ALICE PEREIRA ALMEIDA

SÍNTESE E AVALIAÇÃO DE GLICOPIRANOSÍDEOS DE ARILA,

POTENCIAIS AGENTES ANTINEOPLASÍCOS

Belo Horizonte
2019
 ALICE PEREIRA ALMEIDA

SÍNTESE E AVALIAÇÃO DE GLICOPIRANOSÍDEOS DE ARILA,

POTENCIAIS AGENTES ANTINEOPLASÍCOS

Trabalho de Conclusão de Curso,

apresentado como requisito parcial para
aprovação na disciplina de TCC do curso de
Farmácia do Centro Universitário Una
Professora Orientadora: Profª Ana Carolina
de Oliveira Bretas
Coorientador: Prof Ricardo José Alves

Belo Horizonte
2019
 AGRADECIMENTOS

Primeiramente gostaria de agradecer aos meus pais e irmã, por todo o apoio, amor e
incentivo que me proporcionaram durante esses sofridos quatro anos e meio.

Agradecer a todos os metres que passaram pela minha formação acadêmica.

Carol e Ricardo, muito obrigada por todo aprendizado repassado, pela confiança e
principalmente pela paciência.

Obrigada a todos do LQF por toda a ajuda para a confecção deste trabalho.

Meus companheiros de classe, por aguentarem meu estresse durante todos esses
anos.

E finalmente, agradecer às melhores pessoas que conheci, que gostaria de levar para
a vida inteira como verdadeiras amigas, Dani e Brenda. Sem vocês, provavelmente
eu teria desistido antes. Obrigada por me ajudarem sempre a enxergar meu próprio
potencial e capacidade. Amo vocês.
 RESUMO

No presente trabalho é relatada a síntese de um glicosídeo do ácido α-ciano-4-hidroxi-

3-metoxicinâmico, para avaliação de sua atividade antineoplásica. Tal proposta foi
baseada na atividade comprovada desse ácido no metabolismo celular. A atividade
do glicosídeo seria comparada à do ácido isolado, cuja síntese também está descrita
nesse trabalho. Foi proposta, ainda, a síntese do glicosídeo do citado ácido com a 2-
desoxi-D-glicose, já que essa também apresenta atividade celular, uma vez que atua
mimetizando a entrada da glicose na célula, porém impede sua fosforilação.

Palavras-chave: 2-desoxi-D-glicose, D-glicose, ácido α-ciano-cinâmico, glicosilação,

carboidrato, antineoplásico, metabolismo celular.
 ABSTRACT

In the present work the synthesis of the glucoside of α-cyano-4-hydroxy-3-

methoxycinnamic acid for the evaluation of its antineoplastic activity is reported. This
proposal was based on the proven activity of this acid in cellular metabolism. The
activity of the glucoside would be compared to that of the isolated acid, whose
synthesis is also described in this work. It was also proposed the synthesis of glucoside
of the acid with 2-deoxy-D-glucose, since this also has cellular activity, since it acts
mimicking the entry of glucose into the cell, but prevents its phosphorylation.

Key words: 2-deoxy-D-glucose, D-glucose, α-cyano-cinnamic acid, glucosylation,

carbohydrate, antineoplastic, cellular metabolism.
 LISTA DE FIGURAS
Figura 1 – Principais marcas do câncer 10
Figura 2 – Classificação de agentes antineoplásicos de Calabresi e Chabner 11
Figura 3 – Possíveis alvos terapêuticos no metabolismo celular 12
Figura 4 – Rota de síntese da 2-desoxi-D-glicose 15
Figura 5 – Rota de síntese do Glicosídeo 16
Figura 6 – Rota de síntese do ácido α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinâmico 17
Figura 7 – Proposta de mecanismo para obtenção de 1,2,3,4,6-penta-O-acetil- 19
β-D-glicopiranose
Figura 8 – Proposta de mecanismo para obtenção de brometo de 2,3,4,6-tetra- 20
O-acetil-α-D-glicopiranosila
Figura 9 – Interação entre o par de elétrons axial do oxigênio piranosídico com 21
o orbital antiligante da ligação (STICK; WILLIAMS, 2009)
Figura 10 – Proposta de mecanismo para obtenção de 3,4,6, tri-O-acetil-D-glical 22
Figura 11 – Proposta de mecanismo para obtenção de 2-desoxi-D-glicose 23
Figura 12 – Proposta de mecanismo para obtenção de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D- 24
glicopiranosídeo de 4-formil-2-metoxifenila
Figura 13 – Proposta de mecanismo para obtenção de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D- 25
glicopiranosídeo de α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinamato de etila
Figura 14 – Proposta de mecanismo para obtenção de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D- 26
glicopiranosídeo de ácido α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinâmico
Figura 15 – Proposta de mecanismo para obtenção de α-ciano-4-hidroxi-3- 27
metoxicinamato de etila
Figura 16 – Proposta de mecanismo para obtenção de ácido α-ciano-4-hidroxi- 28
3-metoxicinâmico
Figura A1 – Espectro no IV de 1a 44
Figura A2 – Espectro no IV de 2a 45
Figura A3 – Espectro no IV de 3a 46
Figura A4 – Espectro no IV de 4a 47
Figura A5 – Espectro no IV de 5a 48
Figura A6 – Espectro no IV de 1c 49
Figura A7 – Espectro no IV de 2c 50
 LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Resultados do primeiro experimento 29
Tabela 2 – Resultados do segundo experimento 30
Tabela 3 – Dados do Espectro no IV do produto 1a 32
Tabela 4 – Dados do Espectro no IV do produto 2a 33
Tabela 5 – Dados do Espectro no IV do produto 3a 34
Tabela 6 – Dados do Espectro no IV do produto 4a 35
Tabela 7 – Dados do Espectro no IV do produto 5a 37
Tabela 8 – Dados do Espectro no IV do produto 1c 38
Tabela 9 – Dados do Espectro no IV do produto 2c 39
 LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS

