Tolerância Imunológica

- A tolerância imunológica é definida como a não-resposta a um

determinado antígeno, induzida pela exposição prévia a este antígeno.
- Antígenos que têm a capacidade de induzir tolerância são chamados
tolerógenos, ou antígenos tolerogênicos, para distingui-los dos imunógenos,
que geram imunidade. A tolerância aos antígenos próprios, também
chamada autotolerância, é uma propriedade fundamental do sistema imune
normal.
- Linfócitos de um indivíduo podem ter acesso livre a muitos antígenos
próprios e, mesmo assim, normalmente não irão montar uma resposta
imune contra os mesmos. Isto ocorre devido à tolerância ao próprio, que é
induzida pelo reconhecimento dos Ag próprios pelos linfócitos específicos
sob condições especiais.
- Discriminação do próprio e do não-próprio: É a habilidade do sistema
imune em reconhecer e responder aos antígenos não-próprios, mas não aos
antígenos próprios.
- A falha na tolerância contra o próprio resulta em uma reação imune contra
os próprios (autólogos) antígenos. Esse tipo de reação é chamado de
autoimunidade, as doenças que ela pode causar são conhecidas como
auto-imunes.
- Antígenos exógenos podem ser administrados por vias que inibem a
resposta imune pela indução de tolerância em linfócitos específicos.
Métodos efetivos de imunização são utilizados para aumentar a
imunogenicidade dos antígenos para que possam ser administrados por
determinadas vias, promovendo a ativação linfocitária e prevenindo a
indução de tolerância.
- A indução de tolerância imunológica pode ser explorada em abordagens
terapêuticas para prevenir uma resposta imunológica indesejável.
Características Gerais e Mecanismos da Tolerância Imunológica
- A tolerância é imunologicamente específica e resultante do
reconhecimento do antígeno por linfócitos específicos.
Experimentos realizados mostram que a exposição de antígenos
não-próprios aos linfócitos em desenvolvimento induz tolerância a estes
antígenos. A permanência de células linfoides alogênicas no hospedeiro é
conhecida como microquimerismo hematopoiético, e possibilitou o início
do estudo da prevenção da rejeição a enxertos em humanos.
- A tolerância ao próprio pode ser induzida nos órgãos linfoides primários
como consequência de uma reação de linfócitos imaturos que reconhecem
os antígenos próprios, chamada de tolerância central, ou nos sítios
periféricos como resultado de uma reação de linfócitos maduros que podem
encontrar os antígenos próprios sob condições especiais, chamada tolerância
periférica.
Tolerância periférica é o principal mecanismo responsável pela eliminação
dos linfócitos auto-reativos, do repertório de linfócitos maduros, que podem
causar auto-reatividade através da discriminação do próprio e do
não-próprio, mas não explica por que o sistema imune não responde aos
antígenos que estão presentes somente nos tecidos periféricos. A tolerância
aos antígenos que são específicos para os tecidos é mantida pelos
mecanismos de tolerância periférica.
- A tolerância central ocorre porque, durante a maturação nos órgãos
linfoides primários, todos os linfócitos passam por um estágio em que o
encontro com o antígeno induz preferencialmente a tolerância em vez da
ativação.
Nos órgãos linfoides primários os linfócitos imaturos encontram apenas
antígenos próprios em altas concentrações, e os clones de linfócitos cujos
receptores que reconhecem estes antígenos com alta afinidade são
eliminados (deletados) – seleção negativa.
- A telerância periférica é induzida quando linfócitos maduros reconhecem
os antígenos sem o nível adequado de co-estimuladores que são necessários
para a ativação ou é o resultado de persistente e repetida estimulação pelos
antígenos próprios nos tecidos periféricos.
A tolerância periférica é muito importante para a manutenção da
não-resposta aos antígenos próprios que estão expressos nos tecidos
periféricos e não nos órgãos linfoides primários.
- Os principais mecanismos de linfócitos são: a indução de morte celular
por apoptose, chamada de eliminação clonal (deleção); inativação funcional
sem a morte celular, chamada anergia; a supressão da ativação e função
efetora dos linfócitos por linfócitos regulatórios.
A tolerância central é obtida principalmente graças à eliminação (deleção)
clonal, enquanto os três mecanismos contribuem para a tolerância periférica.
- Alguns antígenos próprios podem ser ignorados pelo sistema imune,
assim os linfócitos que encontram o antígeno próprio falham em responder,
mas continuam viáveis e funcionais.
- A escolha entre a ativação linfocitária e a tolerância é determinada pela
natureza do antígeno e pela regulação da resposta dos linfócitos. Deste
modo, a auto-imunidade pode resultar de anormalidades dos antígenos
próprios ou na seleção ou na regulação da resposta dos linfócitos.
Tolerância dos linfócitos T
- A indução de tolerância nas células CD4+ auxiliares é um mecanismo
efetivo para prevenir a resposta imune contra os antígenos proteicos, uma
vez que os linfócitos auxiliares são indutores necessários para a resposta às
proteínas, tanto na resposta imune celular quanto na humoral.
Tolerância Central das Células T
- Durante a maturação no timo, células T imaturas que reconhecem
antígenos com alta avidez são eliminadas. Os dois principais fatores que
determinam se um antígeno próprio e particular irá induzir a seleção
negativa nos timócitos auto-reativos são a concentração do auto-antígeno no
timo e a afinidade dos receptores das células T (TCR) dos timócitos que
reconhecem o auto-antígeno.
- Algumas células T auto-reativas reagem com o auto-antígeno no timo,
mas não são eliminadas; em vez disso, podem se diferenciar em células T
regulatórias, que deixam o timo e inibem a resposta imune contra tecidos
próprios na periferia.
- Na possibilidade de a tolerância falhar, os mecanismos de tolerância
periférica garantiriam a manutenção da não resposta aos auto-antígenos.
Tolerância da Célula T Periférica
- A tolerância periférica é o mecanismo pelo qual as células T maduras que
especificamente reconhecem os antígenos próprios dos tecidos periféricos
se tornam eventualmente incapazes de responder a esses antígenos. Os
mecanismos de tolerância periférica são responsáveis pela tolerância aos
antígenos próprios dos tecidos que não foram encontrados em altas
concentrações no timo. A tolerância periférica é devida a anergia, deleção
clonal ou supressão das células T, e cada um desses mecanismos foi
definido para as células T CD4+ em diferentes modelos experimentais.
➢ Anergia Induzida pelo Reconhecimento do Antígeno sem
Co-estimulação Adequada.
- Se as células TCD4+ reconhecerem antígenos peptídicos apresentados
pelas APCs que são deficientes em co-estimuladores, as células T
sobrevivem, mas tornam-se incapazes de responder ao antígeno, mesmo se
mais tarde eles forem apresentados por APCs competentes (anergia clonal).
- A anergia pode ser induzida quando as células T usam receptores
inibidores como a CTLA-4 nas ligações com B7, durante o processo de
reconhecimento do antígeno; a molécula CTLA-4 ativa sinais inibitórios
para a célula T, quando este receptor reconhece os co-estimuladores (B7)
nas APCs.
- É possível que os baixos níveis de B7 sobre as APCs levem à ligação
preferencialmente com CTLA-4, porque a CTLA-4 liga-se às moléculas
com maior afinidade do que as CD28. Também, a CD28 é expressa em
células T naive e pode, por essa razão, ser usada para iniciar uma resposta
imune, enquanto a CTLA-4 apenas está expressa em células já ativas,
podendo terminar a resposta. Não se sabe se células auto-reativas começam
respondendo aos antígenos próprios e aí passam a expressar CTLA-4,
ficando incapazes de responder posteriormente.
- A natureza das APCs nos tecidos é importante na determinação de
autotolerância ou imunidade. APCs que são resistentes nos tecidos linfoides
periféricos e nos não-linfoides estão normalmente em estado de repouso e
expressam pouca ou nenhuma co-estimulação. Essas células podem estar
apresentando continuamente os auto-antígenos e as células T que
reconhecem os mesmos tornaram-se anérgicas.
- As infecções locais e a inflamação podem ativar APCs residentes,
induzindo o aumento de expressão de co-estimuladores, promovendo a
inibição da tolerância e causando as reações auto-imunes contra antígenos
teciduais.
- As células T anérgicas deixam de produzir o seu fator de crescimento, a
IL-2, e a proliferar em resposta ao antígeno.
- CD40:CD40L induzem a aceitação prolongada do enxerto, com maior
meia-vida do que os demais antagonistas administrados. Isso sugere que os
antagonistas estão induzindo tolerância de longa vida para os transplantes e
não meramente evitando a rejeição aguda do mesmo.
➢ Eliminação (Deleção) de Células T por Morte Celular Induzida por
Ativação.
- A estimulação repetida dos linfócitos T por antígenos resulta na morte das
células ativadas por um processo de apoptose. Esta forma de morte celular
regulada é chamada morte celular induzida por ativação. É induzida quando
um grande número de células T recentemente ativadas é reativado por
antígenos ou por agente similares a antígenos.
- Nas células T CD4+ a repetida ativação com o antígeno leva à
co-expressão de duas moléculas, a Fas (CD95), que é um receptor indutor
de morte celular, e seu ligante (FasL). Quando as células T são ativadas
repetidamente, o FasL é expresso na superfície celular da mesma ou das
células T adjacentes. Isso ativa uma cascata de proteases de proteínas
