopaminérgicos e pela maior exepressão de
receptores na cél pós-sináptica, que alteram a sensibilidade da célula acentuando ainda mais as respostas
(discinesia). Efeitos adversos agudos: náuseas, vômitos, delírios e alucinações (excesso de DA em outras
áreas); Efeitos adversos tardios: discinesia e efeito liga-desliga (flutuação nos níveis sanguíneos de L-
DOPA).
*Agonistas dopaminérgicos: bromocriptina, pergolida. Tem como vantagem a não competição pelo
transporte na BHE (moléculas peptídicas), meia-vida maior que a L-DOPA (menos doses e respostas mais
uniformes). Porém causam mais efeitos adversos: náusea, edema periférico, hipotensão, sedação
excessiva, sonhos vividos e alucinações. Pramipexol (não tem risco de efeitos adversos tardios, não
perdem efetividade, mas podem causar transtorno de impulsividade)
*Inibidores do metabolismo da dopamina: inibição da degradação da DA (MAO-B e COMT); selegilina
(inibidor da MAO, em doses baixas apenas da MAO-B; forma metabólito tóxico que pode causar insônia e
confusão), rasagilina (mais recente, MAO-B), tolcapna e entacapona (inibem a COMT)
*Não-dopaminérgica: amantadina (tratamento das discenisias induzidas pela levodopa; envolve bloqueio
de receptores NMDA), triexifenidil e benztropina (antagonistas muscarínicos; úteis para pacientes que usam
antipsicótico; diminui tremor)

Não tem como aumentar ou diminuir os níveis de dopamina em uma área específica do cérebro  por isso
dos efeitos adversos do tratamento para o Parkinson são alucinações (síndrome de esquizofrenia-símile).
ALZHEIMER

Alzheimer é o tipo mais comum de demência  Perda gradual da memória e de outras funções cognitivas
(pensamento abstrato, julgamento, etc.). Sua ocorrência aumenta com a idade.
No Alzheimer há uma degeneração relativamente seletiva de neurônios colinérgicos. Sintomas do
Alzheimer: esquecimento, mudança de personalidade (agressividade, introvertido), mudança de humor,
dificuldade em refazer passos e completar tarefas, confusão com tempo e lugar.
CAUSAS: envelhecimento, diabetes e obesidade, fatores genéticos, sedentarismo, traumas e isquemias.
FATORES BENÉFICOS: exercício físico e cognitivos (escolaridade), alimentação (omega3) podem prevenir
alzheimer.
PATOGÊNESE: associada a encolhimento do cérebro e perda localizada de neurônios (principalmente no
hipocampo – memória – e parte basal do prosencéfalo). O processamento alterado da proteína amiloide
(originando as placas amiloides extracelulares) e os emaranhados neurofibrilares intracelulares (agregados
de proteína Tau hiperfosforilada) são característicos da doença. A atividade da acetilcolinatransferase, o
conteúdo de acetilcolina e o transporte de acetilcolinesterase e de colina no córtex e no hipocampo estão
reduzidos na DA.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS:
Nenhum fármaco é capaz de retardar o processo de neurodegeneração. Entretanto, há melhora discreta do
desempenho cognitivo e/ou redução da excitotoxicidade com o uso deles.
*Inibidores da colinesterase: tacrina (primeiro fármaco aprovado para o tratamento; melhora na
cognição/memória; efeitos adversos colinérgicos, como náuseas, cólicas e hepatotoxicidade), rivastigmina
e galantamina (DA leve a moderada)

*Antagonista NMDA: memantina (inibe a excitotoxicidade, melhora cognição; fases DA moderada a grave)