MECANISMOS DE REGULAÇÃO DA HEMOSTASE

A coagulação tem um estreito sistema de regulação, de extrema importância na focalização da resposta

hemostática ao local da lesão (note-se que apenas 1ml de sangue tem potencial coagulativo eficiente para
esgotar todo o fibrinogênio corporal em 10-15 segundos). A fluidez sanguínea é mantida pelo próprio fluxo de
sangue mas também pela adsorção dos fatores de coagulação às superfícies celulares ativadas e pela presença
de vários inibidores plasmáticos com modos de atuação distintos.
A regulação da coagulação pode ser explicada por fatores distintos:
 vida curta dos fatores de coagulação;
 remoção hepática com degradação por proteases dos fatores ativados, mas não dos zimogênios;
 a concentração dos fatores ativados é pequena, em comparação com a dos inibidores;
 anti-coagulantes (inibidores fisiológicos dos fatores de coagulação);
 fibrinólise (ativadores do plasminogênio);
 mecanismo em seqüência aumenta as possibilidades de regulação.

A importância desta regulação é o controle do tamanho do trombo, assim como a inativação dos
fatores ativos circulantes, para que o processo trombótico não seja disseminado.

INIBIDORES DA COAGULAÇÃO

As serpinas são inibidores de serinoproteases, inibem proteases dependentes de vitamina K (exceto

FVIIa). As serpinas são “enzimas suicidas”, pois formam ligações covalentes (irreversíveis) com o fator a ser
inativado, inativando-se junto com ele, ou seja, cada serpina inativa um fator e depois não funciona mais.
Dentre as serpinas, encontram-se a antitrombina e o co-fator II da heparina.
A Antitrombina (AT) é o principal inibidor circulante da coagulação e é sintetizado no fígado e nas
células endoteliais. Inativa diretamente a trombina e outros fatores da coagulação (fatores II, IX e X), bem
como a calicreína. A trombina “enxerga” um sítio de ligação na AT, se liga e esta ligação não mais se desfaz.
A taxa de formação do complexo trombina-AT é francamente potenciada pela presença de heparina ou
glicosaminoglicanos sulfatados. Estes fazem uma ponte entre a trombina e a AT, aumentando a afinidade
entre eles. A AT liga-se também ao heparan sulfato, expresso normalmente pelas células endoteliais,
impedindo, assim, a formação de fibrina em áreas não danificadas.
O co-fator II da heparina é outro inibidor da trombina, embora menos potente que a AT. Funciona da
mesma forma que a AT, porém, neste caso, só há sítio de ligação do glicosaminoglicano no co-fator, e não na
trombina.
Outro inibidor da coagulação, mas que não é uma serpina, é o fator inibidor da via do fator tecidual
(TFPI). Este é uma proteína que inibe, por feedback, o tenase extrínseco (FT/VIIa/X) porque forma um
complexo quaternário, TFPI/FT/VIIa/Xa: o TFPI se liga ao Fxa. Este fator, quando se liga ao complexo
FVIIa/FT, acaba inativando o tenase extrínseco, porque está carregando consigo o TFPI. A inibição do tenase
extrínseco origina uma diminuição da ativação dos fatores IX e X, ou seja, há a inibição da via extrínseca da
coagulação. A atividade do TFPI é potenciada pela heparina. Na ausência dos fatores VIII e IX, o TFPI
impede a ativação da cascata, o que explica as hemorragias nos indivíduos com deficiências dos fatores VIII
ou IX.
Existe ainda o Sistema da Proteína C. A Proteína C (PC) é ativada pela trombina após a ligação desta
à trombomodulina (presente nas superfícies endoteliais intactas). A PC ativada (PCA) forma um complexo
com a Proteína S (PS), e este complexo inativa os fatores Va e/ou VIIIa por proteólise, bem como os
receptores plaquetários para o Fxa. A PS funciona como um co-fator da PC. A PC pode também estimular a
liberação do ativador de plasminogênio tecidual pelas células endoteliais. A PC pode ainda inibir o PAI,
causando assim a liberação do plasminogênio antes inibido.Tanto PC quanto PS são proteínas dependentes de
vitamina K, que existe no plasma na forma livre e ligada à proteína de ligação do C4b. A forma livre atua
como co-fator da PC ativada, juntamente com fosfolipídios pró-coagulantes. A administração de
dicumarínicos, por serem estes competidores da vitamina K pelo sítio da redutase, impede a regeneração da
vitamina K. Isso causa a diminuição da atuação do sistema proteína C, já que a ligação do Ca ++ a estas
proteínas é impedida.

Níveis reduzidos ou formas disfuncionais dos inibidores da coagulação originam estados

hipercoagulantes. Um defeito hereditário particularmente comum associado a estados de hipercoagulação é o
Fator V de Leiden, que é resistente à inibição pela PC ativada. Cerca de 20 a 50% dos doentes com
tromboembolismo venoso inexplicado podem apresentar este defeito.

Assim:

1) Antitrombina  inativa trombina, os fatores IXa, Xa, XIa, XIIa e calicreína. Sua ação é
potencializada pela heparina;
2) Co-fator II da heparina  inibe trombina;
3) TFPI  inibe tenase extrínseco (FT/VIIa/X);
4) Sistema proteína C  inativa os fatores Va e/ou VIIa. Inibe o PAI, um inibidor dos ativadores do
plasminogênio.