intracelulares, chamadas caspases, que levam à morte das células por
apoptose. As células apoptóticas são rapidamente removidas pelos fagócitos
e não induzem a inflamação.
- As altas concentrações de IL-2 aumentam a sensibilidade das células
estimuladas pelo antígeno para a apoptose mediada por Fas. Por isso, esse
mecanismo de tolerância induzida por deleção é geralmente observado
quando um grande número de células T é ativado e produz IL-2.
- O termo morte celular induzida pela ativação é usado também para
descrever a apoptose resultante da estimulação de células T pelo antígeno na
ausência de imunidade inata ou de co-estimulação. Acredita-se que o
reconhecimento antigênico resulte em translocação de proteínas
mitocondriais pró-apoptóticas, que são os membros da família Bcl, sem a
presença dos membros antiapoptóticos. Nessa situação a morte celular se dá
pela via mitocondrial e é independente da participação de receptores de
morte. Superantígenos, talvez os antígenos próprios, podem induzir a
eliminação das células T por essa via.
➢ Tolerância Induzida por Linfócitos T Regulatórios
- Algumas respostas imunes são inibidas por células capazes de bloquear
a ativação e a função dos linfócitos T efetores. Estas células inibitórias
são chamadas de células T regulatórias.
- Estudos mostraram que as células regulatórias, em humanos e
camundongos, são linfócitos CD4+ que expressam altos níveis de
receptor de cadeia alfa de IL-2 (CD25), mas não outros marcadores de
ativação. As células regulatórias podem ser geradas mediante o
reconhecimento de antígenos próprios no timo ou nos órgãos linfoides
periféricos. A deficiência de IL-2 ou nos receptores de IL-2 resulta em
defeitos nas células regulatórias.
- Alguns estudos indicam que a ação supressora das células regulatórias
está ligada à secreção de citocinas imunossupressoras, como a IL-10 e
 TGF-beta. A TGF-beta inibe a proliferação de células T e B. A IL-10,
que é produzida por algumas células T auxiliares (e outras células), inibe
a ativação de macrófagos e é antagonista do principal fator de ativação
de macrófagos, o IFN-gama.
➢ Tolerância Periférica em Linfócitos CD8+.
- É possível que, se as células TCD8+ reconhecerem os peptídeos
associados ao MHC da classe I sem co-estimulação ou sem a participação
da célula T auxiliar, elas se tornem anérgicas.
- O papel do CTLA-4 na indução de anergia nas células TCD8+ não está
bem estabelecido. Células CD8+ que são expostas a altas concentrações de
antígenos próprios podem sofrer morte celular por ativação, mas este
processo parece não envolver o receptor de morte Fas. Não se sabe se
células T regulatórias inibem diretamente a ativação de células TCD8+.
➢ Fatores que Determinam o Grau de Tolerância dos Antígenos
Próprios.
- Os auto-antígenos têm propriedades especiais que os tornam
tolerogênicos. Alguns antígenos próprios estão presentes em altas
concentrações nos órgãos linfoides primários, e estes antígenos podem
induzir tolerância central ou desenvolver células T regulatórias. Na
periferia, os antígenos próprios são normalmente expostos ao sistema imune
sem provocar inflamação nem imunidade inata. Nessas condições, as APCs
expressam pouco ou nenhum coestimulador, e o reconhecimento do
antígeno poderá não provocar resposta (ignorância) ou induzir anergia.
Tolerância dos Linfócitos B
- A tolerância nos linfócitos B é necessária para manter a não-resposta aos
antígenos próprios timo-independentes, como os polissacarídeos e os
lipídeos.
Tolerância Central das células B.
- Os linfócitos B imaturos que reconhecem os antígenos próprios com alta
afinidade na medula óssea são eliminados ou mudam a sua especificidade.
- Tal como ocorre com as células T, os fatores que determinam se as células
B imaturas deverão ser selecionadas negativamente ou não são a natureza e
a concentração do antígeno próprio na medula óssea e a afinidade dos
receptores da célula B para o antígeno.
- A tolerância central tem mais probabilidade de ocorrer com antígenos
multivalentes, que se ligam e estabelecem reação cruzada com muitos
receptores de antígenos em cada célula B específica e, assim, liberam fortes
sinais para as células B por meio das imunoglobulinas (Ig) de membrana.
Exemplos desses antígenos multivalentes são as moléculas de membrana
celular e as moléculas poliméricas, tais como o DNA de dupla hélice.
- O principal mecanismo de tolerância central das células B, que encontram
antígenos próprios multivalentes, como as proteínas de membrana, é a
morte por apoptose.
- As células B que, na medula óssea, encontram antígenos próprios podem
também responder a esses antígenos pela reativação dos seus genes RAG1 e
RAG2 e expressando uma nova cadeia leve Ig, dessa forma adquirindo uma
nova especificidade. Esse processo é conhecido como edição de receptor e é
um mecanismo potencial para as células B auto-reativas perderem sua
reatividade e sobreviverem.
Tolerância Periférica das Células B.
- Os linfócitos B maduros, que reconhecem antígenos próprios nos tecidos
periféricos na ausência de células T auxiliares específicas, podem se tornar
funcionalmente sem resposta ou são excluídos dos folículos linfoides.
- O principal destino dessas células B auto-reativas é o de anergia funcional
de longa vida, resultando na incapacidade de reponder aos antígenos. Se as
células B anérgicas encontaram qualquer célula T auxiliar
antígeno-específica, esta célula B pode ser destruída pelo FasL presente nas
células T, que ativa o Faz nas células B.
- As células B anérgicas parecem ser incapazes de ativar as
tirosinas-cinases, tais como a Syk, ou de manter o aumento continuado do
Ca2+ intracelular durante a exposição ao antígeno. As células B que
encontram antígenos próprios na periferia perdem também sua capacidade
de migrar para os tecidos linfoides e, deste modo, de serem ativadas para
produzir anticorpos contra o antígeno próprio.
- Um mecanismo provável de exclusão folicular de células B que receberam
um sinal parcial do antígeno, e que não são capazes de se tornarem
completamente ativas, diminui a expressão do receptor de quimiocina
(CXCR5) que normalmente leva células imaturas para os folículos.
- Indivíduos normais não produzem auto-anticorpos contra proteínas
próprias, e isto pode ser devido à eliminação ou tolerância das células T
auxiliares, que atuam na ativação da célula B funcional.
Indução de Tolerância por Antígenos Proteicos Estranhos
- Os antígenos podem ser administrados de modo que induzam
preferencialmente tolerância em vez de respostas imunes.
- Os adjuvantes estimulam a expressão dos co-estimuladores nas APCs e,
na ausência da co-estimulação as células T que reconhecem os antígenos
podem se tornar anérgicas. Antígenos tolerogênicos podem também ativar
células T regulatórias ou promover a diferenciação de células T que
produzem citocinas como IL-4, as quais não induzem imunidade mediada
por células.
- A administração oral de um antígeno proteico frequentemente induz
acentuada supressão das respostas imunes sistêmicas celulares e humorais à
imunização pelo mesmo antígeno. Este fenômeno é chamado tolerância
oral. Foi postulado que a importância fisiológica da tolerância oral pode ser
como a de um mecanismo para evitar respostas imunes aos antígenos
alimentares e às bactérias que normalmente residem como comensais no
lúmen intestinal e são necessários para a digestão e a absorção. Diferentes
doses de antígenos administrados oralmente podem induzir anergia nas
células T antígeno-específicas ou podem estimular a produção de citocinas,
como TGF-beta, que inibe a proliferação dos linfócitos, resultando na
supressão das respostas imunes. De fato, o ¨TGF-beta pode participar de
ambas as respostas distintas à imunização oral, ou seja, na produção de IgA
nas mucosas e na tolerância sistêmica, porque esta citocina induz mudanças
de classe na célula B para IgA e inibe a proliferação de linfócitos.
Homeostase no Sistema Imune: Término da Resposta Imune Normal
- A manutenção do número constante de células no sistema imune é
chamada homeostase.
- A resposta imune a antígenos estranhos são autolimitadas e desaparecem à
medida que os antígenos são eliminados e o sistema imune vai retornando
ao seu estado basal.
- Antígenos, co-estimuladores e citocinas (fatores de crescimento)
produzidos durante a resposta imune previnem a morte dos linfócitos por
apoptose. Os estímulos envolvidos na sobrevivência dos linfócitos
funcionam principalmente induzindo a expressão de proteínas
antiapoptóticas, das quais as mais importantes são membros da família Bcl.
- As células efetoras que se desenvolvem durante a resposta imune
adquirida funcionam para eliminar o antígeno e, como resultado, a resposta
imune inata também termina. Por isso, os clones de linfócitos que foram
ativados pelo antígeno ficam privados do estímulo essencial para a
sobrevivência e morrem por apoptose. Grande parte do declínio fisiológico
das respostas imunes, ou homeostase, é devida à morte programada dos
linfócitos resultante da perda de sinais de sobrevivência.
- Logo que o antígeno é eliminado, o único sinal que está presente é a
persistência dos linfócitos de memória de vida longa, porém
funcionalmente quiescentes.
- As respostas dos linfócitos B são ativamente controladas (feedback de
anticorpos), porque anticorpos IgG produzidos pelas células B formam
complexos com o antígeno, e este complexo Fcgama liga-se aos receptores
nas células B e inibem estas células.