Ac Acetila
DNA Ácido Desoxirribonucleico (do inglês Deoxyribonucleic acid)
IARC Agência Internacional de Pesquisa em Câncer (do inglês International
Agency of Research on Cancer)
(+) Carga parcial positiva
cm Centímetro
CCD Cromatografia de camada delgada
CCS Cromatografia em coluna de sílica
F.M. Fórmula molecular
g Grama
g/mol Grama por mol
ºC Grau Centígrado
IV Infravermelho
Lit. Literatura
M.M. Massa molar
μm Micrometro
mL Mililitro
mm Milímetro
mmol Milimol
mol.L-1 Mol por litro
𝑣̃ Número de onda
σ* Orbital molecular sigma antiligante
p/p Peso por peso
P.F. Ponto de fusão
pH Potencial hidrogeniônico
qs. Quantidade suficiente
GLUT Transportadores de Glicose
MCT Transportadores de Monocarboxilato (do inglês Monocarboxylate
transportes)
v/v Volume por volume
WHO World Health Organization
 SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ......................................................................................................... 9
2 OBJETIVOS ........................................................................................................... 14
3 PLANO DE SÍNTESE ............................................................................................. 15
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO.............................................................................. 18
4.1 Síntese da 2-desoxi-D-glicose (b) ........................................................................ 18
4.2 Síntese de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glicopiranosídeo de ácido α-ciano-4-hidroxi-3-
metoxicinâmico.......................................................................................................... 23
4.3 Síntese de ácido α-ciano-cinâmico...................................................................... 26
4.4 Teste biológico .................................................................................................... 28
5 PARTE EXPERIMENTAL ....................................................................................... 31
5.1 Materiais e métodos ............................................................................................ 31
5.2 Síntese da 2-desoxi-D-glicose (b) ........................................................................ 31
5.2.1 Obtenção de 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-β-D-glicopiranose (1a) .......................... 31
5.2.2 Obtenção de brometo de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-α-D-glicopiranosila (2b) .......... 32
5.2.3 Obtenção de 3,4,6, tri-O-acetil-D-glical (3a) ..................................................... 33
5.3 Síntese do Glicosídeo 1 ...................................................................................... 34
5.3.1 Obtenção de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glicopiranosídeo de 4-formil-2-metoxifenila
(4a)... ......................................................................................................................... 34
5.3.2 Obtenção de o 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glicopiranosídeo de α-ciano-4-hidroxi-3-
metoxicinamato de etila (5a) ..................................................................................... 36
5.4 Síntese de ácido α-ciano-cinâmico...................................................................... 37
5.4.1 Obtenção de α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinamato de etila (1c) ........................ 37
5.5.2 Obtenção de ácido α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinâmico................................... 38
6 CONCLUSÃO......................................................................................................... 40
7 REFERÊNCIAS ...................................................................................................... 40
APÊNDICE – Espectros no infravermelho ................................................................ 43
1 INTRODUÇÃO

A Agência Internacional de Pesquisa em Câncer (IARC) estimou para o ano de 2018

um aumento no número de novos casos de câncer para 18,1 milhões e 9,6 milhões
de mortes decorrentes dessa patologia. Esse aumento está relacionado a diversos
fatores, incluindo o crescimento populacional, o aumento da estimativa de vida, e
também ao estilo de vida da população. Sendo que, o câncer é considerado a segunda
principal causa de morte global (IARC, 2018).

De acordo com a Organização Mundial da Saúde (WHO), câncer é um termo genérico,

dado a um grande grupo de doenças caracterizadas pelo crescimento desordenado
de células, que persiste mesmo após a interrupção do estímulo inicial, podendo invadir
tecidos adjacentes e/ou outros órgãos (metástase). Outros termos comuns para se
referir ao câncer são tumores malignos e neoplasias. A persistência do crescimento é
resultado de alterações genéticas que são passadas para a prole das células tumorais
(WHO, 2018; KUMAR et al., 2010).

Os genes relacionados ao crescimento celular acelerado nas células neoplásicas são

os chamados oncogenes, que derivam a partir de mutações nos proto-oncogenes, e
promovem o crescimento celular na ausência de sinais promotores de crescimento
normais. As proteínas produzidas pelos oncogenes, oncoproteínas, apresentam
funções similares as das proto-oncoproteínas, que seria atuar como fatores de
crescimento ou como seus receptores, como transdutores de sinal, como fatores de
transcrição ou como componentes do ciclo celular. Porém, o que as diferem, é que as
oncoproteínas são geralmente desprovidas de importantes elementos reguladores
internos e sua produção não depende de fatores de crescimento ou de outros fatores
externos (KUMAR et al., 2010).

Cada tipo de neoplasia apresenta suas particularidades, já que alguns dos genes
mutados remetem especificamente a algum local de origem ou progressão da doença,
mas em geral, existem sete alterações básicas na fisiologia das células, que são
representadas na Figura 1 (KUMAR et al., 2010; HANAHAN; WEINBERG, 2011).

9
 Figura 1 – Principais marcas do câncer

Fonte: Adaptado de Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.

Quando diagnosticadas inicialmente, as neoplasias malignas apresentam melhor

prognóstico e possibilidade de cura, já que ainda são pequenas diametricamente e
não houve invasão dos tecidos adjacentes nem metástase. Essa melhoria prognóstica
se dá pela escolha de um tratamento local, com remoção cirúrgica do tumor, ou com
incidência de radiação ionizante destruindo ou impedindo o crescimento das células.
Outro tratamento existente não-local é a quimioterapia, que se baseia na utilização de
fármacos, orais ou intravenosos, porém não apresentam altas taxas de sucesso, já
que na grande maioria das vezes apresentam baixa seletividade pelas células
neoplásicas, causando assim, efeitos adversos severos, que limitam seu uso (FANG
et al., 2011; INCA, 2011).

Uma classificação conveniente dos antineoplásicos, feita por Calabresi e Chabner

(1995), dispõe os fármacos de acordo com o seu ponto de interferência no mecanismo
de ação das diferentes etapas da síntese do DNA, transcrição e transdução.
Entretanto, os autores consideram esta classificação arbitrária pois agentes
hormonais e imunoterapêuticos, entre outros, não são classificáveis desta forma. Na
figura 2 está representada a classificação proposta (CHABNER; CALABRESI, 1995).

