ETIOPATOGENIA, DIAGNOSTICO E CLASSIFICAÇÃO DO

DIABETES MELITO

Sergio Atala Dib

Regina Celia S. Moyses.

INTRODUÇÃO

O diabetes melito (DM) é um conjunto de distúrbios metabólicos

caracterizados por hiperglicemia como resultado do defeito da secreção e/ou da
ação da insulina ou de ambos. A hiperglicemia crônica do diabetes ou o “meio
diabético” pode associar-se a longo prazo com disfunção, lesões e insuficiência de
diferentes órgãos devido a microangiopatia(retinopatia, nefropatia e neuropatia) e
a macroangiopatia ( cerebrovascular, coronariana e vascular periférica).

EPIDEMIOLOGIA

Em 2015, 415 milhões de indivíduos adultos ( idade 20-79 anos) no

mundo referiram ter DM, 80% deles em países de renda baixa ou média. Estima-
se também, pela primeira vez, que mais de 500 mil crianças e jovens até 14 anos
tenham diabetes melito tipo 1 (DM1).

O DM1 é o mais frequente nos indivíduos abaixo de 30 anos de idade,

com os principais picos de incidência na 1a infância e na adolescência, mas pode
ocorrer em qualquer idade. Existe uma grande variação (aproximadamente 350
vezes) na incidência do DM1 entre as regiões do mundo: de 0,1/100.000/ano, na
China e na Venezuela, a 36,5/100.000, na Finlândia, e 36,8/100.000, na Sardenha
(Itália). As taxas mais altas (> 20/100.000/ano) ocorrem nos países nórdicos, no
Reino Unido, no Canadá, na Nova Zelândia, em Portugal e na Sardenha. Na
última década, a incidência média anual do DM1 vem aumentando
aproximadamente 3,4%, com maior elevação na faixa etária mais jovem, de 0 a 4
anos (6,3%).
 No Brasil o número de indivíduos com Diabetes Melito é atualmente
estimado em 14,3 milhões sendo que em torno de 30000 estão na fixa etária de 0
a 14 anos.

No Brasil, verificou-se taxa de incidência média anual de DM1 de

7,6/100.000 habitantes, entre 1987 e 1991, no estado de São Paulo, na população
de faixa etária inferior a 15 anos. Também houve aumento na incidência do DM1
na cidade de Bauru, São Paulo, nos últimos dez anos (2,8/100.000/ano para
18,5/100.000/ano).

A incidência de DM2 aumenta progressivamente com a idade, portanto o

risco cumulativo de um indivíduo vir a ter diabetes aos 70 anos é 11% para DM2,
ao passo que para DM1 é de 1%. O risco de desenvolver DM2 também varia de
acordo com o IMC: a taxa de incidência aumenta de 13 para 104/100.000/ano em
mulheres com IMC < 22 kg/m2 quando comparadas àquelas com IMC entre 25 e
26,9 kg/m2. No grupo com IMC entre 27 a 28,9, a ocorrência foi de 200/100.000,
elevando-se para 1.190/100.000/ano nos pacientes com IMC > 35 kg/m 2.

No Brasil, a prevalência de DM na faixa etária de 30 a 69 anos em 1988 foi

de 7,6/100 habitantes. Dados mais recentes (2007 a 2008) em uma população
urbana (n = 1.116) do interior do estado de São Paulo (São Carlos) na faixa etária
de 30 a 79 anos mostram prevalência de 13,5% para DM e de 5% para
intolerância à glicose.

ETIOPATOGENIA

Os processos patogênicos variam da redução da massa de células beta (β)

do pâncreas (autoimunes ou não), alteração nos mecanismos de secreção, com
consequente deficiência de insulina, até alterações associadas à resistência
insulínica (RI). A base para as alterações no metabolismo dos carbohidratos,
gorduras e proteínas no diabetes melito é a deficiência da ação da insulina nos
tecidos alvos. Esta ação deficiente resulta de uma secreção de insulina
inadequada e ou de uma resposta tecidual reduzida à insulina diminuída em um
ou mais locais da complexa via de ação desse hormônio. Comprometimento da
ação da insulina e defeitos na sua secreção frequentemente coexistem no mesmo
paciente e muitas vezes é difícil esclarecer qual é a causa primaria da
hiperglicemia. Essas modificações podem evoluir rápida ou lentamente,
dependendo da extensão do processo patológico, até o diagnóstico clínico do DM.

Nas últimas décadas, a evolução nas áreas de imunologia, bioquímica e de

biologia molecular tem esclarecido a etiologia de um número maior de casos de
DM. Nesse sentido, discute-se hoje a existência de aproximadamente mais de 54
tipos etiológicos da doença.

Determinantes genéticos influenciam a resistência à insulina (RI)(tanto

central ou perifericamente induzida), perda de função e massa das células β
pancreáticas, fatores precipitantes ambientais( tais como vírus, disjuntores
endócrinos, produtos finais de glicação e microbiota intestinal), modulação
imunológica e inflamatória. Isoladamente ou mais comumente em várias
combinações estes fatores orquestrados levam à conversão da normoglicermia
para a hiperglicemia. À medida que este processo vai se estabelecendo,
independentemente do subtipo de diabetes vai ocorrendo a disfunção da célula β
que é o denominador comum de todos os tipos de diabetes. Estas considerações
estão resumidas na Figura 1.
Figura 1. Processos envolvidos na etiopatogenia do diabetes melito.

