UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPÍRITO SANTO

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

DISCIPLINA DE FARMACODINÂMICA II

Moduladores da via de
PI3K/ AKT/ mTOR e RAS/RAF/MEK/ERK
Imunomoduladores

Alunos: Bárbara Lima, Larissa de Oliveira,

Haidelucia Vieira, Isabella Stoffle e Luiz Carlos
Profª. Drª. Letícia Batista Azevedo Rangel
Curso: Farmácia
 INTRODUÇÃO

▪ O que são moduladores?

Qualquer molécula química capaz de alterar a função de uma proteína pela ligação
a esse proteína.

▪ Vias de transdução de sinais intracelulares

 INTRODUÇÃO - PI3K / AKT / mTOR

A via PI3K / AKT / mTOR

PI3K AKT mTOR

Serina/treonina cinase alvo
Fosfatidilinositol- 3-cinase Proteina cinase B
de rapamicina em mamífero
 INTRODUÇÃO – PI3K

▪ PI3K é um grupo de lipídios-quinases associadas à membrana

plasmática, consistindo em três subunidades

Subunidade Subunidade Subunidade

reguladora p85 reguladora p55 catalítica p110

▪ A família humana de PI3Ks é subdividida em 3 classes com base em

sua estrutura, modo de regulação e especificidade de substrato
Figura 1: Reações catalisadas por PI3Ks

Fonte: Hawkins, P. T., & Stephens, L. R. (2015). - Molecular and

Cell Biology of Lipids, 1851(6), 882–897.

REGULAÇÃO:
Direta ou indiretamente por
receptores de superfície celular.
PI3K – Classe I
ATIVAÇÃO:
Cria uma rede de sinalização
complexa baseada em múltiplas
interações entre PIP3 e PIP2 e suas
proteínas efetoras.
ATUAÇÃO:
Desempenham papéis importantes
nos eventos precoces de transdução
de sinal que fluem da ativação
desses receptores.
PROCESSOS CELULARES
REGULADOS POR SUA
SINALIZAÇÃO:
Crescimento, movimento e
diferenciação.
Figura 2: A rede de sinalização PI3Ks Classe I Fonte: Hawkins, P. T., & Stephens, L. R. (2015). - Molecular
and Cell Biology of Lipids, 1851(6), 882–897.
 Fonte: Hawkins, P. T., & Stephens, L. R. (2015). - Molecular
Figura 3: Regulação das isoformas PI3K Classe I. and Cell Biology of Lipids, 1851(6), 882–897.
 PI3K – Classe II

▪ As PI3Ks de classe II são ainda menos compreendidas, mas evidências

acumuladas sugerem que são capazes de sintetizar PI3P ou PIP2.

Membrana
Endossomos
Plasmática
 PI3K – Classe III

▪ Classe III PI3K fosforila fosfatidilinositol (PI) para formar PI3P em locais
intracelulares específicos.

ATUAÇÃO:
Regula o destino e a função
dessas estruturas através LOCAIS ONDE ATUA:
da ligação a domínios Endossomos e estruturas
efetores distintos (por autofagocíticas iniciais
exemplo, domínios FYVE e
PX)
INTRODUÇÃO – AKT

▪ A serina / treonina quinase (AKT),

também conhecida como proteína
quinase B (PKB).

▪ É um nó central na sinalização celular

de fatores de crescimento, citocinas e
outros estímulos celulares.

Figura 5: Ações dos substratos sobre as funções celulares

Fonte: Manning, BD, & Cantley, LC (2007). Cell, 129 (7), 1261–1274.
 AKT

 Existem três isoformas:

AKT 1 AKT 2 AKT 3

AKT 2 mais abundante

Altamente expresso na Mais alta no cérebro e
em tecidos sensíveis á
maioria dos tecidos nos testículos
insulina

▪ A expressão de AKT1 e AKT3 não compensa a perda de AKT2. Além disso, a

proteína AKT está envolvida na sobrevivência celular a vários níveis, como na
ativação de mTOR.
 INTRODUÇÃO - mTOR