- Hipótese de rede: Baseada na ideia de que os receptores de antígenos dos

linfócitos são extremamente distintos e que os receptores de qualquer
especificidade possuem sequências de aminoácidos que são diferentes dos
receptores de todas as outras especificidades. Essas sequências únicas
formam determinantes, chamados idiótipos, que podem ser reconhecidos
por outros linfócitos com especificidades complementares, ou
antiidiotípicas. O princípio básico da hipótese de rede é que as interações
complementares que envolvem idiótipos e antiidiotípicas atingem em
estado de equilíbrio no qual o sistema imune está em homeostase. Quando
um antígeno exógeno entra no sistema, um ou poucos clones de linfócitos
respondem, seus idiótipos se expandem e são acionadas as respostas
antiidiotípicas que funcionam para inativar os linfócitos
antígeno-específicos (expressando idiótipos).

Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral

- A imunidade humoral é mediada por anticorpos secretados, e sua função

fisiológicas é a defesa contra microrganismos extracelulares e toxinas
microbianas.
- Os tipos de microrganismos que são combatidos pela imunidade humoral
são bactérias extracelulares, fungos e mesmo microrganismos intracelulares
obrigatórios tais como os vírus, os quais são alvos de anticorpos antes de
infectarem as células ou quando são liberados de células infectadas.
Visão Geral da Imunidade Humoral
- As funções efetoras dos anticorpos são a neutralização e a eliminação de
microrganismos infecciosos e toxinas microbianas.
- A eliminação de antígenos mediada por anticorpos requer a participação
de outros sistemas efetores, incluindo fagócitos e proteínas complemento.
- Os anticorpos são produzidos por linfócitos B e por plasmócitos nos
órgãos linfoides e medula óssea, mas os anticorpos desempenham suas
funções efetoras em locais distantes daqueles nos quais foram produzidos.
- Os anticorpos entram nas secreções mucosas, nas quais agem
proporcionando defesa contra microrganismos ingeridos e inalados, e
frequentemente no sangue, de onde são capazes de circular para qualquer
lugar onde o antígeno esteja localizado. Dessa forma, a fase efetora da
imunidade humoral é sistêmica, embora as fases de reconhecimento inicial e
de ativação ocorram no baço, nos linfonodos e no tecido linfoide mucoso.
- Os anticorpos também são ativamente transportados através da placenta
para dentro da circulação do feto em desenvolvimento, o que não ocorre na
imunidade mediada por células.
- Os anticorpos que medeiam a imunidade protetora podem ser derivados de
plasmócitos de vida longa produtores de anticorpos, gerados por exposição
prévia ao antígeno e, nas respostas imunes secundárias, pela ativação de
células B de memória.
- Se o indivíduo previamente imunizado encontra o antígeno, tal como um
microrganismo, o nível de anticorpos circulantes produzidos pelas células
produtoras de anticorpos persistentes promove uma proteção imediata
contra a infecção. Ao mesmo tempo, o antígeno ativa células B de memória
de vida longa, as quais geram uma explosão de anticorpos muito maior, que
proporciona a segunda onda de proteção, mais efetiva.
- Muitas das funções efetoras dos anticorpos são mediadas pelas regiões
constantes da cadeia pesada das moléculas de imunoglobulinas (Ig), e
diferentes isótipos de cadeia pesada de Ig desempenham funções efetoras
distintas.
- Algumas subclasses de IgG se ligam a receptores Fc do fagócito e
promovem a fagocitose de partículas recobertas com anticorpos, a IgM e
alguns anticorpos IgG ativam o sistema complemento e a IgE se liga a
receptores Fc dos mastócitos e eosinófilos e desencadeia a sua ativação.
- O sistema imune humoral é especializado de tal modo que diferentes
exposições a microrganismos ou antígenos estimulam a troca das células B
pra os isótopos Ig que são melhores para combater esses microorganismos.
Os principais estímulos para a troca de isótipo durante o processo de
ativação da célula B são as citocinas derivadas de células T auxiliares
juntamente com o ligante CD40 expresso pelas células T auxiliares.
- Diferentes tipos de microrganismos estimulam o desenvolvimento de
células T auxiliares, tais como as subpopulações TH1 e TH2, que produzem
conjuntos distintos de citocinas e, deste modo, induzem a troca de algumas
células B para isótipos diferentes de cadeia pesada.
Exemplo: Os vírus e muitas bactérias estimulam a produção de isótipos IgG
dependentes de TH1 que se ligam aos fagócitos e às células NK (natural
killer) e ativam i complemento, enquanto os parasitas helmínticos
estimulam a produção de anticorpos IgE dependentes de TH2, os quais se
ligam e ativam os eosinófilos. Os fagócitos, as células NK e o complemento
são efetivos na eliminação de muitos vírus e bactérias, e os eosinófilos são
especialmente potentes na destruição de helmintos.
- A neutralização é a única função dos anticorpos que é a medida
inteiramente pela ligação do antígeno e não requer a participação das
regiões constantes da Ig.
- Embora muitas funções efetoras dos anticorpos sejam mediadas pelas
regiões constantes das cadeias pesadas das Ig, todas essas funções são
desencadeadas pela ligação dos antígenos às regiões variáveis.
- A necessidade da ligação do antígeno assegura que os anticorpos ativem
vários mecanismos efetores apenas quando eles são necessários, isto é,
quando os anticorpos encontram e ligam antígenos especificamente, não
quando os anticorpos estão circulando na forma livre de antígeno.
Neutralização de Microrganismo e Toxinas Microbianas
- Os anticorpos contra os microrganismos e toxinas microbianas bloqueiam
a ligação destes microrganismos e das toxinas de receptores celulares.
- Os anticorpos ligam a estruturas microbianas e interferem com a
capacidade dos microrganismos de interagir com receptores celulares; e
estes são exemplos de “obstáculo estérico”. Em alguns casos, muito poucas
moléculas de anticorpo podem se ligar a um microrganismo e induzir
alterações conformacionais nas moléculas de superfície que evitam que o
microrganismo interaja com os receptores celulares; tais interações são
exemplos dos efeitos alostéricos dos anticorpos.

- A neutralização dos microrganismos e toxinas mediada por anticorpos

requer somente as regiões de ligação ao antígeno dos anticorpos. Portanto,
tal neutralização pode ser mediada por anticorpos de qualquer isótipo na
circulação e nas secreções mucosas e pode, experimentalmente, também ser
mediada por fragmentos Fab ou F(ab’)2 de anticorpos específicos. A maioria
dos anticorpos neutralizantes no sangue é composta pelo isótipo IgG; nos
órgãos mucosos, os anticorpos são compostos de IgA.

- O microrganismo que os microrganismos desenvolveram para escapar da

imunidade do hospedeiro é causar mutação nos antígenos de superfície que
são os alvos dos anticorpos neutralizantes.

Opsonização e Fagocitose Mediadas por Anticorpo

- Os anticorpos do isótipo IgG recobrem (opsonizam) microorganismos e

promovem sua fagocitose pela ligação aos receptores Fc nos fagócitos.

- Os fagócitos mononucleares e os neutrófilos ingerem microrganismos

como prelúdio para a morte e degradação intracelular. Esses fagócitos
expressam uma variedade de receptores de superfície que se ligam
diretamente aos microrganismos e os ingerem, mesmo sem anticorpos,
proporcionando um mecanismo de imunidade inata. A eficácia desse
processo é marcantemente acentuada se o fagócito pode se ligar a uma
partícula que tenha alta afinidade.

- Os fagócitos mononucleares e os neutrófilos expressam receptores para as

porções Fc dos anticorpos IgG que se ligam especificamente a partículas
recobertas por anticorpo (opsonizadas). Os microrganismos podem,
também, ser opsonizados por um produto da ativação do complemento
chamado C3b e são fagocitados pela ligação a um receptor leucocitário para
C3b.

- O processo de revestimento de partículas para fagocitose é denominado

opsonização, e as substâncias que desempenham esta função, incluindo
anticorpos e proteínas do complemento são chamadas opsoninas
específicas.

Receptores Fc dos Fagócitos

- Os receptores Fc dos fagócitos promovem a fagocitose de partículas

opsonizadas e liberam sinais que estimulam as atividades microbicidas dos
leucócitos.

- Dos receptores Fc, os mais importantes para a fagocitose de partículas

opsonizadas são os receptores para as cadeias pesadas dos anticorpos IgG,
denominados receptores Fcgama. Existem três tipos de receptores Fcgama,
os quais possuem diferentes afinidades pelas cadeias pesadas de diferentes
subclasses de IgG e são expressos em diferentes tipos celulares. O principal
receptor Fcgama de alta afinidade dos fagócitos é denominado FcgamaRI
(CD68).

- A cadeia FcRgama, assim como a cadeia TCRdzeta, contém motivos de

ativação baseados no imunorreceptor tirosina (ITAMs). Em sua porção
citoplasmática, ele é necessário para a transdução de sinal e expressão de
superfície do receptor Fc completo.

- Moléculas de anticorpo fixadas à superfície de um microrganismo ou

antígeno macromolecular formam rearranjos multivalentes que são ligados
pelos receptores Fc dos fagócitos com avidez muito maior do que são os
anticorpos que circulam livremente. Por essa razão, o FcgamaRI se liga a
anticorpos fixados a antígenos melhor do que a anticorpos livres. A ligação
sequencial de receptores Fc a partículas recobertas com anticorpo leva ao
embedamento das partículas e à sua internalização em vesículas fagocíticas.
Esses fagossomos se fundem com os lisossomos, e as partículas fagocitadas
são destruídas nos fagolisossomos.

- A ligação de partículas opsonizadas a receptores Fc nos fagócitos,

particularmente FcgamaRI, também ativa fagócitos por meio de sinais
transduzidos pela cadeia do FcRgama. Esses sinais resultam na ativação de
várias tirosinas-cinases nos fagócitos, as quais estimulam a produção de
várias moléculas microbicidas.

- A expressão de FcgamaRI nos macrófagos é estimulada pela citocina

ativadora de macrófago interferon-gama (IFN-gama). Os isótipos de
anticorpo que se ligam melhor aos receptores Fcgama (tais como IgG2a em
camundongos) são também produzidos como resultado da troca de isótipo
mediada por IFN-gama das células B. Além disso, o IFN-gama estimula
diretamente as atividades microbicidas dos fagócitos.

Citoxicidade Mediada por Células Dependente de Anticorpos

- As células NK e outros leucócitos se ligam a células recobertas por

anticorpos por meio de receptores Fc e destroem estas células. Esse
processo é denominado citotoxidade mediada por células dependente de
anticorpos. Ele foi primeiramente descrito como uma função das células
NK, as quais utilizam os seus receptores Fc, FcR-III, para se ligar a células
recobertas por anticorpos. O FcgamaR-III, para se ligar a células recobertas
por anticorpos. O FcgamaR-III é um receptor de baixa afinidade que se liga
a moléculas IgG agrupadas exibidas nas superfícies celulares e não se liga à
IgG monomérica circulante. Portanto, a ADCC ocorre apenas quando a
célula-alvo é recoberta por moléculas de anticorpos, e a IgG livre no plasma
não ativa células NK nem compete efetivamente com a IgG ligada a células
NK em compete efetivamente com a IgG ligada a células pela ligação ao
FcgamaRIII. O acoplamento de FcgamaRIII por células-alvo recobertas por
anticorpo ativa as células NK a sintetizarem e secretarem citocinas tais
como IFN-gama, bem como a descartar os conteúdos de seus grânulos, os
quais medeiam as funções de morte desse tipo celular.

- A IgE cobre os helmintos, e os eosinófilos podem então se ligar à IgE por

meio de seis FceRI. Os eosinófilos são ativados por sinais induzidos por
FceRI e liberam os seus conteúdos do grânulo, o que resulta na eliminação
dos helmintos.

O Sistema do Complemento

- O sistema complemento é um dos principais mecanismos efetores da

imunidade humoral e é também um importante mecanismo efetor da
imunidade inata.

- O sistema complemento consiste em proteínas séricas e de superfície

celular que interagem umas com as outras e com outras moléculas do
sistema imune de uma maneira altamente regulada. As proteínas do
complemento são proteínas plasmáticas normalmente inativas; elas são
ativadas apenas sob condições particulares para gerar produtos que
medeiam várias funções efetoras do complemento.

- Várias características da ativação do complemento são essenciais para a

sua função normal:

⚪ A ativação do complemento envolve a proteólise sequencial de

proteínas para gerarem enzimas com atividade proteolítica. As
proteínas que adquirem atividade enzimática proteolítica pela ação de
outras proteases são chamadas de zimogênios. As cascatas
proteolíticas permitem uma grande amplificação porque cada
molécula de enzima ativada em uma etapa pode gerar múltiplas
moléculas de enzimas ativadas na etapa seguinte.
⚪ Os produtos da ativação de complemento se tornam ligados
covalentemente às superfícies das células microbianas ou a
 anticorpos ligados a microrganismos e a outros antígenos. Na fase
fluida, as proteínas do complemento são inativas ou apenas
transitoriamente ativas (por segundos), e se tornam ativadas de forma
estável depois que são ligados aos microrganismos ou aos anticorpos.
Muitos dos produtos de clivagem biologicamente ativos das
proteínas do complemento também se ligam covalentemente aos
microrganismos, anticorpos e tecidos nos quais o complemento é
ativado. Essa característica assegura que a ativação completa e,
portanto, as funções biológicas do sistema do complemento sejam
limitadas às superfícies das células microbianas ou a sítios de
anticorpos ligados a antígenos e não ocorram no sangue.
⚪ A ativação do complemento é inibida por proteínas reguladoras que
estão presentes nas células do hospedeiro normal e ausentes nos
microrganismos. Os microrganismos têm deficiência dessas proteínas
reguladoras, as quais permitem que a ativação do complemento
ocorra nas superfícies microbianas.
Vias de ativação do Complemento

- Existem três vias principais de ativação do complemento: a via

clássica, a qual é ativada por certos isótipos de anticorpos ligados aos
antígenos; a via alternativa, a qual é ativada nas superfícies das células
microbianas na ausência de anticorpos; e a via lectina, a qual é ativada
por uma lectina plasmática que se liga a resíduos de manose nos
microrganismos.

