As terapias de RNA que estão

revolucionando o tratamento de doenças

raras
● Alejandra Martins
● BBC News Mundo

8 dezembro 2020

"Como resultado da
medicação, ela está
muito feliz", diz pai
de Catalina. A
menina tem atrofia
muscular espinhal e
só teve acesso a
nova terapia,
Spinraza, após
recorrer à Justiça.
Crédito, Cortesia F.
Fuentes

Catalina, uma menina de sete anos que não conseguia levantar os braços, agora
penteia os cabelos sozinha.

Carlos, um cirurgião que foi condenado, nas suas próprias palavras, "a uma morte lenta e
dolorosa", continua a operar e dá as boas-vindas a uma nova chance de viver.

Ambos sofrem de doenças "raras", como são chamadas as que afetam menos de uma em
cada 2 mil pessoas.

E em ambos os casos, até recentemente, não havia tratamento nem esperança para esses
pacientes.

A mudança na vida de Catalina, Carlos e muitas outras pessoas se deve ao surgimento, nos
últimos anos, das chamadas "terapias de RNA".

"Na minha opinião, estamos vivenciando uma verdadeira revolução silenciosa", diz Rubén
Artero, professor de genética da Universidade de Valência, na Espanha, à BBC News
Mundo, serviço em espanhol da BBC.
"Embora ao longo da história humana, tenhamos dependido de produtos naturais ou
pequenas moléculas orgânicas para curar doenças, nos últimos anos estamos
desenvolvendo ferramentas para usar moléculas de RNA para controlar a expressão dos
genes de uma forma muito específica."

"Isso abre toda uma gama de novas possibilidades para atacar patologias antes intratáveis."

Mas esses tratamentos revolucionários têm um custo alto. E muitas famílias como Santiago,
um adolescente com a mesma doença de Catalina, continuam sua luta implacável para
acessar os novos medicamentos.

O que são as terapias de RNA?

Você já deve ter ouvido falar de técnicas genéticas promissoras como CRISPR/Cas, cujos
criadores receberam o Prêmio Nobel de Química este ano.

Essas técnicas buscam editar ou corrigir diretamente o DNA dentro dos genes, mas as
terapias de RNA funcionam de maneira diferente.

"Na minha opinião, estamos vivenciando uma verdadeira revolução silenciosa", diz Artero. Crédito,
Cortesia R. Artero

"Enquanto no DNA, estão todas as instruções genéticas da célula, os RNAs são cópias de
cada uma dessas instruções", explica Artero.

A principal vantagem de atuar no nível do RNA não é tanto o que se consegue, mas sim o
que se evita, acrescenta o especialista.

"Embora as técnicas baseadas em CRISPR/Cas possam cometer erros e, potencialmente,

transformar genes essenciais para o organismo em que não deveríamos atuar (por
exemplo, genes supressores de tumor), as técnicas que atuam no nível do RNA não
causam mudanças permanentes no DNA e, portanto, são considerados mais seguras."

Diferentes funções
Existem diferentes tipos de RNA e essas moléculas podem cumprir diferentes funções.
A mais fundamental, no caso do chamado RNA mensageiro, é transportar uma cópia de
instruções genéticas dos genes do núcleo da célula para outro lugar fora do núcleo, um
complexo denominado ribossomo, no qual as instruções são utilizadas para fazer proteínas.

"Um RNA mensageiro é uma cópia da informação contida em um gene em uma célula, mas
em um formato que permite a síntese de proteínas pelo ribossomo", diz Artero.

Algumas vacinas em desenvolvimento para covid-19 usam esse princípio. Nesse caso, o
RNA contém instruções para que o corpo do paciente fabrique parte de uma proteína da
covid-19, despertando assim uma reação imunológica.

As terapias de RNA para doenças raras também podem ter como alvo o RNA mensageiro.
Mas existem diferentes tipos de terapias com diferentes estratégias.

Algumas drogas, por exemplo, usam moléculas de RNA sintético que reconhecem e
suprimem especificamente o RNA mensageiro de um gene defeituoso.

