SP 03 – Diabetes

1) Compreender a DM (classificações, fisiopatologia, epidemiologia, prevenção)

e seus fatores de risco.
O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença autoimtemune, poligênica, decorrente de destruição das
células β pancreáticas, ocasionando deficiência completa de insulina, altos níveis sanguíneos de glicose e
decomposição de gorduras e proteínas do corpo. Uma das funções da insulina é impedir a lipólise e liberação de AGL
na corrente sanguínea. Na sua ausência, os AGL são decompostos em cetonas no fígado e o paciente pode entrar em
cetoacidose. Para evitar este quadro catabólico, o paciente precisa de reposição de insulina exógena, por isso é
conhecido como insulinodependente.

Subdivide-se em DM tipo 1A e DM tipo 1B, a depender da presença ou da ausência laboratorial de

autoanticorpos circulantes, respectivamente. A DM tipo 1A depende de fatores genéticos, um fator ambiental
desencadeante (ex infecção) que leva a uma reação de hipersensibilidade mediada por linfócitos T contra algum
antígeno das células beta. Também pode ocorrer de forma secundária a doenças graves como artrite reumatoide. No
exame laboratorial do paciente portador são encontrados altos níveis de anticorpos contra insulina e contra ilhotas.
Já DM tipo 1B é idiopática, ou seja, surge sem uma causa definida e por isso não constam alterações nos exames
laboratoriais.

Já o Diabetes mellitus tipo 2 é caracterizado por uma deficiência relativa de insulina, pois as células beta
pancreáticas não totalmente destruídas. Cursa com resistência insulínica, condição na qual o hormônio tem
dificuldade de atuar nos tecidos alvo como músculo esquelético, tecido adiposo e fígado. O que leva a
hiperinsulinemia e hiperglicemia causada pela redução da captação de glicose pós-prandial e aumento da produção
de glicose pelo fígado. Por isso esses pacientes não estão sujeitos a cetoacidose. No entanto, com o tempo, o
aumento da demanda de insulina como mecanismo compensatório pode levar a destruição das células beta e
necessidade de reposição de insulina exógena. Sua etiologia é muito associada a obesidade em razão do aumento
sérico de ácidos graxos livres.

FISIOPATOLOGIA DOS SINTOMAS

Os três principais sintomas da diabetes são a POLIÚRIA (micção excessiva), POLIDIPSIA (sede excessiva) e
POLIFAGIA (fome excessiva). A alta concentração plasmática de glicose resulta em poliúria na medida em que a
quantidade de glicose filtrada pelos glomérulos renais é maior do que a capacidade reabsorção dos túbulos, levando
a glicosúria. A permanência da glicose nos túbulos têm efeito osmótico e faz com que grandes quantidades de água
sejam excretadas juntamente.

A osmolaridade da molécula de glicose também resulta em desidratação intracelular nos demais tecidos do
corpo, inclusive do hipotálamo, o que ativa o seu centro da sede e traz essa necessidade à consciência.

A polifagia não é muito comum em pacientes com diabetes tipo 2, mas na DM1 é associada ao esgotamento
das reservas celulares de carboidratos, gorduras e proteínas. Dois centros hipotalâmicos controlam a ingestão de
alimentos: o “centro da fome” na região lateral, responsável pelo controle da quantidade de alimento ingerido, e o
“centro da saciedade”, localizado na região ventro-medial. O centro da fome esta sempre ativo, invocando o
comportamento de procura por alimento, através da ativação de vias neurais eferentes oroxígenas. No entanto este
centro é temporariamente inibido pelo centro da saciedade após refeições por vias neurais eferentes anorexígenas.
Outros mecanismos neuroendócrinos complementam o controle do apetite e peso corporal. Observou-se que o
Neuropeptídeo Y (NPY) quando injetado no hipotálamo produz hiperfagia, ao passo que também foi demonstrado
que a insulina altera a síntese local e liberação do NPY no hipotálamo, resultando em saciedade. Entretanto em
condições de hipoinsulinemia (jejum, diabetes) aumenta a expressão do NPY no núcleo arcuado, aumentando assim
a ingestão de alimentos. A observação de polifagia (ingestão exagerada de alimento) é um achado comum em
pacientes com DM não complicado.
2) Relacionar DM com obesidade, SM e resistência insulínica.