▪ O alvo mecanístico sensor de nutrientes da via da rapamicina (mTOR) foi definido como
o principal condutor dos processos anabólicos que controlam o crescimento e a
proliferação celular.
▪ Componente central desta via de detecção de nutrientes essenciais, a sinalização
mTOR monitora a abundância de aminoácidos e também é sensível à depleção de
glicose.
▪ Ele se divide em dois complexos:

mTORC1 mTORC2

▪ Mtorc1 tem um papel chave na regulação da síntese de proteínas e autofagia,

enquanto mTORC2 está envolvido na regulação de quinases da família AGC
 INTRODUÇÃO - mTOR

▪ A inibição de Mtor é uma estratégia útil no combate ao câncer, com sua

ação para retardar o crescimento do tumor e limitar a propagação de um
câncer.

Os resíduos 1-1375 de mTOR não são tão bem definidos, quanto o resto
da proteína, mas técnicas de modelagem preditiva e informações de
quinases relacionadas sugerem que esta metade N-terminal da proteína
consiste de repetições HEAT[11].

A Estrutura remanescente da proteína é bem definida, pela estrutura

cristalina, consistindo nos domínios FAT, FRB, quinases e FACT.
Figura 6: Estrutura de mTOR

Fonte: Hare, Stephen H and Harvey, Amanda J. Am J Cancer Res.

2017; 7(3): 383–404.
 INTRODUÇÃO - mTOR

▪ O Tel2 também se liga ao Mtor através da repetições HEAT, com a proteína

de choque térmico 90 (Hsp90), agindo como um chaperone para o
complexo Tel2-Tti1.
▪ DEPTOR também é um inibidor da função mtor, ligando-se a mtor em seu
domínio FAT. A regulação do DEPTOR se dá por meio de sua degradação,
com a sinalização do Mtor desencadeando a fosforilação do DEPTOR.
▪ Mslt8 se liga a mTROR no lóbulo C do domínio da quinase e os dados
sugerem que Mlst8 é necessária para a função da quinase mTOR
adequada, bem como ajuda a estabilizar a interação entre o mTOR e o
raptor, em Mtorc1.
▪ Raptor atua como um andaime para Mtorc1, não tendo atividade catalítica
em si, mas é necessário para a ativação completa de Mtorc1
 mTORC2

▪ mTORC2 é menos estudado do que Mtorc1, mas muitos anos de pesquisa

começaram a elucidar mais componentes e funções do segundo complexo.
▪ Um componente definidor de Mtorc2 é o rictor, que forma a base deste segundo
complexo, também se ligando as repetições HEAT de Mtor.
▪ Como o Mlst8, o rictor é necessário para a atividade catalítica do Mtorc2 e
também atua como um andaime para muitas proteínas do complexo.
 Fonte: YANG et al. Molecular Cancer. December
2019.
Figura 8: Esquema simplificado da cascata de sinalização.
Figura 7: Funções de mTorC 1 e 2
 INTRODUÇÃO – RAS/RAF/MEK/ERK

A via RAS/RAF/MEK/ERK

MEK
Ras Proteina quinase ativada por
sarcoma de rato
mitogênio

Raf ERK
fibrossarcoma rapidamente Quinases reguladas por sinal
acelerado extracelular
 INTRODUÇÃO – RAS

▪ Ras é uma pequena proteína de ligação ao GTP.

▪ É a molécula montante em várias vias e possui três subtipos.

K-Ras H-Ras N-Ras

▪ Os efeitos de diferentes subtipos na mediação de diferentes vias são variados. A

frequência de mutação de diferentes subtipos de Ras em cânceres humanos também é
diferente.
 INTRODUÇÃO – RAF

 Raf é uma proteína quinase serina/treonina.

 Seus membros (subtipos) podem fosforilar proteínas diretamente ou promover
a fosforilação de proteínas através da ativação de MEK / ERK a jusante e
regula o processo apoptótico.