10
 Figura 2 – Classificação de agentes antineoplásicos de Calabresi e Chabner

Fonte: ALMEIDA, et al; 2005

O quadro atual de tratamento antineoplásico apresenta custos elevados e, na grande

maioria das vezes um baixo índice terapêutico, uma vez que, das diversas classes
farmacológicas disponíveis de agentes quimioterápicos nenhuma delas tem se
mostrado capaz de erradicar as células neoplásicas sem afetar tecidos normais,
revelando que o atual arsenal terapêutico disponível apresenta baixa seletividade e
alta toxicidade, comprometendo a eficácia do tratamento. Devido a isso a síntese de
novos fármacos, ou análogos, que possuam melhor especificidade e seletividade para
essas células é essencial (SALMON; SARTORELLI, 2003; TAVARES, 2014).

Estudar o metabolismo celular é um importante para se conhecer possíveis alvos

terapêuticos, já que as células neoplásicas apresentam um elevado consumo de
glicose, quando comparadas às células normais. Oncogenes como Ras, HIF-1a e c-
Myc, aumentam a expressão de transportadores metabólicos, como GLUT
(transportadores de glicose) e MCT (transportadores de monocarboxilato) e enzimas,
como as que participam do processo de glicólise, que por sua vez, causam uma
reprogramação da utilização metabólica, suprindo assim os requisitos energéticos e
anabólicos das células neoplásicas. Assim, há maior entrada de glicose nas células,
aumento da glicólise, aumento da disposição energética, e consequentemente,
11
aumento da produção de metabólitos, que serão eliminados com mais velocidade, já
que também houve aumento dos seus transportadores (CLEM et al., 2016).

Dentre as opções de manipulação/inibição do metabolismo, como mostra a figura 3,

há a inibição da glicólise, que pode ser realizada em diversas etapas do metabolismo
da glicose dentro da célula, como ocorre com a 2-desoxi-D-glicose, que mimetiza a
glicose dentro da célula, sendo fosforilada pela hexoquinase 2 (HK2), assim inibindo-
a e acumulando. Outra opção seria inibir os MCTs, que transportam o lactato para fora
das células. Com o seu acúmulo, a célula seria destruída por toxicidade (DRAOUNI et
al., 2013; OVENS et al., 2010).
Figura 3 – Possíveis alvos terapêuticos no metabolismo celular

Fonte: CLEM et al., 2016

Mesmo com grandes avanços para o tratamento farmacoterapêutico de tumores

benignos e malignos, ainda se tem enfrentado desafios com a farmacodinâmica
dessas substâncias, principalmente em relação à sua especificidade. Sendo assim,
têm sido desenvolvidas estratégias de otimização das propriedades moleculares a fim
de deixar a terapêutica mais seletiva para as células neoplásicas.

12
No presente trabalho é proposta a síntese de glicosídeos de arila, como potenciais
agentes antineoplásicos. Tanto a D-glicose quanto a 2-desoxi-D-glicose foram
utilizadas para serem possíveis direcionadoras para células tumorais. Além disso, um
derivado do ácido α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinâmico, já que foi reportado como
primeiro inibidor de MCT. Assim, propõe-se a comparação da atividade antineoplásica
destes derivados quando glicosilados, com os dois direcionadores, e não glicosilados.

13
2 OBJETIVOS

Realizar a síntese de compostos com potencial ação antineoplásica, a partir da

glicosilação do ácido α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinâmico, que possui atividade
comprovada no metabolismo celular. A glicosilação será realizada com a D-glicose, e
sua derivada, a 2-desoxi-D-glicose, que mimetiza a D-glicose na célula, porém inibe
seu metabolismo. Estes serão caracterizados através de espectroscopia no
infravermelho e de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono-13.
Também serão realizados testes biológicos para avaliação da atividade antineoplásica
dos compostos sintetizados.

14
3 PLANO DE SÍNTESE

A síntese dos glicopiranosídeos foi planejada com o intuito de obter glicosídeos de D-

glicose (a) (dextrose) e 2-desoxi-D-glicose (b), afim de comparar suas propriedades
antitumorais. A primeira rota de síntese planejada foi para a obtenção da 2-desoxi-D-
glicose, em que a D-glicose seria submetida a uma reação de proteção das hidroxilas,
formando o 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-β-D-glicopiranose (1a), também chamada de
glicose peracetilada, que seria convertida no derivado bromado (2a), brometo de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-α-D-glicopiranosila. Reação de eliminação via organometálico de
zinco, levaria a formação do derivado (3a), 3,4,6-tri-O-acetil-D-glical, seguida da
desacetilação, formando a 2-desoxi-D-glicose (b), como mostrado na Figura 4.
Figura 4 – Rota de síntese da 2-desoxi-D-glicose

A síntese dos glicosídeos, derivados da D-glicose (Glicosídeo 1) e da 2-desoxi-D-

glicose (Glicosídeo 2), seguem a mesma sequência, com diferença apenas no ligante
do carbono C-2 (R1), que no primeiro corresponde a um grupo hidroxila e no segundo
corresponde a um hidrogênio. Inicialmente, a ou b, seria acetilado, dando origem ao
composto 1, que seria convertido no derivado bromado 2. Este reagiria com 4-hidroxi-
3-metoxibenzaldeído (c) (vanilina), dando origem ao glicopiranosídeo 4. Em seguida,
o intermediário 4 reagiria com cianoacetato de etila, formando o ester 5, que logo seria
hidrolisado e desacetilado, dando origem ao glicosídeo, como mostrado na Figura 5.

15
 Figura 5 – Rota de síntese dos glicosídeos 1 e 2

Também foi proposta a síntese do ácido α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinâmico,

representada na figura 6, que se inicia com 4-hidroxi-3-metoxibenzaldeido (c)
(vanilina) reagindo com cianoacetato de etila, dando origem ao éster (1c), que em
seguida seria hidrolisada, dando origem ao ácido (2c).