OBESIDADE

Na obesidade, a liberação de adipocinas anti-inflamatórias (como a adiponectina) cessa, em detrimento do

aumento de liberação das pró-inflamatórias, por esse motivo, a obesidade é tida um estado de inflamação crônico de
baixa intensidade, vinculado aumento da IL-6; da Proteína C reativa (PCR) (uma proteína de fase aguda regulada
pelos níveis de TNF-alfa e IL-6 e 7 circulantes) e do inibidor do ativador de plasminogênio (PAI)-1.

A IL-6 exerce importante papel na imunidade humoral e celular ativando as defesas do hospedeiro diante da
injúria tecidual e processos inflamatórios e o próprio PCR. Além disso, também é pró-coagulante pois atua sobre o
fígado estimulando o aumento da concentração de fribrinogênio, proteína amilóide sérica A. Assim como ela, o PAI 1
também é pró coagulante uma vez que adia o final da coagulação, favorecendo a formação de trombos. O TNF-alfa
também aumenta a concentração plasmática de fibrinogênio, PAI 1, proteína amilóide sérica e PCR. Além disso,
contribui para a resistência insulínica ao induzir a redução da autofosforilação do receptor da insulina.

OBESIDADE E SÍNDROME METABÓLICA

A função mais conhecida do tecido adiposo é a de armazenar ácidos graxos e triacilgligerol. No entanto, suas células
(principalmente do tecido adiposo visceral) desempenham papel importante na secreção de mediadores pró-
inflamatórios, também chamados adipocinas, bem em como de adipocinas anti-inflamatórias como a adiponectina.

Na obesidade, a liberação de adipocinas anti-inflamatórias cessa, em detrimento do aumento de liberação

das pró-inflamatórias, por esse motivo, a obesidade é tida um estado de inflamação crônico de baixa intensidade,
vinculado aumento da IL-6; da Proteína C reativa (PCR) (uma proteína de fase aguda regulada pelos níveis de TNF-alfa
e IL-6 e 7 circulantes) e do inibidor do ativador de plasminogênio (PAI)-1.

A IL-6 exerce importante papel na imunidade humoral e celular ativando as defesas do hospedeiro diante da
injúria tecidual e processos inflamatórios e o próprio PCR. Além disso, também é pró-coagulante pois atua sobre o
fígado estimulando o aumento da concentração de fribrinogênio, proteína amilóide sérica A. Assim como ela, o PAI 1
também é pró coagulante uma vez que adia o final da coagulação, favorecendo a formação de trombos. O TNF-alfa
também aumenta a concentração plasmática de fibrinogênio, PAI 1, proteína amilóide sérica e PCR. Além disso,
contribui para a resistência insulínica ao induzir a redução da autofosforilação do receptor da insulina.

A Síndrome Metabólica é associada à obesidade na medida em que, excesso de triglicerídeos dentro do

adipócito atrai macrófagos, que se infiltram no tecido e desencadeiam uma resposta inflamatória. Essa resposta
prejudica a deposição dos ácidos graxos nos adipócitos e favorece sua liberação para o sangue. Uma vez na corrente
sanguínea, eles se depositam sobre o fígado e o torna resistente a insulina.

Essa condição favorece a diferenciação de macrófagos M2, secretor de citocinas anti-inflamatórias, em M1

secretor de pró-inflamatórias. Entre elas estão o TNF-alfa, a IL- 1beta (induz a expressão de moléculas de adesão
endotelial) e a IL-18 (exerce quimiotaxia das células T).