ARaf BRaf CRaf

Alvo principal de mutações

genéticas na tumorigênese
 INTRODUÇÃO – MEK

MEK 1 e 2
são proteínas quinases de dupla especificidade de tirosina e serina/ treonina.

MEK1

MEK é ativado para ser fosforilado por RAF em Ser218 e Ser222 em sua alça
de ativação

Os três membros da família Raf podem promover a ativação de MEK, mas sua
eficácia biológica é diferente

(BRaf> CRaf >> ARaf).

 INTRODUÇÃO – ERK

▪ ERK é uma proteína quinase.

▪ É ativada por mitógeno.

É responsável pela regulação de proteínas via fosforilação.

▪ O alvo são proteínas citoplasmáticas, nucleares e de membrana que codificam

fatores de transcrição, proteínas de ligação a RNA ou proteínas de
sinalização.

ERK1 ERK2
RAS/RAF/MEK/ERK

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7017232/
 INTRODUÇÃO – RAS/RAF/MEK/ERK

▪ A via RAS / RAF / MEK / ERK Conhecida também como:

a via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK).

▪ Essa via é uma cascata de sinalização que regula funções celulares em

condições fisiológicas, incluindo proliferação celular, diferenciação e apoptose.

A cascata de sinalização é essencial para comunicação inter e intra celular.

 O receptor tirosina quinases (RTKs) é ativado
por meio da autofosforilação após a ligação
de ligantes.
CROSSTALK
▪ Esses ligantes recrutam os complexos GRB2
e SOS para converter Ras-GDP (inativo) em
RTKs Ras-GTP (ativo).
▪ Ras ativado recruta e ativa Raf, ativando a
sinalização ERK.
▪ O Ras ativado também pode recrutar a
subunidade catalítica p110 de PI3K, que
fosforila o lipídio da membrana PIP2 em PIP3.
▪ PIP 3 em seguida, funciona como um local de
encaixe para o recrutamento e fosforilação de
AKT, desencadeando a sinalização de AKT.
▪ RTKs ativados também podem servir como
uma doca para a subunidade reguladora p85
de PI3K, que então recruta a subunidade
catalítica p110 de PI3K, formando um
complexo ativo.
Zhe Cao. Et al, Science direct ,2019

CROSSTALK
Zhe Cao. Et al, Science direct ,2019
▪ O segundo mensageiro lipídico PIP2 medeia a
ativação das vias PI3K / AKT e MAPK / ERK.
▪ PIP2 pode ser fosforilado em PIP3 (por PI3K),
ativando a sinalização de AKT.
▪ PIP2 também pode ser hidrolisado (pela
fosfolipase C- PLC) em DAG e IP3 .
▪ O DAG permanece na membrana para recrutar
e ativar a proteína quinase C (PKC).
▪ O IP3 se difunde no citosol, desencadeando a
liberação de cálcio do retículo endoplasmático,
ativando as isoformas de PKC dependentes de
cálcio.
▪ PKC ativado fosforila e ativa Raf,
desencadeando a sinalização ERK.
▪ Em células cancerosas, o aumento da glicólise e
a conversão de glicose em lipídios levam à
elevação do IP lipídico da membrana, que é
então convertido em PIP2 , ativando o
mensageiro lipídico PIP 2 e cascatas de
sinalização AKT e ERK.
 ▪ PREX1 como um ativador das vias
PI3K / AKT e MAPK / ERK
CROSSTALK
▪ Os receptores tirosina quinases (RTKs)
e os receptores acoplados à proteína G
(GPCRs) ativam a PI3K que fosforila
PIP 2 em PIP 3.
▪ O PIP 3 recruta PREX1 para a
membrana através do domínio
PH(homologia de pleckstrina para
converter Rac-GDP (inativo) em Rac-
GTP (ativo).
▪ Rac ativado ativa PI3K / p110β,
desencadeando a sinalização de AKT;
▪ Rac ativo também estimula a cascata de
sinalização Raf / MEK / ERK mediada
por PAK.