- Embora as vias de ativação do complemento difiram na forma como

são iniciadas, todas elas resultam na geração de complexos enzimáticos
que são capazes de clivar a proteína mais abundante do complemento, o
C3.

- As vias alternativa e da lectina são mecanismos efetores da imunidade

inata, enquanto a via clássica é um mecanismo de imunidade humoral.

- O evento central na ativação do complemento é a proteólise da proteína

C3 do complemento para gerar produtos biologicamente ativos e a
subsequente ligação covalente de um produto de C3, denominado C3b,
às superfícies das células microbianas ou aos anticorpos ligados aos
antígenos.
- As etapas iniciais da ativação do complemento geram dois produtos
proteolíticos do C3 denominados C3a e C3b (por convenção, os
produtos proteolíticos de cada proteína do complemento são
 identificados por sufixos em letras minúsculas, a referindo-se ao produto
menor e b, ao maior). O C3b se torna ligado covalentemente à superfície
da célula microbiana ou às moléculas de anticorpos nas quais o
complemento está ativado, e aqui ele se liga a outras proteínas do
complemento e inicia as etapas tardia da ativação do complemento.
- As vias de ativação do complemento diferem na forma como o C3b é
produzido, isto é, nas etapas iniciais, mas compartilham as mesmas
etapas tardias. Todas as funções biológicas do complemento são
dependentes da clivagem proteolítica de C3. Por exemplo, a ativação do
complemento promove a fagocitose porque os leocócitos expressam
receptores para C3b. Os peptídeos produzidos por proteólise de C3 (e
outras proteínas complemento) estimulam a inflamação.
✓ A Via Alternativa
- A via alternativa da ativação do complemento resulta na proteólise de
C3 e na ligação estável de seu produto de quebra C3b às superfícies
microbianas sem um papel do anticorpo.
- Normalmente, o C3 no plasma é continuamente clivado em uma taxa lenta
para gerar C3b em um processo denominado C3-tickover. Uma pequena
quantidade do C3b pode se tornar ligada covalentemente às superfícies das
células, incluindo microrganismos. Uma ligação tioéster interna em C3 se
torna instável quando a molécula é clivada e ela reage com os grupos amino
ou hidroxila das proteínas de superfície celular ou polissacarídeos para
formar ligações amida ou éster. Se essas pontes não são formadas, o C3b
permanece na fase fluida, seu tioéster é rapidamente hidrolisado e ele se
torna inativo, e a ativação do complemento é interrompida. O C3b ligado
liga-se, a seguir, à proteína plasmática denominada fator B e, depois que ela
está ligada o fator B é clivado por uma protease serina plasmática
denominada fator D para gerar um fragmento denominado Bb, que
permanece ligado ao C3b (e libera o fragmento menor, denominado Ba). O
complexo C3bBb é a C3-convertase da via alternativa, e funciona para
clivar mais moléculas de C3, montando, assim uma sequência de ativação.
- A C3-convertase da via alternativa atua para amplificar a ativação do
complemento quando ela é iniciada ou pela via alternativa ou pela via
clássica.
- A ativação estável da via alternativa ocorre na superfície das células
microbianas e não nas células de mamíferos. Se o complexo C3bBb é
formado em células de mamíferos, ele é rapidamente degradado e a reação é
terminada pela ação de várias proteínas reguladoras presentes nessas
células. A deficiência de proteínas reguladoras em células microbianas
permite a ligação e a ativação da C3-convertase da via alternativa. Além
disso, uma outra proteína de via alternativa, denominada properdina, pode
se ligar e estabilizar o complexo C3bBb, e a ligação da properdina é
favorecida nas células microbianas, ao contrário das células do hospedeiro.
- Algumas das moléculas C3b geradas pela C3-convertase da via alternativa
se ligam à convertase em si. Isso resulta na formação de um complexo
C3bBb3b, o qual funciona como a C5-convertase da via alternativa, para
clivar a C5 e iniciar as etapas tardias da ativação do complemento.
✓ A via clássica.
- A via clássica é iniciada pela ligação da proteína do complemento C1 aos
domínios CH-2 e da IgG ou aos domínios CH-3 das moléculas de IgM que se
ligaram ao antígeno.
- Dos anticorpos, IgG, IgG-3 e IgG-1 (em humanos) são ativadoras do
complemento mais eficientes do que as outras subclasses. A subunidade
C1q é feita por um arranjo radial em forma de guarda-chuva de seis cadeias,
cada uma com uma cabeça globular conectada por um braço tipo colágeno a
um eixo central. Este hexâmetro desempenha a função de reconhecimento
da molécula e se liga especificamente às regiões Fc das cadeias pesadas µ e
γ. Cada região Fc da Ig possui um único sítio de ligação de C1q, e cada
molécula C1q deve se ligar a duas cadeias pesadas de Ig para ser ativada.
Essa necessidade explica por que os anticorpos ligados aos antígenos e não
anticorpos livres na circulação podem iniciar a ativação da via clássica.
- Como cada molécula de IgG possui apenas uma região Fc, múltiplas
moléculas de Ig devem ser reunidas bem proximamente antes que o C1q
possa se ligar, e múltiplos anticorpos IgG são reunidos apenas quando se
ligam a antígenos multivalentes. Embora a IgM (circulante) seja
pentamérica, ela não se liga a C1q, aparentemente porque as regiões Fc da
IgM livre são inacessíveis à C1q. A ligação da IgM a um antígeno induz
uma alteração conformacional que expõe os sítios de ligação à C1q nas
regiões Fc e permite que a C1q se ligue. Devido à sua estrutura
pentamérica, uma única molécula de IgM é um anticorpo mais eficiente na
ligação ao complemento (também chamado fixador de complemento) do
que a IgG.
- A ligação de duas ou mais cabeças globulares de C1q às regiões Fc da IgG
ou da IgM leva à ativação enzimática da C1r associada, a qual cliva e ativa a
C1s. A C1s ativada cliva a próxima proteína na cascata, C4, para gerar C4b.
O C4 é homólogo ao C3 e o C4b possui uma ponte tioéster interna, como
em C3b, que forma ligações covalentes amida ou éster como complexo
antígeno-anticorpo e com a superfície adjacente de uma célula à qual o
anticorpo está ligado. Esta ligação C4b assegura que a ativação da via
clássica prossiga em uma superfície celular ou complexo imune. A próxima
proteína do complemento, C2, então se complexa com o C4b ligado à
superfície celular e é clivada por uma molécula C1s vizinha para gerar um
fragmento C2b solúvel de importância desconhecida e um fragmento maior
C2a que permanece fisicamente associado ao C4b na superfície da célula. O
complexo C4b2a resultante é a C3-convertase da via clássica e possui a
capacidade de se ligar e clivar C3 proteoliticamente.
- A ligação desse complexo enzimático à C3 é mediada pelo componente
C4b, e a proteólise é catalisada pelo componente C2a.
- Uma vez que C3b é depositado, ele pode se ligar ao fator B e gerar mais
C3-convertase pela via alternativa.
- O efeito líquido das múltiplas etapas enzimáticas e a amplificação é que
uma única molécula de C3-convertase pode levar à deposição de centenas
ou milhares de moléculas de C3b na superfície celular em que o
complemento está ativado. As etapas inicias essenciais das vias alternativa e
clássica são análogas: C3 na via alternativa é homólogo a C4 na via
clássica, e o fator B é homólogo a C2.
- Algumas moléculas de C3b geradas pela C3-convertase da via clássica e
se ligam à convertase (como na via alternativa) e formam um complexo
C42a3b. Esse complexo funciona como C5-convertase da via clássica; ele
cliva C5 e inicia as últimas etapas da ativação do complemento.
✓ Via da Lectina.
- A via da lectina da ativação do complemento é ativada na ausência de
anticorpo pela ligação de polissacarídeos microbianos a lectinas circulantes,
tais como a lectina de ligação à manose plasmática (ou manamo/ MBL). A
MBL se liga aos resíduos de manose nos polissacarídeos, e, como é
estruturalmente similar ao C1q, desencadeia o sistema do complemento ou
por ativação do complexo enzimático C1r-C1s (como C1q) ou por
associação a uma outra esterase serina, denominada esterase serina
associada à proteína de ligação à manose, a qual cliva C4.
- Fora o fato de ser ativada na ausência de anticorpo, as demais etapas desta
via são as mesmas da via clássica.
✓ Etapa Tardia da Ativação do Complemento.
- As convertases C5 geradas pelas vias alternativa, clássica ou da lectina
iniciam a ativação dos últimos componentes do sistema complemento, que
culmina na formação do complexo de ataque citocida à membrana (MAC).
- As convertases C5 clivam o C5 em um fragmento pequeno C5a que é
liberado e um fragmento pequeno que permanece ligado às proteínas do
complemento depositadas na superfície celular.
- Os demais componentes da cascata do complemento, C6, C7, C8 e C9,
são proteínas estruturalmente relacionadas sem atividade enzimática. O C5b
não tem transitoriamente uma conformação capaz de ligar as proteínas
seguintes em cascata, C6 e C7. O Componente C7 do complexo resultante
C5b,6,7 é hidrofóbico e se insere na bicamada lipídica das membranas
celulares, na qual se torna um receptor de alta afinidade para uma molécula
C8.
- A proteína C8 é o prímero composto de três cadeias, das quais uma se liga
ao complexo C5b,6,7; uma outra se insere na bicamada lipídica da
membrana. Este complexo, inserido de forma estável (C5b-8), possui uma
capacidade limitada de lisar células. A formação de um MAC
completamente ativo é alcançada pela ligação de C9, o componente final
das cascatas do complemento, ao complexo C5b-8.
- O C9 é uma proteína sérica que se polimeriza no local do C5b-8 ligado
para formar poros nas membranas plasmáticas. Esses poros formam canais
que permitem o livre movimento de água e íons. A entrada de água resulta
em edema osmótico e ruptura das células em cuja superfície o MAC está
depositado.
- O cálcio, que está presente em concentrações muito maiores fora da célula
do que dentro, também entra, e altas concentrações de cálcio podem induzir
a apoptose em células nucleadas.
Receptores das Proteínas do Complemento
- Muitas das atividades biológicas do sistema complemento são mediadas
pela ligação de fragmentos do complemento a receptores de membrana
expressos em vários tipos celulares.
- Os mais bem caracterizados desses receptores são específicos para os
fragmentos de C3 e outros receptores incluem aqueles para C3a, C4a e C5a,
que estimulam a inflamação, e alguns regulam a ativação do complemento.
- O receptor de complemento tipo 1 (CR1 ou CD35) funciona
principalmente para promover a fagocitose de partículas recobertas por C3b
e C4b e eliminação de complexos imunes da circulação.
- O CR1 é um receptor de alta afinidade para C3b e C4b. Ele está presente
principalmente em células sanguíneas e também encontrado em células
dendríticas foliculares nos folículos dos órgãos linfoides periféricos.
- Os fagócitos utilizam esse receptor para se ligar e internalizar partículas
opsonizadas com o C3b e C4b. A ligação de partículas recobertas com o
C3b ou C4b ao CR1 também traduz sinais que ativam os mecanismos
microbicidas dos fagócitos, especialmente quando o receptor Fcγ está
simultaneamente acoplado por partículas recobertas com anticorpos.
- O CR1 nos eritrócitos se liga a complexos imunes circulantes com C3b e
C4b fixados e transporta os complexos para o fígado e o baço. Aqui, os
complexos imunes são removidos da superfície dos eritrócitos pelos
fagócitos e os eritrócitos continuam a circular. O CR1 é também um
regulador da ação do complemento.
- O receptor de complemento tipo 2 (CR2 ou CD21) estimula as respostas
imunes humorais por acentuar a ativação da célula B pelos antígenos e por
promover a captação dos complexos antígeno-anticorpo nos centros
germinativos. O CR2 está presente nos linfócitos B, nas células dendríticas
foliculares e em algumas células epiteliais. Ele se liga especificamente aos
produtos de clivagem de C3b denominados C3d, C3dg, e iC3b ( i
referindo-se a inativo), os quais são gerados por proteólise mediada pelo
fator I.
- O complexo trimolecular no qual o CR2 se expressa, libera sinais para as
células B que acentuam as respostas destas células ao antígeno. Nas células
dendríticas foliculares, o CR2 serve para capturar complexos
antígeno-anticorpo recobertos por iC3b e C3dg dos centros germinativos.

