Estudo Comparativo Dos Efeitos Procineticos Neurolagicos Cardaacos He

UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
ESCOLA DE VETERINÁRIA
ESTUDO COMPARATIVO DOS EFEITOS PROCINÉTICOS,

NEUROLÓGICOS, CARDIÁCOS, HEMATOLÓGICOS E BIOQUÍMICOS DA
BROMOPRIDA E DA METOCLOPRAMIDA NA ESPÉCIE EQUINA
Heloísa de Paula Pedroza
Belo Horizonte-MG
2019
1
Heloísa de Paula Pedroza
ESTUDO COMPARATIVO DOS EFEITOS PROCINÉTICOS,

NEUROLÓGICOS, CARDIÁCOS, HEMATOLÓGICOS E BIOQUÍMICOS DA
BROMOPRIDA E DA METOCLOPRAMIDA NA ESPÉCIE EQUINA
Defesa de tese apresentada à Escola de

Veterinária da Universidade Federal de
Minas Gerais como requisito parcial para
a obtenção do grau de Doutor em Ciência
Animal.
Área: Medicina e Cirurgia Veterinárias.
Orientador: Prof. Dr. Benito Soto-

Blanco.
Coorientador: Prof. Dr. Rafael Resende
Faleiros
Coorientadora: Profa. Dra. Marília
Martins Melo.
Coorientadora: Profa. Dra. Kelly Moura
Keller
Belo Horizonte
Escola de Veterinária – UFMG
2019
2
Pedroza, Heloísa de Paula. 1988.
P372e Estudo comparativo dos efeitos procinéticos, neurológicos, cardíacos, hematológicos e bioquímicos
da bromoprida e da metoclopramida na espécie equina/ Heloísa de Paula Pedroza- 2019.
126p.: il.
Orientador: Benito Soto Blanco

Coorientadores: Rafael Resende Faleiros
Marília Martins Melo
Kelly Moura Keller
Dissertação de Doutorado apresentado a Escola de Veterinária da Universidade Federal de Minas Gerais.
1- Equino – Doenças - Teses - 2 – Motilidade gastrointestinal– Teses - 3 – Cirurgias - Teses –

I-Faleiros, Rafael Resende – II – Melo, Marília Martins – III – Keller, Kelly Moura –
IV- Universidade Federal de Minas Gerais, Escola de Veterinária - V- Título.
CDD – 636.089
3
4
5
Dedicatória
Dedico todo o esforço que depositei