A grande maioria dos casos de diabetes melito caem nos dois principais tipos de
diabetes melito, diabetes melito do tipo 2 (90% dos casos) e diabetes melito do
tipo 1 ( 8 a 9% dos caos). Aproximadamente 1 a 2% são classificados como outros
tipos específicos de diabetes melito. Os dois principais tipos de diabetes são
poligênicos e atualmente sabe-se que 2 a 3% dos casos que surgem antes dos 30
anos de idade podem ser monogênicos.

Diabetes Melito do Tipo 2(DM2)

DM2 é caracterizado pela clássica tríade de disfunção da célula β- pancreática,

produção excessiva de glicose pelo fígado e resistência à ação da insulina
definida pelo comprometimento do clearance de glicose mediado pela insulina no
tecido músculo esquelético.

Predisposição genética

O DM2 é bastante conhecido como uma doença genética pelos clínicos que
observam seu aparecimento em famílias e grupos étnicos de risco elevado para a
doença.

Atualmente, é reconhecido como uma doença poligênica, ou seja, em um único

indivíduo, a presença simultânea de vários genes alterados é necessária para o
desenvolvimento da doença. Apesar de a contribuição genética ser bem
reconhecida, a influência de fatores ambientais e de estilo de vida é importante.

Nas últimas décadas, vários genes envolvidos na secreção de insulina, na

sensibilidade à insulina, no metabolismo e transporte de glicose têm sido
implicados como potenciais candidatos ao DM2. Entretanto, poucas associações
gene-doença têm sido replicadas a um nível de significância que possa sugerir um
papel na etiologia da doença. Existe a possibilidade de que os mesmos genes que
causam as formas mendelianas mais raras de diabetes, quando apresentam
mudanças menos deletérias (e talvez mais comuns), possam contribuir
significativamente para a suscetibilidade para as formas comuns de DM2.
Variantes nos genes PPARg, Kir 6.2 e TCF7L2 parecem ser as que apresentam
resultados mais consistentes entre os diferentes estudos. Nas células β-
pancreáticas, o canal de potássio sensível ao ATP, composto por duas
subunidades – Kir 6.2 e o receptor de sulfonilureia (SUR) –, controla a secreção
de insulina. O TCF7L2 (transcription factor-7-like 2) é o mais importante gene de
suscetibilidade para o DM2 identificado até o momento. Tem efeito regulador
sobre o proglucagon, o precursor do hormônio insulinotrópico GLP-1 (glucagon-
like peptide 1), que, por sua vez, exerce um papel importante na homeostase
glicêmica, por meio do aumento na secreção de insulina e da diminuição da
secreção de glucagon.

Fatores ambientais
O conceito de que as mudanças ambientais promovem diabetes foi ressaltado há
alguns anos, quando populações que mudaram seu estilo de vida (índios Pima no
sudeste dos Estados Unidos, tribos nômades do Saara, aborígines australianos,
entre outros) sofreram uma explosão na incidência de DM2 e, ao retornarem ao
estilo de vida tradicional, conseguiram reverter esse processo. Conclui-se, nesse
sentido, que não é possível alterar a predisposição genética, mas inúmeros
estudos têm demonstrado que o diabetes pode ser retardado ou prevenido por
mudanças de hábitos alimentares e com exercícios físicos.

Fisiopatologia

A resistência insulínica (RI) precede e é o melhor preditor para o desenvolvimento

do DM2. Definida como uma resposta biológica subnormal à insulina, manifesta-se
por diminuição do transporte de glicose estimulado pela insulina em tecido adiposo
e músculos esqueléticos e por uma supressão inadequada da produção hepática
de glicose e da gliconeogênese nos estados de jejum e pós-prandial. A
sensibilidade insulínica é influenciada por vários fatores, como idade, peso, raça,
obesidade (especialmente a visceral), atividade física e alguns medicamentos. A
insulina exerce seus efeitos metabólicos pela ligação e ativação de um receptor
específico de membrana com atividade tirosina quinase. Após essa ativação, os
substratos celulares do receptor de insulina (IRS – insulin receptor substrate) são
fosforilados em resíduos tirosina levando à cascata de transmissão do sinal
insulínico. Nos estados de RI, em oposição ao efeito positivo da fosforilação em
tirosina do receptor de insulina e de seus substratos, ocorrem desfosforilação por
proteínas tirosinas fosfatases, fosforilação em resíduos serina e treonina e uma
degradação acelerada do IRS-1. Outra alteração presente na RI relaciona-se às
ações da glicosamina (proveniente do metabolismo da glicose) tanto no nível do
fígado como no músculo, dificultando a ação da insulina. Um aspecto que tem sido
muito estudado recentemente é o papel da disfunção da mitocôndria muscular
nessa resistência. Propõe-se que essas alterações podem explicar o acúmulo
muscular de triglicerídeos e uma deficiência na captação de glicose
que caracteriza a RI no DM2, devido a uma diminuição na oxidação dos ácidos
graxos e na produção de ATP. Outras alterações nesse sentido encontradas nos
pacientes com DM2 são diminuição na concentração de mitocôndrias musculares
e aumento no número de fibras musculares não oxidativas e na ativação de genes
que regulam a biogênese das mitocôndrias. Por último, têm sido muito estudados
a resistência à insulina induzida pelos ácidos graxos e o papel da inflamação
nessa condição. Como também as mudanças da flora intestinal nesse intestinal
nesse processo.