RESISTÊNCIA INSULÍNICA

A insulina é um hormônio secretado pelas células beta pancreáticas que, entre outras funções, atua na
captação de glicose para tecidos como o adiposo e o músculo esquelético, reduzindo os níveis glicêmicos do plasma.
Sua via de sinalização intracelular começa quando ela se liga as subunidades alfa do receptor de membrana IR,
permitindo que as subunidades betas deste se autofosforilem em substratos de tirosina chamados IRS1 e IRS2. Essa
fosforilação cria sítios de ligação para a proteína PI3q, ativando sua subunidade catalítica P110 que permite a
fosforilação de PIP1 em 2 e consequente recrutamento das proteínas PDK1 e Akt.
Uma vez ativada, a Akt se associa a proteínas ligadas às vesículas nas quais estão contidos os transportadores
Gult-4, permitindo a movimentação destas até a membrana plasmática onde o Glut-4 promove o influxo de glicose
por difusão facilitada.
No entanto, na obesidade essa via de sinalização é prejudicada  através da redução da atividade quinase do
receptor IR e redução da fosforilação de IRS1 e 2 em tirosina, o que cursa com quadro de resistência à insulina. A
primeira justificativa deste quadro está na ativação, por ácidos graxos circulantes, dos receptores de membrana Toll
Like (TLR-4), mediadores da resposta inflamatória que acionam proteínas como  JNK e a IKK via TNF-alfa. 
A JNK fosforila as proteínas IRS1 e 2 em serina, o que bloqueia a ativação da PI3q e assim, a transdução do
sinal da insulina. Já a IKK, além de também fosforilar IRS1 em serina, pode fosforilar a proteína IKKB, ativando o fator
de transcrição NRKB e estimulando a produção de mediadores inflamatórios como TNF-alfa, iNOS, IL-6 e 8 e a COX-2.
Este TNF-alfa se liga ao receptor de morte TNF-R1 que por sua vez ativa mais proteínas inflamatórias IKK e JNK. E a
NO sintase induzível atua modificando a função de proteínas envolvidas na via de sinalização da insulina através da S-
nitrosação.
Levando em consideração estes fatores, o exercício físico pode reverter o quadro de resistência insulínica
uma vez que ativa vias metabólicas que bloqueiam essas moléculas inflamatórias como JNK, IKK e iNOS, permitindo a
sensibilidade à insulinica e  translocação do Glut-4 para a membrana. Entretanto, o exercício também ativa uma via
de captação de glicose independente da insulina, pois o aumento na razão AMP/ATP ativa a enzima AMPK que tem a
capacidade de translocar o Glut-4 para a membrana assim como o hormônio.

3) Explicar os tratamentos (farmacológico e não farmacológico) de DM e seus

mecanismos.

A DM tipo 2 normalmente está associada à síndrome metabólica. Desta forma, o tratamento visa também a
diminuição do risco cardiovascular. O tratamento adequado, principalmente em pacientes jovens, aumenta o tempo
e a qualidade de vida. Mas para tanto é necessário que promova redução da glicemia dentro metas glicêmicas e qu
os medicamentos prescritos sejam adequados para a situação de cada paciente.

DIETA E EXERCÍCIO FÍSICO

Este tratamento não farmacológico é fundamental para a redução da obesidade que na maioria das vezes é a
responsável pela resistência insulínica.

Recomenda-se que o paciente obeso perca pelo menos 5% a 7% do peso ideal através de uma dieta hipocalórica com
defict de 500 a 1000kcal. Após essa perda o paciente deve ser orientado a um regime de manutenção do peso. O
IMC deve estar em 20-25% para se manter saudável.

A alimentação deve ser composta por:

50- -55% de carboidrato, 10-20% de proteínas e 30-35% de lipídios, com menos de 10% do valor calórico total de
gorduras saturadas e menos do que 300 mg/dia de colesterol). Nos portadores de hipertrigliceridemia, a taxa de
carboidratos pode ser reduzida para 40-45%, fazendo-se a devida substituição pelas gorduras monoinsaturadas. Nos
portadores de LDL -C elevado, a dieta deve conter menos de 7% do total calórico em gordura saturada e menos de
200 mg/dia de colesterol.

Recomenta-se a prática de atividade física aeróbica por pelo menos 30min, 5 dias por semana. Exercícios isométricos
de força (“musculação”) são fundamentais para evitar a sarcopenia (perda de massa muscular), devendo ser
realizados pelo menos duas vezes por semana. Os diabéticos que passam mt tempo sentados no trabalho devem se
levantar a cada 30min para realizar uma pequena atividade física.

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO:

 BAGUAMIDAS (sensibilizadoras de insulina)

A Metformina (glifage) é a única representante legalizada da classe e está na linha de frente para o tratamento da
DM2. Em média, a metformina reduz a HbA1c em 1,5 a 2%,

Mecanismo de ação: (1) inibição da gliconeogênese hepática; (2) melhora da sensibilidade dos tecidos periféricos à
insulina (contribuindo para queda da insulinemia) pois ativa a MPK (igual no exercício físico) para expor o glut 4 e
captar glicose. Em nível celular, a metformina aumenta a atividade da tirosinoquinase do receptor da insulina,
estimulando a translocação do GLUT-4 e a atividade da glicogênio sintetase.

Farmacocinética e destino: A metformina é bem absorvida por via oral, não se liga a proteínas séricas e não é
biotransformada. A excreção é pela urina.