Zhe Cao. Et al, Science direct ,2019

 ▪ Devido à ampla interferência entre as
vias PI3K / AKT e MAPK / ERK, a
CROSSTALK inibição direcionada por pequenas
moléculas de uma das vias pode levar
à ativação compensatória da outra.
▪ Como as vias PI3K / AKT e MAPK /
ERK são importantes sinalizadoras na
regulação do crescimento celular,
proliferação, sobrevivência e
apoptose.
▪ Uma ativação compensativa de uma
via atenuaria amplamente o efeito da
inibição direcionada na outra,
causando resistência as drogas.
▪ Esta desvantagem pode ser resolvida
potencialmente por inibidores duplos
AKT / ERK: DTI, inibidores de alvo
duplo.
STI- Inibidores de alvo único
Zhe Cao. Et al, Science direct ,2019
DTI- inibidores de alvo duplo.
 MODULAÇÃO DA VIA:
Sinalização PI3K no câncer humano

- Proliferação e migração
celular

- Transporte e catabolismo
A desregulação da via PI3K , promove: de glicose

- Rearranjos do citoesqueleto
e angiogênese
 MODULAÇÃO DA VIA:
Sinalização PI3K no câncer humano

▪ Perda ou inativação do PTEN

PTEN , é um regulador negativo da via PI3K assim sendo um supressor tumoral,
atua como antagonista direto da ação da PI3K através da desfosforilação da
PIP3

Perda ou inativação de PTEN

freqüentemente observada em
Funções de PTEN neoplasias hereditárias e
esporádicas
• Supressor tumoral
reguladoras de crescimento, • Câncer no cérebro
sobrevivência e metabólica • Câncer de mama
• Câncer de próstata
Representação esquemática do papel de PTEN como regulador da via PI3K

Fonte: CHAVES, Filipe

Nobre. Tese, 2017
 MODULAÇÃO DA VIA:
Sinalização PI3K no câncer humano

▪ No câncer com deficiência de PTEN, a principal força motriz carcinogênica é a

superativação do AKT causada pela perda da função da fosfatase lipídica do PTEN

Mutação ou amplificação de PI3K:

 Câncer Mama
 Câncer Cólon
 Câncer Gástrico
 Câncer Cervical
 Câncer Próstata
 Câncer Pulmão
 MODULAÇÃO DA VIA:
Sinalização PI3K no câncer humano

▪ Mutação ou amplificação de PI3K

▪ Frequentemente mutado ou amplificado nos cânceres humanos mais comuns
▪ Coexistência de mutações nos dois domínio leva ao aumento sinérgico da atividade de p110 e
aumento dos efeitos de tumorigenicidade.

Mutações em E545K (exon Mutações em H1047 (exon Câncer Mama

9), resulta em:
• Redução da inibição de
p110α pela subunidade
reguladora p85
20), resulta em: Câncer Cólon
Câncer Gástrico
• Aumenta a interação de Câncer Cervical
p110α com as membranas Câncer Próstata
lipídicas Câncer Pulmão
 MODULAÇÃO DA VIA:
Sinalização PI3K no câncer humano

▪ São raras as mutações nas outras subunidades catalíticas p110β, p110γ e p110δ.
▪ E a superexpressão dessas subunidades catalíticas de tipo selvagem é suficiente
para induzir um fenótipo oncogênico em células cultivadas.

A subunidade p110β tem a função de:

• estimulação da proliferação celular

• capacidade de invasão no câncer de próstata e mama
 MODULAÇÃO DA VIA:
Sinalização PI3K no câncer humano

▪ PI3Kδ é expressa principalmente nas células da linhagem

hematopoiética.

▪ É ativada por receptores de

▪ Citocinas,
▪ Receptores de antígenos,
▪ Receptores de fator de crescimento e
▪ Receptores coestimuladores.
MODULAÇÃO DA VIA:
Sinalização PI3K no câncer humano

O bloqueio da PI3Kδ
aumenta a instabilidade Importante no
genômica por um desenvolvimento e
mecanismo dependente ativação das células
da citidina desaminase
T e B.
(AID) nas células B.