neste trabalho ao meu avô, Severiano
Evangelista (in memorian), que foi
exemplo de caráter e dignidade.
6
AGRADECIMENTOS
À Deus, aquele que me permitiu tudo isso, ao longo de toda a minha vida, e não somente nestes
anos, é a Ele que dirijo minha maior gratidão.
Aos meus pais, Ricardo e Ivoneide, e irmão Ricardo Henrique, por acreditarem sempre em mim.
Pelo incentivo, apoio, carinho e amor que me oferecem até hoje. Amo todos vocês intensamente.
À Antônio Catunda, você foi fundamental nesta jornada. Obrigada por todo apoio e
companheirismo. Te amo!
À minha família, avós, tias e primos.
À Marília Melo, Rafael Faleiros e Edvânia, obrigada por todo apoio e suporte emocional. Vocês
foram fundamentais para execução desse trabalho.
Aos mestres que contribuíram tanto para a execução deste trabalho, pessoas nas quais eu tenho
uma enorme admiração: Kelly Moura, Geraldo Eleno, Andressa Batista, Rafaela, Eloísa Simões
Anelise, Paulo Ricardo e Maíra.
Ao meu orientador, Benito Soto. Muito obrigada!
Aos amigos que colaboraram na execução deste trabalho: Letícia Cota, Marco Túlio Gomes,
Isabella Winter, Jorge Tibúrcio, Lucas Antunes, Marina Cunha, Marina, Bruno Malacarne,
Mayara, Maíra, Marthin e Kay, sem vocês não teria êxito.
Aos amigos da UFMG, Raquel Cabala, Marina Guimaraes, Lilian de Paula, Filipe Mendonça,
Cahuê Paz, Sergio Rocha, Álvaro de Paula, Tati, Ana Flávia, Luísa Cangussu, Débora Ribeiro,
Rodrigo Ribeiro.
À seu João Chumbinho e todos os companheiros da casa: Marco Túlio, Letícia Cota, Laura
Marcela, Andrea, Daniel, Sidmar e Andrés, obrigada pela amizade e as experiências trocadas
durante o convívio.
À todos os funcionários.
Ao CNPq e a Capes.
7
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO GERAL ...................................................................................... 20
2. HIPÓTESE ............................................................................................................ 21
3. OBJETIVOS .......................................................................................................... 21
3.1. OBJETIVOS GERAIS ........................................................................................ 21
3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS .............................................................................. 21
4. MATERIAL E MÉTODOS .................................................................................. 22
CAPÍTULO I - MOTILIDADE INTESTINAL DE EQUINOS – FISIOLOGIA,
MONITORAMENTO E ÍLEUS .................................................................................. 25
1. INTRODUÇÃO ..................................................................................................... 27
2. MOTILIDADE GASTROINTESTINAL............................................................ 27
3. AVALIAÇÃO DA MOTILIDADE INTESTINAL ............................................ 34
3.1. AUSCULTAÇÃO ............................................................................................... 34
3.2. ULTRASSONOGRAFIA ................................................................................... 35
3.3. ELETROINTESTINOGRAFIA .......................................................................... 36
3.4. MARCADORES DE TRÂNSITO INTESTINAL.............................................. 36
3.5. BIOSSENSORES DE VIGILÂNCIA GASTROINTESTINAL ACÚSTICA
NÃO INVASIVA ............................................................................................................ 38
4. ÍLEUS ..................................................................................................................... 39
4.1. DEFINIÇÕES DE ÍLEUS ................................................................................... 39
4.2. PATOFISIOLOGIA DO ÍLEUS ......................................................................... 41
4.3. SINAIS CLÍNICOS E CONSEQUÊNCIAS DO ÍLEUS.................................... 44
4.4. UMA VISÃO GERAL DA PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE ÍLEUS ..... 45
4.5. O PAPEL DA METOCLOPRAMIDA E DA BROMOPRIDA NO
TRATAMENTO DE ÍLEUS........................................................................................... 47
4.6. SITUAÇÃO ATUAL DO ÍLEUS ....................................................................... 50
5. CONCLUSÃO ....................................................................................................... 50
CAPÍTULO II - AVALIAÇÃO DOS EFEITOS NEUROLÓGICOS DA
BROMOPRIDA E DA METOCLOPRAMIDA EM EQUINOS .............................. 51
1. INTRODUÇÃO ..................................................................................................... 53
2. OBJETIVOS .......................................................................................................... 53
8
3.1. COMISSÃO DE ÉTICA NO USO DE ANIMAIS ............................................. 54
3.2. ANIMAIS ............................................................................................................ 54
3.3. AJUSTE DAS DOSES DE METOCLOPRAMIDA E BROMOPRIDA ........... 54
3.4. ADMINISTRAÇÃO DOS FÁRMACOS ........................................................... 54
3.5. AVALIAÇÃO DOS EFEITOS NEUROLÓGICOS ........................................... 55
3.5.1. Avaliação do comportamento....................................................................... 56
3.5.2. Avaliação do grau de sedação ...................................................................... 57
3.5.3. Avaliação da reação ao toque ....................................................................... 57
3.5.4. Avaliação do limiar nociceptivo ................................................................... 58
4. ANÁLISE ESTATÍSTICA ................................................................................... 58
5. RESULTADOS ...................................................................................................... 58
5.1. AVALIAÇÃO DO COMPORTAMENTO ......................................................... 58
5.2. AVALIAÇÃO DO GRAU DE SEDAÇÃO ........................................................ 62
5.3. AVALIAÇÃO DA REAÇÃO AO TOQUE ....................................................... 62
5.4. AVALIAÇÃO DO LIMIAR NOCICEPTIVO ................................................... 62
6. DISCUSSÃO .......................................................................................................... 63
7. CONCLUSÃO ....................................................................................................... 66
CAPÍTULO III - AVALIAÇÃO DO EFEITO PROCINÉTICO DA
1. INTRODUÇÃO ..................................................................................................... 69
2. OBJETIVOS .......................................................................................................... 70
3.2. ANIMAIS ............................................................................................................ 70
3.4. ADMINISTRAÇÃO MARCADOR DE TRÂNSITO INTESTINAL (LIPE®). 71
3.5. AVALIAÇÃO DA MOTILIDADE POR AUSCULTAÇÃO............................. 71
3.6. AVALIAÇÃO DA MOTILIDADE POR ULTRASSONOGRAFIA ................. 71
3.7. COLETA E PROCESSAMENTO DAS FEZES ................................................ 73
5. RESULTADOS ...................................................................................................... 73
5.1. AVALIAÇÃO DA MOTILIDADE INTESTINAL POR AUSCULTAÇÃO .... 73
9
5.2. AVALIAÇÃO DA MOTILIDADE POR ULTRASSONOGRAFIA ................. 75
5.3. AVALIAÇÃO DO TRÂNSITO INTESTINAL ................................................. 77
6. DISCUSSÃO .......................................................................................................... 78
7. CONCLUSÃO ....................................................................................................... 82
CAPÍTULO IV - AVALIAÇÃO DOS EFEITOS CARDÍACOS DA
1. INTRODUÇÃO ......................................................................................................... 85
2. OBJETIVOS .......................................................................................................... 86
3.2. ANIMAIS ............................................................................................................ 86
3.4. AVALIAÇÃO ELETROCARDIOGRÁFICA .................................................... 87
5. RESULTADOS ...................................................................................................... 88
6. DISCUSSÃO .......................................................................................................... 91
7. CONCLUSÃO ....................................................................................................... 94
CAPÍTULO V - AVALIAÇÃO DOS EFEITOS DA BROMOPRIDA E DA
METOCLOPRAMIDA NOS PARÂMETROS FISIOLÓGICOS,
HEMATOLÓGICOS E BIOQUÍMICOS DE EQUINOS ......................................... 95
1. INTRODUÇÃO ..................................................................................................... 97
2. OBJETIVOS .......................................................................................................... 98
3.2. ANIMAIS ............................................................................................................ 98
3.4. AVALIAÇÃO DA FREQUÊNCIA CARDÍACA .............................................. 98
3.5. AVALIAÇÃO DA FREQUÊNCIA RESPIRATÓRIA ...................................... 99
3.6. AVALIAÇÃO DA TEMPERATURA RETAL .................................................. 99
3.7. COLHEITA DO SANGUE ................................................................................. 99
3.8. PROCESSAMENTO DAS AMOSTRAS PARA AVALIAÇÃO
HEMATOLÓGICA......................................................................................................... 99
10
3.9. PROCESSAMENTO DAS AMOSTRAS PARA AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA
99
4. ANÁLISE ESTATÍSTICA ................................................................................. 100
5. RESULTADOS .................................................................................................... 100
5.1. AVALIAÇÃO DA TEMPERATURA RETAL E DAS FREQUÊNCIAS
CARDÍACA E RESPIRATÓRIA ................................................................................. 100
5.2. AVALIAÇÃO HEMATOLÓGICA .................................................................. 102
5.3. AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA.......................................................................... 104
6. DISCUSSÃO ........................................................................................................ 106
6.1. PARÂMETROS FISIOLÓGICOS.................................................................... 106
6.2. PARÂMETROS HEMATOLÓGICOS ............................................................ 107
6.3. PARÂMETROS BIOQUÍMICOS .................................................................... 108
7. CONCLUSÃO ..................................................................................................... 110
CONSIDERAÇÕES FINAIS ..................................................................................... 111
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................................... 112
11
LISTA DE TABELAS
CAPÍTULO III
Tabela 1 - Médias dos Tempos Médio de Retenção (TMR) e Taxa de Passagem (TxP) da fase
sólida da digesta em cada tratamento (controle, metoclopramida e bromoprida) em horas. ....... 78
CAPÍTULO IV
Tabela 1 - Alterações eletrocardiográficas e frequências cardíaca máxima, mínima e média de
equinos hígidos quando submetidos a três tipos de tratamento: controle, bromoprida (0.025
mg/kg) e metoclopramida (0.125 mg/kg). ................................................................................... 89
CAPÍTULO V
Tabela 1 - Médias e desvios padrão da temperatura retal (ºC), por tempo, conforme o tratamento
metoclopramida, bromoprida e controle. ................................................................................... 101
Tabela 2 - Médias e desvios padrão das frequências cardíaca (bpm), por tempo, conforme o
tratamento metoclopramida, bromoprida e controle.. ................................................................ 101
Tabela 3 - Médias e desvios padrão das frequências respiratória (mpm), por tempo, conforme o
tratamento metoclopramida, bromoprida e controle. ................................................................. 101
Tabela 4 - Média e desvio padrão dos índices hematológicos e hematimétricos de equinos,
conforme o tratamento controle (CONT), bromoprida (BRO) e metoclopramida (MET). ....... 102
Tabela 5 - Importância relativa de cada preditor (tratamento, animal e tempo) na variável resposta
dos valores hematológicos. ........................................................................................................ 103
Tabela 6 - Médias e desvios padrão do leucograma de equinos, conforme o tratamento controle,
bromoprida e metoclopramida. .................................................................................................. 103
Tabela 7 - Importância relativa de cada preditor (tratamento, animal e tempo) na variável resposta
dos valores hematológicos. ........................................................................................................ 104
Tabela 8 - Mediana, valor máximo e mínimo da bioquímica sérica de equinos, conforme o
tratamento controle (CONT), bromoprida (BRO) e metoclopramida (MET). .......................... 104
Tabela 9 - Importância relativa de cada preditor (tratamento, animal e tempo) na variável
resposta. ..................................................................................................................................... 106
12
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Esquema demonstrando as avaliações e a sequência das mesmas de acordo com o