- O receptor de complemento tipo 3, também chamado MAC-1 (CR3,

CD11bCD18) é uma integrina que funciona como um receptor para o
fragmento iC3b gerado por protólise de C3b. O MAC-1 é expresso em
neutrófilos, fagócitos mononucleares, mastócitos e células NK.

- O MAC-1 pode reconhecer bactérias diretamente para fagocitose pela

ligação a algumas moléculas microbianas desconhecidas. Ele também se
liga à molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) nas células endoteliais e
promove a ligação estável de leucócitos ao endotélio, mesmo sem a
ativação do complemento. Essa ligação leva ao recrutamento de leucócitos
para o local da infecção e lesão tecidual.

- O receptor de complemento tipo 4 é uma outra integrina com uma cadeia α

diferente (CD11c) e a mesma cadeia β que o MAC-1. Ele também se liga à
iC3b, e a função deste receptor é provavelmente similar ao MAC-1. A
CD11c é também abundantemente expressa em células dendríticas e é usada
como um marcador para esse tipo celular.

Regulação da Ativação do Complemento

- A ativação da cascata do complemento e a estabilidade das proteínas

ativas do complemento são firmemente reguladas para evitar a ativação do
complemento em células normais do hospedeiro e para limitar a duração da
ativação do complemento mesmo em células microbianas e complexos
antígeno-anticorpo.

- A ativação do complemento precisa ser regulada por duas razões.

Primeiro, a ativação de complemento em baixo nível ocorre
espontaneamente, e se tal ativação se permite prosseguir em células
normais, o resultado pode ser danoso para as mesmas e para tecidos
normais. Em segundo lugar, mesmo quando o complemento é ativado onde
necessário, como, por exemplo, em células microbianas ou complexos
antígeno-anticorpo, ele precisa ser controlado porque os produtos de
degradação das proteínas do complemento podem difundir-se para células
adjacentes e lesá-las. Diferentes mecanismos reguladores inibem a formação
das convertases C3 nas etapas iniciais da ativação do complemento,
quebram e inativam as convertases C3 e C5 e inibem a formação de MAC
nas etapas tardias da via do complemento.

- A atividade proteolítica de C1r e C1s é inibida por uma proteína

plasmática chamada inibidor de C1 (C1 INH).

- Se a C1q se liga a um anticorpo e inicia o processo de ativação do

complemento, a C1 INH se torna um alvo para a atividade enzimática de
C1r2-C1s2 se dissocia de C1q, paralisando, assim, a ativação pela via
clássica.

- A C1 INH é um inibidor de outras proteases serinas plasmáticas ao lado de

C1, incluindo a calicreína e o fator 12 da coagulação, e tanto a calicreína
quanto o fator 12 ativados podem promover a formação aumentada de
bradicinina.

- A reunião dos componentes das convertases C3 e C5 é inibida pela ligação

de proteínas reguladoras a C3b e C4b depositadas nas superfícies celulares.
- Pela ligação a C3b ou C4b, algumas proteínas inibem competitivamente a
ligação de outros componentes da convertase C3, tais como Bb da via
alternativa e C2a da via clássica, bloqueando assim a progressão adicional
da cascata do complemento. (O fator H inibe a ligação de apenas Bb a C3b
e é, assim, um regulador da via alternativa mas não da via clássica).

- A C3b associada a célula é proteoliticamente degradada por uma protease

serina plasmática chamada fator 1, a qual é ativa apenas na presença de
proteínas reguladoras. MCP, fator H, C4BP e CR1 servem como co-fatores
para a clivagem de C3b (e C4b) mediada pelo fator I. A clivagem de C3b
mediada pelo fator I gera fragmentos denominados iC3b, C3d, e C3dg, os
quais não participam da ativação do complemento mas podem ser
reconhecidos por receptores fagócitos.

- A formação do MAC é inibida por uma proteína de membrana chamada

CD59.

- A função das proteínas reguladoras pode ser sobreposta por quantidades

crescentes de ativação do complemento. Enfatiza-se a importância destas
proteínas reguladoras na prevenção da ativação do complemento em células
normais.

Funções do Complemento

- As principais funções efetoras do sistema complemento na imunidade

inata e na imunidade humoral específica são promover a fagocitose de
microrganismos nos quais o complemento está ativado, estimular a
inflamação e induzir a lise desses microrganismos. Além disso, produtos da
ativação do complemento fornecem o segundo sinal para a ativação de
linfócitos B e produção de anticorpos.

- A fagocitose, a inflamação e a estimulação da imunidade humoral são

mediadas pela ligação de fragmentos proteolíticos de proteínas do
complemento em vários receptores de superfície celular, enquanto a lise da
célula é mediada pelo MAC.
✓ Opsonização e Fagocitose.
- Os microrganismos nos quais o complemento está ativado pela via
alternativa ou clássica se torna recobertos com C3b, iC3b ou C4b e são
fagocitados pela ligação destas proteínas a receptores específicos nos
macrófagos e neutrófilos.
- O C3b e iC3b atuam como opsoninas devido ao fato de que se ligam
especificamente aos receptores neutrófilos e macrófagos. O C3b e o C4b
(este último gerado pela via clássica) se ligam ao CR1, e o iC3b se liga ao
CR3 (MAC-1) e ao CR4.
Por si só, o CR1 é ineficiente na indução da fagocitose de microrganismos
recobertos por C3b, mas sua capacidade de fazer isso é acentuada se os
microrganismos estiverem recobertos com anticorpos IgG que
simultaneamente se ligam aos receptores Fcγ. A ativação dos macrófagos
pela citocina IFN-γ também acentua a fagocitose mediada por CR1.
- Seres humanos e camundongos deficientes em C3 são extremamente
suscetíveis a infecções bacterianas fatais.
✓ Estimulação das Respostas Inflamatórias.
- Os fragmentos proteolíticos do complemento C5a, C4a e C3a induzem a
inflamação aguda pela ativação dos mastócitos e neutrófilos. Todos os três
peptídeos se ligam aos mastócitos e induzem a desgranulação, com a
liberação de mediadores vasoativos como histamina. Esses peptídeos são
também chamados anafilatoxinas porque a reação dos mastócitos que elas
desencadeiam são características da anafilaxia. Nos neutrófilos, o C5a
estimula a motilidade, a firme adesão às células endoteliais, e, em altas
doses, a estimulação da atividade respiratória e a produção de
intermediários reativos do oxigênio. Além disso, o C5a pode agir
diretamente nas células do endotélio vascular e levar ao aumento da
permeabilidade vascular e à expressão de selectina-P, a qual promove a
ligação dos neutrófilos. Essa combinação das ações do C5a nos mastócitos,
neutrófilos e células endoteliais contribui para a inflamação nos locais de
ativação do complemento.
Citólise Mediada pelo Complemento
- A lise de organismos estranhos intermediada pelo complemento é mediada
pelo MAC. Esse mecanismo parece ser importante para a defesa contra
apenas poucos tipos de microrganismos parece ser importante para a defesa
contra apenas poucos tipos de microrganismos, porque os defeitos genéticos
nos componentes do MAC resultam em suscetibilidade aumentada apenas
para infecções por bactérias do gênero Nisseria.
Outras Funções do Sistema Complemento
- Pela ligação dos complexos antígeno-anticorpo, as proteínas do
complemento promovem a solubilização desses complexos e a sua
eliminação pelos fagócitos.
- Se os complexos imunes se acumulam no sangue, eles podem ser
depositados nas paredes dos vasos e levar a reações inflamatórias que
destroem o tecido circundante. A formação dos complexos imunes pode
requerer não somente a ligação multivalente de regiões Fab da Ig aos
antígenos, mas também interações não-covalentes de regiões Fc de
moléculas de Ig justapostas. A ativação do complemento em moléculas de
Ig pode bloquear estericamente essas interações Fc-Fc, promovendo, desse
modo, a dissolução dos complexos imunes.
- A proteína C3d gerada a partir de C3 se liga ao CR2 nas células B, ativa as
células B e proporciona um sinal para a iniciação das respostas imunes
humorais.
- A ativação do complemento resulta na ligação covalente de C3b e seu
produto de clivagem C3d ao antígeno. Os linfócitos B podem se ligar ao
antígeno por meio de seus receptores Ig e, simultaneamente, se ligar ao C3d
aderido por meio do CR2. Os sinais combinados resultam na ativação da
célula B.
- As células dendríticas foliculares exibem antígenos para as células B nos
centros geminais, e esse processo é importante para a seleção das células B
de alta afinidade.
- Na fagocitose mediada pelo anticorpo IgG e na inflamação, as reações
dependentes do receptor Fc podem ser mais importantes do que as reações
mediadas pelo complemento.
- A imunidade protetora mediada pelo anticorpo IgM e as reações
patológicas são dependentes apenas do sistema complemento porque a IgM
é um ativador eficiente do complemento mas não se liga aos receptores Fc
no leucócito.
Funções dos Anticorpos em Sítios Anatômicos Especiais
- Os anticorpos servem especialmente a funções de defesa como resultado
do transporte ativo em dois compartimentos anatômicos, os lumens dos
órgãos mucosos e o feto em desenvolvimento. Nesses locais, o principal
mecanismo da imunidade protetora contra microrganismos é a neutralização
mediada por anticorpos, porque os linfócitos e outras células efetoras não
passam através do epitélio mucoso ou da placenta.
Imunidade das Mucosas
- A IgA é a principal classe de anticorpo que é produzida no sistema imune
das mucosas.
- Nas secreções mucosas, a IgA se liga aos microrganismos e às toxinas
presentes no lúmem e as neutralizam, bloqueando sua entrada no
hospedeiro. A imunidade secretora é o mecanismo de imunidade induzido
por vacinas orais tais como a vacina contra a pólio.
- Em células B estimuladas pelo antígeno, a troca do isótipo IgA é
estimulada pelo fator de crescimento e transformação-β (que pode ser
produzido por células T, bem como por células do estroma não-linfoide) e
pela citocina TH2 (IL-5). A razão provável pela qual quantidades maiores de
IgA são produzidas no sistema imune mucoso do que em outros tecidos é
que a troca do isótipo para IgA ocorre mais eficientemente nos tecidos
linfoides mucosos, em parte porque as células T auxiliares produtoras de
IL-5 são mais numerosas nas mucosas do que em outros tecidos linfoides.
As células B produtoras de IgA podem também ter uma propensão especial
a se dirigir aos tecidos mucosos.
- A IgA secretada é transportada pelas células epiteliais para dentro do
lúmem intestinal por um receptor Fc IgA-específico denominado receptor
poli-Ig. A IgA é produzida pelas células B na lâmina própria e secretada na
forma de um dímero que é mantido unido pela produção coordenada da
cadeia J. (Em contraste, a IgA sérica é geralmente um monômero com
deficiência da cadeia J).
- A IgA dimérica contendo a cadeia J, secretada, se liga ao receptor poli-Ig
associado à membrana nas células epiteliais mucosas. Este complexo é
endocitado pela célula epitelial e ativamente transportado em vesículas para
a superfície luminal. Aqui, o receptor poli-Ig é clivado proteoliticamente,
seus domínios transmembrânico e citoplasmático são deixados aderidos à
célula epitelial e o domínio extracelular do receptor, que transporta a
molécula IgA, é liberado para dentro do lúmen intestinal. O componente do
receptor associado à IgA é denominado componente secretor.
- Embora sua capacidade de transportar IgA tenha sido estudada mais
extensamente, o receptor é capaz de transportar IgM também para as
secreções intestinais. (Observe que a IgM secretada é também um polímero
associado à cadeia J). Esta é a razão pela qual este receptor é chamado
poli-Ig.
Imunidade Neonatal
- Os mamíferos neonatos são protegidos de infecções por anticorpos
produzidos maternalmente, transportados através da placenta para a
circulação fetal e por anticorpos no leito ingerido e transportado através do
epitélio intestinal dos neonatos.
- A IgG materna é transportada através da placenta e a IgA e a IgG
maternas, no leite materno, são ingeridos pelo bebê recém-nascido. A IgA e
a IgG ingeridas podem neutralizar organismos patogênicos que tentam se
colonizar no intestino do bebê, e os anticorpos IgG ingeridos também são
transportados através do epitélio intestinal para a circulação do
recém-nascido.
- O transporte da IgG materna através da placenta e através do epitélio
intestinal neonatal é mediado por um receptor Fc IgG-específico
denominado receptor Fc neonatal (FcRn). A interação da IgG com o FcRn
não envolve a dobra de ligação ao peptídeo usada pelas moléculas MHC da
classe I para exibir peptídeos para o reconhecimento da célula T.
- Os adultos expressam um receptor Fc homólogo ao FcRn que funciona
para proteger os anticorpos IgG do plasma do catabolismo. Esse receptor Fc
é expresso em muitos tipos de células epiteliais. Ele se liga à IgG circulante,
promove a endocitose da IgG complexada com o receptor de uma forma que
protege o anticorpo da degradação intracelular e retorna o anticorpo para a
circulação.