A obesidade visceral está fortemente correlacionada à RI, porém a causa dessa

relação ainda não é totalmente conhecida. Entretanto, sabe-se atualmente que o
tecido adiposo visceral é um órgão endócrino que produz vários hormônios, como
a resistina, a adiponectina e a leptina, e peptídeos pro-inflamatórios, como o fator
de necrose tumoral-α (TNF-α), que possuem efeitos importantes no metabolismo
da glicose e na ação da insulina.

Além da RI, no desenvolvimento do DM2, ocorre uma disfunção das células β-

pancreáticas. Em estudo longitudinal realizado com os índios Pima, população de
alto risco para o DM2, verificou-se que os indivíduos que se tornaram diabéticos
apresentaram diminuição da secreção de insulina e piora na sensibilidade
insulínica, ao passo que os que não evoluíram para o DM exibiram diminuição
semelhante na sensibilidade, porém com aumento na secreção de insulina.

Os mecanismos que levam aos defeitos de secreção de insulina nos indivíduos

com DM2 não são conhecidos, mas sabe-se que a hiperglicemia e o aumento dos
ácidos graxos livres contribuem para essa disfunção, havendo melhora após
correção dessas alterações metabólicas.

Atualmente, sabe se que a disfunção das células β-pancreáticas e a RI são dois

dos onze fatores que podem a levar a hiperglicemia do DM2 manifesto. Estes
fatores estão resumidos na Tabela 1 e Figura 2.
Tabela 1. Fatores relacionados á hiperglicemia do diabetes melito do tipo 2.
Figura 2. Fisiopatologia do Diabetes Melito do Tipo 2

Diabetes Melito do Tipo 1

Do ponto de vista etiológico, o DM1 é subdividido em tipo 1A(DM1A) (devido a

uma agressão autoimune pancreática) e tipo 1B(DM1B) (idiopático).

No DM1A, a destruição auto-imune das células β-pancreáticas parece ser

desencadeada por um fator ambiental em indivíduos com suscetibilidade genética.
O tipo mais comum de DM1A é poligênico, mas há duas formas monogênicas,
extremamente raras, IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopahty,
enteropathy, X-linked) e síndrome polidendócrina autoimune tipo 1 (APS-1 ou
APECED – autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy),
que surgem nos primeiros dias de vida ou na infância. O desenvolvimento do
DM1A poligênico pode ser dividido em seis estádios, que se iniciam com a
suscetibilidade genética e evoluem em velocidades diferentes, em relação inversa
à faixa etária, até o diabetes clínico. Estádio 1 – predisposição genética:No
momento, há a confirmação de mais de 50 lócus genéticos que podem levar à
predisposição genética no DM1A poligênico. Apesar desse grande número,
apenas três genes levam a um risco significativo, os genes do complexo de
histocompatibilidade HLA (human leucocyte antigen), da insulina e o relacionado a
mecanismos de sinalização de receptores do linfócito T (PTPN22). A região do
sistema HLA, localizada no cromossomo 6p21, é o principal determinante da
suscetibilidade genética para muitas doenças autoimunes, incluindo o DM1A. O
risco máximo é dado para os indivíduos heterozigóticos DR3/4-DQ8 (DR3 é
DRB1*03-DQB1*0201, DR4 é DRB1*04-DQB1*0302, DQ8 é DQA1*0301,
DQB1*0302). Estágio 2 – eventos precipitantes:A concordância de apenas 50%,
entre gêmeos monozigóticos, no desenvolvimento do DM1A sugere a presença de
fatores ambientais na etiologia da doença, os quais são classificados em três
grupos: infecções virais (p. ex.: rubéola, coxsackie e citomegalovirus); alimentares
(introdução precoce do leite de vaca e deficiência de vitamina D); e toxinas
(nitrosaminas). O impacto desses fatores pode diferir segundo a suscetibilidade
genética do indivíduo. Estádio 3 – alterações autoimunes: Acredita-se que, nos
indivíduos com suscetibilidade genética para o DM1A, a presença de um fator
ambiental associado à falta de regulação do sistema imunológico (desequilíbrio
entre células T auto-reativas efetoras e células T reguladoras) leva ao
desenvolvimento de graus variáveis de insulite e, eventualmente, a uma queda na
massa de células β. Esse processo autoimune é acompanhado pela produção de
autoanticorpos anti-ilhotas. Os principais autoanticorpos (anticorpos anti-ilhotas ou
ICA) no DM1A reagem contra os quatro principais antígenos das ilhotas: antígeno
tirosina fosfatase (IA-2, ICA512); insulina (IAA); descarboxilase do ácido
glutâmico-65 (GADA-65) e transportador de zinco-8 (Zn++T8). Estádio 4 –
diminuição progressiva da secreção de insulina: Observa-se diminuição
progressiva da secreção de insulina durante um período variável de meses a anos
antes da apresentação clínica da doença. A perda da 1a fase de secreção de
insulina nesse período leva a episódios de hiperglicemias pós-prandiais
subclínicas e em situações de estresse. Essas alterações evoluem com
velocidades diferentes em cada indivíduo e são inversamente proporcionais a sua
idade cronológica. Nesse sentido, tem-se o denominado diabetes autoimune
latente do adulto (LADA), no qual a velocidade de perda das células β é mais lenta
e que pode apresentar uma fase independente da necessidade de insulina
exógena em um intervalo que varia em média dos primeiros 6 meses a 1 ano do
DM do tipo 1B (DM1B)