Efeitos: a tem efeito anti-hiperglicemiante, reduzindo a produção hepática de glicose, além de ação sensibilizadora
periférica mais discreta.
Também aumenta a produção de ácido lático por estimular o metabolismo não oxidativo da glicose em células
intestinais. O lactato produzido pode ser usado na gliconeogênese, sendo um importante fator protetor contra a
hipoglicemia.
Outro efeito benéfico da metformina é a redução dos triglicerídeos (em 10-15%) e, em menor grau, do LDL-
colesterol. Reduz também os níveis plasmáticos do PAI-1 (inibidor do ativador do plasminogênio).

Vantagem: diminui complicações renais e o risco cardiovascular

Efeitos adversos: Sintomas gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, gosto metálico). A metformina XR
(de longa duração) tem menos efeitos GI.

Contra indicações: Gravidez, insuficiência renal (TFG < 30 mL/min/1,73 m2 ), insuficiências hepática, cardíaca ou
pulmonar e acidose grave.

A metformina é contraindicada na disfunção renal devido ao risco de acidose lática. Ela deve ser suspensa em casos
de infarto agudo do miocárdio, agravamento de insuficiência cardíaca, sepse ou outro distúrbio que possa causar
insuficiência renal aguda. A metformina deve ser usada com cautela em pacientes com mais de 80 anos de idade e
naqueles com história de insuficiência cardíaca congestiva ou de abuso de álcool.

A metformina deve ser interrompida temporariamente em pacientes que serão submetidos a diagnósticos que
requerem injeção IV de contrastes radiográficos. Raramente ocorre acidose lática, reação potencialmente fatal. O
seu uso prolongado pode interferir na absorção da vitamina B12.

Dose: 1.000 a 2.550 Duas a três tomadas/ dia. Teve ser tomada junto com a alimentação para evitar os efeitos GI.

Pode ser utilizada em combinação com: sulfonilureias, glitazonas insulina. arcabose

 SULFANILUREIAS (secretagogos)

A clorpropramida, a tolbutamida e a tolazamida são as sulfonilureias de primeira geração, aquelas que necessitam de
uma dose maior para garantir o efeito máximo e possuem maior interação medicamentosa. As demais são
sulfonilureias de segunda ou terceira geração (glimepirida) (Glibenclamida - Daonil®).
Mecanismo de ação: estimulam diretamente a secreção basal de insulina pelas células beta pancreáticas, pelo
bloqueio de canais de K+ dependentes de ATP (“canais KATP”), o que promove despolarização da célula beta e
influxo de Ca2+, estímulo para a degranulação. Necessitam de células beta funcionantes para sua ação, uma vez que
estimulam apenas a liberação da insulina formada, mas não sua síntese.

Vantagem: reduziram significativamente a incidência das complicações microvasculares (retinopatia, nefropatia,

neuropatia) no DM tipo 2,

Efeitos adversos: O aumento da secreção de insulina pode provocar um aumento do peso do paciente, dificultando
o controle da obesidade.
Hipoglicemia, às vezes grave e fatal, especialmente nos idosos, alcoólatras, desnutridos, nefropatas, hepatopatas e
em uso de determinados medicamentos (salicilatos, warfarim, gemfibrozil, clofibrato, sulfas, fenilbutazona,
metildopa, cloranfenicol, miconazol, propranolol ou IMAO).
A clorpropamida está relacionada a outros efeitos adversos específicos: efeito dissulfiram (intoxicação por
acetaldeído após ingestão alcoólica: rubor facial, sudorese, náuseas) e hiponatremia, que algumas vezes pode ser
grave, especialmente com o uso associado de tiazídicos.

Interações medicamentosas: O uso de sulfonilureias em associação com certas drogas, como sulfonamidas e anti-
-inflamatórios não esteroidais, pode aumentar as chances de hipoglicemia.

Farmacocinética e destino: Administradas por via oral, as sulfonilureias ligam-se às proteínas séricas, são
biotransformadas pelo fígado e são excretadas pelo fígado e pelos rins. A duração de ação varia de 12 a 24 horas.
Portanto ser utilizadas com muito cuidado em hepatopatas. No caso da clorpropramida, 30% do fármaco é eliminado
pelo rim sem passar pelo fígado e, por esse motivo, essa droga não deve ser utilizada nos pacientes com insuficiência
renal. Glipizida ou glimepirida são opções mais seguras na presença de disfunção renal e em pacientes idosos.

Contraindicações: Gravidez, insuficiência renal ou hepática

Dose: Glibenclamida 2,5 a 20mg

 GLITAZONAS (sensibilizador de insulina)

Pioglitazona. As glitazonas são sensibilizadores de insulina e atuam predominantemente na resistência insulínica

periférica em músculo, adipócito e hepatócito.