Imunidade Inata
- A imunidade inata possui três importantes funções:
⦁ A imunidade inata é a resposta inicial aos microrganismos que
impede a infecção do hospedeiro e, em muitos casos, pode
eliminar os microrganismos.
Muitos microrganismos patogênicos desenvolveram estratégias
para resistir à imunidade inata, e essas estratégias são cruciais
para a virulência dos microrganismos. As respostas imunes
adaptativas, sendo mais potentes e especializadas, são críticas
para a eliminação de microrganismos que são capazes de
resistir aos mecanismos de defesa da imunidade inata.
 ⦁ Os mecanismos efetores da imunidade inata são
frequentemente usados para eliminar microrganismos, mesmo
nas respostas imunes adaptativas.
Por exemplo, na imunidade mediada por células, linfócitos T
antígeno-específicos produzem citocinas que ativam um
importante mecanismo da imunidade inata, isto é, fagócitos.
Na imunidade humoral, os linfócitos B produzem anticorpos
que usam dois mecanismos efetores da imunidade inata, os
fagócitos e o sistema complemento, para eliminar
microrganismos.
⦁ A imunidade inata a microrganismos estimula as respostas
imunes adaptativas e pode influenciar a natureza das respostas
adaptativas para torná-las otimamente eficazes contra os
diferentes tipos de microrganismos.
- Alguns componentes da imunidade inata estão funcionando todo o tempo,
mesmo antes da infecção; esses componentes incluem barreiras à entrada de
microrganismos proporcionadas pelas superfícies epiteliais, tais como a
pele e o revestimento dos tratos gastrointestinal e respiratório. Outros
componentes da imunidade inata estão normalmente inativos, mas prontos
para responder rapidamente à presença de microrganismos; esses
componentes incluem fagócitos e o sistema complemento. A resposta
imune inata assim como a adaptativa, pode ser dividida em fases de
reconhecimento, ativação e efetora.
Características do Reconhecimento da Imunidade Inata
- Os componentes da imunidade inata reconhecem estruturas que são
características de patógenos microbianos e não estão presentes nas células
dos mamíferos.
- Os alvos microbianos da imunidade inata foram descritos como “padrões
moleculares”, e os receptores que se ligam a estas estruturas preservadas são
chamados de “receptores de reconhecimento de padrões”. Devido a essa
especificidade para as estruturas microbianas, o sistema imune inato, assim
como o sistema imune adaptativo, é capaz de distinguir o “próprio” do “não
próprio”.
- O sistema imune inato se desenvolveu para reconhecer produtos
microbianos que são frequentemente essenciais para a sobrevivência dos
microrganismos. Esse tipo de adaptação do hospedeiro é importante porque
ela assegura que os alvos da imunidade inata não podem ser descartados
pelos microrganismos em um esforço para escapar do reconhecimento pelo
hospedeiro.
- Os receptores do sistema imune inato são codificados na linhagem
germinativa.
Componentes do Sistema Imune Inato
- O sistema imune inato consiste em barreiras epiteliais, células circulantes
e proteínas que reconhecem microrganismos ou substâncias produzidas em
infecções e iniciam as respostas que eliminam esses microrganismos. As
principais células efetoras da imunidade inata são os neutrófilos, os
fagócitos mononucleares e as células NK. Cada um desses tipos de células
desempenha um papel distinto na resposta aos microrganismos. Algumas
das células da imunidade inata, especialmente macrófagos e células NK,
secretam citocinas que ativam os fagócitos e estimulam a reação celular da
imunidade inata, chamada inflamação. A inflamação consiste no
recrutamento de leucócitos e no extravasamento de várias proteínas
plasmáticas em um local de infecção e na ativação de leucócitos e proteínas
para eliminares o agente infeccioso; também pode provocar lesão de tecidos
normais.
Barreiras Epiteliais
- Superfícies epiteliais intactas formam barreiras físicas entre os
microrganismos no ambiente externo e os tecidos do hospedeiro. As três
principais interfaces entre o ambiente e o hospedeiro são a pele e as
superfícies mucosas dos tratos gastrointestinal e respiratório.
- Os epitélios produzem peptídeos que possuem uma função de antibiótico
natural. Os mais bem conhecidos desses peptídeos são as defensinas,
peptídeos ricos em cisteína, que estão presentes na pele de muitas espécies,
incluindo os mamíferos; são antibiótico de amplo espectro que destroem
uma grande variedade de bactérias e fungos. A síntese de defensinas é
aumentada em resposta a citocinas inflamatórias, tais como a interleucina
(IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF), os quais são produzidos por
macrófagos e outras células na resposta a microrganismos.
- O epitélio das barreiras e as cavidades serosas contêm, respectivamente,
linfócitos T intra-epiteliais e a subpopulação B-1 de células B, e essas
células podem reconhecer e responder a microrganismos comumente
encontrados. Os linfócitos T intra-epiteliais estão presentes na epiderme da
pele e nos epitélios da mucosa, alguns reconhecem antígenos glicolipídicos
de microrganismos, os quais são exibidos ligados a moléculas CD1
expressas em certos epitélios, tais como no intestino. As moléculas CD1
são peoteínas semelhantes às do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC) da classe I, associado à β2- microglobulina,
mas elas são codificadas por genes localizados fora do MHC e não são
polimórficas. Algumas células T restritas a CD1 pertencem à subpopulação
celular NK-T. Os linfócitos intra-epiteliais podem atuar na defesa do
hospedeiro mediante a secreção de citocinas, ativação de fagócitos e morte
de células infectadas.
- A cavidade peritoneal contém uma população de linfócitos B, chamados
B-1. Muitas dessas células produzem anticorpos IgM específicos para
antígenos polissacarídicos e lipídicos, tais como a fosforilcolina e o LPS,
que são compartilhados por muitos tipos de bactérias. De fato, indivíduos
normais apresentam anticorpos circulantes contra tais bactérias, esses
anticorpos são chamados anticorpos naturais e são em grande parte o
produto das células B-1. Os anticorpos naturais servem como um
mecanismo de defesa pré-formado contra microrganismos que foram
bem-sucedidos na penetração pelas barreiras epiteliais.
- Uma terceira população de células presentes sob muitos epitélios e nas
cavidades serosas são os mastócitos, esses respondem aos microrganismos e
vários mediadores secretando substâncias que estimulam a inflamação.
Fagócitos: Neutrófilos e Macrófagos
- Os fagócitos, incluindo os neutrófilos e os macrófagos, são células cuja
função primária é identificar, ingerir e destruir microrganismos. Os
neutrófilos, também chamados leucócitos polimorfonucleares, são a
população mais abundante de células sanguíneas brancas circulantes e
medeiam as fases mais iniciais das respostas inflamatórias. Os macrófagos e
seus precursores circulantes, chamados monócitos, desempenham papéis
centrais nas imunidades inata e adaptativa e são células efetoras importantes
para eliminação de microrganismos. Os monócitos sanguíneos se
desenvolvem na medula óssea e podem permanecer na circulação por
períodos prolongados. Após entrarem no tecido, os monócitos se
diferenciam em macrófagos teciduais. Os macrófagos têm vida mais longa
do que os neutrófilos e, ao contrário dos neutrófilos, os macrófagos não são
terminalmente diferenciados e podem sofrer divisão celular em um sítio
inflamatório.
- As respostas funcionais dos fagócitos na defesa do hospedeiro consistem
em etapas sequenciais – recrutamento ativo das células para os locais de
infecção, reconhecimento dos microrganismos, fagocitose e destruição dos
microrganismos ingeridos. Além disso, os macrófagos produzem citocinas
que servem a muitos papeis importantes nas respostas imunes inata e
adaptativa.
➢ Recrutamento de Leucócitos para os Locais de Infecção.
- Os neutrófilos e monócitos são recrutados do sangue para os locais de
infecção por ligação a moléculas de adesão em células endoteliais e por
quimioatraentes produzidos em resposta à infecção.
- Macrófagos teciduais residentes que reconhecem microrganismos
secretam as citocinas TNF, IL-1 e quimiocinas. O TNF e a IL-1 atuam nas
células endoteliais das vênulas pós-capilares adjacentes à infecção e
induzem a expressão de várias moléculas de adesão.
- O TNF e a IL-1 também induzem a expressão endotelial de ligantes para
as integrinas, principalmente a “molécula de adesão às células vasculares –
1 (VCAM-1) e a molécula de adesão intercelular-1”. Os leucócitos
expressam essas integrinas de baixa afinidade. Enquanto isso, as
quimiocinas que foram produzidas no local da infecção entram no vaso
sanguíneo, se ligam à glicosaminoglicana sulfato de heparam da célula
endotelial e são exibidas em altas concentrações. Essas quimiocinas atuam
nos leucócitos “rolantes” e ativam esses leucócitos. Uma das consequências
da ativação é a conversão das integrinas VLA-4 e LFA-1 nos leucócitos para
um estado de alta afinidade.
- O resultado líquido do processo é que os leucócitos, primeiro os
neutrófilos e depois os monócitos, rapidamente se acumulam ao redor dos
microrganismos infecciosos. Essa reação é o componente central da
inflamação.
- Nos tecidos, os neutrófilos e os monócitos (agora chamados de
macrófagos) reconhecem microrganismos e trabalham para erradicar a
infecção.
➢ O Reconhecimento de Microrganismos por Neutrófilos e
Macrófagos.
- Os neutrófilos e os macrófagos expressam receptores de superfície que
reconhecem microrganismos no sangue e nos tecidos e estimulam a
fagocitose e a morte dos microrganismos.
- Os mecanismos microbicidas os fagócitos estão amplamente confinados às