Considerado DM1 idiopático, o DM1B corresponde a 4 a 7% dos casos de DM1 e

caracteriza-se por ter um fenótipo igual ao do DM1 autoimune, mas sem detecção
de auto-anticorpos contra as células β-pancreáticas. Pode apresentar maior
prevalência de obesidade e sobrepeso e melhor reserva de peptídeo C.

Nesse grupo, ainda se incluem os diabetes atípico (flatbush diabetes ou diabetes

tipo 1½, ou diabetes do adulto com tendência à cetose) e o fulminante. O flatbush
diabetes, mais frequente em afrodescendentes, mas possível em caucasianos,
tem autoanticorpos pancreáticos negativos, ainda que apresentem alguma
positividade com o HLA de risco para DM1. Ao diagnóstico clínico, estes pacientes
exibem alteração tanto na secreção de insulina como na sua ação. A função da
célula β ou a sensibilidade insulínica podem melhorar significativamente com o
tratamento intensivo da hiperglicemia inicial e, com isso, resultar na
descontinuação da insulina exógena alguns meses depois e na migração para o
tratamento com anti-hiperglicemiante oral.

O diabetes fulminante caracteriza-se por um processo não autoimune, fulminante,

com hiperglicemia significativa, tendência a cetoacidose e ausência de insulite. O
curto período de hiperglicemia se reflete na hemoglobina glicada próxima dos
valores normais ao diagnóstico clinico. Além disso, esses pacientes também
apresentam elevadas concentrações de enzimas pancreáticas séricas ao
diagnóstico. Até o momento, foi descrito em japoneses, especialmente em
mulheres durante ou após a gestação.

Outros tipos específicos de DM

Defeitos genéticos na função das células β

MODY(maturity-onset diabetes of the young)

Há várias formas monogênicas de diabetes associadas com defeitos na função

das células β. O MODY caracteriza-se pela idade precoce de aparecimento, em
geral antes dos 25 anos, e herança do tipo autossômica dominante, verificada pela
presença de indivíduos afetados em pelo menos três gerações. O MODY pode
representar até 3% dos casos de diabetes que surgem antes dos 30 anos de
idade. O defeito primário é uma diminuição da secreção de insulina que se
apresenta clínica e geneticamente heterogênea. Até o presente pelo menos 14
genes diferentes foram identificados como seus causadores, todos envolvidos no
metabolismo e desenvolvimento das células β-pancreáticas (com exceção do
gene da glicoquinase). Entretanto, aproximadamente 25 a 45% das famílias com
MODY apresentem mutações em outros genes, sendo referidas como portadoras
de MODY X.

O gene do MODY-1 codifica o HNF 4-α (hepatocyte nuclear factor), um membro

da família de fatores de transcrição com papel importante na ligação entre os
sinais extracelulares e a resposta transcricional. Apresenta um papel crítico no
desenvolvimento, na diferenciação celular e no metabolismo do pâncreas
endócrino e é essencial para a função normal do fígado, do intestino e do rim.
Regula a secreção de insulina pela manutenção da transcrição dos genes da
insulina, GLUT-2, aldolase B e UCP-2.

Mutações em heterozigose no gene da glicoquinase levam ao MODY-2, ao passo

que aquelas em homozigose causam uma deficiência completa dessa enzima,
levando ao diabetes neonatal permanente. A glicoquinase é uma enzima que
catalisa a fosforilação de glicose em glicose-6-fosfato, o 1 o passo da via glicolítica.
A glicoquinase é expressa apenas no fígado e nas células β-pancreáticas. Nas
células β, o defeito na glicoquinase provoca um aumento do limiar dos níveis de
glicose circulantes necessários para induzir a secreção de insulina, refletindo em
hiperglicemia. No fígado, a diminuição da fosforilação da glicose diminui a síntese
de glicogênio e aumenta a gliconeogênese após as refeições, exacerbando a
hiperglicemia pós-prandial.