Mecanismo de ação: estimulam o fator de transcrição presente no núcleo da célula (o PPAR-gama) e com isso o
aumento da expressão dos receptores periféricos de insulina. Também regulam o metabolismo do lipídeos,
estimulam a produção de adiponectina e assim reduz a lipólise.

Efeitos: Diminuem a RI e a lipotoxicidade. A pioglitazona pode ser benéfica no controle glicêmico em monoterapia ou
quando associada à metformina, às sulfonilureias ou à insulinoterapia. Porém, demora algumas semanas para fazer
efeito, já que interfere no genoma, alterando a expressão gênica. Também eduz do espessamento médio intimal
carotídeo.

Efeitos adversos: ganho de peso, edema, ICC, anemia

Farmacocinética e destino: Pioglitazona e rosiglitazona são bem absorvidas após administração por via oral e são
extensamente ligadas à albumina sérica. Ambas sofrem extensa biotransformação por diferentes isoenzimas CYP450.
Alguns metabólitos da pioglitazona têm atividade. A eliminação renal da pioglitazona é negligenciável; a maior parte
do fármaco ativo e dos metabólitos é excretada na bile e eliminada com as fezes. Os metabólitos da rosiglitazona são
excretados primariamente na urina. Não é necessário ajuste de dosagem na insuficiência renal. Estes fármacos
devem ser evitados em lactantes.

Contraindicações: Insuficiência cardíaca classes III e IV, Insuficiência hepática, Gravidez

Dose: Pioglitazona (Actos®): 15-45 mg VO/dia, em uma tomada

  INIBIDORES DA ALFA-GLICOSILASE

Acarbose e miglitol

Mecanismo de ação: inibem a ação das enzimas digestivas do tipo alfa-glicosidades presentes na borda em escova
dos enterócitos, que clivam polissacarídeos complexos (como o amido) em monossacarídeos (como a glicose).
Acarbose e voglibose também inibem a alfa-amilase pancreática, responsável pela hidrólise de amidos complexos no
lúmen intestinal. Com isso, lentificam a absorção intestinal de glicose, fazendo reduzir a glicemia pós-prandial nos
diabéticos tipo 2. Outro efeito benéfico dessas drogas é a redução da relação LDL/HDL, o que pode diminuir os riscos
de evento cardiovascular.

Efeitos: Redução do espessamento médio intimal carotídeo, Melhora do perfil lipídico, Redução da variabilidade da
glicose pós-prandial, Rara hipoglicemia, Diminuição de evento. (Nota: é importante que a hipoglicemia neste
contexto seja combatida com glicose, em vez de sacarose, pois a sacarase também é inibida por esses fármacos.)

Efeitos adversos: Meteorismo, flatulência e diarreia e Redução discreta da HbA1c.

Farmacocinética e destino: A acarbose é pouco absorvida. Ela é biotransformada primariamente pelas bactérias
intestinais, e alguns dos seus metabólitos são absorvidos e excretados na urina. O miglitol é muito bem absorvido,
mas não tem efeitos sistêmicos. Ele é excretado inalterado pelos rins.

Indicações: São excelentes drogas para os diabéticos com glicemia de jejum normal, porém com hiperglicemia pós-
prandial documentada

Contraindicações: gravidez; doença inflamatória intestinal.

 GLINIDAS:

A repaglinida e a nateglinida.

Mecanismo de ação: Agem através de mecanismo semelhante ao das sulfonilureias, porém, em receptores de
membrana diferentes. Assim, aumentam a secreção de insulina pancreática. Apresentam uma meia-vida bastante
curta, por isso são utilizadas antes das refeições para o controle da glicemia pós-prandial. Possuem baixo risco de
hipoglicemia e por isso são consideradas como “equivalentes orais das insulinas de ação rápida.

Farmacocinética e destino: As glinidas devem ser tomadas antes da refeição e são bem absorvidas após
administração oral. Ambas as glinidas são biotransformadas a produtos inativos pelo CYP3A4 no fígado e são
excretadas pela bile.

 INIBIDORES DA DPP4 (gliptinas)

Repaglinida (Prandin®); Nateglinida (Starlix®).

