INFLAMAÇÃO

Inflamação é a maneira do corpo sinalizar às células imunes de que houve invasão por algum patógeno. Os sinais
clássicos da inflamação são: rubor, dor, calor, tumor e, em alguns casos, perda da função do órgão ou tecido. As
alterações vasculares que acontecem durante o quadro inflamatório são controladas por substâncias químicas
(mediadores inflamatórios).

A inflamação começa com a injúria do tecido (pode ocorrer por ação de patógenos, materiais inorgânicos ou algum
trauma físico), que desencadeia a liberação de mediadores inflamatórios que além de agir na vasodilatação, também
atuam na atração de células para o local que vão tentar eliminar a injúria. Se tiverem sucesso ocorre a reparação do
tecido e se não, o quadro desenvolve-se para uma inflamação crônica.

Inflamação aguda
 Vasodilatação: a injúria tecidual causa uma leve contração da musculatura do vaso seguido da dilatação do vaso, o
que permite a passagem de líquido e células do vaso para o tecido (extravasamento do plasma), causando edema no
local. Algumas hemácias acabam passando para fora do vaso, o que leva a vermelhidão característica.
* A saída de células é facilitada pela diminuição da pressão no vaso (vaso dilatado)
 Recrutamento de células: leucócitos migram para a periferia do vaso atraídos por mediadores inflamatórios.
Inicialmente ocorre uma ligação fraca entre o leucócito e a molécula de adesão (molécula de baixa afinidade), depois
acontece o rolamento da célula, sua fixação (molécula de adesão de alta afinidade) e por fim, a transmissão celular
em que o leucócito passa do vaso para o tecido inflamado.
* As moléculas de adesão são produzidas em momentos diferentes da inflamação e cada molécula expressa o
recrutamento de células imunes específicas.

Mediadores inflamatórios
São substâncias químicas que controlam as alterações vasculares e a migração de células imunes durante uma
inflamação. Eles são produzidos a partir do dano à membrana fosfolipídica por ação da fosfolipase, pela cascata de
coagulação desencadeada pelo dano endotelial ou pelas cascatas do Complemeto.
CITOCINAS: IL-6, IL-1 e TNF → pró-inflamatórias
Quimiocinas – IL-8 → quimiotaxia
FEBRE: IL-6, IL-1 e TNF → hipotálamo → prostaglandinas → febre (matar o antígeno)
MEDIADOR FONTE AÇÃO
Histamina e Serotonina Mastócitos e Plaquetas ↑ permeabilidade vascular
Bradicinina Proteínas do plasma ↑ permeabilidade vascular e dor
C3a, C4a e C5a Complemento ↑ permeabilidade vascular,
quimiotaxia e adesão de leucócitos
ativados
Prostaglandinas Fosfolípides de membrana Vasodilatação, dor e febre
Leucotrienos Leucócitos e mastócitos ↑ permeabilidade vascular,
 quimiotaxia, adesão e ativação
leucocitária, broncoconstrição e
vasodilatação
PAF Leucócitos, cels endoteliais e ↑ permeabilidade vascular,
mastócitos quimiotaxia e broncoconstrição
Citocinas Macrófagos e cels Quimiotaxia
endoteliais
Injúria (infecção bacteriana, toxinas, trauma, enfartamento)
∟ inflamação aguda (mudanças vasculares, recrutamento de neutrófilo, mediadores inflamatórios) – resolução
(estímulo é interrompido, células e mediadores inflamatórios param de agir, restabelecimento das células
danificadas e da função normal)
– formação de abcesso (pus) – fibrose (perda de função)
– progressão para inflamação crônica
Injúria (infecção viral, inflamação crônica, dano persistente, doenças autoimunes)
∟ inflamação crônica (angiogênese, infiltração de cels mononucleadas) – fibrose (perda da função)