tempo, em minutos, antes e após a administração dos tratamentos (bromoprida, controle ou
metoclopramida). Antes da administração dos tratamentos (T0) foram feitos as avaliações
neurológicas (círculo azul-marinho), parâmetros fisiológicos (círculo verde), avaliação da
motilidade (círculo laranja), eletrocardiograma – ECG (círculo azul) e coleta de sangue e fezes
(círculo vermelho). Após a avaliação inicial, o animal foi sondado para a colocação de uma
cápsula contendo o marcador de trânsito intestinal LIPE®, no estômago. Após a colocação do
marcador foi feito a administração intramuscular do tratamento (bromoprida, controle ou
metoclopramida). Em seguida, foram feitas novas avaliações em tempos pré-determinados: 15,
30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480, 720 e 1440 minutos após administração dos
tratamentos. Avaliações diferentes que foram feitas dentro do mesmo tempo, seguiam uma
sequência para que uma avaliação não interferisse na outra. Os números dentro dos círculos
coloridos informam a cronologia das avaliações. ........................................................................ 23
CAPÍTULO II
Figura 1 - Representação esquemática das regiões de avaliação da reação ao toque de bastão
(nuca - azul, axila – rosa e virilha - amarelo) e das regiões de avaliação do limiar nociceptivo
(tuberosidade da escápula - verde e tuberosidade coxal - vermelho). ......................................... 57
Figura 2 – Cavalo apresentando efeito extrapiramidal (EEP) após a administração de
metoclopramida na dose de 0.125 mg/kg. O animal apresentou inquietação (A, B,C D, E e F),
busca desesperada por alimento (A), cavar (B), coices no ar (C) e rolar (D, E e F). Os efeitos se
iniciaram 10 minutos após a administração da metoclopramida e duraram em torno de 50 minutos.
..................................................................................................................................................... 61
CAPÍTULO III
Figura 1 - Imagem ultrassonográfica transcutânea abdominal de equino, com evidências parciais
do baço e colón ventral esquerdo (CVE) caracterizado pela presença de haustras. O transdutor
macroconvexo de 5 MHz foi posicionado na área ventral da fossa paralombar esquerda ao nível
da articulação femurotibiopatelar. As contrações do cólon ventral esquerdo foram avaliadas por
mudanças nas saculações maiores do que 2 cm.. ......................................................................... 72
Figura 2 – Imagem ultrassonográfica transcutânea abdominal de equino, com evidências parciais
do fígado, colón dorsal direito (CDD) e duodeno (D). O duodeno descendente foi localizado na
área compreendida entre a 8ª e a 18ª costela direitas ao longo da linha do olecrano e tuberosidade
coxal, local onde foi posicionado o transdutor macroconvexo de 5 MHz. Na imagem A, observa-
se o duodeno começando a contrair; na B, o duodeno contraído e na C, o duodeno dilatado. O
círculo amarelo mostra a área de posicionamento do transdutor para a realização do exame
ultrassonográfico da base do ceco................................................................................................ 72
CAPÍTULO IV
Figura 1 - Ilustração dos locais de colocação dos eletrodos (derivação base-ápice) para a
realização de eletrocardiograma nos equinos. Eletrodo preto – ponta da escápula (ponto preto);
eletrodo verde – ápice cardíaco (ponto verde); e eletrodo vermelho – sulco da jugular do lado
direito (ponto vermelho).. ............................................................................................................ 87
13
Figura 2 – Eletrocardiograma (ECG) do cavalo A, 60 minutos após a administração de 0.3 mg/kg
de metoclopramida. A –ECG e frequência cardíaca normal; B – taquicardia e alterações no traçado
do ECG.. ...................................................................................................................................... 88
Figura 3 - Eletrocardiograma (ECG) normal de um equino. O círculo azul mostra as ondas
PQRST... ...................................................................................................................................... 90
Figura 4 – Eletrocardiograma (ECG) de um equino apresentando bloqueio atrioventricular de
segundo grau (BAV2). O BAV2 é caracterizado por falha intermitente do impulso elétrico atrial
a ser conduzido através do nó AV até os ventrículos. O ECG é caracterizado por ondas P que
ocorrem regularmente, das quais algumas não são seguidas pelo complexo QRS-T (círculo azul).
..................................................................................................................................................... 90
Figura 5 - Eletrocardiograma (ECG) de um equino apresentando extrassístole supraventricular
isolada ou complexo atrial prematuro (círculo azul)... ................................................................ 90
Figura 6 – Eletrocardiograma (ECG) de um equino apresentando parada sinusal. O círculo azul
demonstra o local onde seria para estar presente as ondas PQRST.. ........................................... 90
14
LISTA DE GRÁFICOS
CAPÍTULO II
Gráfico 1 - Médias das somas dos escores de comportamento e seus respectivos intervalos de
95% de confiança para cada tratamento em cada tempo. As letras acima de cada grupo
representam as comparações múltiplas: a - diferença significativa entre BRO (bromoprida) e
CONT (controle); b – diferença significativa entre BRO (bromoprida) e MET (metoclopramida)
e c – diferença significativa entre MET (metoclopramida) e CONT (controle). ......................... 59
Gráfico 2 - Médias das somas dos escores de comportamento e seus respectivos intervalos de
95% de confiança para cada tratamento (BRO – bromoprida, CONT – controle e MET –
metoclopramida) em cada tempo. Os momentos destacados com o asterisco são
significativamente diferentes do tempo zero a 5% de significância.. .......................................... 59
Gráfico 3 - Médias da altura da cabeça (cm) e seus respectivos intervalos de 95% de confiança
para cada tratamento (BRO – bromoprida, CONT – controle e MET – metoclopramida) em cada
tempo. Os momentos destacados com o asterisco são significativamente diferentes do tempo zero
a 5% de significância.. ................................................................................................................. 62
Gráfico 4 - Médias das somas dos escores da avaliação da reação ao toque e seus respectivos
intervalos de 95% de confiança para cada tratamento em cada tempo. Os momentos destacados
com o asterisco são significativamente diferentes do tempo zero a 5% de significância.. .......... 62
Gráfico 5 - Médias das somas dos limiares nociceptivos (kg) e seus respectivos intervalos de 95%
de confiança para cada tratamento em cada tempo. Os momentos destacados com o asterisco são
significativamente diferentes do tempo zero a 5% de significância. ........................................... 63
CAPÍTULO III
Gráfico 1 - Diferenças das médias de escore de motilidade intestinal após avaliação por
auscultação, entre tempos em relação ao tempo zero, para cada tratamento (bromoprida - BRO,
metoclopramida - MET e controle - CONT) e para cada região (QID – quadrante inferior direito,
QIE – quadrante inferior esquerdo, QSD – quadrante superior direito, QSE – quadrante superior
esquerdo). ..................................................................................................................................... 74
Gráfico 2 - Diferenças das médias de escore de motilidade intestinal entre os tratamentos, em
cada região (QID – quadrante inferior direito; QIE – quadrante inferior esquerdo; QSD –
quadrante superior direito e QSE – quadrante superior esquerdo) e em cada momento avaliado
onde: a - diferença significativa entre bromoprida (BRO) e controle (CONT); b - diferença
significativa entre bromoprida (BRO) e metoclopramida (MET); c: diferença significativa entre
controle (CONT) e metoclopramida (MET). ............................................................................... 75
Gráfico 3 - Diferenças das médias do número de contrações intestinais avaliadas por
ultrassonografia entre tempos (15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 480, 720 e 1440 min), em
relação ao tempo zero (0) para cada tratamento (BRO – bromoprida, CONT – controle e MET –
metoclopramida) para cada região (CEC – ceco, COL – cólon ventral esquerdo e DUO – duodeno,
após avaliação ultrassonográfica.................................................................................................. 74
Gráfico 4 - Diferenças das médias do número de contrações intestinais entre grupos (BRO –
bromoprida; MET - metoclopramida e CONT - controle) para cada região (CEC - ceco, COL –
cólon ventral esquerdo e DUO - duodeno) em cada tempo em relação ao tempo zero (linha cinza),
após avaliação ultrassonográfica. A média do número de contrações intestinais em cada tempo