A ideia principal é que essas terapias não alterem os genes diretamente, mas a expressão
desses genes.

Um exemplo de terapia de RNA é o Patisiran, medicamento do laboratório Alnylam, dos

Estados Unidos, aprovado em 2018 naquele país e na Europa.

Patisiran é o primeiro medicamento eficaz para amiloidose, uma doença genética em que
versões anormais de uma proteína, chamada transtirretina ou TTR, são depositadas nos
tecidos, especialmente nos nervos periféricos e no coração.

"É uma doença degenerativa progressiva e letal", diz o cirurgião espanhol Carlos
Heras-Palou, que é natural de Maiorca, na Espanha, mas viveu e trabalhou na Inglaterra por
mais de duas décadas, à BBC News Mundo.

Carlos Heras-Palou:
"O diagnóstico é
devastador; é como
uma sentença de
morte, mas uma morte
lenta e dolorosa". O
cirurgião foi
diagnosticado com um
tipo de amiloidose,
assim como sua irmã,
mãe e avô. Crédito,
PA Media

Heras-Palou foi diagnosticado em 2004 com um tipo hereditário da doença chamada

amiloidose hATTR, que afeta cerca de 10 mil pessoas em todo o mundo.
"Comecei a notar que minhas mãos e pés doíam muito, perdia a sensação, sentia
formigamento e dor à noite", conta.

O cirurgião, então com 39 anos e duas filhas pequenas, suspeitou imediatamente qual era a
causa. Sua mãe e seu avô morreram da mesma doença.

"O diagnóstico é devastador, é como uma sentença de morte, mas uma morte lenta e
dolorosa, e não sabia disso por causa dos médicos, mas porque presenciei em casa."

"Pessoas nessa situação já viram seus pais e avós terem a doença e sabem que, em
alguns anos, perderão os movimentos, ficando paralisados em uma cadeira de rodas."

Impacto da terapia
Heras-Palou teve a sorte de ser incluído em um ensaio clínico com Patisiran em 2013.

"O impacto que o tratamento teve na minha vida é enorme. Se não fosse por isso, não
estaria vivo."

"Ao tomar o remédio, sua visão muda completamente porque pela primeira vez você
percebe que a doença pode ser tratada. Mas o mais importante é saber que seus filhos e
outros membros da família, se desenvolverem a doença, terão acesso a um tratamento."

No Reino Unido, menos de 200 pacientes como Heras-Palou recebem tratamento com
Patisiran em casa, que consiste em uma infusão intravenosa a cada três semanas.

O tratamento é pago pelo Serviço Nacional de Saúde (NHS, por sua sigla em inglês), custa
cerca de US$ 500 mil por paciente por ano e é vitalício.

Os laboratórios que desenvolvem as novas terapias garantem que o seu desenvolvimento

requer muitos anos de investimento e pesquisa e que, por se tratarem de doenças raras, o
número de beneficiários é reduzido. Vários críticos contestam esses argumentos e
acreditam que os medicamentos deveriam ser mais acessíveis.

O que está claro é o efeito que os tratamentos podem ter.

"O Patisiran me permitiu parar a evolução da doença e em muitos aspectos estou ainda
melhor do que antes", diz o cirurgião.

"Chegou um momento em que eu tinha dificuldade para andar. A dor foi embora, eu tive um
problema de digestão e isso passou, e eu continuo trabalhando."

A irmã mais nova do cirurgião foi diagnosticada com a mesma doença em 2013 e recebe
Patisiran em Maiorca, onde vive.

"Ela tinha parado de trabalhar e desmaiava o tempo todo. Agora tem um filho pequeno,
trabalha em tempo integral e vai à academia todos os dias."

"O engraçado sobre essas drogas é que são tão específicas que não têm efeitos colaterais."
O Patisiran funciona por meio de um mecanismo chamado interferência de RNA, cujos
descobridores receberam o Prêmio Nobel de Medicina em 2006.

O mecanismo permite que o RNA mensageiro de um gene defeituoso seja degradado. No

caso da doença de Heras-Palou, "silenciar" o gene defeituoso reduz drasticamente a
produção de proteína prejudicial que é depositada nos tecidos.