Mutações de ganho de Mutações de perda de

função (GOF) resultam função (LOF) levam a
em uma variedade de linfopenia de células B e
deficiências de agamaglobulinemia muito
desenvolvimento e mais graves, mas não à
funcionais de células B e senescência de células T .
T que comprometem a
defesa do hospedeiro.
 MODULAÇÃO DA VIA:
Sinalização PI3K no câncer humano

▪ PI3Kγ é abundantemente expresso em células imunológicas de origem

mieloide, mas não em células cancerosas, que regula a imunidade inata tanto
na inflamação quanto no câncer .
▪ Contribui para as respostas quimiotáticas, bem como para a produção de
espécies reativas de oxigênio em neutrófilos.
▪ Pode possivelmente ser capaz de promover a neovascularização de tumor
sólido indiretamente, regulando o subconjunto de TAM imunossupressor, que
é uma fonte importante de VEGFα.
 Sinalização PI3K no câncer humano

▪ RNA não codificador (ncRNA) e outros fatores na regulação da via PI3K

▪ A sinalização patológica por meio dessa via também pode ocorrer de outras
maneiras:

Receptores de fator de
Moléculas de crescimento de tirosina Oncogenes
adesão quinase
MEDICAMENTOS
MODULADORES

Inibidores de
PI3K /AKT / mTOR
RAS/RAF/MEK/ERK
Zhe Cao. Et al, Science direct ,2019
Zhe Cao. Et al, Science direct ,2019
Zhe Cao. Et al, Science direct ,2019
Zhe Cao. Et al, Science direct ,2019
 Inibidores Duplos PI3K / mTOR

▪ Os inibidores duplos de PI3K / mTOR que entraram na avaliação clínica não

alcançaram os resultados tão bons quanto o esperado.

▪ O principal motivo pode ser a ocorrência frequente de toxicidades limitantes da

dose que não permitem atingir doses potencialmente ativas.

▪ Os inibidores duplos de PI3K / mTOR têm como alvo várias proteínas que
desempenham papéis fundamentais em uma variedade de tecidos normais.
 Inibidores Duplos PI3K / mTOR

▪ Os inibidores de PI3K / mTOR em terapias combinadas podem ajudar a

superar o problema de toxicidade.

As combinações também seriam importantes por dois motivos adicionais.

1) A adição de um segundo composto pode superar a resistência primária ou adquirida

aos inibidores duplos de PI3K / mTOR.
2) A ativação da sinalização PI3K / mTOR é um mecanismo frequente de resistência a
outros agentes alvo.
IMUNOMODULADORES
INTRODUÇÃO

(International Journal of Head and Neck Science, v. 1, n. 2, p. 105-113,

2017- acesso 29/09/2020)
 Naive T cell

(International Journal of Head and Neck Science, v. 1, n. 2, p. 105-113, 2017- acesso 22/09/2020)
(Imunologia Celular e Molecular, Abul k. Abbas, 8ª edição)
Microambiente tumoral(TME)

(BMC part of Springer nature- acesso 22/09/2020)

COMO FUNCIONA?

(Columbia University Medical Center)

 MEDICAMENTOS
IMUNOMODULADORES
 Citocinas

▪ Polipeptídeos ou glicoproteínas extracelulares;

▪ Influenciam a atividade, a diferenciação, a proliferação e a
sobrevida da célula imunológica, assim como regulam a
produção e a atividade de outras citocinas, que podem
aumentar (pró-inflamatórias) ou atenuar (anti-inflamatórias) a
resposta inflamatória.
 Citocinas

Interleucina-2

▪ Produzida principalmente por células-T-CD4;

▪ Promove expansão de células assassinas naturais (NK) e
linfócitos T;
▪ Aprovado para o tratamento de carcinoma de células renais
avançado (RCC) e melanoma metastático;
 Citocinas