Inflamação crônica
Ação de linfócitos, macrófagos e plasmócitos – destruição tecidual (proliferação de vasos e tecido conjuntivo).
Fatores quimiotáticos (monócitos) → proliferação loca (macrófagos) → granuloma → MIF → produção de
metabólitos tóxicos → necrose na região central → proliferação de vasos e fibroblastos → fibrose → destruição do
tecido
Granuloma: necrose na região central (formação de tecido fibroso)
macrófagos + céls. epitelióides – célula gigante
linfócitos
TCR e MOLÉCULAS ACESSÓRIAS
Resposta Imune Adaptativa: humoral – linfócito B (plasmócito: produção de Ac)
Celular – linfócito T (TCD4+ e TCD8+)
Linfócito B: reconhece direto o antígeno - BCR – Ag
Linfócito T: precisa de célula apresentadora de antígeno - TCR – Peptídeos + MHC, e interação das moléculas
acessórias.
TCR : a maioria dos linfócitos T apresentam esse tipo de TCR. Tem como função o reconhecimento do Ag
processado pela APC e apresentado junto com o MHC. Possui uma região variável e uma região constante, e 2
cadeias: 1 alfa e 1 beta com glicoproteínas ligadas às cadeias. O TCR não é bom passador de sinal de ativação, por
isso o CD3 e a cadeia zeta, que são moléculas associadas ao TCR que ligam o reconhecimento do Ag pelo TCR à
eventos bioquímicos, levando a ativação do linfócito T (Complexo TCR = TCR + CD3 + ζ).
Semelhanças entre TCR e BCR: - Apresentam apenas uma especificidade;
- Possuem regiões variáveis e constantes;
- Sofrem rearranjo gênico;
 - Estão associadas com moléculas acessórias responsáveis por transmitir o sinal de
ativação.
Diferenças entre TCR e BCR: - Igs tem 4 cadeias polipeptídicas e o TCR é um dímero;
- Igs sofrem mutação somática para ↑ a diversidade, o TCR não;
- Igs interagem diretamente com o antígeno, o TCR não.
TCR : TCR de linfócitos da pele e da mucosa intestinal, tendo RI extremamente específica.
- pele: linfócitos intra-epidermais TCR-CD3/CD4-CD8-
- epitélio intestinal: linfócitos intra-epiteliais (IELs)  TCR-CD3/CD8+
- NÃO reconhecem Ag peptídicos associados à MHC; Ele reconhece Ag protéicos com ou sem processamento ou APC,
lipídeos de micobactérias, proteínas de choque térmico microbianas.
Função: produção de citocinas e morte de céls alvo (diferente do TCR )

Moléculas Acessórias: exercem papel crucial na resposta de céls. T ao reconhecimento de Ags.

 Ligam –se a outras moléculas (APCs, células do endotélio vascular e matriz extracelular)
 Não são polimórficas e são invariantes.
 Muitas moléculas fazem transdução de sinais importantes para regular as respostas.
 Algumas aumentam a força de adesão entre células T e APCs e outras são responsáveis pela migração e retenção das
células T nos tecidos.
 Funcionam como marcadores (identificação)
A GERAÇÃO DE DIVERSIDADE
Formação dos Genes Funcionais = Grande diversidade x número pequeno de genes
 Diferentes Acs do mesmo isótipo apresentavam sequências idênticas de aa em uma porção da cadeia (região
constante) mas sequência diferente na outra porção (região variável)
Organização dos Genes em Linhagens Germinativas
 Três loci separados codificam cadeia pesada, cadeia leve  e cadeia leve 
 Cada locus está localizado num cromossomo diferente
 Cada locus possui múltiplas cópias de pelo menos 3 segmentos gênicos: V, C e J
 O locus da cadeia pesada possui segmento de diversidade D
Porção variável: no BCR – Cadeia leve: VJ
Cadeia pesada: VDJ
no TCR – Cadeia  e β: VDJ
Recombinação do DNA
 Organização germinativa: todas as células, mas apenas os linfócitos têm os genes funcionais que produzem a RAG1 E
RAG2 (enzimas ativas nos linfócitos imaturos e que são responsáveis pelo rearranjo gênico - torna os segmentos V, D
e J contínuos, formando um gene ativo que possibilite a transcrição do RNAm, levando à produção das proteínas do
TCR/BCR)
Mecanismo de Recombinação: se o TCR formado apresentar algum erro, ainda existe a possibilidade de ocorrer uma
recombinação no DNA, formando uma cadeia diferente.
 Ação das enzimas V(D)J recombinases: fazem o reconhecimento de certas sequências de bases, colocando as regiões
V e J em direções opostas (Regra do heptâmero-nonâmero e dos espaçadores 12/23)
Geração de Diversidade dos Repertórios de T e B:
 Múltiplos genes V
 Diversidade Combinatória: a recombinação gênica ocorre ao acaso e com justaposição de 2 regiões V diferentes
(cadeia leve e cadeia pesada)
 Diversidade juncional: remoção e inserção de nucleotídeos nas junções
Hipermutação somática em Igs: modificações após a ativação do linfócito para aumentar a afinidade com o antígeno;
ocorre somente em centros germinativos e envolve a substituição de nucleotídeos nas CDRs.
Switching de Classe: citocina produz fator de transcrição, que age no núcleo, se ligando na frente do gene para o tipo
de Ig que ele foi produzido (corta o gene na região de síntese de cadeia pesada – SÓ FAZ 1 VEZ)
Produção de Acs