Esperança
Outra terapia de RNA é o medicamento Spinraza, do laboratório americano Biogen, que foi
aprovado em 2016 nos Estados Unidos e em 2017 na Europa para o tratamento de atrofia
muscular espinhal (AME).

A doença é a principal causa genética de morte em bebês e, nos Estados Unidos, por
exemplo, estima-se que afete pelo menos 10 mil crianças e adultos.

A droga foi possível graças a uma técnica desenvolvida pelas equipes de dois
pesquisadores, o uruguaio Adrian Krainer e o americano Frank Bennett, que em 2019
ganhou o prêmio Breakthrough, conhecido como Oscar da Ciência, pela descoberta.

Cientista uruguaio Adrian

Krainer é um dos
pesquisadores que
desenvolveu a técnica que
tornou Spinraza possível.
Krainer ganhou o Prêmio
Revelação de 2019, o
"Oscar da Ciência".

Crédito, Laboratório Cold

Spring Harbor

A AME afeta neurônios motores, que transportam informações do sistema nervoso central
para os músculos.

"Em pacientes com AME, há uma diminuição no nível da proteína SMN, então os neurônios
motores da medula espinhal não funcionam bem e se degeneram. Conforme os neurônios
motores desaparecem, os músculos enfraquecem e atrofiam", explica à BBC News Mundo
Krainer, especialista do Cold Spring Harbor Laboratory, instituição de pesquisa científica de
Nova York, nos Estados Unidos.

"O Spinraza faz com que os neurônios motores re-fabriquem uma quantidade adequada da
proteína SMN (proteína de sobrevivência do neurônio motor), permitindo que funcionem de
maneira eficaz e retarda ou previne o processo degenerativo", acrescenta o especialista.
Os pacientes com AME não têm o gene SMN1, que contém as instruções para fazer a
proteína SMN. No entanto, esses pacientes têm duas ou mais cópias de outro gene muito
semelhante, o SMN2.

Normalmente, o gene SMN2 possibilita a produção de quantidades muito pequenas da

proteína SMN, mas o Spinraza atua no processo que gera o RNA mensageiro desse gene
e, assim, consegue aumentar o nível da proteína funcional.

"Quando Spinraza é administrado antes do aparecimento dos sintomas, em bebês do dia a

dia, previne o aparecimento da doença. Se for administrado a pacientes que já têm a
doença, pode retardar o processo degenerativo", diz Krainer.

Para levar a droga aos neurônios motores "é necessário injetar Spinraza por punção lombar
no líquido cefalorraquidiano", explica.

"Sua meia-vida é muito longa, então os pacientes precisam de apenas quatro injeções por
ano."

A história de Catalina
O Spinraza é fabricado pelo laboratório Biogen, nos Estados Unidos, e cada injeção custa
US $ 125 mil naquele país.

No Uruguai, estima-se que existam cerca de 35 pacientes com AME, a grande maioria
crianças, mas até agora apenas 13 pacientes recebem Spinraza, que foi registrado no país
ao preço de US$ 105 mil por dose.

Mas, para ter acesso ao medicamento, foi necessário recorrer à Justiça, que acolheu o
pedido das crianças.

A isso se deveu a atuação da clínica jurídica gratuita da Universidade da República de

Montevidéu, onde o advogado Juan Ceretta e outros professores trabalham com centenas
de alunos.

Uma das decisões favoráveis foi para Catalina, que recebe o medicamento desde julho do
ano passado.

"Catalina pode pentear o cabelo, amarrar o cabelo com elástico, maquiar-se, vestir-se,
servir-se de um copo d'água. Antes, ela não conseguia nem manter os braços erguidos", diz
Federico Fuentes, pai de Catalina, à BBC News Mundo.

"Ela agora está melhorando, já que, antes de receber o Spinraza, percebia sua involução
todos os dias e ficava frustrada ou perguntava por que não podia mais fazer algo que podia
no dia anterior".

"Com a medicação ela está muito feliz... está falando o tempo todo, diz que pode fazer 'isso
e aquilo'... e ela sempre termina cada frase com um sorriso lindo".