O MODY-3, gerado por mutações no gene HNF-1α, um fator de transcrição

gênica, é expresso no fígado, no intestino, no rim e nas células β-pancreáticas.
Nas células β, regula a expressão do gene da insulina e outros genes que
codificam proteínas responsáveis pelo transporte e metabolismo da glicose. A
redução de sua atividade leva à disfunção das células β, provavelmente como
consequência da transcrição diminuída de genes que codificam proteínas, que tem
papel importante na regulação da secreção de insulina estimulada pela glicose.
Uma característica dos pacientes com MODY-3 é sua hipersensibilidade às
sulfonilureias, frequentemente apresentando hipoglicemia com o uso de doses
convencionais desse hipoglicemiante.

MODY-4 é causado por mutações no gene do IPF-1 (insulin promoter factor),

também conhecido por IDX-1, PDX-1 ou STF-1 (somatostatin transcription factor),
um fator de transcrição necessário para o desenvolvimento pancreático e para a
expressão dos genes da insulina e de outros específicos da célula β.

MODY-5 é causado por mutações no gene HNF-1β, também designado TCF-2

(transcription factor), um fator de transcrição, estruturalmente relacionado ao HNF-
1α, ambos expressos e atuantes nas células β das ilhotas pancreáticas para
regular a expressão gênica. Alterações renais, especialmente cistos
renais, presentes em praticamente todos os pacientes, podem ser diagnosticadas
intraútero e precedem o desenvolvimento do diabetes. Atualmente, essa condição
é referida como síndrome de cistos renais e diabetes, responsável por
aproximadamente 6% das formas monogênicas de diabetes no Reino Unido.
Esses pacientes muitas vezes procuram inicialmente os nefrologistas.

MODY-6 é associado com mutações no gene neuro D1 (neurogenic

differentiation), também conhecido como beta-2, também essencial para o
desenvolvimento pancreático, ativando a transcrição do gene da insulina. É uma
causa rara de MODY.

É importante ressaltar que atualmente além dos 6 genes relacionados a esse

modo de apresentação do diabetes melito existem mais 8 outros genes nesse
sentido(Figura 4). Atualmente, ao invés de denominar esses tipos de diabetes
melito em MODY 1 , 2, 3 etc tem se preferido denomina-los pelo gene que os
identifica.
Figura 4: Expressão na celula β pancreatica dos genes relacionados ao
MODY e os seus mecanismos em em relação a secreção de insulina.

Diabetes mitocondrial

Várias anormalidades em DNA mitocondrial têm sido descritas associadas ao

diabetes, porém a mais comumente reportada é a substituição de A por G na
posição 3243 no RNAt Leu (UUR). Como resultado, um subtipo de diabetes de
herança materna associado com surdez, também referido como MIDD (acrônimo
de maternally inherited diabetes and deafness), tem sido reconhecido. O disfunção
mitocondrial associa-se a disfunções em orgãos diferentes que estão
representados na Figura 5.
Figura 5: Alterações em diferentes orgãos relacionadas a disfunção
mitocondrial.

Síndrome de Wolfram

Outro tipo de DM associado à deficiência de insulina de origem não autoimune,

surge, em geral, na 1a década de vida, mas pode ter início na idade adulta. Deve-
se suspeitar desse tipo de diabetes nos jovens com DM e baixa reserva de
insulina, que necessitem de insulina exógena para o tratamento da hiperglicemia e
com ausência de marcadores autoimunes contra célula β- pancreática, em
associação à atrofia óptica, a qual, em geral, sucede em aproximadamente uma
década o aparecimento do DM. Quando há um quadro de deficiência visual grave
desproporcional ao tempo de evolução do DM e, eventualmente, na ausência de
outras microngiopatias, deve-se suspeitar de atrofia óptica e da síndrome de
Wolfram Outras associações presentes, mas não obrigatórias, são a surdez e o
diabetes insípido de origem central. Quando essas quatro alterações estão
presentes, tem-se o acrônimo DIDMOAD (diabetes insipidus, diabetes
mellitus, optic atrophy e deafness). Além delas, a bexiga neurogênica, a ataxia, o
nistagmo e as doenças psiquiátricas podem fazer parte do quadro e dificultar as
estratégias para o controle glicêmico. Outras alterações endócrinas, como
deficiência de hormônio de crescimento e hipogonadismo por disfunção
hipotálamo-hipofisária, também podem surgir. A prevalência de síndrome de
Wolfram é de 1/100.000 a 770.000 e ela ocorre devido a mutações no gene WFS-
1 ou wolframina, cuja função ainda não está completamente definida.