LINFÓCITOS B E A RESPOSTA IMUNE HUMORAL

Células-tronco Hematopoiéticas na medula óssea →rearranjo gênico das cadeias pesadas – PRÓ-B → cadeias leves
substitutivas, transmissores de sinal (Ig + Ig) e BCR – PRÉ-B
Após a formação das cadeias leves e pesadas, os linfócitos irão amadurecer na medula óssea através do processo de
seleção positiva/negativa. É no processo de maturação que vai ser determinada a capacidade do linfócito reconhecer
Ag estranho. O amadurecimento do LB depende de sinais químicos no estroma tímico e vai definir que tipo de célula
será originada.
 LB folicular (na região folicular do timo)
 LB zona marginal (na região de zona marginal do timo; junto com LT)
 LB 1 (em regiões de pele e mucosas - pouca especificidade e não gera memória bem)
*Em linfócitos imaturos o BCR é do tipo IgM (é a Ig mais próxima no gene, gasta menos energia para ser produzida)
Maturação de Linfócito B: acontece integralmente na Medula Óssea
Seleção Positiva: Células que não expressam pré-BCR = apoptose
Células que expressam pré-BCR = continuam a se diferenciar
Célula B Imatura: IgM + Ag não-próprio = inativação, não se diferencia
Seleção negativa: IgM + Ag próprio com muita força = apoptose (Deleção)
IgM + Ag próprio solúveis = inativação, mas não morre (Anergia)
IgM + Ag próprio com baixa afinidade = reativação do recombinante – a célula B é salva da
inativação (Edição do Recombinante)
Célula B Madura: tem IgM + IgD (Ig com especificidades idênticas)
O processo de maturação ocorre predominantemente na medula óssea, mas pode acontecer nos órgãos linfóides
secundários.
Ativação de Linfócito B: depende da ligação do LB com o Ag (BCR + Ag), que vai levar à diferenciação em plasmócito
(LB efetor) ou célula de memória e sequente expansão policlonal (proliferação) dos linfócitos.
Plasmócito – produz Ac (IgM depois IgG, IgA ou IgE) e apresentação de Ag para LT
 Pode ocorrer a mudança de classe do plasmócito, dependendo das citocinas produzidas pelo linfócito T e da
interação entre B e T.
Célula B de Memória: não proliferam até serem ativados nos centros germinativos (região onde tem maior
proliferação) e possuem alta afinidade com o Ag (LB com pouca afinidade = morte celular)
Proteínas de membrana da Célula B: Ig de membrana (BCR), moléculas transdutoras de sinais (Ig + Ig) e moléculas
envolvidas na apresentação do Ag (MHC II)