Krainer garante que casos como o de Catalina são uma fonte constante de inspiração.
"É o que me dá maior satisfação. Ou seja, ver que o esforço conjunto de nossa equipe e de
nossos colaboradores por tantos anos, e a transferência de pesquisas básicas, culminaram
em uma droga que salva a vida de tantas crianças e melhora o qualidade de vida de
milhares de pacientes".

A história de Santiago
O pai de Santiago, Pablo Correa, é um dos fundadores da FAME Uruguai (Famílias com
AME) e tornou-se uma referência para os pacientes e seus familiares.

Seu filho foi diagnosticado ainda bebê.

"O que um pai percebe quando seu filho tem AME é a flacidez, é como segurar uma boneca
de pano. Notamos que, quando o carregávamos, suas pernas estavam completamente
flácidas", diz Correa à BBC News Mundo.

Crédito, Cortesia P.
Correa

"Nunca desistimos.
Santiago está conectado
a um respirador há 17
anos e nunca teve uma
infecção respiratória",
diz Correa.

O menino foi diagnosticado com AME tipo 1 - existem três ao todo, a forma mais grave e
frequente da doença, e os médicos não lhe deram mais do que um ano de vida.

"Eles nos disseram que não havia nada que podíamos fazer, nos disseram para levá-lo para
casa e esperar sua morte. Mas Santiago estava nos dizendo algo com seus olhos."

"Nunca desistimos. Aos nove meses de vida, ele teve que ser ventilado pela primeira vez.
Santiago está conectado a um respirador há 17 anos e nunca teve uma infecção
respiratória."

Desde que Santiago foi diagnosticado, sua mãe Silvia tem se dedicado totalmente a cuidar
dele. E seu pai, que é motorista de ônibus em Montevidéu, não desiste de buscar
tratamento para o filho.

Correa participou de todos os congressos e não faltou aos encontros da FAME Argentina.
Ele se lembra da emoção que sentiu quando conheceu Krainer em uma das reuniões.
"Estava na primeira fila quando Krainer disse que tinha inventado algo que iria funcionar",
lembra.

A luta por Spinraza

Correa fez o primeiro contato do Uruguai com a Biogen e conseguiu que o Spinraza
entrasse no país a um preço mais baixo do que nos Estados Unidos.

Mas ainda não conseguiu que seu filho tenha acesso ao medicamento.

"Para poder ir a julgamento é preciso ter receita médica. E os médicos dizem que Santiago
já ultrapassou a expectativa de vida, que o custo benefício será muito pequeno", diz.

"Temos lutado contra a corrente, Santiago tem provado que é possível; ele completa 18
anos no dia 28 de fevereiro e não podemos mais falar em expectativa de vida."

Crédito, Gentileza P. Correa

"Santiago gosta muito do

computador, ele é muito
inteligente." O adolescente usa um
trackball, um mouse com uma bola,
para escrever no computador e
aprendeu inglês "no Google e no
YouTube"

O adolescente usa uma cadeira motorizada que controla com um dedo.

Ela recebe educação em casa e aprendeu inglês "no Google e no YouTube".

"Santiago realmente gosta do computador; ele é muito inteligente, ele usa um trackball, um
mouse com uma bola. Com seu diafragma, ele bate no mouse e escreve. E seus jogos de
computador favoritos são jogos de representação da advocacia."

A grande esperança da família é que Santiago e todos os pacientes com AME do Uruguai
tenham acesso a Spinraza.
Sendo assim, eles estão pedindo ao governo uruguaio que se envolva e negocie em nível
nacional com o laboratório, assim como a Argentina, que anunciou em julho deste ano um
teto de US$ 27 mil para cada injeção.

"É isso que estamos propondo, que o Uruguai converse com o laboratório e faça um plano
de inclusão. O preço pode ser reduzido; outros países fizeram isso. Baixando o custo, todos
podem ter acesso", diz Correa.

Questionado pela BBC News Mundo, o Ministério da Saúde do Uruguai informou, em nota,
que "o grupo de negociação está trabalhando em um acordo para este medicamento".