foi considerada 0.. ........................................................................................................................ 75
15
LISTA DE QUADROS
CAPÍTULO I
Quadro 1 - Principais fatores de risco para o desenvolvimento de íleus pós-operatório (IPO) em
equinos segundo Cohen et al., (2004), Freeman et al., (2000) e Torfs et al., (2009)................... 42
CAPÍTULO II
Quadro 1 - Descrição do número de animais, doses, fármacos, número de animais expostos e o
número de animais que apresentaram efeito extrapiramidal (EEP).. ........................................... 54
Quadro 2 - Sequência da avaliação dos efeitos neurológicos. Primeiramente foi feito a avaliação
do comportamento do animal tanto na forma descritiva como na forma de escores. Em seguida,
foi avaliado o grau de sedação através da medição em centímetros da altura da cabeça do animal
em relação ao chão. Após essa avalição, foi colocado uma máscara no animal. Um avaliador com
o auxílio de um bastão de madeira de aproximadamente 1,5m de comprimento avaliou o grau de
reação ao toque (classificada em escores) para em seguida avaliar o limiar nociceptivo com a
ajuda de um dinamômetro de compressão portátil (avaliada em quilos). .................................... 55
Quadro 3 - Descrição dos dados e escores utilizados para avaliação visual do comportamento dos
animais. ........................................................................................................................................ 56
Quadro 4 - Escore de classificação da reação ao toque com bastão. .......................................... 55
Quadro 5 - Descrição do número de animais, doses, fármacos, início, duração e descrição dos
efeitos extrapiramidais (EEP), durante as fases de ajuste de dose (piloto) e experimental. ........ 60
CAPÍTULO III
Quadro 1 - Escore de avaliação da motilidade por auscultação.. ............................................... 71
16
LISTA DE ABREVIATURAS
% - Porcentagem fl - Fentolitro
o
C – Graus Celsius fc – Frequência cardíaca
5-HT - Serotonina fc máx – Frequência cardíaca máxima
ACE – Atividade de controle elétrico fc méd – Frequência cardíaca média
ACh - Acetilcolina fc min – Frequência cardíaca mínima
A:G – Albumina:globulina FR – Frequência respiratória
AGIS – Biossensores da vigilância g - grama
gastrointestinal acústica não invasiva g/dL – grama por decilitro
ALT – Alanina aminotransferase GGT – Gamaglutamiltransferase
ALP – Fosfatase alcalina GI – Gastrointestinal
ANOVA – Análise de variância HCM – Hemoglobina corpuscular média
AS – Arritmia sinusal IM – Intramuscular
AST – Aspartato aminotransferase IP - Intraperitoneal
ATP – Adenosina trifosfato IPO – Íleus pós-operatório
AV - Atrioventricular Kg – Quilograma
BAV2 – Bloqueio atrioventricular de LDH – Desidrogenase láctica
segundo grau LIPE – Lignina purificada e enriquecida
bpm – Batimentos por minuto LNM – Limiar nociceptivo mecânico
BRO – Bromoprida MET – Metoclopramida
CAP – Complexo atrial prematuro mg – Miligramas
CEUA – Comissão de Ética no Uso de mg/dL – Miligrama por decilitro
Animais min - Minuto
CHCM – Concentração de hemoglobina mL – Mililitros
corpuscular média mpm – Movimentos por minuto
CK – Creatina quinase NINANC – Neurônios inibidores não-
CMM – Complexo motor migrante adrenérgicos, não colinérgicos
CMMC – Complexi mioelétrico de NOR - Normal
migração colônica NPY – Neuropeptídeo Y
CONT – Controle ON – Óxido nítrico
CPM – Ciclos por minuto PEG - Polietilenoglicol
CYP – Citocromo P450 pg - Picogramas
CYP1A2 – Isoforma 1A2 do citocromo PIV – Peptídeo vasoativo intestinal
P450 PK – Constante de dissociação
CYP2D6 – Isoforma 2D6 do citocromo PS – Parada sinusal
P450 PT – Proteína total
CYP3A – Isoforma 3ª do citocromo P450 QID – Quadrante inferior direito
dL - Decilitro QIE – Quadrante inferior esquerdo
DPM – Desvio-padrão QSD – Quadrante superior direito
DPSV – Despolarização prematura QSE – Quadrante superior esquerdo
supraventricular RDW.CV – Amplitude de distribuição dos
ECG – Eletrocardiograma glóbulos vermelhos como coeficiente de
EDTA – Ácido etilenodiamino variação
EIG – Eletrointestinografia REB – Ritmo elétrico básico
EP – Erro padrão RL – Ringer com lactato
EV – Escola de Veterinária SC – Subcutânea
FC – Frequência cardíaca
17
SIRS – Síndrome da resposta inflamatória UFMG – Universidade Federal de Minas
sistêmica Gerais
SNC – Sistema Nervoso Central UI – Unidade internacional
SNE – Sistema nervoso entérico UI/L – Unidade internacional por litro
SNV – Sistema nervoso vegetativo US – Ultrassom
Ʃ – Somatória VCM – Volume corpuscular médio
TGI – Trato gastrointestinal VFC – Variabilidade da frequência cardíaca
Ti – Intervalo de tempo entre o VO – Via oral
fornecimento do indicador e o tempo de Α – Alpha
coleta fecal Β – Beta
TMR – Tempo médio de retenção Γ – Delta
TR – Temperatura retal Κ – Kappa
TT – Tempo de trânsito Λ – Lambda
TxP – Taxa de passagem μg – Microgramas
18
RESUMO
Íleus pós-operatório (IPO) é um distúrbio comum na espécie equina que afeta a motilidade
gastrointestinal elevando a mortalidade, principalmente após cirurgias envolvendo o intestino
delgado. Durante anos, diversos procinéticos vem sendo utilizados com o objetivo de reverter este
quadro. A metoclopramida é um dos mais utilizados, no entanto, tem como entrave, os efeitos
colaterais extrapiramidais. Na busca de um fármaco que proporcione efeito procinético associado
com segurança, objetivou-se, avaliar e comparar os efeitos procinéticos, neurológicos, cardíacos,
hematológicos e bioquímicos da metoclopramida e da bromoprida em cavalos hígidos. Foram
utilizados cinco equinos, machos, castrados, sem raça definida. Foi administrado 0.125 mg/kg de
metoclopramida e 0.025 mg/kg de bromoprida, ambos por via intramuscular, comparando os
efeitos com placebo (solução Ringer com Lactato). A bromoprida aumentou as contrações do
cólon ventral esquerdo e ceco, apresentou efeito sedativo, aumentou o limiar nociceptivo e não
influenciou nos ECG, parâmetros fisiológicos, hematológicos e bioquímicos. Por outro lado, a
dose de 0.125 mg/kg de metoclopramida não apresentou efeito procinético.
Palavras Chave: Íleus. Procinético. Cavalo. Benzamidas.
ABSTRACT
Postoperative ileus (IPO) is a common disorder in the equine species that affects gastrointestinal
motility, increasing mortality, especially after surgery involving the small intestine. For years,
several prokinetics have been used in order to reverse this situation. Metoclopramide is one of the
most used, however, it has as an obstacle, extrapyramidal side effects. In the search for a drug
that provides a prokinetic effect associated with safety, the objective was to evaluate and compare
the prokinetic, neurological, cardiac, hematological and biochemical effects of metoclopramide
and bromopride in healthy horses. Five male, castrated, mixed breed horses were used.
Metoclopramide at dose of 0.125 mg/kg and bromopride at dose of 0.025 mg/kg were
administered, both intramuscularly, comparing the effects with placebo (Lactate Ringer solution).
Bromopride increased contractions of the left ventral colon and cecum, had a sedative effect,
increased the nociceptive threshold and did not influence ECG, physiological, hematological and
biochemical parameters. On the other hand, metoclopramide at dose of 0.125 mg/kg did not show
prokinetics activity.
Keywords: Ileus. Prokinetic. Horse. Benzamides.
19
1. INTRODUÇÃO GERAL
Cólica é um problema comum encontrado em equinos que durante séculos vem sendo motivo de
grande consternação a proprietários e veterinários. Na década de 70, os primeiros cirurgiões que
se aventuraram nas cirurgias abdominais apresentavam taxas de sucesso decepcionantemente
baixas (Gerring, 1991). Uma década depois, as taxas de sobrevivência, pelo menos nos primeiros
um ou dois dias pós-operatório, esboçavam uma melhora. Entretanto, uma proporção de equinos
submetidos à cirurgia apresentava uma recuperação aparentemente satisfatória, apenas para
sucumbir, dois ou três dias após a cirurgia, de ruptura de estômago devido ao acúmulo persistente
de fluido proximal à válvula ileocecal. Estes animais apresentavam um abdômen quase silencioso.
Esse quadro foi chamado de íleus pós-operatório (IPO), que na época, representava a maior causa
de morte no período pós-operatório (Gerring, 1991; Hunt et al., 1986).
Apesar do desenvolvimento de íleus após cirurgia abdominal estar associado com um aumento
significativo na mortalidade, esta vem diminuindo com o passar dos anos (Freeman et al., 2000),
enfatizando assim a importância de providenciar efetivas opções de tratamento. Ao longo dos
anos, veterinários tentaram empregar vários medicamentos para promover a motilidade
gastrointestinal com o intuito de facilitar o movimento aboral da ingesta e tornar a função
digestiva normal (Wong et al., 2011). Esses agentes farmacológicos foram e têm sido utilizados
tanto no trans como no pós-operatório com o objetivo de prevenir e tratar íleus (Agass et al.,
2017).
Na abordagem farmacológica inicial do IPO, foram utilizados bloqueadores alfa e beta-

