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Citocromos P450 (pigmento com uma absorbância a 450) são proteínas integrais de
membrana contendo um único grupo prostético ferro protoporfirina IX (heme). O ferro heme
dos citocromos P450 é capaz de formar 6 ligações, quatro com os quatro átomos de nitrogênio
pirrólicos do anel porfirínico e dois com ligantes axiais. Um dos ligantes axiais é um grupo
sulfidrila de um resíduo de cisteína localizado perto da extremidade de carboxila da molécula
de citocromo P450, e o outro ligante pode estar em aberto ou ocupado por oxigênio, CO, NO
ou água.
Nessa reação o NADPH é um doador de dois elétrons e o substrato S pode ser um esteróide,
um acido graxo, uma droga ou outro componente químico que contenha um alcano, um
alceno, um anel aromático ou um anel heterocíclico substituinte que possa servir como sítio
de oxigenação. A reação é uma monoxigenação e a enzima é uma monoxigenase porque
incorpora apenas um dos átomos de oxigênio ao substrato.
O mecanismo geral pelo qual o citocromo P450 catalisam a monoxigenação de seus substratos
é parecido para todos eles. O ciclo de reação é iniciado pela ligação de substrato ao heme na
forma nativa, férrico, de alto spin, pentacoordenado. O primeiro elétron pode ser transferido
para o heme, reduzindo-o a forma ferroso, de alto spin, pentacoordenado só depois de o
substrato ter sido ligado. Agora, oxigênios pode então se ligar ao heme ferroso, e a segunda
transferência de elétrons é facilitada.
Subsequentemente, o oxigênio molecular é ativado e clivado, um átomo é inserido no
substrato( monoxigenação), e outro combina-se com dois prótons e dois elétrons para formar
H₂O.
A biotransformação de drogas envolve reações bioquímicas específicas, sendo que cada etapa
tem a participação de seqüências enzimáticas altamente ordenadas.
Até o momento são conhecidas 11 famílias do citocromo P450 humano, que incluem 30
enzimas ou citocromos diferentes. Apenas as famílias CYP1, CYP2 e CYP3 são importantes
na biotransformação de drogas. Dentro dessas famílias, as isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e
3A3/4 são reconhecidamente as mais importantes para o metabolismo de drogas.
A seguir, a importância de duas izoenzimas P450 será detalhado. Tais isoenzimas são citadas
na farmacologia por seu papel na biotransfromação de algumas drogas.
4. 1- CYP 1A2.
O metabolismo oxidativo da cafeína tem sido utilizado como teste de detecção in vivo da
atividade de CYP1A2, apesar de outras isoenzimas, como CYP2E1 e CYP3A3/4, também
contribuírem, embora em menor proporção, para o seu metabolismo. Apesar desta limitação, a
cafeína continua a ser o único teste in vivo existente para avaliar a atividade da isoenzima 1A2
(Riesenman, 1995). A desmetilação do analgésico fenacetina tem sido utilizada como teste in
vitro para caracterizar os efeitos indutor ou inibidor de diversas drogas sobre essa isoenzima
(Ozdemir et al., 1998).
4.2- CYP3A3/4
DEVLIN, Thomas M. Manual de bioquimica com correlacoes clinicas. 4ed. Sao Paulo:
Edgard Blucher, 2000. 1007p.