Mecanismo de Ação: Inibição seletiva da DPP-4, uma enzima que inativa o GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1) e o GIP.
O prolongamento da atividade dos hormônios incretina aumenta a liberação de insulina em resposta às refeições e a
redução na secreção imprópria de glucagon. Os inibidores da DPP-4 podem ser usados como monoterapia ou em
associação com sulfonilureias, metformina, TZDs ou insulina. Diferentemente dos incretinomiméticos, estes fármacos
não causam saciedade ou plenitude e são neutros em relação à massa corporal

Efeitos: Com isso há o Aumento do nível de GLP-1, com aumento da síntese e da secreção de insulina, além da
redução de glucagon. Aumento da massa de células β. Segurança e tolerabilidade. Efeito neutro no peso corporal.
Rara hipoglicemia.

Efeitos adeversos: nasofaringite, cefaleia, tontura e diarreia, angioedema.

Farmacocinética e destino: Os inibidores da DPP-4 são bem absorvidos após administração por via oral. Os alimentos
não afetam a extensão da absorção. Alogliptina e sitagliptina são principalmente excretadas inalteradas na urina. A
saxagliptina é biotransformada pela CYP3A4/5 a um metabólito ativo. A via primária de eliminação da saxagliptina e
de seu metabólito é renal. A linagliptina é eliminada primariamente pelo sistema enteroepático. Todos os inibidores
da DPP-4, com exceção da linagliptina, exigem ajuste da dosagem na disfunção renal.

Contraindicações: Hipersensibilidade aos componentes do medicamento.

Dose: Vildagliptina 50 Duas tomadas/dia. Saxagliptina 2,5 ou 5 Uma tomada/dia.

 ANALOGOS AO GLP1

Mecanismo de ação: Atua como o GLP1 estimula a secreção de insulina de maneira glicose-dependente, inibe a
secreção de glucagon e o débito hepático de glicose, retarda o esvaziamento gástrico, induz saciedade, reduz o
apetite e propicia perda ponderal.

Efeitos: Também são usados para emagrecer por atuarem no SNC. Aumento da massa de células β. Redução do peso
Redução da pressão arterial sistólica. Rara hipoglicemia. Redução da variabilidade da glicose pós-prandial. Redução
de eventos cardiovasculares e mortalidade em pacientes com DCV

Efeitos adversos: Hipoglicemia, principalmente quando associado a secretagogos, Náusea, vômitos e diarreia,
Aumento da frequência cardíaca, Possibilidade de pancreatite aguda Injetável.

Indicações: Pacientes que já sofretam ECV e DR em associação com sensibilizador de insulina.

Contraindicações: alergia a componentes do medicamento.

Doses: Exenatide (Byetta®): 5 µg duas vezes ao dia SC, com aumento posterior para 10 µg duas vezes ao dia SC.
Liraglutide (Victoza®): 1,2 a 1,8 mg SC uma vez ao dia

INIBIDORES DA SGLT2

Mecanismo de ação: Inibem o SGLT-2 (cotransportador de sódio e glicose), um transportador renal, o que diminui a
reabsorção renal de glicose.

Efeitos: Glicosuria, discreta redução da Hb1c, Rara hipoglicemia. Redução do peso. Redução da pressão arterial
Redução de eventos cardiovasculares e mortalidade em pacientes com DCV

Efeitos adversos: Infecção genital. Infecção urinária. Poliúria. Depleção de volume, hipotensão e confusão mental,
Aumento do LDL-c, Aumento transitório da creatinina, Cetoacidose diabética.

Contraindicações: Não deve ser usado em pacientes com disfunção renal moderada a grave (com TFG estimada
persistentemente inferior a 45 mL/min/1,73 m.

- ESQUEMA TERAPEUTICO –

Na fase 1, período inicial do DM2, caracterizado por hiperglicemia discreta, obesidade e insulinorresistência,
recomendam-se os medicamentos que não aumentam a secreção de insulina nem estimulam o ganho de peso,
sendo a metformina o fármaco de escolha (A). Se houver intolerância à metformina, outra opção para a monoterapia
inicial são as gliptinas (inibidores da DPP4), os inibidores do SGLT2 ou um mimético do GLP-1 (D);

Na fase 2, com diminuição da secreção de insulina, é correta a indicação de um secretagogo, possivelmente em

combinação com sensibilizadores insulínicos. Pode ser necessária a combinação de outras classes de medicação
antidiabética oral, como análogos do GLP-1, inibidores do DPP-4 e inibidores do SGLT2 (D). Ainda na fase 2, a
insulina basal pode ser outra opção (D);
Na fase 3, com a progressão da perda de secreção da insulina, geralmente após uma década de evolução da doença,
e já com perda de peso e/ou comorbidades presentes, é necessário associar aos agentes orais uma injeção de
insulina de depósito antes de o paciente dormir (insulinização oportuna) (B);