adrenérgicos, colinomiméticos e suas combinações. Posteriormente, foi feito o uso da
metoclopramida, que demonstrou efeitos benéficos na motilidade gastrointestinal em modelos
experimentais (Gerring e Hunt, 1986) e clínicos (Dart et al., 1996; Dart e Pascoe, 1994), passando
a ser amplamente utilizada na espécie equina.
A metoclopramida é um agonista dos receptores de serotonina (5-hidroxitrotamina) e aumenta a

transmissão colinérgica no sistema nervoso entérico (Doherty et al., 1998). E pode também atuar
como um antagonista do receptor dopaminérgico (D2), prevenindo os efeitos inibitórios da
dopamina no músculo liso intestinal (Tonini et al., 1999).
Por possuir diferentes mecanismos, não se sabe ao certo qual o principal responsável pelo
reestabelecimento da motilidade gastrointestinal (Gerring, 1991). No entanto, acredita-se que o
antagonismo do receptor dopamina (D2), não atue somente no músculo liso intestinal e seja um
dos responsáveis pelos efeitos no sistema nervoso central (Kapur, 2000).
Apesar dos aparentes benefícios clínicos no tratamento de IPO, a metoclopramida tem como fator
limitante preocupações sobre os efeitos no sistema nervoso central. Dessa forma, atividade
locomotora descoordenada, transpiração, excitação transiente e anormalidades comportamentais
limitaram o uso da metoclopramida na espécie equina (Dowling, 1995).
O sistema extrapiramidal é responsável por regular a atividade motora através dos

neurotransmissores excitatórios colinérgicos e inibitórios dopaminérgicos. O bloqueio inibitório
dopaminérgico promove um efeito excitatório com consequente aumento da atividade motora de
uma forma descontrolada. As crises distônicas consistem em contrações musculares que
conduzem ao aparecimento de movimentos repetitivos de torção, espasmos ou posturas anormais
e cuja tradução clínica depende do grupo muscular afetado. Assim, o bloqueio dos receptores D2
20
centrais, pela metoclopramida, pode provocar um estado hipodopaminérgico central, atuando
como agente desencadeante da acatisia (Tomelin e Tonelli, 2012).
Com o passar dos anos, diversos estudos foram realizados e vários fármacos passaram a ser
utilizadas como agentes procinéticos. Muitos desses fármacos vieram da medicina humana e
chegaram a apresentar efeitos benéficos na motilidade GI de cavalos, contudo, vários fármacos
tiveram que ser retirados do mercado ou ter uso limitado devido aos graves efeitos colaterais
cardíacos (cisaprida, tegaserode, domperidona, etc) em humanos (Anvisa, 2001, 2007; EMA,
2014).
Apesar da disponibilidade de novos fármacos, em dois estudos recentes, a metoclopramida foi

citada como o segundo procinético mais utilizado por veterinários de equinos que faziam parte
dos Colégios Europeu (ECEIM e ECVS) (Lefebvre et al., 2015a) e Americanos (ACVS, ACVIM
e ACVECC) (Lefebvre et al., 2015b). Embora a lidocaína tenha sido citada como o procinético
mais utilizado, muitos estudos questionam os seus efeitos como agente procinético (Malone et
al., 2006; Nieto et al., 2000; Okamura et al., 2009; Robertson et al., 2005; Torfs et al., 2009).
Contudo, os efeitos adversos neurológicos da metoclopramida limitam a sua utilização permitindo
o uso indiscriminado da lidocaína.
Quase 50 anos depois, o IPO ainda é um desafio para a gastroenterologia equina. Embora vários
estudos tenham sido realizados durante este período, ainda existem diversas lacunas a respeito da
metoclopramida. Muito disso, se deve ao fato de ainda não ter sido realizado estudos
farmacocinéticos e farmacodinâmicos na espécie equina. Assim, muitas das informações
disponíveis são extrapoladas de outras espécies, o que não necessariamente se aplica aos cavalos.
Diante do fator limitante da metoclopramida, busca-se outro medicamento que apresente ao

mesmo tempo eficácia procinética e segurança durante a administração. Um possível candidato
seria a bromoprida. A bromoprida é um análogo da metoclopramida que vem sendo utilizada
desde os anos 2000 na prevenção e tratamento de IPO em cavalos, por alguns veterinários. Apesar
de relatos de experiências prévias sugerirem mesmo efeito procinético e maior segurança da
bromoprida em relação a metoclopramida, há escassez de estudos tanto na medicina humana
como na veterinária.
2. HIPÓTESE
A bromoprida e a metoclopramida apresentam efeitos procinéticos similares na espécie equina,

mas a bromoprida apresenta menos efeitos colaterais e uma maior segurança.
3. OBJETIVOS
3.1. OBJETIVOS GERAIS
Avaliar e comparar a farmacodinâmica da bromoprida e da metoclopramida na espécie equina.
3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
• Fazer uma revisão de literatura sobre os mecanismos fisiológicos da motilidade

gastrointestinal, do íleus e do tratamento do íleus na espécie equina.
21
• Avaliar e comparar os efeitos neurológicos da bromoprida e da metoclopramida em equinos
hígidos ao exame físico.
• Avaliar e comparar os efeitos procinéticos da bromoprida e da metoclopramida na espécie
equina.
• Avaliar e comparar os efeitos cardíacos da bromoprida e da metoclopramida em equinos
• Avaliar e comparar os efeitos da bromoprida e da metoclopramida na temperatura retal, nas
frequências cardíaca e respiratória e nos parâmetros hematológicos e bioquímicos de equinos
4. MATERIAL E MÉTODOS
O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA) da Universidade
Federal de Minas Gerais, número 423/2018.
O experimento foi realizado no Hospital Veterinário da EV-UFMG. Foram utilizados, cinco
equinos machos, sem raça definida, castrados, com idade entre 4 e 12 anos, pesando entre 294 e
394kg, provenientes da EV-UFMG. Todos os equinos apresentavam-se hígidos ao exame físico
antes do início do experimento. A alimentação dos animais se baseava em feno Tifton (2 vezes
ao dia), 2kg de ração comercial (1 vez ao dia) e água ad libitum. Durante o período experimental
esses animais ficavam em piquetes, local no qual já estavam habituados.
O experimento foi delineado na forma de um cross-over randomizado, assim, todos os animais
foram submetidos a três tipos de tratamento por via intramuscular (músculo semitendinoso):
bromoprida (BRO), metoclopramida (MET) e controle (CONT), com intervalo mínimo de cinco
dias entre eles. Diante da ausência de estudos da bromoprida em cavalos e da disponibilidade de
inúmeras doses de metoclopramida em equinos, foi feito um ajuste da dose de ambos os fármacos
antes do início do experimento. A descrição desse estudo está disponível no Capítulo II.
Na véspera do experimento, os animais foram submetidos a um jejum alimentar de 12 horas. Em

seguida, o animal foi contido em um tronco de contenção, no qual foram feitas as seguintes
avaliações:
1) Avaliação neurológica (Capítulo II)