PROLEUKIN®
Interleucina-2 recombinante (aldesleucina)
Propriedades Farmacodinâmicas
▪ Aumento da proliferação dos linfócitos T-helper;
▪ Indução da atividade de células assassinas;
▪ Indução da produção de interferon-gama.
Propriedades Farmacocinéticas
▪ Infusão intravenosa
▪ Metabolização renal
Google imagens
 Citocinas

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
▪ A IL-2 pode afetar as funções do SNC. Portanto, podem ocorrer
interações quando utilizados com psicofármacos;
▪ A administração concomitante de medicamentos com efeitos
nefrotóxicos, mielotóxicos, cardiotóxicos ou hepatotóxicos pode
aumentar a toxicidade nestes órgãos;
 Citocinas

Interleucina-6
▪ A IL-6 desempenha um papel crítico na expansão e
diferenciação das células tumorais;
▪ Regula a proliferação, apoptose, metabolismo,
sobrevivência, angiogênese e metástase;
▪ Também pode modular a resistência terapêutica do tumor;
▪ A superexpressão foi relatada em vários tipos de câncer, como
câncer de mama;
▪ A regulação negativa de IL-6 está relacionada à melhor
resposta ao tratamento;
 Citocinas

Sirukumab (CNTO 136)

▪ Anticorpo monoclonal anti-IL-6;

▪ Liga-se com alta especificidade e afinidade à IL-6;
▪ Bom candidato à terapia do câncer de mama.
 Citocinas

Interleucina 1

▪ A família IL-1 inclui sete ligantes com atividade pró-inflamatória

(IL-1α e IL-1β, IL-18, IL-33, IL-36α, IL-36β, IL-36γ);
▪ Anti-inflamatórias (IL-37, IL-38);
 Citocinas

IL-1α e IL-1β
▪ Citocina inata pró-inflamatória que é crucial para resolver as
inflamações agudas. No entanto, em altos níveis podem
promover o desenvolvimento do tumor, conduzindo ativação de
NF-κB e a atividade da proteína quinase ativada por mitogênio
(MAPK);
Efeitos antitumorigênicos
▪ A aplicação de IL-1 recombinante exerceu efeitos antitumorais
em uma série de estudos em camundongos;
▪ Expansão de células T tumorais antígeno-específicas
 Citocinas

Efeitos de promoção de tumor

▪ Supressão da imunidade antitumoral;
▪ Desdiferenciação tumoral;
▪ Angiogênese e linfangiogênese.
▪ Promove metástase;
 Citocinas

Perspectiva clínica
Aticorpo monoclonal anti-IL-1β e anti-IL-1α
Anakinra
▪ Artrite Reumatoide;
▪ Inibe competitivamente a ligação de IL-1 ao seu receptor IL-
1Ra;

Google imagens
Inibidores de Checkpoints

(National Cancer Institute – Acesso em 20/09/20)

 Inibidores de Checkpoints

▪ Inibidores PD-1: Esses medicamentos são administrados por via

intravenosa (IV)
• Pembrolizumab (Keytruda)

• Nivolumab (Opdivo)
Google imagens
Google imagens

• Cemiplimab (Libtayo)

Google imagens
 Inibidores de Checkpoints

▪ Inibidores de PD-L1: Exemplos de drogas que têm como alvo PD-L1

incluem:
• Atezolizumab (Tecentriq)

• Avelumab (Bavencio)
Google imagens Google imagens

• Durvalumab (Imfinzi)

Google imagens
Inibidores de Checkpoints

(National Cancer Institute – Acesso em 20/09/20)

 Inibidores de Checkpoints

▪ Ipilimumab (Yervoy) é um anticorpo monoclonal que se liga ao

CTLA-4 e o impede de funcionar. Isso pode aumentar a
resposta imunológica do corpo contra as células cancerosas.
▪ Este medicamento é usado para tratar o melanoma da pele e
continua a ser testado para outros tipos de câncer.