Defeitos genéticos na ação da insulina

Síndromes de resistência grave à insulina

Nas últimas décadas, tem-se demonstrado que várias síndromes associadas à

resistência à insulina decorrem de mutações no gene do receptor de insulina.
Clinicamente, há três apresentações: resistência à insulina tipo A, definida pela
presença da tríade de RI, acantose nigricante e hiperandrogenismo, na ausência
de obesidade ou lipoatrofia; a síndrome de Donohue (leprechaunismo),
caracterizada por retardo no crescimento intrauterino e pós-natal, diminuição do
tecido adiposo subcutâneo e acantose nigricante; e a síndrome de Rabson-
Mendenhall, associada com baixa estatura, abdome protuberante, anormalidades
em dentes e unhas e hiperplasia pineal. As duas últimas são transmitidas de forma
autossômica recessiva, ou seja, os indivíduos afetados herdam os dois alelos
mutantes. Mais de 70 mutações já foram identificadas no gene do receptor de
insulina, e a gravidade do defeito na função do receptor parece correlacionar-se
com a gravidade da síndrome clínica.

Lipodistrofias

Condições raras, caracterizam-se por uma perda seletiva do tecido adiposo.

Geralmente, associam-se a complicações metabólicas, como DM, RI e
dislipidemia, podendo ser adquiridas ou familiares, generalizadas ou parciais. A
lipodistrofia generalizada congênita, ou síndrome de Berardinelli-Seip, tem
herança autossômica recessiva e caracteriza-se por ausência quase completa de
tecido adiposo desde o nascimento ou na infância. O DM geralmente se
desenvolve durante a adolescência. Pelo menos duas alterações moleculares
foram identificadas como suas causas: mutações no gene AGPAT2 (1-acilglicerol-
fosfato-aciltransferase-2), no cromossomo 9, e no gene seipina (também
denominado Gng3lg), no cromossomo 11. As lipodistrofias parciais familiais são
formas heterogêneas de herança autossômica dominante. A síndrome de
Dunnigan, a mais comum, caracteriza-se pela perda progressiva de gordura nos
braços e nas pernas durante a puberdade e, posteriormente, em regiões
abdominal e torácica, com preservação ou mesmo aumento de tecido adiposo na
face e no pescoço. O DM geralmente desenvolve-se após a 2 a década de vida
associado à RI e à dislipidemia. Essa síndrome resulta de mutações em
heterozigose no gene LMNA, que codifica as lamininas A e C, mapeado no
cromossomo 1q21-q23. Recentemente, algumas famílias com lipodistrofia parcial
e sequência normal do gene LMNA foram identificadas com mutações no
gene PPARg.

Na Figura 6 apresentamos a distribuição da gordura nos diferentes tipos de

lipodistrofia, os genes e o perfil metabolico associado.
Figura 6: Distribuição do tecido adiposo nas lipodistrofias.

Vermelho : tecido adiposo deficiente.

Verde : tecido adiposo preservado.

DIAGNÓSTICO

O DM pode ser diagnosticado, segundo as recomendações da American Diabetes

Association, da OMS, e da Sociedade Brasileira de Diabetes por um dos quatro
critérios:

1 | Sintomas clássicos da doença que incluem poliúria, polidipsia e emagrecimento

associados a uma glicemia ao acaso ≥ 200 mg/dL. Glicemia ao acaso é definida
como aquela realizada em qualquer horário, independentemente do tempo
decorrido desde a última refeição.

2 | Glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL. Define-se jejum como ausência de ingestão

calórica por pelo menos oito horas.

3 | Glicemia duas horas após sobrecarga oral de glicose ≥ 200 mg/dL durante o
teste de tolerância à glicose oral realizado de acordo com condições padronizadas
(vide a seguir).

4 | HbA1c ≥ 6,5%. Este teste deve ser realizado em laboratórios com metodologia
padronizada e certificada para HbA1c. Resumo na Tabela 2.
Tabela 2. Critério para o diagnóstico de diabetes melito.

Na ausência de sintomas agudos de hiperglicemia, o diagnóstico deve ser

confirmado pela repetição do teste em outra ocasião, geralmente dentro da
1a semana. Em vista de sua facilidade e menor custo, a glicemia de jejum é a
forma preferencial para o diagnóstico. Entretanto, se o teste oral de tolerância à
glicose for realizado, deve ser precedido por pelo menos três dias de dieta
irrestrita com pelo menos 150 g de carboidrato por dia e atividade física habitual.
No dia do teste, após jejum de 8 a 14 horas, administram-se, pela manhã, 75 g de
glicose anidra dissolvida em 250 a 300 mL de água. Para crianças, a sobrecarga
de glicose deve ser 1,75 g/kg de peso até o máximo de 75 g de glicose.
Tabela 3. Critérios para pesquisa de diabetes ou pre-diabetes em adultos
assintomáticos

Os estados metabólicos intermediários entre a tolerância à glicose normal e o DM,

são referidos como categorias de risco elevado para a doença, pré-diabetes ou
disglicemia: glicemia de jejum entre 100 e 125 mg/dL; glicemia duas horas após a
sobrecarga oral de 75 g de glicose entre 140 e 199 mg/dL; e HbA1c entre 5,7 e
6,4%. Resumo na Tabela 4.

Tabela 4. Critérios para definir pré-diabetes.