2) Avaliação da motilidade e do trânsito intestinal (Capítulo III)
3) Avaliação dos efeitos cardíacos (Capítulo IV)
4) Avaliação dos parâmetros fisiológicos, hematológicos e bioquímicos (Capítulo V)
No dia do experimento, todas essas avaliações foram feitas antes e após a administração dos
fármacos em tempos pré-determinados obedecendo sempre uma sequência para que uma variável
não interferisse em outra. Na figura 1, observa-se a ordem das avaliações de acordo com o tempo
após a administração dos tratamentos.
22
Figura 1 - Esquema demonstrando as avaliações e a sequência das mesmas de acordo com o tempo, em minutos, antes
e após a administração dos tratamentos (bromoprida, controle ou metoclopramida). Antes da administração dos
tratamentos (T0) foram feitos as avaliações neurológicas (círculo azul-marinho), parâmetros fisiológicos (círculo
verde), avaliação da motilidade (círculo laranja), eletrocardiograma – ECG (círculo azul) e coleta de sangue e fezes
(círculo vermelho). Após a avaliação inicial, o animal foi sondado para a colocação de uma cápsula contendo o
marcador de trânsito intestinal LIPE®, no estômago. Após a colocação do marcador foi feito a administração
intramuscular do tratamento (bromoprida, controle ou metoclopramida). Em seguida, foram feitas novas avaliações em
tempos pré-determinados: 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480, 720 e 1440 minutos após administração dos
tratamentos. Avaliações diferentes que foram feitas dentro do mesmo tempo, seguiam uma sequência para que uma
avaliação não interferisse na outra. Os números dentro dos círculos coloridos informam a cronologia das avaliações.
23
Todas as avaliações foram feitas no tronco de contenção. Inicialmente, o animal era mantido duas
horas seguidas no tronco, sem água e alimento. Após esse período, o animal era solto no piquete
com disponibilidade de feno e água ad libitum. No dia do experimento, não foi fornecido ração.
Para as avaliações após duas horas, o animal era colocado no tronco de contenção apenas durante
a avaliação e em seguida era colocado no piquete.
Os detalhes das metodologias utilizadas em cada avaliação estão descritos nos capítulos II, III, IV
e V.
24
CAPÍTULO I - MOTILIDADE INTESTINAL DE EQUINOS – FISIOLOGIA,
MONITORAMENTO E ÍLEUS
RESUMO
A motilidade gastrointestinal equina é um evento altamente complexo que precisa ser desvendado.
Deve-se levar em consideração as particularidades da espécie equina antes de extrapolar
informações de outras espécies. Qualquer interferência no entrelace da motilidade GI, pode
culminar com hipomotilidade ou íleus. Diversos fatores podem estar envolvidos no
desenvolvimento de íleus na espécie equina. Apesar dos diversos avanços obtidos desde a
primeira cirurgia de cólica, vários pontos ainda têm que ser desvendados sobre a patofisiologia
do íleus. Um dos principais entraves na obtenção de uma progressão do entendimento do íleus é
a sua definição. Deve haver um consenso sobre quais parâmetros vão ser utilizados para
considerar se um cavalo está ou não com íleus. A prevenção e o tratamento de íleus são
multifatoriais, envolve desde o monitoramento antes da cirurgia até o tratamento suporte e o uso
de procinéticos. Mesmo com diversos procinéticos disponíveis no mercado, a metoclopramida se
destaca como fármaco de eleição, mesmo apresentando efeitos colaterais extrapiramidais em
cavalos e efeito sedativo, analgésico, renal e respiratório em humanos. A bromoprida surge com
potencial efeito procinético em equinos com menor efeito colateral, contudo, mais estudos devem
ser realizados.
Palavras-chave: Cavalo. Cólica. Procinético. Bromoprida. Metoclopramida.
25
EQUINE INTESTINAL MOTILITY - PATHOPHYSIOLOGY, MONITORING
AND ILEUS
ABSTRACT
Equine gastrointestinal motility is a highly complex event that needs to be unraveled.

Consideration should be given to the particulars of the equine species before extrapolating
information from other species. Any interference with the intertwining of GI motility can lead to
hypomotility or ileus. Several factors may be involved in the development of ileus in the equine
species. Despite the many advances made since the first colic surgery, several points have yet to
be unraveled about the pathophysiology of the ileus. One of the main obstacles to achieving a
progression of understanding of the ileus is its definition. There should be a consensus on what
parameters will be used to consider whether or not a horse has ileus. Prevention and treatment of
ileus are multifactorial, ranging from pre-surgery monitoring to supportive treatment and the use
of prokinetics. Even with several prokinetics available on the market, metoclopramide stands out
as the drug of choice, even with extrapyramidal side effects in horses and sedative, analgesic,
renal and respiratory effects in humans. Bromopride has a potential prokinetic effect in horses
with less side effect, however, further studies should be performed.
Keywords: Horse. Colic. Prokinetic. Bromopride. Metoclopramide.
26
1. INTRODUÇÃO
O trato gastrointestinal (TGI) e seus órgãos acessórios apresentam como funções suprir a digestão
e a absorção de nutrientes essenciais para a sobrevivência de um animal. Para mediar estas ações,
são necessários a realização de processos que necessitam de energia, como a atividade motora,
secreção de enzimas e sais biliares; mecanismos de transporte eletrolítico que controlam a
secreção e absorção de eletrólitos, de nutrientes e de água, além da função da barreira da mucosa
gastrointestinal (Argenzio, 2006).
Um fator que tem grande contribuição no desempenho das funções do TGI é a motilidade. A
motilidade gastrointestinal (GI) efetiva envolve uma complexa interação entre o sistema nervoso
entérico, parede muscular e conteúdo luminal. Fatores adicionais que influenciam na rede do
trânsito de ingesta incluem a gravidade, o volume e viscosidade do conteúdo, além da presença
de gradientes criado pela contração simultânea e relaxamento dos segmentos adjacentes do
intestino (Koenig e Cote, 2006). O enredamento é tanto, que o uso casual da motilidade intestinal
na medicina veterinária frequentemente subestima a complexidade do processo envolvido no
trânsito do conteúdo intestinal. Qualquer fator que intervenha direta ou indiretamente nestes
processos pode culminar com o empenho da motilidade gastrointestinal habitual, comprometendo
as funções relacionadas acima (Sanchez, 2018).
Se tratando do TGI da espécie equina, deve ser dado especial atenção as suas peculiaridades
anatômicas que, com o advento da domesticação, contribuem para a ocorrência de distúrbios GI.
Entre os distúrbios do TGI equino, o íleus chama atenção por sua complexidade. Sendo um dos
problemas que desafia a medicina equina desde os primórdios das cirurgias de cólica (Gerring,
1991).
A metoclopramida é uma benzamida de primeira geração que é utilizada há anos na medicina

equina. Mesmo apresentando como principal fator limitante, o risco de reação extrapiramidal, este
fármaco é o segundo mais utilizado para a prevenção e tratamento de íleus pós-operatório (IPO)
em cavalos. Apesar disso, informações sobre a farmacodinâmica da metoclopramida na espécie
equina ainda são escassas. Muitas das informações obtidas são extrapoladas de outras espécies.
A bromoprida é um fármaco utilizado em cavalos que apresenta anedoticamente efeito procinético

similar a da metoclopramida, com menor efeito extrapiramidal. Por estes motivos, o objetivo do
presente trabalho é fazer uma revisão de literatura sobre a motilidade gastrointestinal e o íleus na
espécie equina.
2. MOTILIDADE GASTROINTESTINAL
A motilidade gastrointestinal (GI) é definida pelo movimento líquido dos conteúdos

intraluminais (Koenig e Cote, 2006). A motilidade do trato GI tem dois efeitos: facilitar a
absorção de nutrientes e manter a propagação aboral do quimo e do material indigesto. Para
otimizar a absorção de nutrientes são necessários ambos os fluxos retrógrado e normogrado
(Nieto e Rakestraw, 2017). O fluxo retrógrado muito provavelmente de forma intermitente em
curtas distâncias auxilia na mistura de nutrientes de ingestão e exposição à mucosa para
absorção. Porem, na espécie equina, pouco se sabe a respeito do controle dos padrões de mistura.
Acredita-se que haja um feedback tanto da absorção de nutrientes quanto da entrada aferente
pelos receptores sensoriais das mucosas de maneira similar a outras espécies.
27
A regulação da motilidade é baseada em uma interação complexa entre inervação central,
inervação autonômica e o sistema nervoso entérico, com várias substâncias humorais e
neuroquímicas sendo necessárias para interagir sem falhas permitindo a motilidade propulsora
(Koenig e Cote, 2006). A motilidade do TGI é altamente complexa, por este motivo, apresenta
vários fatores limitantes, como a habilidade de detectar, prevenir e tratar condições de
dismotilidade (Hudson e Merritt, 2008).
O trato gastrointestinal do cavalo exibe uma série de particularidades. Apresenta um estômago