Google imagens
 Inibidores de Checkpoints

Efeitos colaterais

• Diarréia
• Pneumonite (inflamação nos pulmões)
• Erupções e coceira
• Problemas com alguns níveis hormonais
• Infecções renais
Inibidores de Checkpoints

(FDA,2020- acesso 22/09/2020))

 Vacinas

Alguns tipos de câncer são causados ​por vírus. As vacinas que

ajudam a proteger contra infecções por esses vírus também
podem ajudar a prevenir alguns desses tipos de câncer.
▪ Papilomavirus humano(HPV) Vacina para prevenir o
câncer

▪ Sipuleucel-T (Provenge) Vacinas para tratar o

câncer
▪ Talimogene laherparepvec (T-VEC)

Vírus Oncolítico
 Vacinas

Papilomavirus humano(HPV)

Cancer reseach and tratament- acesso 22/09/2020))

 Vacinas

Tipos de vacinas
▪ Bivalente ▪ Quadrivalente

Google imagens

Google imagens
 Vacinas

Sipuleucel-T (Provenge)

Future Oncoly.2018. acesso 20/09/2020

 Vacinas

Efeitos colaterais

▪ Calafrios;
▪ Mal-estar;
▪ Febre
▪ Astenia;
▪ Tontura ;
▪ Fadiga.

Google imagens
 Vacinas

Vírus Oncolíticos
▪ São vírus geneticamente modificados ou de ocorrência
natural que se replicam seletivamente nas células
cancerosas e as matam sem danificar os tecidos normais.

(CANCER RESEARCH INSTIUTE – acesso

21/09/2020)
Vacinas

REVISTA ONCO&- acesso 21/09/2020

 Vacinas

T-VEC (Imlygic®)
▪ Vírus herpes simplex modificado (HSV);
▪ Localmente injetável;
▪ Aprovado tratamento de melanoma
avançado;
 Vacinas

Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais comuns podem incluir:
▪ Calafrios;
▪ Fadiga;
▪ Sintomas semelhantes aos da gripe;
▪ Dor no local da injeção;
▪ Náusea;
▪ Febre;
CAR-T CELLS

(Jornal da USP, 10/10/2019- acesso 18/09/2020)

CAR-T CELLS

(Jornal da USP, 10/10/2019- acesso 18/09/2020)

CAR-T CELLS

(Jornal da USP, 10/10/2019- acesso 18/09/2020)

CAR-T CELLS

(Jornal da USP, 10/10/2019- acesso 18/09/2020)

CAR-T CELLS

FDA,2017. acesso 18/09/2020

 CAR-T CELLS

Efeitos Colaterais

 Síndrome de liberação de citocinas (febres muito altas e

pressão sanguínea perigosamente baixa);
 Neurotoxicidade ou alterações no cérebro(inchaço, confusão,
convulsões ou fortes dores de cabeça);
 Maior risco de infecção(podem matar algumas células B).
 CRISPR Cas-9

CRISPR (Conjunto de Repetições Palindrômicas Regularmente

Espaçadas)

Cas (associado ao CRISPR)

 Funcionamento dos sistemas CRISPR-
Cas tipo II em bactérias
CRISPR Cas-9 – Fase 1 Fase 1: fase de imunização

O sistema CRISPR armazena a

assinatura molecular de uma infecção
anterior por integração de fragmentos do
invasor ou DNA de plasmídeo no locus
CRISPR como ‘Espaçadores’.
CRISPR Cas-9 – Fase 2
Potenciais de aplicação do CRISPR-Cas9
na terapia do câncer