16
Figura 6 – Rota de síntese do ácido α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinâmico

17
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO
4.1 Síntese da 2-desoxi-D-glicose (b)

A primeira etapa de síntese para se obter a substância b constituiu-se em uma reação

de esterificação, com adição de grupamento protetor acetila, com intuito de proteger
as hidroxilas da molécula. Esse tipo de reação protege grupos sensíveis a reações,
para que possam ocorrer em outra porção da molécula. Neste caso, as reações
passam a ocorrer no carbono anomérico C-1 (SOLOMONS, 2011; STICK; WILLIAMS,
2009).

Para obtenção deste produto, existem três condições diferentes, cada uma
fornecendo um tipo de anômero. Quando ocorre em piridina, há uma mistura de
anômeros, quando em ácido, provavelmente ocorrerá sob controle termodinâmico,
assim é fornecido o anômero α que é mais estável, e quando na presença de acetato
de sódio (AcONa) há formação do anômero β, que é menos estável e mais reativo
(STICK; WILLIAMS, 2009).

A reação de D-glicose com AcONa e anidrido acético, a ±75ºC sob agitação magnética
forneceu a glicose peracetilada, ou, 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-β-D-glicopiranose (1a),
com 71,8% de rendimento, temperatura de fusão de 127,9ºC e caracterização através
de espectro no infravermelho (apêndice – figura A1), sendo observadas as bandas de
absorção de C=O de ésteres (1738 cm-1), de CH3 (1368 cm-1), de C-O de ésteres
(1218, 1065 cm-1) e éteres (1065, 1033 cm-1). Essa foi a condição escolhida pois sendo
o anômero β mais reativo, favorecerá as próximas etapas da síntese.

18
Como mostra a figura 7, inicialmente, o acetato de sódio desprotona as hidroxilas da
D-glicose, então o par de elétrons livres do oxigênio realiza um ataque nucleofílico ao
carbono da carbonila do anidrido acético, que é um eletrófilo. Assim, com o movimento
dos elétrons, afim de deixar a molécula estável, há eliminação do íon acetato
(SOLOMONS, 2011).
Figura 7 – Proposta de mecanismo para obtenção de 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-β-D-glicopiranose

Na etapa seguinte foi realizada uma reação de substituição nucleofílica unimolecular

do grupamento acetato do C-1 pelo íon brometo. A reação de 1a solubilizado em
diclorometano (CH2Cl2) com mistura de ácido bromídrico (HBr) 48% (p/p) e anidrido
acético, sob banho de gelo e agitação magnética, forneceu o brometo de
glicopiranosila, ou brometo de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-α-D-glicopiranosila (2a), com
100% de rendimento, e caracterizado através de espectro no infravermelho (apêndice
– figura A2), sendo observada a banda de absorção de C-Br (751 cm-1).

19
O mecanismo para a formação de 2a é proposto na figura 8. Em meio ácido, o oxigênio
da carbonila do grupamento acetila, ligado ao carbono anomérico, é protonado, assim,
com o movimento dos elétrons, há saída de ácido acético (CH 3COOH). O oxigênio
piranosídico mantém um compartilhamento de seus elétrons com o carbono
anomérico, mantendo a molécula estável com a formação de um carbocátion. Este
pode ser atacado nucleofilicamente pelo brometo, tanto pela face superior, quanto
inferior, fornecendo uma mistura de anômeros α e β.
Figura 8 – Proposta de mecanismo para obtenção de brometo de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-α-D-
glicopiranosila

O brometo de glicopiranosila é formado preferencialmente na forma de anômero α,

contrariando o normalmente esperado por questões estéricas, e essa propensão é
denominada efeito anomérico. A explicação mais aceita para essa formação envolve
a interação entre um par de elétrons não ligantes do oxigênio piranosídico,
posicionado axialmente, e o orbital molecular antiligante (σ*) da ligação C-Br. Isso
favorece a superposição desses orbitais, gerando um encurtamento da ligação O-C e
aumento da ligação C-Br, gerando aumento da densidade eletrônica no brometo,
favorecendo também sua estabilização, como mostra a figura 9 (STICK; WILLIAMS,
2009).

20
Figura 9 – Interação entre o par de elétrons axial do oxigênio piranosídico com o orbital antiligante da
ligação (STICK; WILLIAMS, 2009).

Na etapa seguinte da síntese, ocorre uma reação de eliminação via organometálico,

em que o composto 2a é tratado com zinco em pó em ácido acético glacial e banho
de gelo, fornecendo 3,4,6, tri-O-acetil-D-glical (3a), com 86,5% de rendimento e
caracterização por espectro no infravermelho (apêndice – figura A3), sendo observada
a banda de absorção de C=C (1649 cm-1), de C-O de ésteres (1212, 1144, 1101 cm-
1) e de éteres (1144, 1101 cm-1) e -HC=CH- (969 cm-1).

No mecanismo retratado abaixo, na figura 10, o zinco metálico se adiciona

oxidativamente à ligação C-Br, formando um organometálico de zinco. Como o zinco
é um átomo eletropositivo, o carbono da ligação de caráter iônico C-Zn é considerado
um carbânion. Esse é capaz de sofrer uma inversão piramidal, de modo que seu par
de elétrons não ligante ocupe uma posição anti em relação ao grupamento acetiloxila
ligado ao C-2. Assim, o anel piranosídico se encontra na sua conformação menos
estável devido ao orbital não ligante do carbânion estar paralelo ao orbital σ* da
ligação C-O com máxima superposição, consequentemente eliminando os ligantes
destes (SMITH, 2001).

21
 Figura 10 – Proposta de mecanismo para obtenção de 3,4,6, tri-O-acetil-D-glical

A etapa seguinte, e final, consistiria primeiramente em uma reação de adição à dupla

ligação de um próton, e depois na remoção dos grupos protetores, por reação de
transesterificação, na presença de hidróxido de potássio (KOH) e metanol (MeOH) no
entanto, até o presente momento essa etapa não pode ser realizada e a rota de
síntese será concluída oportunamente. A reação forneceria a 2-desoxi-D-glicose (b)
como produto final.

O possível mecanismo de reação é representado na figura 11.

