Antineoplásicos pt 1 - Letícia

Plano de aula:
Terapia antineoplásica
-câncer como doença alvo
-aspectos históricos
-esquemas de tratamento
-mecanismos de resistência
Fármacos antineoplásicos
-alquilantes
-antimeltabolicos
-antibióticos citotóxicos
-inibidores de fuso mitótico
-efeitos adversos, tumor adquire resistência, tumores ainda intratáveis

Câncer
Conjunto de mais de 100 doenças. Crescimento desordenado, invasão de tecidos e órgãos

Muitos quimioterápicos são ciclo dependentes, atuando em locais diferentes do ciclo.

Alguns atuam tentando inibir a divisão celular, evitar a super expressão de receptores,
inibidores de angiogênese (antimetastaticos)
Quando entende-sr o câncer pelas características comuns, fica mais fácil de entender o
tratamento.

Histórico
Câncer relatado entre 3000-2500 AC.
Até metade do século 20 era baseado na remoção do tumor, depois a radioterapia, e mais
recentemente a quimioterapia.

Grandes entraves
Pq demorou tanto para desenvolver os fármacos?
Porque precisa de modelos controlados e não tínhamos.
Ausência de modelos experimentais e como realizar esses testes com fármacos com janela
terapêutica pequena, porque os pacientes já estavam debilitados.
Sidney Farber testou antifolatos em crianças com leucemia em Boston.

Surgimento da quimioterapia
-2 GM : pesquisa com armas quimicas, gases de mostarda.
-Goodman e Gilman : estudo dos efeitos da mostarda nitrogenada em modelos animais.
-Crianção do “cancer chemotherapy national service center”.

Avanços na terapia neoplásica

Slide
Terapias tem muitos efeitos adversos:
Queda de pelos, cabelos, náusea, vômito, imunossupressão, etc.
Terapia adjuvante : cirurgia mais quimioterapia.
Terapia antineoplásica
1. Cirurgia antineoplásica
2. Radioterapia
3. Quimioterapia
1 e 2 , ⅓ dos paciente sem metástase diagnosticada respondem. Se diagnosticado em
estagios iniciais, 50% de chance de cura.
3. 50% dos pacientes serão submetidos a quimioterapia para combater micrometastases…

Quimioterapia antineoplásica
Baseado em uso de combinação de fármacos, melhor compreensão dos mecanismo de
ação dos fármacos antitumorais, desenvolvimento de abordagens quimioterápicas para
destruir micrometastases, melhor compreensão dos mecanismo moleculares da
carcinogênese e na cascata metastática, reconhecimento da heterogeneidade dos tumores
(passa a olhar o tumor como tecido).

B.Princípios que norteiam:

Uma única célula pode gerar tumor letal, tumores são capazes de escapar dos mecanismos
de Imuno vigilância do organismo e uma dose do fármaco destrói uma fração das celulas,
portanto preciso de ciclos.

C.Agente antineoplásicos são mais eficazes em cels de proliferação rápida.

Mas maioria das cels em estado quiescente.

D.Objetivo principal dos fármacos antineoplásicos:

Eliminar as células do...

E. Efeito do tratamento do tumor…

Quando faço o diagnóstico, geralmente o tumor já viveu ⅔ da vida dele.
Com tratamento tardio, não falo de cura, apenas de longevidade.
Com tratamento cedo, se taxa de morte é maior que proliferação, posso falar de remissão.

Terapia de suporte: antieméticos, antibióticos, profilaxia de nefropatia, nutrição enteral e

parenteral, uso de analgésico para dor e suporte psicológico.

Resistência primaria, sem previa exposição:

-mutação do p53
-mutação de enzimas de reparo.

Resistência adquirida
Específica ao fármaco, múltiplas drogas(glicoproteína P)

Efeitos adversos comuns

Toxicidade para MO, comprometimento da cicatrização, perda de pelos e cabelos, dano ao
epitélio TGI, depressão do crescimento de Kids, etc…
Tabela de fármacos antineoplásicos.

Alquilantes : grupos altamente reativos interagem quimicamente com moléculas biológicas,

com capacidade de formação de ligações covalentes. Normalmente com dois sítios de
ativação, formando ponte nos ácidos nucléicos, dificultando a abertura das fitas.
Demais explicação mais tarde.

Maioria dos fármacos inspirados em compostos naturais.