simples e fermentação microbiana pós-gástrica (Argenzio, 2006). A motilidade gástrica
apresenta duas funções principais. A primeira função é proporcionar um reservatório, reduzindo
o tônus gástrico em resposta à ingestão de alimentos e esse papel está associado principalmente
ao fundo gástrico. A segunda função é misturar alimentos com secreções gástricas e mover o
conteúdo para o duodeno. Esse papel está associado principalmente ao corpo gástrico, antro
pilórico e piloro (Herdt e Sayegh, 2013).
O nervo vago é o principal responsável pela modulação do volume gástrico, com ajuste pelo
sistema nervoso entérico (SNE). Diferentemente das outras espécies, o cavalo tem mais que o
dobro da percentagem de neurônios inibitórios motores no fundo. Isto pode refletir a capacidade
do reservatório do fundo ou sinalizar tendência para uma hipomotilidade gástrica e retenção
gástrica da digesta (Dechant e Winfield, 2015).
Como pré-requisito para a compreensão do funcionamento da motilidade intestinal equina, é

necessário o conhecimento dos componentes intestinais. A camada mais interna da parede
intestinal consiste na mucosa, composta de epitélio e de lâmina própria. O epitélio do intestino
delgado contém células absortivas, caliciformes e endócrinas, bem como células indiferenciadas
a partir das quais os outros tipos celulares se originam. Tais células repousam na membrana basal,
que recobre a lâmina própria. Esta consiste em fibras nervosas, músculo liso, capilares e células
imunes (linfócitos, fagócitos e mastócitos). Logo abaixo da lâmina própria, cujo limite externo
repousa na mucosa muscular, fica a submucosa, a qual contém os corpúsculos celulares nervosos
nos gânglios do plexo submucoso (Argenzio, 2006).
Abaixo da submucosa, estão localizadas as camadas musculares que são responsáveis pela
motilidade. A muscular externa é dividida em músculo circular interno e músculo longitudinal
externo, separadas pela fáscia do plexo mioentérico. As camadas mais externas da parede
intestinal são compostas por uma camada muscular longitudinal e a serosa (Argenzio, 2006). A
contração do músculo circular estreita o lúmen intestinal e ao mesmo tempo prolonga o segmento,
enquanto a contração do músculo longitudinal encurta o segmento intestinal e ao mesmo tempo
alarga o lúmen (Nieto e Rakestraw, 2017).
As vilosidades intestinais estão localizadas na superfície interna do intestino e têm a função de

criar um aumento significativo na capacidade de reabsorção (Hudson et al., 1999).
Para que ocorra a motilidade progressiva normal, é necessária uma coordenação temporal e
espacial das atividades de ambas as camadas musculares. A coordenação dos eventos contráteis
começa no nível da célula efetora, o miócito (Nieto e Rakestraw, 2017). Em cada camada
muscular, as células musculares lisas vizinhas são conectadas por meio de "junções gap" ou
“junções comunicantes”. A produção de correntes elétricas de uma célula muscular lisa para a
seguinte é facilitada por meio desses pontos de contato especializados, que permitem que a
camada muscular reaja como um grande sincício (Hudson et al., 1999).
28
No músculo liso, como em outros tecidos excitáveis, normalmente existe um potencial elétrico
em repouso de -50 mV (interior negativo em relação ao exterior) através das membranas das
células simples, flutuando duas formas principais: ondas lentas ou picos (Argenzio, 2006).
Oscilações contínuas no potencial de membrana são chamadas “ondas lentas”. Estas aparecem
em registros intracelulares como despolarizações rítmicas. Essas ondas lentas se desenvolvem
como resultado da abertura e fechamento de canais de cálcio e potássio, com mudanças rápidas
na composição do íon intracelular e extracelular. Durante a onda lenta, o potencial de membrana
torna-se menos negativo (despolariza), porem essa despolarização por si só não atinge o limiar de
um potencial de ação (Nieto e Rakestraw, 2017).
Os picos são despolarizações transitórias mais rápidas que podem ocorrer em ondas agudas e
repetitivas apenas no período de despolarização máxima da onda lenta. As despolarizações
envolvem correntes de cálcio e sódio para o interior. Assim, no pico de onda lenta, a célula está
em um estado de excitabilidade aumentada porque esta mais perto do limiar de um potencial de
ação. Neste tempo requer menos entrada excitatória para alcançar seu limite de ativação. Com
mais estimulação excitatória (despolarização), que pode ser neural ou química, a onda lenta sobe
acima de seu limiar de ativação com a abertura dos canais de cálcio (Argenzio, 2006).
Dessa maneira, a atividade elétrica em uma célula se espalha pelas células adjacentes, permitindo
que elas sejam excitadas ou inibidas como uma unidade. Por causa do acoplamento elétrico entre
as células nas camadas musculares, as ondas lentas são arrastadas (isto é, as ondas lentas oral que
são geradas na maior frequência se espalham distalmente e, assim, estimula as ondas lentas
aboral). Uma vez que existe uma fase curta de latência entre o início da onda lenta proximal e a
estimulação da onda lenta distal, as ondas lentas parecem se propagar distalmente. Além disso,
devido ao acoplamento elétrico, ocorrem ondas lentas quase simultaneamente em torno da
circunferência do segmento intestinal. Com excitação suficiente para causar potencial de ação,
um anel de contração luminal força o conteúdo distalmente (Nieto e Rakestraw, 2017).
Como os potenciais de ação e a consequente atividade do impacto contrátil são sobrepostas nos
picos de ondas lentas, as ondas lentas determinam a frequência máxima de contrações. Embora
as contrações não possam ocorrer frequentemente como as oscilações de ondas lentas, se a
estimulação excitatória não for suficiente para despolarizar a célula até o limiar de contração, as
contrações não podem ocorrer com mais frequência do que a frequência da onda lenta (Argenzio,
2006; Nieto e Rakestraw, 2017). Se a onda de despolarização atinge ou não este limiar, dependerá
do tônus neuroendócrino. Por exemplo, o estímulo parassimpático aumenta o tamanho da onda
lenta, e a estimulação simpática diminui (Argenzio, 2006).
Por essa razão, as ondas lentas também são chamadas de “potenciais de marcapasso”, “ritmo
elétrico básico” (REB) ou atividade de controle elétrico (ACE). Ondas lentas também determinam
a direção e a velocidade de propagação das contrações (Argenzio, 2006; Nieto e Rakestraw,
2017). As ondas lentas são geradas com frequência constante em determinados locais; entretanto,
a frequência de tais marcapassos varia nas diferentes regiões do intestino (Argenzio, 2006). A
frequência das ondas lentas é maior nas porções mais proximais de cada região do trato GI e
diminui na frequência em movimento distal (Nieto e Rakestraw, 2017).
Esses marcapassos estão localizados entre as camadas musculares circulares e longitudinais, em