Na fase 4, enfim, quando predomina clara insulinopenia, o paciente deve receber uma, duas ou três aplicações de
insulina de depósito neutral protamine Hagedorn (NPH) ou análogos de ação prolongada, em acompanhamento
de insulina prandial regular ou ultrarrápida (análogos) antes das refeições (B). Nessa fase, um agente oral
sensibilizador combinado com insulinização costuma reduzir as doses de insulina e auxiliar na melhora do controle
metabólico

Outras medicações podem ser mantidas em associação à insulina, como incretinomiméticos e inibidores do SGLT2. É
necessário observar o controle dos níveis glicêmicos e a titulação dos diferentes fármacos a cada 2 a 3 meses,
durante o ajuste terapêutico do paciente com DM.

INSULINOTERAPIA

Indicações:
Esquemas:

A insulina exógena no DM tipo 2 tem sua maior indicação na falência da terapia oral (HbA1c > 7% apesar da terapia
tripla ou dupla).

Neste caso, devemos adicionar uma dose de insulina NPH ou uma insulina de ação prolongada (glargina ou detemir)
à terapia oral prévia.

No caso da NPH, utiliza-se uma aplicação noturna, antes de dormir, começando com 10 U SC (0,1-0,2 U/kg), no
intuito de inibir a produção hepática de glicose na madrugada e início da manhã (fenômeno do alvorecer); isso
facilita a ação dos antidiabéticos orais durante o dia (BID: bed time insulin, day time oral drugs).

Os pacientes em fase avançada do DM tipo 2 precisam de múltiplas aplicações diárias de insulina ultra rápida ou
rápida, aproximando-se do tratamento do DM tipo 1. Por depender do grau de resistência insulínica do paciente, a
dose pode variar de 0,5 a 0,6 U/kg/dia, em pacientes magros, com predomínio de deficit secretório, até próximo de 2
U/kg/dia em pacientes com grande resistência.

A insulinização não significa suspensão do uso de sensibilizadores da insulina (ex.: metformina), uma vez que a
insulina isoladamente não consegue se sobrepor ao estado de resistência à sua ação.

4) Apresentar o diagnóstico (exames complementares e físico) e monitoramento

dos níveis glicêmicos.
4 critérios laboratoriais visam identificar a tolerância à glicose como diagnóstico para  DM.
 Glicemia jejum, no qual se coleta sangue periférico após jejum de no mínimo 8 horas. Sua faixa de
normalidade vai de 70 à 100 mg de glicose por dl de plasma, (a OMS considera 110 mg/dl como valor de corte), a
partir daí são considerados pré-diabéticos aqueles com valores entre  100 e 126mg/dl e acima de 126mg/dl já são
considerados diabéticos.
  Teste Oral de Tolerância à Glicose (TOTG) é realizado com a coleta inicial de sangue em jejum, depois
administra-se pela via oral 75 g de glicose dissolvida em água e coleta-se o sangue 2h após essa sobrecarga. Ele
permite a avaliação da glicemia após sobrecarga, que pode ser a única alteração detectável no início do DM,
refletindo a perda de primeira fase da secreção de insulina. Seu valor normal é de até 140mg/dl, entre 140 e
200mg/dl são considerados pré-diabéticos, e acima 200mg/ml já é diagnosticada a doença.
 A Hemoglobina glicada (HbA1c) verifica a porcentagem de glicose ligada a hemoglobina. É uma medida
indireta da glicose e reflete níveis glicêmicos dos últimos 3 a 4 meses, considerado padrão ouro para diagnóstico do
diabetes. É considerado normoglicêmico o resultado inferior à 5,7%, pré-diabético, entre 5,7 e 6,5% e diabético
acima de 6,5%.
 O paciente que possui sintomas clássicos de hiperglicemia, como poliúria, polidipsia, polifagia e
emagrecimento, pode realizar a dosagem de glicemia ao acaso e independente do jejum, não havendo necessidade
de confirmação por meio de segunda dosagem caso se verifique glicemia aleatória ≥ 200 mg/dL.
A positividade de pelo menos um destes testes já é suficiente para diagnóstico de diabetes, no entanto, no
entanto devem ser repetidos a fim de confirmação na ausência de sintomas clássicos.