Uma esperança e um desafio

Os avanços nas terapias de RNA continuam, com a busca por tratamentos mais fáceis de
administrar e novos medicamentos para outras doenças.

Para Carlos Heras-Palou, o sucesso de medicamentos como o Patisiran "demonstra o

princípio de que essas terapias funcionam, e existem mais de 6 mil doenças raras, muitas
delas genéticas, que podem ter tratamento no futuro".

Mas o acesso a esses medicamentos continuará sendo um desafio em muitos casos.

Heras-Palou preside a associação de pacientes com amiloidose hTTR no Reino Unido e

está em contato com associações semelhantes na Espanha e na América Latina.

"Vale a pena se organizar, se informar, ter uma associação de pacientes", recomenda.

O professor Rubén Artero destaca que "o acesso às terapias de RNA deve ser garantido
pelos sistemas nacionais de saúde e pelas seguradoras privadas, embora não haja dúvidas
de que isso represente um desafio financeiro significativo, pelo menos a médio prazo".

Para Pablo Correa, pai de Santiago, as terapias de RNA continuam sendo uma aspiração.

"Prometi a Santiago há 17 anos que tentaria fazer o meu melhor para conseguir algo por
ele. Hoje há algo para ele", diz.

"Em outras partes do mundo um menino de 17 anos pode receber o Spinraza, por que não
no Uruguai?", questiona.

E no Brasil?
No Brasil, o Spinraza foi incorporado ao SUS (Sistema Único de Saúde) em abril do ano
passado e passou a ser distribuído em novembro para portadores da AME tipo 1, a forma
mais grave e frequente da doença.

Para os tipos 2 e 3 da AME, o medicamento é oferecido na modalidade compartilhamento

de risco. Neste formato, o governo paga pela droga somente se houver melhora da saúde
do paciente.
Segundo estimativas da Associação Unidos pela Cura da AME, sediada em São Paulo,
cerca de mil pessoas, entre crianças e adultos, precisam do medicamento. Cerca de 60%
delas têm o tipo 1.

Segundo o Ministério da Saúde, os pais ou responsáveis pelos pacientes portadores da

AME tipo 1 devem ir a uma Farmácia de Alto Custo.

"É preciso ter em mãos o laudo e a prescrição médica para o tratamento (Avaliação e
Autorização de Medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica -
LME). Além disso, é indispensável levar cópia do documento de identificação do paciente,
do comprovante de residência, do Cartão Nacional de Saúde e do Cartão de Vacinação.
Exames laboratoriais ou de imagem também devem ser apresentados, se houver", informa
a pasta.

A Farmácia de Alto Custo encaminhará, então, o paciente para atendimento em um dos

Serviços de Referência do Brasil, apto a realizar o procedimento.

Atualmente, existem 57 serviços de referência no país, como institutos e centros de

excelência para doenças raras e hospitais universitários federais.

Já para portadores dos tipos 2 e 3, o contato deve ser feito por meio da Ouvidoria do SUS
pelo telefone 136 e informar dados pessoais, cidade em que mora e prescrição médica para
uso do Spinraza.

Mais caro do mundo

Em agosto deste ano, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) publicou o
registro de outro medicamento para tratar a AME, o Zolgensma, conhecido como o mais
caro do mundo, que custa US$ 2,1 milhões (cerca de R$ 11 milhões) por paciente.

A droga será usada para tratar crianças de até 2 anos diagnosticadas com AME tipo 1.

O Zolgensma é considerado por especialistas como o mais eficaz para tratar a doença, pois
é capaz de reparar genes do DNA do paciente, diferentemente do Spinraza.

Dessa forma, teoricamente, poderia curá-los, uma vez que neutralizaria os efeitos da AME.
Ou seja, ao alterar o DNA do paciente, possibilitaria que o corpo produza a proteína SMN
naturalmente, ao passo que o Spinraza faz com que o RNA produza a proteína.

O Zolgensma ainda não está disponível no SUS, mas o registro na Anvisa é considerado o
primeiro passo para que o governo incorpore o medicamento na saúde pública.