Para a avaliação da reserva insulínica no paciente com DM, é possível solicitar a
dosagem do peptídeo C em jejum ou após uma refeição mista. Um valor de
peptídeo C igual ou superior a 0,6 ng/mL, nos indivíduos com função renal normal,
indica presença de uma secreção residual de insulina. Entretanto deve-se sempre
considerar a glicemia concomitante a coleta do peptideo-C e se considera
estimulado se essa for superior a 144mg-dl.

As concentrações plasmáticas de insulina determinadas em jejum ou após uma

sobrecarga de glicose apresentam-se como uma variável contínua, de modo que
valores de corte para diagnosticar RI ou RI grave são arbitrários. Formas
monogênicas de RI podem ser sugeridas em indivíduos com diabetes e IMC < 30
kg/m2 que necessitem de mais de 3 UI/kg/dia de insulina exógena para controle da
glicemia ou naqueles com IMC > 30 kg/m 2, dificuldade de controle glicêmico e
presença importante de acantose nigricante, hiperandrogenismo ovariano e
oligomenorreia e lipodistrofia.

O componente autoimune na etiologia do DM tanto nos jovens como nos adultos

pode ser confirmado com a dosagem dos autoanticorpos anti-insulina (que devem
ser solicitados antes do início da insulinoterapia) e dos anticorpos anti-
descarboxilase do ácido glutâmico (GADA), anti-tirosina fosfatase (anti-IA2) e anti
transportador de Zn++, já disponíveis na rotina dos laboratórios clínicos.

Diabetes Melito Gestacional

Até recentemente, o diabetes melito gestacional foi definido como qualquer

grau de intolerância à glicose reconhecido pela primeira vez na gestação, sem
considerar o grau da hiperglicemia. Entretanto, devido ao aumento da frequência
de obesidade e sedentarismo na população geral o diabetes melito do tipo 2 tem
surgido em idades mais jovens incluindo mulheres em idade reprodutiva com
consequente aumento no número de gestantes com DM2, não diagnosticado
anteriormente, já no início da gestação.

Nesse sentido é aconselhável avaliar a tolerância a glicose em mulheres com

fatores de risco para o DM2(vide Tabela 3) durante a sua visita inicial do pré-natal
e utilizar como critério diagnóstico o de fora da gestação(Tabela 2). As mulheres
que preencherem o critério diagnóstico de diabetes de fora da gestação dvem ser
classificadas como tendo diabetes complicando a gestação (mais frequentemente
o DM2 e raramente DM1 ou monogênico) e tratada de acordo com o grau de
hiperglicemia. Embora a IADPG( International Association of Diabetes and
Pregnancy Study Groups) tenha recomendado em 2010 que o diagnostico de
DMG possa ser diagnosticado com glicemia de jejum entre 92 e 125 mg-dl em
qualquer periodo durante a gestação (incluindo o 1º. trimestre) esta condição
permanece em discussão. As mulheres com tolerância a glicose oral normal ,
nessa fase da gestação, devem ser reavaliadas entre a 24ª e 28ª semana da
mesma. Nesse período da gestação (24ª e 28ª semana) a pesquisa de DMG pode
ser realizada por um dos dois protocolos, denominados de one-step ou two step
que estão apresentados na Tabela 5.
Tabela 5. Protocolos para o diagnóstico de Diabetes Melito Gestacional entre
a 24ª e 28ª semana de gestação.

Por último é importante acrescentar que as mulheres que apresentaram DMG

devem ser seguidas periodicamente, após a gestação pela vida toda pois são de
risco de vir a apresentar diabetes melito permanente, preferencialmente o DM2, no
futuro.

CLASSIFICAÇÃO

O tratamento do DM está evoluindo rapidamente, com o desenvolvimento de

medicamentos relacionados aos diferentes aspectos de sua etiopatogenia. Desse
modo, a classificação etiológica adequada do DM tem importância epidemiológica,
genética (orientação familiar), terapêutica e prognóstica. Para definir o tipo de DM,
em geral, é necessário conhecer o histórico familiar, as características físicas do
paciente e as circunstâncias presentes no momento do diagnóstico.

Na Tabela 6, são apresentados dados clínicos e laboratoriais que podem auxiliar

na caracterização etiológica dos indivíduos com diabetes melito.
CLÍNICOS LABORATORIAIS

 História clínica
Função da célula β: peptídeo-C
 Familiar (heredograma)
de jejum e pós-estímulo.
Fatores Patológicos Pessoais

Condições de gestação (infecções virais) e Resistência à ação da insulina:

nascimento (prematuridade e peso) insulinemia basal e após estímulo

Fator autoimune: anticorpos

Idade, medicações associadas, condições ao
anti-GAD, anti-IA2, anti-ZnT8 e
diagnóstico e evolução do diabetes
anti-insulina

Características físicas: tipo de obesidade,

Marcadores genéticos (maturity
lipodistrofia, presença de acanthosis nigricans,
onset diabetes of the young,
dislipidemia, hirsutismo, hipertensão arterial,
diabetes mitocondrial, síndrome
outras doenças autoimunes, distúrbios em
de Wolfran, diabetes neonatal
outros sistemas (auditivo, óptico, renal, e
etc.)
cardíaco etc.)