Ciclo celular como alvo

G0 - quiescência
G1 - checando integridade do DNa preparando para duplicar
S - processos de duplicacao
G2 - checagem do material duplicado
Mitose - divisão celular

Alvos: DNA, timidilato sintetase (síntese dos AC. Nucléicos), topo isomerase (duplicação dia
AC. Nucléicos), tubulina

Divisão dos fármacos em ciclo específicos (antimetabólito, inibidores de top2, inibidores de

fuso) e não ciclo especificos
(Alquilantes-cisplatina, tetraciclinas- antitumorais e camptotecinas)

Alquilantes e afins:
1 Mostardas nitrogenadas: ciclofosfamida (imunossupressor bastante utilizado, atua por
alquilação do DNA inibindo a proliferação celular, levando a apoptose)

2 compostos de platina: cisplatina, congeros como carboplatina. Representam a revolução

nos tumores de mama quando surgiram (hoje os taxanos tem maior impacto, mas tem custo
de efeitos colaterais muito significativos)

3 nitrosureias:

4 outros:

1, 2 e 3 liga-se ao DNA

A.agentes quimioterápicos
B.possuem grupos altamente reativos de forma instantânea com grupos amina, hidroxila ou
sulfidrila (ligam N7 das guaninas)
C. Covalentemente liga-se ao DNA
D. Inibem crescimento tumoral através da formação de ligações intra e inter cadeias
E. Desta maneira impedem k
F.
G.
H.
Podem ser classificados de acordo com o grupamento reativo no DNA.

Ciclofosfamida
-Mais utilizado
-Oral ou IV
-Pró fármaco - metabolização hepática (CYP450) com 2 intermediários :
4-hidroxiciclofamida e aldofosfamida.
-Aldofosfamida é convertida à acroleína (toxica) e mustarda fosforamida
-Forma ligação covalente com o DNA
-Impede duplicação
-Desencadeia apoptose
-slide metabolismo da ciclofosfamida

Uso clínico
Tumor de mama, ovarik, non hodkin…

Efeitos colaterais
Náusea e vômito, leucopenia, anemia, sangramento, alopecia, pigmentação da pele, fibrose
pulmonar (menos comum), cistite hemorrágica (antídoto: Mesna)

Compostos de platina:
Cisplatina, carboplatina, oxiplatina
Alquilante
Ligações intra e inter filamentos
Impede duplicação
-Desencadeia apoptose

Cisplatina
Utilizada no tratamento de tumores sólidos de testículo e ovário por injeção ou IV lenta (em
bokus = choque anafilático), regime se hidratação durante o uso (para evitar a
Nefrotoxicidade), baixa mielotoxicidade, náusea e vômitos muito graves, zumbido e perda
auditiva - ototoxicidade que pode ser reversível (as vezes é motivo de abandono de
tratamento por que é muito incômodo) neuropatia periférica (as vezes reversível de 6-12
meses após parada do uso)

Carboplatina: menos Nefrotoxicidade, Nefrotoxicidade e …

Oxiplatina:

Baixa mielossupressao, portanto ano utilizados para tratar leucemia.

Nitrosureias
Lomustatina e carmistatina
Hidrossolúveis mas atravessam BHE
Usado em tumores de cérebro e meningites
Efeito cumulativo depressor severo da MO que aparece de 3-6 semanas após início do
tratamento.
Uso depende de como o paciente reage.
Resposta é muito idiossincráticas.

Tabelas de comparação.

Antimetabólitos
1 inibidores de folato
2 inibidores de pirimidinas
3 inibidores das purinas

-Mimetizam a estruturadas moléculas naturais : inibem enzimas competitivamrnte,

incorporam inapropriadamente em moleculas-nucleotideos fraudulentos.
-Matam células na fase S.
-3 grupos principais acima listados.
-inibem a síntese de DNA e/ou RNA.

Análogos do ácido fólico

Ácido fólico é essencial para a síntese de purina e timidilato
Folato:

Metrotexato
-Afinidade pela enzima que metaboliza o ácido fólico.
-Maior afinidade que o folato.
-Depleção de FH4 na célula leva a depleção de dTMP que leva a falta de timidina.
-Inibe síntese de DNA
-Tomada pelo sistema transportador de folato - resistência pela diminuição de receptores
-...

Mudança de terapêutica: inefetividade ou toxicidade aumentada.

Análogos de pirimidina

5-fluoroutacila (5FU)
Análogo de dUMP compete pela enzima timidilato sintase.
Nucleotídeo fraudulento.
Ligação covalente à timidilato sintase
Mecanismo de ação envolve redução de síntese de DNA.
Causa insensibilidade das extremidades.

Cintarabina
Estrutura semelhante a um nucleosídeo (sem fosfato) 2-desoxicitidina
Fosforilada em vivo - citosina arabinosideo trifosfato
Inibe DNA polimerase
Efeitos adversos: MO e TGI

Gencitabina - análogo do araC

Fosforilada in vivo - tri-PO4
Tbm inibe a ribonucleotídeos redutase…

Análogos de purina
6 mercaptopurina
Fludarabina
Pentostatina
Tratamento de leucemias

Antibióticos citotóxicos
Substâncias de origem microbiana que inibem divisão celular
Geralmente bactericas Streptomyces
Antraciclinas

Doxorrubicina - intercalam no DNA, inibem replicação por inibir a topo isomerase 2.

Formação de radicais livres como efeito adverso. No coração = cardiotoxicidade.
Epirrubicina e mitoxantrona tbm

Dactinomicina - intercala no DNA, interfere..

Bleomicina - glicopeptideo, mais toxicidade, mais efetiva em G2…