Outros marcadores de superfície: MHCII, Receptores para C (CR1 e CD35 – regulação e ajuda a reconhecer Ag), CD40
(sinalização para o LT), CD19 (ajuda a reconhecer Ag)
Ac + Ag → internalização → processamento do Ag → degrada Ag e produz MCH II → apresenta na superfície do LB →
LT reconhece.
Ativação de Linfócitos B
Via BCR: ligação BCR – Ag é cruzada (reconhece o Ag através de 2 receptores)
Muito ou pouco Ag não desencadeia ativação, pois os epítopos não se ligam a 2 receptores
Ligação cruzada em volta da célula toda (forma de controle – evitar auto-imunidade)
Via Complemento: Ag se liga no BCR e no receptor de Complemento do LB
Consequências Funcionais da Ativação: induz a mitose (↑ tamanho e nº de organelas) → ↑ expressão de B7-1 e B7-
2 → ↑ expressão de citocinas → ativa moléculas anti-apoptóticas
A resposta imune humoral depende:
1. Tipo de antígeno: Ags proteicos (resposta T-dependente, switch de isotipo, maturação de afinidade, geração de
memória)
Resposta T-dependente: linfócito T precisa de 2 ativações – por DC e por LB
Linfócito B Linfócito T
MHC II ---------- TCR
B7-1 e B7-2 --- CD28 sinaliza a produção de CD40 ligante pelo LT
CD40 ----------- CD40 ligante induz a produção e liberação de citocinas que ativam o LB
Citocinas liberadas por LT atraem LB até a zona marginal → ocorre a resposta T-dependente → LB volta para os
Centros Germinativos → prolifera, maturação de afinidade (hipermutação somática), seleção de células com Ac de ↑
afinidade, diferenciação em plasmócitos e células de memória.
Ags não proteicos: reconhecimento por Linfócitos B1 (resposta T-independente, não tem memória
nem troca de isótipo, Ac de ↓ afinidade, reconhece polissacarídeos, glicoproteínas e ácidos nucleicos.
2. Citocinas
Th1 → IFN → IgG (imunidade celular)
Th2 → IL-4 e IL-5→ Ig E (eosinófilos – imunidade a parasitas)
3. Sítio anatômico
4. História de exposição ao Antígeno
 Resposta primária: demora mais (1 semana + oi -); nº de células produzidas é pequeno; Ac produzido é IgM (não teve
estímulo para troca de classe); geração de células de memória.
 Resposta secundária: resposta mais rápida (já tem células de memória); maior quantidade de células produzidas;
ocorre troca de classe ( IgE, IgA e IgG)
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE HUMORAL: É mediada por anticorpos secretados
Função da imunidade humoral: defesa contra toxinas e micróbios extra-celulares;
Função dos anticorpos: neutralização de Ag e toxinas, opsonização, ADCC
Vacina profiláticas: neutralização e resposta de LB (geração de memória)
ADCC: NK (mediada por IgG) – libera perforina (faz poros na MM – lise osmótica) e granzimas (ativa a apoptose na
células)
Eosinófilo (mediada por IgE) - quando o Ag for helminto
Sistema Complemento: é ativado pelo Ac, na presença do Ag; funções: opsonização: C3b, inflamação: C5a, C4a, C3a e
Lise: MAC.
COMPLEXO MAIOR DE HISTOCOMPATIBILIDADE
Conjunto de genes envolvidos na rejeição de transplantes (função primária: moléculas envolvidas na apresentação
de Ag proteicos para LT)
Localização: Humanos - cromossomo 6 (complexo HLA)
Classes de moléculas do MHC
 MHC I (HLA-A, HLA-B e HLA-C): Apresentação de Ag endógenos para linfócitos T CD8+ (presente em toda células
nucleadas)
 MHC II (HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR): Apresentação de Ag exógenos para linfócitos T CD4+ (presente apenas em APCs)
 MHC III: genes para produção de citocinas, proteínas do complemento
Organização do genes do MHC: Região de Classe II – DM ajuda na formação do MHC II/ TAP 1 e TAP 2 ajuda na
apresentação de Ag.
Região de Classe III – citocinas e proteínas do Complemento
Região de Classe I – HLA-G inibe a ação do TCD8 na placenta
Semelhanças entre MHC I e MHC II: Apresentam Ags a LT; possuem 2 cadeias com 1 sítio de ligação para o peptídeo
e regiões polimórfica (ligação com Ag) e não polimórfica; são codominantemente expressos (expressão do genes da
mãe e do pai); polimorfismo genético
Diferença entre MHC I e MHC II: MHC I – CD8 / MHC II – CD4
MHC I – 8-10 aa / MHC II – 12-25 aa
MHC I – todas as células nucleadas / MHC II – APCs
MHC II – 2 moléculas codificadas pelo MHC (α e ) / MHC I – 1 molécula codificada
pelo MHC (α) e outra não (-2 microglobulina)
Polimorfismo e codominância – dá diversidade e proteção contra patógenos
Herança em bloco: não tem cossing-over (o gene é herdado integralmente dos pais)

PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS PARA LINFÓCITOS T

Linfócito T exerce papel central na RI adaptativa: TCD4+ – ativa macrófago, ativa TCD8+, interage com Linfócito B (RI
humoral – estimula liberação de Ac)
Fase indutora e fase efetora: reconhecimento específico do antígeno
Medula óssea (LT imaturo) → timo (maturação) → órgãos linfóides secundários (LT naive) → fase indutora: DC + Ag
→ 1ª ativação → LT ativado vai para o local de infecção → fase efetora: LT efetor ( CD4: LB ou macrófago / CD8:
células nucleadas infectadas ou modificadas)
*LT só reconhece Ag ligado à MHC próprio!
TCD4+: controle de todas as RI para antígenos protéicos, ativa as células efetoras da RI celular e ajuda na proliferação
e diferenciação de LB e TCD8+.
Apresentação de antígenos para TCD4+: internalização dos Ag proteicos pelas APCs → forma vesícula → se funde ao
lisossomo → ação das enzimas líticas → degrada o Ag
Formação do MHC II a partir do gene no núcleo → tradução e produção da cadeia invariante (estabilizar a molécula
de MHC II) → junção da molécula com o fagolisossomo
MHC II + Ag → membrana da APC para ser apresentado ao TCD4
* A cadeia invariante é degradada na junção com o fagolisossomo mas sobra uma parte ligada ao MHC (CLIP), que
impede a ligação com o Ag. A molécula HLA-DM retira o CLIP, possibilitando a ligação MHC II + Ag.
TCD8+: lise de células infectadas por Ag endógenos ou com proteínas modificadas (células tumorais)
Apresentação de antígenos para TCD8+: reconhece MHC I que está expresso em todas as células nucleadas + Ag
(proteínas virais e proteínas mutantes)
APC captura a célula infectada e apresenta ao CD8 + citocinas do CD4→ ativação do CD8 → lise da célula-alvo.
Ubiquitina é uma molécula que se liga à proteínas velhas, mutantes ou estranhas, servindo como um sinalizador de
células infectadas e/ou defeituosas. As APCs possuem o proteossomo, que é o conjunto de enzimas que quebram as
proteínas ligadas à ubiquitina. Os peptídeos resultantes da quebra das proteínas ligadas à ubiquitina entram no RER
pela ação da TAP 1 e TAP 2, que só permitem a passagem de peptídeos com no máximo 11 aa. No RER são formadas
as cadeias do MHC I (α e -2 microglobulina). O MHC I junto com o Ag vão para o complexo de Golgi onde formam
uma vesícula que chega até a membrana da célula para ser apresentada ao LT.
“cross-priming” e apresentação cruzada
CÉLULA T E A RESPOSTA CELULAR
Célula-tronco → progenitor linfóide → T, NK → pró-T (migração para o timo) → pré-T → LT
célula NK
O processo de maturação de linfócitos T acontece com a migração de linfócitos pró-T para o timo. Ao chegar no
córtex tímico, as células pró-T se proliferam e seguem se transformando em linfócitos pré-T, que passam pela
recombinação gênica e expressam o TCR em sua membrana, assim como molécula CD4+ e CD8+ (chamado de duplo
positivo – TCR+CD4+CD8+). A medida que o linfócito avança em direção à medula tímica, ele vai passando pelos