22
 Figura 11 – Proposta de mecanismo para obtenção de 2-desoxi-D-glicose

4.2 Síntese de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glicopiranosídeo de ácido α-ciano-4-

hidroxi-3-metoxicinâmico

A primeira etapa de síntese para a obtenção de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-

glicopiranosídeo de ácido α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinâmico consistiu na glicosilação
de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldeído (vanilina) em meio básico, por uma reação de
substituição nucleofílica bimolecular, que forneceu o 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-
glicopiranosídeo de 4-formil-2-metoxifenila (4a), com 61,09% de rendimento
temperatura de fusão de 140,5ºC e caracterização por espectro no infravermelho
(apêndice – figura A4), sendo observadas as bandas de absorção de C-H (2945 cm-
1), de C=O de ésteres (1752 cm-1) e de aldeídos (1737 cm-1), de C=C de anéis
aromáticos (1591, 1510, 1475 cm-1), de C-O de ésteres (1287,1274, 1161, 1122, 1104,
1081 cm-1) e de éteres (1274, 1208, 1055, 1028 cm-1) e de anéis aromáticos (904>
cm-1).

23
Como mostrado na figura 12, a hidroxila fenólica da vanilina foi desprotonada com
solução de hidróxido de lítio monohidratado, em água, e em seguida foi adicionada
solução de brometo de glicopiranosila (2a) em acetona.
Figura 12 – Proposta de mecanismo para obtenção de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glicopiranosídeo de 4-
formil-2-metoxifenila

A etapa seguinte consistiu em uma reação de adição à carbonila do aldeído de 4a,

com cianoacetato de etila, em mistura de morfolina e piridina, seguida de uma reação
de eliminação, formando o 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glicopiranosídeo de α-ciano-4-
hidroxi-3-metoxicinamato etila (5a) com 39% de rendimento, temperatura de fusão de
149,5ºC, que foi caracterizado através de espectro no infravermelho (apêndice – figura
A5), sendo observadas as bandas de absorção de C≡N (2224 cm-1), de C=O de
ésteres (1740, 1720 cm-1), de -HC=CH- (941, 725, 695 cm-1) e de etila (764, 725 cm-
1).

24
Como mostrado na figura 13, a morfolina age desprotonando o carbono C-2 do
cianoacetato de etila, formando um carbânion, que ataca nucleofilicamente o carbono
do aldeído, desfazendo sua dupla ligação com o oxigênio, que captura o próton em
excesso na morfolina. Novamente a morfolina desprotona o mesmo carbono, agora
C-14, e os pares de elétrons passam a ser compartilhados com o carbono C-13,
formando uma dupla ligação e liberando a hidroxila (SOLOMONS, 2011).
Figura 13 – Proposta de mecanismo para obtenção de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glicopiranosídeo de α-
ciano-4-hidroxi-3-metoxicinamato de etila

Como última etapa, seria realizada a remoção dos grupos protetores, por reação de
transesterificação, na presença de KOH e MeOH. As condições empregadas na
reação também promoveriam a hidrólise do grupo éster na aglicona, levando à
formação do grupo ácido carboxílico nessa porção da molécula. A reação forneceria

25
2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glicopiranosídeo de ácido α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinâmico
(Glicosídeo 1). Esta etapa será realizada posteriormente (SOLOMONS, 2011).

O possível mecanismo de reação está representado na figura 14.

Figura 14 – Proposta de mecanismo para obtenção de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glicopiranosídeo de
ácido α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinâmico

4.3 Síntese de ácido α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinâmico

Para a síntese do ácido, na primeira etapa foram empregadas as mesmas condições

descritas na obtenção de 5a. Essa reação forneceu α-ciano-4-hidroxi-3-
metoxicinamato de etila (1c), com 87,1% de rendimento, temperatura de fusão de

26
106ºC e caracterização por espectro no infravermelho (apêndice – figura A6), sendo
observadas as bandas de absorção de O-H (3373, 2987 cm-1), de C≡N (2220 cm-1),
de C=C (1699 cm-1), de C-O de ésteres (1307, 1274, 1206 cm-1), éteres (1274, 1242,
1206, 1022 cm-1) e fenol (1206 cm-1), de -HC=CH- (960 cm-1), de anéis aromáticos
(876, 855 cm-1) e de etila (763 cm-1).

O mecanismo de formação de 1c é proposto na figura 15.

Figura 15 – Proposta de mecanismo para obtenção de α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinamato de etila

E como etapa final obteve-se o ácido α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinâmico (2c), com

66,6% de rendimento, temperatura de fusão de 211,4ºC e caracterização por espectro
no infravermelho (apêndice – figura A7), sendo observadas as bandas de absorção
de O-H (3512 a 2805 cm-1), de C=O de ácido carboxílico (1704 cm-1) e C-O de ácido

27
carboxílico (1406, 1289, 1249 cm-1), foi realizada uma reação de hidrólise do grupo
éster, levando à formação do grupo ácido carboxílico (SOLOMONS, 2011).

O mecanismo para a formação de 2c é proposto na figura 16. O íon hidróxido ataca

nucleofilicamente a carbonila do grupo éster, levando a formação de um intermediário
tetraédrico instável. O par de elétrons do átomo de oxigênio restabelece a ligação
dupla com o carbono e etanol é eliminado, em condições de catálise básica.
Finalmente, acidificação leva à formação do ácido (SOLOMONS, 2011).
Figura 16 – Proposta de mecanismo para obtenção de ácido α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinâmico

4.4 Teste biológico

O teste biológico foi realizado em membrana corioalantóide de ovos embrionados de

galinha da espécie Gallus domesticus e da linhagem Ross, Riveli, Mateus Leme, MG,
Brasil (TOLEDO, 2018).

28
A realização do teste consiste na aplicação direta das soluções teste, nesse caso
1,2.10-4 mmol de substância em 100μL de solução, na membrana corioalantóide de
ovos embrionados, a fim de contabilizar o efeito antiangiogênico das substâncias.

O teste foi realizado duas vezes. No primeiro experimento, foram testadas as

substâncias contidas na tabela 1, com duas aplicações em dias seguidos. Foi utilizado
um “n” de ovos, para avaliar potência e toxicidade das substâncias.