Alterações no sistema anti-coagulante:

 trombose hereditária  deficiência de Proteína C, Proteína S, AT

 inativação das proteínas C e S, acarretando tromboses  antagonistas da vitamina K, ausência de
vitamina K
 alterações genéticas  fator V de Leiden

OBS: os fatores da coagulação ativos devem estar presentes nos locais de lesão vascular, para
participarem da formação do trombo (ativação da coagulação). Fora destes locais, não é interessante haver
fatores ativos. Então, os inibidores de serinoproteases devem atuar sobre fatores ativos e não-ligados a
plaquetas para impedir a disseminação do processo trombótico. Sua atuação sobre fatores inativos não teria
este efeito, além de não haver, assim, a sinalização adequada para os inibidores de serinoproteases agirem.
 SISTEMA FIBRINOLÍTICO

A fibrinólise é o processo fisiológico pelo qual a fibrina é dissolvida. De modo análogo à coagulação,
o sistema fibrinolítico plasmático é constituído por uma série de proteínas (ativadoras e inibidoras) produzidas
essencialmente pelo fígado, endotélio vascular e plaquetas.
Os principais ativadores fisiológicos são o ativador do plasminogênio tecidual (tPA) e a uroquinase
(uPA), que convertem o plasminogênio em plasmina. A plasmina degrada a fibrina polimerizada em
fragmentos grandes e depois em fragmentos menores. A produção de plasmina confina-se à área de trombose
porque o tPA e certas formas de uPA ativam, eficazmente, o plasminogênio que se encontra ligado à rede de
fibrina. A plasmina tem também a capacidade de degradar o fibrinogênio, mas a reação permanece localizada.
O tPA é liberado pelo endotélio vascular e ativa a fibrinólise quando a fibrina é depositada dentro dos
vasos. Ele é um ativador fraco quando livre em solução mas eficaz quando se liga ao plasminogênio ligado à
rede de fibrina. A ligação do tPA+plasminogênio+fibrina forma o complexo ternário.
O uPA é liberado por células epiteliais que formam canais (ductos de excreção glandular, túbulos
renais) que precisam se manter livres de fibrina para não haver formação de trombos e assim permitir o fluxo
dos fluidos secretados. Ele existe em duas formas com propriedades funcionais distintas. Certas formas do
uPA ativam plasminogênio ligado à rede de fibrina, e outras ativam também o circulante.
A estreptoquinase é um potente ativador do plasminogênio, mas como é um produto bacteriano, deve
ser utilizado com cautela pois há formação de anticorpos contra ela.

Existem vias distintas de ativação da fibrinólise:

 ativação intrínseca: plasminogênio  plasmina

São ativadores: fator XIIa e calicreína

 ativação extrínseca: plasminogênio ligado à rede de fibrina  plasmina

São ativadores: tPA e uPA

 ativação exógena: plasminogênio  plasmina

São ativadores: complexo estreptoquinase-plasminogênio, uPA

INIBIDORES DA FIBRINÓLISE

O plasma contém inibidores dos ativadores do plasminogênio (PAI) e inibidores da plasmina que
limitam a fibrinólise.
O PAI é liberado pelo endotélio vascular e pelas plaquetas ativadas e inibe a ação de tPA e uPA. Pode
ser inibido pela proteína C.
 O TAFI é ativado pelo complexo trombina/trombomodulina, e diminui a ação da plasmina.
A 2-antiplasmina inibe a ação da plasmina.
O inibidor da plasmina inativa eficazmente a plasmina livre que escapa do coágulo de fibrina.
Encontra-se também ligado à fibrina pelo FXIIIa, onde regula a atividade do plasminogênio ligado à fibrina e
ativado em plasmina.
Vários fatores previnem, normalmente, a fibrinólise em excesso. O tPA e o uPA têm meia-vida
intravascular reduzida pela pronta inativação pelo PAI e pelo rápido clearance que sofrem para o fígado. A
atividade do tPA e do uPA é potencializada pelo plasminogênio ligado à rede de fibrina, que limita a
fibrinólise ao coágulo. Por fim, a plasmina que escapa da superfície da fibrina é quase imediatamente
neutralizada pelo seu inibidor.
Quando os mecanismos de regulação falham, os doentes podem apresentar tendência hemorrágica. Por
exemplo, um doente com doença hepática crônica descompensada pode apresentar graves hemorragias por
deficiência adquirida ao inibidor da plasmina, secundária à diminuição da síntese hepática e ao aumento do
consumo causado pelo excesso de atividade do ativador do plasminogênio.

Assim:

1) PAI  inibe os ativadores do plasminogênio (tPA e uPA);

2) TAFI  diminui ação da plasmina;
3) 2-antiplasmina  inibe a ação da plasmina;

OBS: A Proteína C inibe o PAI, e assim o plasminogênio é liberado.

Alterações no sistema fibrinolítico

 fibrinólise prejudicada: risco para trombose  aumento da conecentração de PAI-1

 fibrinólise aumentada: risco pata sangramento  aumento da concentração de tPA, deficiência de
2-antiplasmina, deficiência de PAI-1