Tabela 6. Fatores clinicos e laboratoriais importantes para a classificação

etiológica do Diabetes Melito.

Em pacientes (1 a 35 anos de idade), peptideo-C positivo, autoanticorpos anti-

ilhota negativos, que não necessitaram de insulina dentro dos primeiros 6 meses
de diagnostico e uma probabilidade calculada pelo programa abaixo(Figura 7)
acima de 25% pode - se indicar a pesquisa de um dos tipos de MODY ,que
geralmente se inicia pela pesquisa dos MODY2 e MODY3.
Figura 7: MODY calculator. Disponível em: www.diabetesgenes.org

Atualmente, o DM é classificado em quatro grupos gerais (Tabelas 7 e 8).

a | Diabetes Melito do Tipo 1

1A – Autoimune

1B – Idiopático

b | Diabetes Melito do Tipo 2

c | Outros tipos específicos de DM (Quadro 25.4)

d | Diabetes gestacional

Tabela 7: Classificação geral etiológica do DM

1 | Defeitos genéticos na função da célula β

  MODY 1 ( gene HNF-4α)

 MODY 2 ( gene da glicoquinase)

 MODY 3 ( gene HNF-1α)

 MODY 4 ( gene IPF-1)

 MODY 5 (gene HNF1β)

 MODY 6 ( gene neuro D1)

 MODY 7 (Kruppel-Like factor 11(KLPFII)

 MODY 8(gene carboxyl-ester lipase(CEL)

 MODY 9 ( gene paired box (PAX4)

 MODY 10( gene insulina (INS)

 MODY 11( gene especifico tirosina quinase

linfocitoB(BLK)

 MODY 12(ligação ATP, subfamilia

C,membro8(ABCC8)

 MODY 13 ( canal de potassio,membro 11(KCNJ11)

 MODY 14 (APPLI)

 Diabetes mitocondrial

 Outros

2 | Defeitos genéticos na ação da insulina

 Resistência à insulina tipo A

 Leprechaunismo
  Síndrome de Rabson-Mendenhall

 Diabetes lipoatrófico

 Outros

3 | Doenças do pâncreas exócrino

 Pancreatite

 Pancreatectomia ou trauma

 Neoplasia

 Fibrose cística

 Pancreatopatia fibrocalculosa

 Hemocromatose

 Outras

4 | DM Associado a outras Endocrinopatias.

 Acromegalia

 Síndrome de Cushing

 Glucagonoma

 Feocromocitoma

 Somatostatinoma

 Aldosteronoma

 Hipertiroidismo

 Outras

5 | DM Induzido por fármacos ou agentes químicos

  Determinadas toxinas

 Pentamidina

 Ácido nicotínico

 Glicocorticoides

 Hormônio tiroidiano

 Diazóxido

 Agonistas β-adrenérgicos

 Tiazídicos

 Interferon-α

 Outros

6 | DM relacionado a Infecções

 Rubéola congênita

 CMV

 Outras

7 | Formas incomuns de diabetes autoimune

 Síndrome de Stiff - person

 Anticorpos anti-receptor de insulina

 Outras

8 | Outras síndromes genéticas por vezes associadas com

DM

 Síndrome de Down

 Síndrome de Kleinefelter
  Síndrome de Turner

 Síndrome de Wolfram (DIDMOAD)

 Ataxia de Friedereich

 Coreia de Huntington

 Síndrome de Laurence-Moon-Biedel

 Distrofia miotônica

 Síndrome de Prader-Willi

 Porfiria

 Outras

Tabela 8 : Outros tipos específicos de DM

Sumario

 O DM é um conjunto de distúrbios metabólicos caracterizados por

hiperglicemia como resultado do defeito na secreção e/ou na ação da
insulina ou em ambos.

 A evolução nas áreas de imunologia, bioquímica e de biologia molecular

tem demonstrado a existência de aproximadamente 54 tipos etiológicos
de DM. A classificação etiológica do DM tem importância epidemiológica,
genética, terapêutica e prognóstica.

 O tipo mais frequente de DM é o DM2 e nos jovens o DM2; no entanto,

ambos podem surgir em diferentes faixas etárias, como também há
formas mais raras (p. ex.: DM monogênicos).

 A caracterização do grau de resistência à insulina e da deficiência

insulínica é importante para a orientação terapêutica.
LEITURAS SUGERIDAS

1. Classification and Diagnosis of Diabetes : Standards of Medical Care in

Diabetes- 2020. Diabetes Care 43(Suppl.1): S14-S31,2020.
https://doi.org/10.2337/dc20-S002.

2. Roden M and Shulman GI. The integrative biology of type 2 diabetes.

Nature 576 : 51-60, 2019.

3. Ilonen J, Lempainen J and Veijola R. The heterogeneous pathogenesis of

type 1 diabetes mellitus.Nature Reviews Endocrinology 15:635-
650,2019.

4. Urakami T. Maturity Onset Diabetes of the Young(MODY) :current

pesrpectives on diagnosis and treatment. Diabetes, Metabolic Syndrome
and Obesity: Targets and Therapy.12:1047-56,2019.