vesículas intracelulares para proteger as próprias células de lesão. A
ingestão de microrganismos para dentro dessas vesículas é prelúdio
necessário para morte microbiana, e o primeiro passo na ingestão é o
reconhecimento dos microrganismos por vários receptores de superfície
celular.
- Os neutrófilos e macrófagos também expressam alguns receptores que
ativam as células a produzirem citocinas e substâncias microbicidas e
receptores que estimulam a migração das células para os locais de infecção.
- Existem várias classes de receptores de fagócitos que se ligam a
microrganismos e medeiam sua internalização:
⚪ Os receptores de manose e os receptores scavenger
atuam na ligação e ingestão de microrganismos. O
receptor de manose é uma lectina do macrófago que se
liga a resíduos terminais de manose e fucose em
glicoproteínas e glicolipídeos. Portanto, o receptor de
manose no macrófago reconhece microrganismos e não
células do hospedeiro. Os receptores scavenger foram
originalmente definidos como moléculas que se ligam e
medeiam a endocitose de partículas de lipoproteínas de
baixa intensidade (LDL), oxidadas ou acetiladas, que
não podem mais interagir com o receptor LDL
convencional.
⚪ Os receptores para opsoninas promovem a fagocitose de
microrganismos recobertos com várias proteínas. O
processo de cobertura de um microrganismo para
torná-lo um alvo da fagocitose é denominado
opsonização, e as substâncias que cobrem os
microrganismos são as opsoninas. Essas substâncias
incluem anticorpos, proteínas do complemento e
lectinas. Um dos sistemas mais eficientes para opsonizar
partículas é a cobertura destas com anticorpos IgG, os
quais são denominados opsoninas específicas e são
reconhecidos pelo receptor Fcγ de alta afinidade do
fagócito, denominado FcγRI.
- Outros receptores de fagócitos ativam os fagócitos, mas não participam
diretamente na ingestão de microrganismos:
⚪ Os receptores semelhantes ao Toll (TLRs) são
homólogos a uma proteína da Drosophila chamada Toll
e atuam na ativação de fagócitos em resposta a
diferentes tipos e componentes de microrganismos.
Diferentes TRLs desempenham papeis essenciais nas
 respostas celulares à LPS, outras proteoglicanas
bacterianas e nucleotídeos CpG não-metilados que são
todos encontrados apenas em bactérias. Esses receptores
funcionam por cinases associadas a receptor para
estimular a produção de substâncias microbicidas e
citocinas nos fagócitos. Os TRLs podem se associar a
outras moléculas que participam no reconhecimento
direto de produtos microbianos.
⚪ Diferentes receptores transmembrânicos de sete
α-hélices, também chamados receptores acoplados à
proteína G, são expressos em leucócitos, reconhecem
microrganismos e alguns mediadores que são
produzidos em resposta a infecções, e atuam
principalmente para estimular a migração de leucócitos
para os locais da infecção. Esses receptores são
encontrados em neutrófilos, macrófagos e na maioria
dos outros tipos de leucócitos, e são específicos para
diversos ligantes. Como todas as proteínas bacterianas e
algumas proteínas de mamíferos (apenas aquelas
sintetizadas dentro das mitocôndrias) são iniciadas por
N-formilmetionina, esse receptor permite que os
neutrófilos detectem e respondama proteínas
bacterianas. A ligação de ligantes, tais como produtos
microbianos e quimiocinas, aos receptores
transmembrana de sete α-hélices (expressos por
neutrófilos e, em menores níveis, os macrófagos), induz
a migração das células do sangue através do endotélio e
a produção de substâncias microbicidas por ativação da
explosão respiratória. Os receptores iniciam as respostas
intracelulares por meio do GTP associado a proteínas de
ligação (G). A proteína G na forma ligada ao GDP ativa
numerosas enzimas celulares, incluindo uma isoforma
de fosfolipase C específica para fosfadilinositol que atua
aumentando o cálcio intracelular e ativando a proteína
cinase C. As proteínas G também estimulam alterações
no citoesqueleto, resultando em mobilidade celular
aumentada.
⚪ Os fagócitos expressam receptores para citocinas que
são produzidas em reações aos microrganismos. Uma
das mais importantes dessas citocinas é o interferon-γ
 (IFN-γ), o qual é secretado pelas células NK durante as
respostas imunes inatas e por linfócitos T ativados pelo
antígeno durante as respostas imunes adaptativas. O
IFN-γ é a principal citocina ativadora de macrófagos.
➢ Fagocitose de Microrganismos.
- Os neutrófilos e os macrófagos ingerem microrganismos ligados e estes
vão para dentro de vesículas, onde os microrganismos são destruídos. O
fagócito utiliza vários receptores de superfície para se ligar a um
microrganismo, e estende uma projeção caliciforme de membrana ao redor
do microrganismo. Receptores de superfície celular dos fagócitos fixam a
partícula à membrana do fagócito e liberam sinais ativadores que estão
envolvidos na ingestão da partícula e no “acionamento” das atividades
microbicidas dos fagócitos. Os microrganismos fagocitados são destruídos,
ao mesmo tempo, são gerados peptídeos a partir de proteínas microbianas e
apresentados a linfócitos T para iniciar as respostas imunes.
➢ A morte dos microrganismos fagocitados.
- Neutrófilos e macrófagos ativados destroem microrganismos fagocitados
mediante a produção de moléculas microbicidas nos fagolisissomos. Vários
receptores que reconhecem microrganismos, incluindo os TLRs, os
receptores acoplados à proteína G, os receptores Fc e C3 e os receptores de
citocinas, principalmente IFN-γ, atuam cooperativamente para ativar os
fagócitos a destruírem os microrganismos ingeridos.
- Macrófagos e neutrófilos ativados convertem o oxigênio molecular em
intermediários reativos do oxigênio (ROIs), os quais são altamente reativos
na oxidação de agentes que destroem os microrganismos (e outras células).
A enzima fagócito-oxidade é induzida e ativada por muitos estímulos,
incluindo IFN-γ e os sinais dos TLRs. A função dessa enzima é reduzir o
oxigênio molecular em ROIs, tais como os radicais superóxido, com a
forma reduzida do fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADPH)
agindo como um co-fator. O superóxido é enzimaticamente dismutado em
peróxido de hidrogênio, o qual é usado pela enzima mieloperoxidase para
converter íons halídeos normalmente não-reativos em ácidos hipohalosos
reativos, que são tóxicos para as bactérias. O processo pelo qual os ROIs
são produzidos é chamado explosão respiratória.
- Além dos ROIs, os macrófagos produzem intermediários reativos do
nitrogênio, principalmente o óxido nítrico, pela ação de uma enzima
chamada óxido nítrico sintetase induzida (iNOS). A iNOS é uma enzima
citosólica que está ausente em macrófagos em repouso, mas pode ser
induzida em resposta ao LPS e a outros produtos microbianos que ativam
os TLRs, especialmente em combinação com o IFN-γ. A iNOS catalisa a
conversão da arginina em citrulina, e o gás de óxido nítrico livremente
difusível é liberado. Dentro dos fagolisossomos, o óxido nítrico pode se
combinar com peróxido ou superóxido de hidrogênio, gerados pela
fagócito-oxidade, para produzir radicais peroxinitrito altamente reativos que
podem eliminar microrganismos.
- Quando neutrófilos e macrófagos são fortemente ativados, eles podem
provocar a lesão de tecidos normais do hospedeiro por liberação de ROIs,
óxido nítrico e enzimas lisossômicas. Os produtos microbicidas dessas
células não distinguem entre tecidos próprios e microrganismos. Como
resultado, se esses produtos entram no ambiente extracelular, eles são
capazes de causar lesão tecidual.
➢ Outras Funções Efetoras dos Macrófagos Ativados.
- Além da morte de microrganismos fagocitados, os macrófagos servem a
muitas outras funções na defesa contra infecções. Além de IL-1 e TNF, os
macrófagos produzem IL-12, a qual estimula as células NK e as células T a
produzirem IFN-γ. Os macrófagos ativados também produzem fatores de
crescimento para fibroblastos e células endoteliais que participam na
remodelagem dos tecidos após infecção e lesão.
Células NK
- As células NK são uma subpopulação de linfócitos que destroem as
células infectadas e células que perderam a expressão de moléculas MHC da
classe I, e secretam citocinas, principalmente IFN-γ. O principal papel
fisiológico das células NK é na defesa contra infecções por vírus e alguns
outros microrganismos intracelulares.
➢ Reconhecimento de Células Infectadas pelas Células NK.
- A ativação da célula NK é regulada por um balanço entre os sinais que são
gerados a partir de receptores de ativação e de receptores de inibição. Os
receptores são compostos de cadeias de ligação ao ligante e de cadeias de
sinalização. Os receptores de inibição das células NK se ligam a moléculas
MHC da classe I próprias, as quais são expressas na maioria das células
normais. Quando ambos os receptores, de ativação e de inibição, estão
ocupados, a influência dos receptores de inibição, estão ocupados, a
influência dos receptores de inibição é dominante e a célula NK não está
ativada. Esse mecanismo impede a morte de células normais do hospedeiro.
A infecção das células do hospedeiro, especialmente por alguns vírus,
frequentemente leva a uma inibição da expressão de moléculas MHC da
classe I, e por isso os ligantes para os receptores de inibição das células NK
são perdidos. Como resultado, as células NK são liberadas do seu estado
normal de inibição e as células infectadas são mortas.
- As células NK também reconhecem alvos recobertos com anticorpos por
FcγRIIIa (CD16), um receptor de baixa afinidade para as porções Fc dos
anticorpos IgG1 e IgG3. Como consequência desse reconhecimento, as
células NK destroem células-alvo que foram recobertas com moléculas de