Tabela 1 – Resultados do primeiro experimento

Substância n de ovos n de ovos Redução da
inicial final angiogênese (%)
(b) 9 4 70,02
(1c) 8 2 53,58
(2c) 9 7 35,96
(1c) + (b) 8 5 62,63
(2c) + (b) 8 1 51,26
Controle positivo (Bevacizumab) 8 3 73,21
Controle negativo (PBS + DMSO) 8 4 -
Legenda de substâncias utilizadas: 2-desoxi-D-glicose (b), α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinamato de
etila (1c), ácido α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinâmico (2c), mistura de α-ciano-4-hidroxi-3-
metoxicinamato de etila e 2-desoxi-D-glicose (1c + b), mistura de ácido α-ciano-4-hidroxi-3-
metoxicinâmico e 2-desoxi-D-glicose (2c + b), Bevacizumab (anticorpo monoclonal utilizado na terapia
antiangiogênica), tampão fosfato salina e dimetilsulfóxido (PBS + DMSO).

Devido a comparação com o controle negativo para obtenção dos resultados, foi
possível perceber que a substância (b) apresentou o melhor potencial
antiangiogênico. E como (1c) e (2c + b) apresentaram maiores números de mortes de
ovos, pode-se supor que houve bom potencial antiangiogênico, elevado grau de
toxicidade ou instabilidade de sobrevivência dos ovos.

No segundo experimento, com seus dados compilados à tabela 2, houve repetição

das substâncias com as quais se observou menores taxas de morte com apenas uma
aplicação destas, e duas aplicações dos controles.

29
Tabela 2 – Resultados do segundo experimento
Substância n de ovos n de ovos Redução da
inicial final angiogênese (%)
(b) 9 4 65,56
(2c) 8 7 64
(1c) + (b) 9 8 63,11
Controle positivo (Dexametasona) 8 1 71
Controle negativo (PBS + DMSO) 8 6 -
Legenda de substâncias utilizadas: 2-desoxi-D-glicose (b), ácido α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinâmico
(2c), mistura de α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinamato de etila e 2-desoxi-D-glicose (1c + b),
Dexametasona (fármaco anti-inflamatório que possui atividade antiangiogênica), tampão fosfato salina
e dimetilsulfóxido (PBS + DMSO).

Com o segundo experimento é possível perceber que houve um relativo aumento no

potencial antiangiogênico da substância 2c com uma única aplicação, ao passo qie
houve uma pequena queda no valor de b e a mistura 1c + b manteve
aproximadamente o mesmo valor, mas apresentou uma menor mortalidade de ovos.
Assim, foi demonstrada a importância de estudar essas substâncias como potenciais
antineoplásicos.

30
5 PARTE EXPERIMENTAL

5.1 Materiais e métodos

Presentes no Laboratório de Química Farmacêutica, na Faculdade de Farmácia da

UFMG foram utilizados o aparelho Microquimica MQAPF 301, para determinar as
temperaturas e faixas de fusão, e o aparelho Spectrum One, Perkin-Elmer com
sistema ATR, para obtenção dos espectros no infravermelho.

A evolução das reações foi acompanhada por cromatografia de camada delgada

(CCD) com 0,25 mm de espessura de sílica (sílica gel 60G Merck) utilizando-se como
revelador solução de ácido sulfúrico 15% (v/v) em etanol e Molibdato Cérico de
Amônio (CAM – Ceric Ammonium Molybdate).

As purificações por cromatografia em coluna de sílica (CCS) foram realizadas com

sílica gel flash 60 (40-63 μm/230-400 mesh Aldrich Chemistry).

5.2 Síntese da 2-desoxi-D-glicose (b)

5.2.1 Obtenção de 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-β-D-glicopiranose (1a)

Em um grau de vidro foram triturados 10,01 g (55,56 mmol) de D-glicose e 8 g (97,52

mmol) de acetato de sódio anidro. A mistura foi transferida para um balão de fundo
redondo de 250 mL, ao qual foram adicionados 50 mL (528,9 mmol) de anidrido
acético. A mistura foi mantida sob agitação magnética a 70ºC. A evolução da reação
foi acompanhada por CCD (eluente hexano/acetato de etila 4:6) até o seu término. No
dia seguinte, ainda sob agitação magnética, adicionou-se gelo pilado à reação, e o
resfriamento foi mantido por 40 minutos, até a formação de um precipitado branco.
31
Este foi filtrado a vácuo e lavado com água destilada gelada. O produto obtido foi
recristalizado com etanol e filtrado a vácuo. Foram obtidos 15,6 g (rendimento: 71,8%)
de um sólido branco.

F.M.: C16H22O11
M.M.: 390 g/mol
P.F.: 127,9ºC Lit.: 135ºC – HARDEGGER; de PASCUAL, 1948

Tabela 3 – Dados do Espectro no IV do produto 1a

̃/cm-1
𝒗 Grupo funcional
1738 C=O (éster)
1368 CH3
1218, 1065 C-O (éster)
1065, 1033 C-O (éter)

5.2.2 Obtenção de brometo de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-α-D-glicopiranosila (2b)

A um balão de fundo redondo de 125 mL contendo 20 mL (211,58 mmol) de anidrido

acético foram adicionados, gota-a-gota, lentamente, 5 mL (92,07 mmol) de HBr 48%
(p/p) sob agitação magnética a 0ºC. A solução formada foi transferida para um funil
de adição e, em seguida, adicionada a um balão de fundo redondo de 250 mL
contendo uma solução de 2 g (5,13 mmol) de 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-β-D-
glicopiranose e 15 mL de diclorometano sob agitação magnética a 0ºC. Após o término
da adição, a mistura foi mantida a temperatura ambiente, ainda sob agitação
magnética. A evolução da reação foi acompanhada por CCD (eluente hexano/acetato
de etila 6:4). Ao término da reação, foi adicionado gelo pilado ao balão, e a mistura foi
transferida para um funil de separação e submetida à extração com diclorometano (3
x 30 mL). As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de
32
bicarbonato de sódio 9% até pH 7. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro
e o solvente evaporado no rota-vapor. Foram obtidos 2,10 g (rendimento: 100%) de
um óleo amarelado o qual foi utilizado nas etapas seguintes sem purificação.