estágios de maturação. Já na medula acontece a seleção positiva e seleção negativa.
Demais células do timo: dar suporte à maturação do timo
Seleção positiva: DC na medula tímica expressa MHC-próprio; LT cujo TCR se liga ao MHC segue a maturação; ao
mesmo tempo ocorre a diferenciação entre CD4+ e CD8+, dependendo de qual classe de MHC o LT se ligar.
Seleção negativa: LT cujo TCR se liga ao MHC é eliminado; LT que não se liga ou tem ligação fraca, continua a
maturação, dando origem aos LT naives, que saem do timo e vão para os órgãos linfoides secundários.
Nos órgãos linfoides secundários o LT se liga à uma APC (DC), ocorrendo o 1º sinal de ativação (TCR – MHC + Ag). O
2º sinal de ativação é a ligação do CD28 do LT com o B7 do LB, ativando o LT. Então acontece a proliferação
(expansão policlonal) e depois se diferenciam em LT efetor e LT de memória.
Linfócito T CD4+: Reconhecimento do Ag e co-estimulação
TCR + CD4 – MHC II + Ag (da APC) – 1º sinal de ativação
CD28 –B7 (do LB) – 2º sinal de ativação
Proliferação
Produção de IL-2 e receptor de IL-2
Linfócito T CD8+:: Reconhecimento do Ag e co-estimulação
2 sinais de ativação – baixa produção de IL-2
Proliferação
Auxilio do CD4+ e suas citocinas – produção efetiva de IL-2 e receptor de IL-2
IL-2: inibe fatores de apoptose, estimula a expansão policlonal e é uma das responsáveis pela curva da resposta
imune.
Diferenciação de linfócitos TCD4+ naives em subtipos de células efetoras (mediada por citocinas e depende do tipo
de Ag, do tipo da inflamação e do ambiente)
 Th1: produz IFNϒ (ativação de macrófago, induz produção de IgG e ajuda na diferenciação do CD8+) e TNF
(ativação de neutrófilos). Ocorre a diferenciação quando há muita IL-12 no ambiente.
 Th2: produz IL-4 (produção de IgE – alergias e em conjunto com a IL-10 inibe macrófago) e IL-5 (ativação de
neutrófilos e produção de IgA). Ocorre diferenciação quando há muita IL-4 no ambiente.
 Th17: produz IL-17 (↑ concentração nas mucosas, tem ação nos processos pró-inflamatórios, nas infecções
bacterianas e nas doenças autoimunes). Ocorre diferenciação quando há muita IL-23 no ambiente.
 Treg: produz TGFβ e pouca IL-10 (citonas inibitórias que regulam a resposta imune). Ocorre diferenciação
quando há muito TGFβ no ambiente.
Fatores responsáveis pela diferenciação: citocinas*, quantidade do Ag, tipo de células apresentadoras, moléculas co-
estimulatórias (que dão o 2º sinal)
Funções efetoras no local da infecção, não nos órgãos linfoides secundários.
Diferenciação de céls TCD8+ naives em CTLs (ocorre a formação dos grânulos)
Desenvolvimento de grânulos depende do Ag, de moléculas co-estimulatórias e do auxilio do T helper.
Função efetora: reconhecimento de Ag na fase efetora → liberação do grânulos (perforinas e granzimas)

Durante uma infecção, a célula produz o FAS (molécula que atua sinalizando ao TCD8+ que ela está infectada) e o
TCD8+, o FAS ligante.

NK não depende do MHC, TCD8+ sim