anticorpo. Esse processo é chamado citotoxidade mediada por célula
dependente de anticorpo.
- A expansão e as atividades das células NK são também estimuladas por
citocinas, principalmente IL-15 e IL-12.
➢ Funções Efetoras das células NK.
-As funções efetoras das células NK são destruir células infectadas e ativar
os macrófagos para destruírem microrganismos fagocitados.
- As células NK, assim como os CLTs, possuem grânulos que contêm uma
proteína chamada perforina, a qual cria poros nas membranas das
células-alvo, e enzimas denominadas granzimas, que entram através dos
poros de perforina e induzem a apoptose das células-alvo.
- O IFN-γ derivado das células NK ativa macrófagos, assim como o IFN-γ
produzido pelas células T, e aumenta a capacidade dos macófagos de
eliminar as bactérias fagocitadas.
-As células NK desempenham vários papéis importantes na defesa contra os
microrganismos intracelulares. Elas destroem células infectadas por vírus
antes que os CTLs antígeno-específicos se tornem completamente ativos,
isto é, durante os primeiros poucos dias após a infecção viral.
- A reação célula NK-macrófago, dependente de IFN-γ, pode controlar uma
infecção com bactérias intracelulares por vários dias ou semanas e, assim,
garantir um tempo para que a imunidade mediada pelas células T se
desenvolva e erradique a infecção.
O Sistema Complemento
- O sistema Complemento consiste em várias proteínas plasmáticas que são
ativadas pelos microrganismos e promovem a destruição destes
microrganismos e a inflamação.
- O reconhecimento de microrganismos pelo complemento ocorre de três
maneiras. A via clássica, assim chamada por ser a primeira descoberta,
utiliza uma proteína plasmática chamada C1 para detectar anticorpos IgM,
IgG1 ou IgG3 ligados à superfície de um microrganismo ou outra estrutura.
A via alternativa, que foi descoberta mais tarde, mas é mais antiga que a via
clássica, é desencadeada pelo reconhecimento direto de certas estruturas da
superfície microbiana e é, assim, um componente da imunidade inata. A via
da lectina é desencadeada por uma proteína plasmática chamada lectina de
ligação à manose (MBL), que reconhece resíduos terminais de manose em
glicoproteínas e glicolipídios microbianos. A MBL ligada aos
microrganismos ativa uma das proteínas da via clássica, na ausência de
anticorpos, pela ação de uma serina protease associada. O reconhecimento
dos microrganismos por qualquer uma dessas vias resulta no recrutamento e
na reunião sequencial de proteínas adicionais do complemento em
complexos de proteases. A proteína central do sistema complemento, C3, é
clivada, e o seu fragmento maior C3b é depositado na superfície microbiana
em que o complemento é ativado. O C3b se torna covalentemente ligado
aos microrganismos e atua como uma opsonina para promover a fagocitose
dos mesmos. Um fragmento maior, C3a, é liberado e estimula a inflamação
agindo como um quimioatraente para neutófilos. O C3b se liga a outras
proteínas do complemento para formar uma protease que cliva uma proteína
chamada C5, gerando um peptídeo secretado (C5a) e um fragmento maior
(C5b) que permanece fixado às membranas celulares microbianas. O C5a
estimula a entrada de neutrófilos no local da infecção, bem como o
componente vascular da infecção aguda. O C5b inicia a formação de um
complexo das proteínas do complemento C6, C7, C8 e C9, as quais o
complemento está ativado.
Outras Proteínas Efetoras Circulantes da Imunidade Inata
- A lectina ligada à manose, é uma proteína plasmática que atua como uma
opsonina. A MBL se liga a um receptor da superfície do macrófago que é
chamado de receptor de C1q porque ele também se liga ao C1q. Esse
receptor medeia a fagocitose dos microrganismos que estão opsonizados
pela MBL. Além disso, a MBL pode ativar o sistema do complemento.
- A proteína C-reativa é uma proteína plasmática que foi identificada e
denominada devido à sua capacidade de se ligar às cápsulas das bactérias
pneumocócicas. Ela atua como opsonina por se ligar ao C1q e interagir com
o receptor C1q do fagócito ou por se ligar diretamente aos receptores Fcγ. A
proteína C-reativa pode, também, contribuir para a ativação do
complemento por meio de sua ligação ao C1qe ativação da via clássica. A
proteína C-reativa é chamada reagente de fase aguda porque o seu nível
plasmático aumenta durante os estados agudos de muitas infecções.
- Os fatores de coagulação são proteínas plasmáticas que atuam
principalmente para evitar hemorragias, formando trombos nos locais onde
a integridade do vaso sanguíneo foi rompida. A coagulação pode também
servir para delimitar infecções microbianas e evitar a difusão dos
microrganismos.
- Além das proteínas circulantes, as proteínas surfactantes no pulmão, que
também pertencem à família da colectina, protegem as vias aéreas de
infecções.
Citocinas
- As citocinas da imunidade inata recrutam e ativam leucócitos e produzem
alterações sistêmicas, incluindo o aumento na síntese de células efetoras e
preteínas que potencializam as respostas antimicrobianas.
- Na imunidade inata, as principais fontes de citocinas são os macrófagos,
os neutrófilos e as células NK, mas as células endoteliais e algumas células
epiteliais como os queratinócitos produzem muitas dessas mesmas
proteínas.
- Assim como na imunidade adaptativa, as citocinas servem para comunicar
informações entre células inflamatórias entre si e entre células inflamatórias
e células teciduais respondedoras, tais como células do endotélio vascular.
- As citocinas da imunidade inata incluem as citocinas que controlam
infecções virais, INF-α e IFN-β; citocinas que medeiam a inflamação, TNF,
IL-1 e quimiocinas; citocinas que estimulam a proliferação e a atividade das
células NK, IL-5 e IL-12; citocinas que ativam macrófagos, IFN-γ derivado
da célula NK; e citocinas que servem para limitar a ativação do macrófago,
IL-10. Além disso, algumas citocinas da imunidade inata, tais como a IL-6,
aumentam a produção de neutrófilos na medula óssea e a síntese de várias
proteínas envolvidas na defesa do hospedeiro, tais como a proteínas
C-reativa.
O Papel da Imunidade Inata da Defesa Local e Sistêmica Contra
Microrganismos.
-A reação local inicial da imunidade inata é a resposta inflamatória, na qual
os leucócitos são recrutados para o local da infecção e ativados para
erradicar a infecção. A função da inflamação é destruir microrganismos
invasores, colocando células efetoras ativadas em contato com os
microrganismos invasores em um tecido infectado.
- As citocinas estimulam a expressão de moléculas de adesão nas células
endoteliais; essas moléculas de adesão se ligam aos leucócitos sanguíneos e
iniciam o recrutamento dessas células para os locais de infecção.
- A composição de leucócitos inflamatórios dentro dos tecidos se modifica
com o tempo, passando de rica em neutrófilos para rica em células
mononucleares, o que é um reflexo tanto das alterações no recrutamento de
diferentes leucócitos quanto na vida curta dos neutrófilos. Os macrófagos
que são recrutados para locais de infecção são ativados por produtos
microbianos e pelo IFN-γ derivado da célula NK para fagocitar e destruir
microrganismos.
- A inflamação produz uma variedade de alterações sistêmicas no
hospedeiro, que acentuam a capacidade do sistema imune inato de erradicar
a infecção e, em infecções graves, podem contribuir para a lesão tecidual
sistêmica ou morte.
O Papel da Imunidade Inata na Estimulação das Respostas Imunes
Adaptativas.
- A resposta imune inata fornece sinais que agem de comum acordo com o
antígeno para estimular a proliferação e a diferenciação de linfócitos T e B
antígeno-específicos.
- O sinal 1 é sempre o antígeno e o sinal 2 é um produto de um
microrganismo ou um componente da resposta imune inata que identifica o
antígeno como um produto microbiano. Assim, a imunidade inata serve
como sinal de alerta inicial para o sistema imune adaptativo montar uma
resposta protetora para o hospedeiro.
- As moléculas produzidas durante as reações da imunidade inata que
funcionam como segundo sinal para a ativação linfocitária são os
co-estimuladores, as citocinas e os produtos de degradação do
complemento.
- Os co-estimuladores são proteínas de membrana expressas em células
apresentadoras de antígeno (APCs) que funcionam junto com o antígeno
exibidos para estimular os linfócitos T específicos.
- O segundo sinal mais bem definido para a ativação das células B é uma
proteína do complemento chamada C3d, produto da degradação do C3. Os
microrganismos ativam o sistema do complemento tanto diretamente
quanto após a ligação aos anticorpos ou à MBL plasmática, e os
microrganismos ficam recobertos com os produtos da degradação do C3,
incluindo o C3d.
- Os segundos sinais gerados durante as respostas imunes inatas a diferentes
microrganismos não acentuam somente a magnitude da resposta imune
adaptativa subsequente, mas também influenciam a natureza da resposta
adaptativa.
- A cooperação entre a imunidade inata na estimulação das respostas imunes
adaptativas é a base da ação dos adjuvantes, que são substâncias que
precisam ser administradas juntamente com antígenos protéicos para
desencadear o máximo das respostas imune dependentes das células T.
- Os adjuvantes convertem efetivamente um antígeno inerte,
não-microbiano, em um mímico de um microrganismo. As vacinas são
mais efetivas para gerarem respostas imunes específicas quando são
administradas por via subcutânea ou intradérmica juntamente com um
adjuvante. Os adjuvantes para uso na espécie humana são projetados para
estimular a imunidade inata com a mínima quantidade de inflamação
patológica.