Fonte: M. Chen et al . Cancer Letters 447 (2019) 48–55

 REFERÊNCIAS

▪ YANG et al. Targeting PI3K in cancer: mechanisms and advances in clinical trials. Molecular
Cancer. December, 2019.
▪ LÓPEZet al. mTORC1 as a Regulator of Mitochondrial Functions and a Therapeutic Target in
Cancer.Front Oncol. December, 2019.
▪ DEGIRMENCI et al. Targeting Aberrant RAS/RAF/MEK/ERK Signaling for Cancer Therapy.
Cells. January, 2020.
▪ TARANTELLI et al. Is There a Role for Dual PI3K/mTOR Inhibitors for Patients Affected with
Lymphoma?.International Journal of Molecular Sciences. February, 2020
▪ SALLES, Silvana.Terapia inédita na América Latina devolve futuro a paciente com câncer
terminal.Jornal da USP. Outubro 2019.
▪ FDA approves CAR-T cell therapy to treat adults with certain types of large B-cell lymphoma.
U.S Food and Drug Administration. October, 2017.
▪ CAR T-cell Therapy and Its Side Effects. American cancer society.
 REFERÊNCIAS

▪ Immune Checkpoint Inhibitors and Their Side Effects. American cancer

society.
▪ Cancer Vaccines and Their Side Effects. American cancer society.
▪ Immune Checkpoint Inhibitors. National cancer institute. September, 2019
▪ HONG, Ye and DING, Zhen-Yu. PD-1 Inhibitors in the Advanced
Esophageal Cancer. Front Pharmacol. November, 2019.
▪ Xueli Tian ,Tingxuan Gu ,Satyananda Patel ,Ann M. Bode ,Mee-Hyun Lee
eZigang DongCRISPR/Cas9 – An evolving biological tool kit for cancer
biology and oncology. Março,2019. Disponível
em:https://www.nature.com/articles/s41698-019-0080-7
▪ Hawkins, P. T., & Stephens, L. R. (2015). PI3K signalling in inflammation.
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids,
1851(6), 882–897.
 REFERÊNCIAS

▪ ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv; Imunologia Celular e
Molecular, 8. ed.
▪ FDA approves nivolumab plus ipilimumab and chemotherapy for first-line
treatment of metastatic NSCLC. U.S Food and Drug Administration. Maio,2020.
Disponível em:
https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-nivolumab-plus-
ipilimumab-and-chemotherapy-first-line-treatment-metastatic-nsclc
▪ COLUMBIA UNIVERSITY MEDICAL CENTER. Immunotherapy: New Hope for
Patients with Advanced Lung Cancer. Disponível em:
http://newsroom.cumc.columbia.edu/blog/2015/03/12/immunotherapy-new-hope-
patients-advanced-lung-cancer/
▪ ZheCao, QianjinLiao, et Al. AKT and ERK dual inhibitors: The way forward?.
Sciencedirect ,2019. Diposnivel em
:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383519303209
 REFERÊNCIAS

▪ Chappell WH, Steelman LS, Long JM, et al. Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR
inhibitors: rationale and importance to inhibiting these pathways in human health. Oncotarget.
2011;2(3):135-164. doi:10.18632/oncotarget.240
▪ Manning, BD, & Cantley, LC (2007). AKT/PKB Signaling: Navigating Downstream. Cell, 129 (7),
1261–1274.
▪ Martinez M, Moon EK. CAR T Cells for Solid Tumors: New Strategies for Finding, Infiltrating, and
Surviving in the Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2019;10:128. Published 2019 Feb 5.
doi:10.3389/fimmu.2019.00128
▪ Mantovani A, Barajon I, Garlanda C. IL-1 and IL-1 regulatory pathways in cancer progression and
therapy. Immunol Rev. 2018;281(1):57-61. doi:10.1111/imr.12614
▪ Baker KJ, Houston A, Brint E. IL-1 Family Members in Cancer; Two Sides to Every Story. Front
Immunol. 2019;10:1197. Published 2019 Jun 7.
▪ Bent R, Moll L, Grabbe S, Bros M. Interleukin-1 Beta-A Friend or Foe in Malignancies?. Int J Mol
Sci. 2018;19(8):2155. Published 2018 Jul 24. doi:10.3390/ijms19082155
 REFERÊNCIAS

▪ Choudhry H., Helmi N, Abdulaal WH, et al. Prospects of IL-2 in Cancer

Immunotherapy. Biomed Res Int . 2018; 2018: 9056173. Publicado em 6 de
maio de 2018. doi: 10.1155 / 2018/9056173