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

Os sintomas clássicos do DM (poliúria, polidipsia e polifagia, associadas à perda ponderal) são bem mais
característicos do diabetes tipo 1, no qual são quase sempre encontrados. No entanto, a obesidade não descarta
esse diagnóstico. No diabetes tipo 2, cerca de 50% dos pacientes desconhecem ter a doença por serem
assintomáticos ou oligossintomáticos, apresentando mais comumente sintomas inespecíficos, como tonturas,
dificuldade visual, astenia e/ou cãibras. Vulvovaginite de repetição e disfunção erétil podem ser, também, os
sintomas iniciais. Cerca de 80% dos pacientes têm excesso de peso.

EXAMES COMPLEMENTARES:

Glicosúria: A pesquisa de glicose na urina tem baixa sensibilidade diagnóstica, uma vez que glicosúria costuma surgir
apenas com glicemias > 180 mg/dl. Além disso, pode-se ter glicosúria na ausência de DM: gravidez, tubulopatias
renais, insuficiência renal crônica e glicosúria renal familiar (condição benigna, aparece com normoglicemia).

5) Estudar LOA na DM, exames indicados e fisiopatologia.

As complicações mais significativas do diabetes são as anomalias vasculares, a lesão renal e as lesões que
afetam os nervos periféricos e os olhos. Pelo menos três vias metabólicas distintas parecem estar
envolvidas na patogenia das complicações de longo prazo:
Primeira: FORMAÇÃO DE AGEs
Os produtos finais de glicação avançada (AGEs) são formados a partir de reações não enzimáticas
entre precursores intracelulares derivados da glicose (que tem sua síntese é aumentada na presença de
hiperglicemia) grupos amino de proteínas.
Eles se ligam a receptores específicos (RAGE) expressos em células inflamatórias (macrófagos e
células T), no endotélio e na musculatura lisa vascular para a sinalização AGE-RAGE que provoca diversos
efeitos no compartimento intracelular como:
 Liberação de citocinas e fatores de crescimento pró-inflamatórios pelos macrófagos túnica da íntima;
 Geração de espécies reativas do oxigênio (ROS) nas células endoteliais;
 Aumento da atividade pró-coagulante nas células endoteliais e macrófagos
 Aumento da proliferação das células musculares lisas e da síntese de matriz extracelular.
 Além disso, podem diretamente estabelecer uma ligação cruzada com as proteínas da matriz
extracelular, aprisionando-a e dificultando sua retirada. Com isso essas proteínas podem aprisionar
outros elementos como o LDL nas paredes modificadas dos grandes vasos, acelerando a aterosclerose. Já a
albumina pode ficar aprisionada no interior dos capilares, sendo responsável em parte pelo
espessamento da membrana basal;. Podem se ligar ao colágeno tipo 1 que diminui a elasticidade dos
vasos, e colageno tipo 4.

Segunda: ATIVAÇÃO DA PROTEÍNA QUINASE C (PKC)

A PCK é ativada pelos íons cálcio e pelo segundo mensageiro diacilglicerol (DAG). No entanto, a
hiperglicemia estimula a síntese de novo de DAG a partir de intermediários glicolíticos e,
consequentemente, provocar a ativação do PKC que acarreta consequências como: produção de moléculas
pró-angiogênicas, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), implicado na neovascularização
observada na retinopatia diabética e produção de moléculas pró-fibrinogênicas, levando a aumento da
deposição de matriz extracelular e de material da membrana basal.

Terceira: DISTÚRBIOS DAS VIAS POLIÓIS

O excesso de glicose serve como substrato para a aldose redutase, uma enzima citosólica que, em
situações normais, tem baixa afinidade pela glicose e converte aldeídos tóxicos em alcoóis não tóxicos.
Mas em situações de hiperglicemia intracelular, a aldose redutase converte a glicose em sorbitol, sendo
que nesta reação há consumo de NADPH, um importante cofator na regeneração da glutationa reduzida,
que é um antioxidante celular.
Dessa maneira, a hiperglicemia intracelular consome NADPH, diminuindo a concentração da glutationa
reduzida, com isso aumentando o estresse oxidativo intracelular e seus efeitos deletérios. Nos neurônios,
a hiperglicemia persistente parece constituir a principal causa de neuropatia diabética (neurotoxicidade
da glicose).

Quarta Via: HEXOSAMINA

(pesquisar no guyton)

As complicações relacionadas com o diabetes podem ser divididas em complicações vasculares e

não vasculares. As vasculares podem ser divididas ainda em microvasculares (retinopatia, neuropatia,
nefropatia) e macrovasculares (DCC, doença arterial periférica [DAP], doença cerebrovascular).