F.M.: C14H19BrO9
M.M.: 411 g/mol

Tabela 4 – Dados do Espectro no IV do produto 2a

̃/cm-1
𝒗 Grupo funcional
1740 C=O
1432 CH2
1366 CH3
1209 C-O (éster)
1036 C-O (éter)
751 C-X (halogênio)

5.2.3 Obtenção de 3,4,6, tri-O-acetil-D-glical (3a)

A um balão de fundo redondo de 125 mL foram adicionados 3,35 g (51,22 mmol) de

zinco em pó, 3,5 mL de água destilada e 11 mL de ácido acético glacial, formando
uma suspensão que foi mantida sob agitação magnética e banho de gelo. O balão foi
acoplado a um funil de adição contendo uma solução de 2 g de brometo de
glicopiranosila (2) em 11 mL de ácido acético glacial, que foi adicionado gota-a-gota.
A evolução da reação foi acompanhada por CCD (eluente hexano/acetato de etila 7:3).
Após o término da reação, a suspensão formada foi filtrada a vácuo e o filtrado foi
submetido a extração com diclorometano (3 x 30 mL). As fases orgânicas reunidas
foram lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio 9% até pH 7. A fase
orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e o solvente evaporado no rota-vapor.
33
Obteve-se 1,125 g (rendimento: 86,5%) de um óleo levemente amarelo, o qual
submeteu-se a purificação por CCS com gradiente (eluente hexano/acetato de etila
7:3).

F.M.: C12H16O7
M.M.: 272 g/mol

Tabela 5 – Dados do Espectro no IV do produto 3a

̃/cm-1
𝒗 Grupo característico
1736 C=O
1649 C=C
1434 CH2
1368 CH3
1212, 1144, 1101 C-O (éster)
1144, 1101 C-O (éter)
969 -HC=CH-

5.3 Síntese do Glicosídeo 1

5.3.1 Obtenção de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glicopiranosídeo de 4-formil-2-

metoxifenila (4a)

A um balão de fundo redondo de 125 mL foram adicionados 2,34 g (15,38 mmol) de

4-hidroxi-3-metoxibenzaldeído, 0,61 g (14,53 mmol) de hidróxido de lítio monoidratado
e 10 mL de água destilada. A suspensão formada foi mantida sob agitação magnética.
Após a solubilização dos reagentes, foram adicionados ao balão 2,1 g de (2a)
34
previamente solubilizado em acetona qs. A evolução da reação foi acompanhada por
CCD (eluente hexano/acetato de etila 7:3 – 2x). Ao término, a acetona presente na
reação foi evaporada em ar comprimido, e a mistura foi submetida a extração com
diclorometano (4 x 30 mL). A fase orgânica resultante foi submetida a extração com
solução de hidróxido de sódio 10% (3 x 20 mL), lavada com água destilada até pH 7,
secada com sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporado em rota-vapor. Obteve-
se 1,509 g (rendimento: 61,1%) de um sólido amarelo o qual submeteu-se à
purificação por CCS com gradiente (eluente hexano/acetato de etila 6:4).

F.M.: C22H26O12
M.M.: 482,14 g/mol
P.F.: 140,5ºC Lit.: 143-144ºC – FISHER; RASKE, 1909

Tabela 6 – Dados do Espectro no IV do produto 4a

̃/cm-1
𝒗 Grupo característico
2945 CH
1752 C=O (éster)
1737 C=O (aldeído)
1591, 1510, 1475 C=C
1475, 1422 CH2
1377 CH3
1287,1274, 1161, 1122, 1104, 1081 C-O (éster)
1274, 1208, 1055, 1028 C-O (éter)
980 -HC=CH-
904> Anel Aromático

35
5.3.2 Obtenção de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glicopiranosídeo de α-ciano-4-hidroxi-
3-metoxicinamato de etila (5a)

A um balão de fundo redondo de 100 mL foram adicionados 1 g (2,07 mmol) de 4a,

1,41 mL (13,26 mmol) de cianoacetato de etila, 2 mL de piridina anidra e 0,2 mL (2,3
mmol) de morfolina, que foram mantidos a 95ºC sob agitação magnética. A evolução
da reação foi acompanhada por CCD (eluente: hexano/acetato de etila 6:4). Ao
término, adicionou-se gelo pilado à mistura, que foi acidificada com solução de HCl 6
mol.L-1 até pH 1. A mistura foi submetida à extração com diclorometano (3 x 30 mL),
lavada com água destilada (2 x 30 mL), secada com sulfato de sódio anidro e o
solvente foi evaporado em rotavapor. O produto oleoso obtido foi submetido a
purificação por CCS com gradiente (eluente hexano/acetato de etila 7:3 e 1:1). Foram
obtidos 0,477 g (rendimento: 39%) de um sólido branco.

F.M.: C27H31NO13
M.M.: 577,18 g/mol
P.F.: 149,5ºC

36
Tabela 7 – Dados do Espectro no IV do produto 5a
̃/cm-1
𝒗 Grupo característico
2224 C≡N
1740, 1720 C=O (éster)
1607, 1595, 1510, 1469 C=C
1469 CH2
1365 CH3
1297, 1259, 1192, 1168, 1125, 1053 C-O (éster)
1259, 1219, 1053, 1032 C-O (éter)
941, 725, 695 -HC=CH-
908> Anel Aromático

5.4 Síntese de ácido α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinâmico

5.4.1 Obtenção de α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinamato de etila (1c)

A um balão de funcho redondo de 25 mL foram adicionados 1 g (6,58 mmol) de 4-

hidroxi-3-metoxibenzaldeído (vanilina), 1,4 mL (13,26 mmol) de cianoacetato de etila,
2 mL de piridina anidra e 0,2 mL (2,3 mmol) de morfolina, que foram mantidos a 95ºC
sob agitação magnética. A evolução da reação foi acompanhada por CCD (eluente
hexano/acetato de etila 6:4). Ao término, adicionou-se gelo pilado à mistura, que foi
acidificada com solução de HCl 6 mol.L-1 até pH 1. O sólido resultante foi filtrado a
vácuo e recristalizado a frio com acetona e água destilada. Obteve-se 1,4 g
(rendimento: 87,1%) de um sólido amarelo.

F.M.: C27H31NO13
M.M.: 577,18 g/mol
P.F.: 106ºC Lit.: 106-107ºC – HEINOSUKE; HIROSHI, 1966
37
Tabela 8 – Dados do Espectro no IV do produto 1c
̃/cm-1
𝒗 Grupo característico
3373, 2987 O-H
2220 C≡N
1699, 1572, 1507, 1455 C=C
1469, 1432 CH2
1386, 1369 CH3
1307, 1274, 1206 C-O (éster)
1274, 1242, 1206, 1022 C-O (éter)
1206 C-O (fenol)
960 -HC=CH-
876, 855 Anel Aromático

5.5.2 Obtenção de ácido α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinâmico (2c)

A um balão de fundo redondo de 25 mL contendo uma solução de 0,5 g (2,02 mmol)

de 1c em 5 mL de metanol foi adicionado, lentamente, uma solução de 0,17 g (4,04
mmol) hidróxido de lítio em 2,5 mL de água destilada, sob agitação magnética e banho
de gelo. A mistura foi mantida na geladeira over night. A evolução da reação foi
acompanhada por CCD (eluente hexano/acetato de etila 6:4). A mistura foi transferida
quantitativamente para um balão de fundo redondo de 50 mL e lavada com metanol e
água. O metanol foi evaporado em ar comprimido, e a mistura restante foi acidificada
com HCl 6 mol.L-1 até pH 1. O precipitado formado foi filtrado a vácuo, obtendo-se
0,293 g (rendimento: 66,6%) de um sólido bege. Foi purificado por dissolução em
solução de bicarbonato de sódio e precipitado com gotas de HCl 6 mol.L-1, seguido de
filtração a vácuo do sólido resultante.

38
F.M.: C27H31NO13
M.M.: 577,18 g/mol
P.F.: 211,4ºC Lit.: 215ºC – CLARKE; FRANCIS, 1911

Tabela 9 – Dados do Espectro no IV do produto 2c

̃/cm-1
𝒗 Grupo característico
3512 – 2805 O-H
2229 C≡N
1704 C=O (ácido carboxílico)
1575, 1509, 1458 C=C
1406, 1289, 1249 C-O (ácido carboxílico)
1249 C-O (éter)
1194 C-O (fenol)
1028 C-O (éter)
851> Anel Aromático

39
6 CONCLUSÃO

O trabalho desenvolvido seguiu três rotas de síntese, afim de se obter o glicosídeo

2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glicopiranosídeo de ácido α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinâmico
e de se realizar a avaliação da sua atividade antineoplásica. Foi obtido, com sucesso,
o glicosídeo ainda acetilado e esterificado, 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glicopiranosídeo de
α-ciano-4-hidroxi-3-metoxicinamato de etila, que foi caracterizado por espectro no
infravermelho e ponto de fusão. Embora o rendimento nessa etapa tenha sido de
menos de 40%, a quantidade obtida é suficiente para a obtenção do produto final e
essa reação será realizada oportunamente

Muito embora não tenhamos alcançado nossos objetivos finais na síntese, é

importante destacar todo o aprendizado e a possibilidade de aplicarmos na prática os
conhecimentos obtidos teoricamente. Além disso foi possível observar o quão
importante é o trabalho de um pesquisador químico farmacêutico. É onde se iniciam
as possibilidades em melhorias de tratamentos farmacológicos, já existentes, e a
criação de novos. Sem a pesquisa, não há desenvolvimento da indústria farmacêutica,
e não há melhoria na saúde populacional.

40
7 REFERÊNCIAS
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implante biodegradável de liberação prolongada. Universidade Federal de Minas
Gerais, Belo Horizonte, 2018, p. 49 – 52.

WHO, World Health Organization. Cancer. 12 September 2018.

42
APÊNDICE – Espectros no infravermelho

43
 Figura A1 – Espectro no IV de 1a

100.0

95
746
2968 1328
90
1426 875
85
704
80 1154
1135 948
75
1098
70 980

912
65 1368

60

55
%T
50

45

40
1065
35

30
1738
25 1033

20

15
1218
10.0
4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 650.0
cm-1

44
 Figura A2 – Espectro no IV de 2a

100.8

95 3478
667
90 2963
1324
751
85 1432 846

80

75

70 1163 891
973 909
65

60
1366
%T
55
1075
50 1107

45

40

35

30 1740

25 1036
1209

20
17.0
4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 650.0
cm-1

45
 Figura A3 – Espectro no IV de 3a
102.7
100
685
3074 2721
95
2955
90
1434
85

80
818 754
75
1144
70
1101
1649 901
65
969
60
1368
55
%T
50

45

40
1028
35

30

25
1736
20

15

10

5.0 1212
4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 650.0
cm-1

46
 Figura A4 – Espectro no IV de 4a

100.7

95 3487
2945 738
722
90
1475 807 695
1318 936
85 1422
880

80
894
853
75 1591 1510
904
1287
70
1377 1104 980
1274 838
65 1161 781
%T 1122

60 1694

1081
55

1752
50 1737

45
1055

40

35
1028
1208
30.0
4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 650.0
cm-1

47
 Figura A5 – Espectro no IV de 5a
100.0

95 2224
2945
1322 725
90 695
941 816
1469 877
1607 1423 1297 764
85
830

856
80 1125
1595 1365
908
75 1510

%T 1720
70

1168
65
1192

60 1740
1259

55 1053

50
1032

45.0 1219
4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 650.0
cm-1

48
 Figura A6 – Espectro no IV de 1c

98.9

96

94
2987
92
90 2220 939
876
88

86 3373 1386 724

960 826
84 1485 1369
1307 855
82 1455
763
80

78 1469

%T 76 1242
1126 1022
74 1699 1118
1432 1095
72

70
1206
68
66
64
1186
62 1572
1507
60 1172

58

55.5 1274
4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 650.0
cm-1

49
 Figura A7 – Espectro no IV de 2c

100.0

95

1919
90 766
2805 738
2970 2473 829 720
3170
85 932

2229
80
3512 1458 957
3441 1101 851
1406
75 813
%T

1704
70

1028

65
1194
1167
1509
60 1575 1139

55

1289
1249
50.0
4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 650.0
cm-1

50
1