especial nas células tipo nervosas conhecidas como células intersticiais de Cajal (CIC). Essas
células estão intimamente ligadas ao sistema nervoso entérico (SNE). O sinal é capaz de
29
disseminar-se pelas camadas musculares devido ao acoplamento elétrico entre as células
musculares lisas. Por isso, as células mais profundas nas camadas musculares podem responder
ao impulso nervoso sem contatar diretamente os neurônios (Ward et al., 2000; Hudson et al.,
1999).
CICs são células altamente ramificadas localizadas nos plexos mioentérico e submucoso do
sistema nervoso entérico (Wang et al., 2003; Ward et al., 2000). Os CICs da submucosa e as
bordas mioentéricas cercam as células adjacentes da camada muscular circular. As células
marcapasso - CICs geram ondas lentas. As CICs estão em comunicação elétrica com as células
do músculo liso através de junções comunicantes, permitindo a atividade elétrica se espalhar
passivamente para as células musculares lisas (Ward et al., 2000). As CICs amplificam os sinais
inibitórios nitrérgicos e colinérgicos excitatórios dos neurônios para os miócitos (Wang et al..,
2003; Ward et al., 2000).
As CIC são encontradas ao longo de todo o comprimento do TGI do cavalo. Nas junções
gastroduodenal, ceco-cólica e flexura pélvica, as densidades dessas CIC são mais pronunciadas,
uma espécie de nós de marcapasso intestinal, que criam acoplamento mioelétrico entre diferentes
partes do TGI (Hudson et al., 1999). As CIC cooperam para atingir a atividade motora regular,
no nível estômago e no ID (Hirst e Edwards, 2004). Essas ondas lentas alteram o potencial de
membrana das células do músculo liso intestinal a tal ponto de tornar sensível a estimulação por
neurotransmissores como a acetilcolina (ACh) (Ward e Sanders, 2000).
A ACh liberada, estimula os receptores muscarínicos do músculo liso durante a deflexão positiva
para cima do potencial da membrana em repouso desencadeada pela passagem da onda lenta. O
potencial de limiar de contração será cruzado e isso desencadeará o aparecimento dos canais e
uma despolarização concomitante, conhecido como potencial de ação ou pico. Ocorrendo a
contração (Scratcherd e Grundy, 1984).
As ondas lentas determinam o tempo e a direção, mas também as contrações do músculo liso
espalhadas pelo intestino. Assim, as ondas lentas são pré-requisitos para que ocorram as
contrações fasicas. Além disso, a liberação de neurotransmissores excitatórios durante a fase de
platô das ondas lentas é necessária para gerar atividade e contração simultâneas.
O complexo migratório mioelétrico (CMM) é uma espécie de “empregada doméstica intestinal”

é um padrão típico de atividade elétrica e de motilidade com caráter cíclico no nível do ID após a
refeição (Gonçalves et al., 2002). Em termos de motilidade, o complexo mioelétrico migratório
(CMM) que consiste em três fases de atividadade mioelétrica, é iniciada no cavalo no duodeno
(comparado com outras espécies, no qual o CMM é iniciado no antro gástrico). O CMM é
periodicamente interrompido pelo esvaziamento gástrico, período durante o qual também
possibilita refluxo do conteúdo duodenal para o estômago. Isto explica a presença de bile no
estômago (Merritt et al. 1989).
O rompimento do padrão CMM pode predispor o ID ao crescimento bacteriano, daí a designação

“empregada doméstica intestinal” (Nieuwenhuys et al., 2000). O CMM equino tem um papel ativo
na atividade motora digestiva. Em cavalos, o CMM é quase sempre expresso, apesar da ingestão
ad libitum de alimentos (Merrit et al., 1989).
O CMM é cíclico com 3 fases: a fase 1 é um período sem atividade de pico; na fase 2, há
atividade intermitente de pico; e na fase 3 ocorre atividade de pico regular, que é representada
30
por inúmeras contrações rítmicas propulsivas claramente definidas, com frequência e amplitude
máximas. Alguns autores descrevem uma atividade de fase 4, que consiste em uma fase irregular
de pico que separa a fase 3 da fase 1 (Ruckebusch 1973; Merritt et al., 1989). Contrações
musculares lisas estão correlacionadas com as fases 2 e 3. Em pôneis em jejum, o estômago
contraiu 2 a 3 vezes por minuto durante a fase 3. Quando o estômago estava inativo (fase 1),
duodeno e jejuno estava na fase 3. Quando o íleo entrou na fase 3, suas contrações tornaram-se
mais longas (média, 45 min) do que as do jejuno (média de 8 min). Isto é único em cavalos e
propositalmente auxilia na manutenção da homeostase e na transferência da ingesta o mais
rápido possível para o ceco e cólon (Koenig e Cote, 2006).
A intensa atividade de pico de fase 3 no íleo, por vezes referido como o potencial de ação
complexo migração (MAPC), precede imediatamente a atividade mioelétrica cecal em 72% do
tempo. Este acoplamento mioelétrico do íleo e do ceco é suspeito de facilitar o trânsito rápido de
ingesta (Ross et al., 1989). Quase toda a atividade da fase 3 se propagará desde o duodeno
proximal até o íleo terminal. A longa duração da fase 3 e o fato dessa duração aumentar do jejuno
até o íleo, é uma característica típica do cavalo (Sasaki e Yoshihara, 1999). A fase 3 tem uma
velocidade média alta de 32 cm/min e não é propagada pelo estômago do cavalo (Davies e
Gerring, 1983a). Os padrões mioelétricos na forma de CMM no estômago e no ID do cavalo são
semelhantes a outras espécies de mamíferos (Merrit et al., 1989).
O controle neural da função intestinal é mediado pelas divisões simpática e parassimpática do

sistema nervoso vegetativo (SNV) bem como pelos neurônios localizados nos plexos mioentérico
e submucoso, coletivamente referidos como sistema nervoso entérico (SNE) (Argenzio, 2006).
Através do SNE, o TGI é capaz de regular suas próprias funções, por este motivo o SNE também
é chamado “cérebro intestinal”, permitindo atividade contrátil, mesmo sem estímulos externos. O
SNE intrínseco apresenta dois componentes principais: o plexo neural de Meissner (na
submucosa) e o plexo de Auerbach (localizado entre as camadas musculares longitudinal e
circular) (Gonçalves et al., 2002).
Com o intuito de integrar as funções intestinais com o quadro geral da fisiologia do corpo, o SNV
entra para desempenhar um papel modulador. Assim, para orquestrar a comunicação necessária
para alcançar a atividade motora a nível do intestino, são importantes tanto os mensageiros
(neurotransmissores, hormônios) quanto os receptores. Após a ativação elétrica, os neurônios
liberam diferentes tipos de neurotransmissores em suas terminações, podendo facilitar ou inibir a
atividade motora (Goyal e Hirano, 1996).
O SNV contém componentes motores e sensoriais nas divisões simpática e parassimpática,

transportadas nos nervos esplâncnicos bem como vagais e sacrais, respectivamente. No sistema
simpático, o neurônio eferente pré-ganglionar deixa as sinapses da medula espinhal nos gânglios
simpáticos fora do intestino (gânglios paravertebrais), e a transmissão nessa sinapse é mediada
pela ACh agindo nos receptores colinérgicos nicotínicos. A ACh é um importante
neurotransmissor excitatório, que modula a atividade através de neurônios colinérgicos ou através
da ativação direta de células musculares lisas. Quando a noradrenalina, outro neurotransmissor,
ativa os receptores adrenérgicos localizados nos neurônios colinérgicos, a liberação da ACh será
suprimida, levando a diminuição da atividade motora (Argenzio, 2006).
Os neurônios simpáticos pós-ganglionares inervando o intestino contém a noradrenalina agindo

nos receptores adrenérgicos. Além disso, algumas fibras simpáticas pós-ganglionares contêm
31
somatostatina e o neuropeptídeo Y (NPY), os quais agem em receptores somatostatina e nos
receptores NPY. O neurônio aferente sensorial simpático, recebendo informações do intestino,
possui o seu corpo celular no gânglio da raiz dorsal e faz sinapse na medula espinhal. Por este
motivo, as informações do intestino podem ser transportadas para os centros superiores ou entrar
em um ramo reflexo simples de volta ao intestino, a partir da medula pelos gânglios paravertebrais
(Argenzio, 2006).
Nervos eferentes parassimpáticos, originando-se no núcleo vagal da medula oblonga, projetam-

se para o intestino, onde fazem sinapses colinérgicas nicotínicas com células ganglionares da
submucosa e do plexo mioentérico. A ACh é principal transmissor nessas sinapses. As fibras
colinérgicas pós-ganglionares parassimpáticas, as quais inervam os músculos ou o epitélio,
liberam ACh nos receptores colinérgicos muscarínicos. Muitos circuitos neuronais do SNE
podem operar independentemente do SNC. Assim, o reflexo peristáltico básico pode ter lugar
com todas as conexões nervosas centrais cortadas, ilustrando que os reflexos entéricos locais
podem dirigir padrões de motilidade razoavelmente complexos. A maior parte das fibras no nervo
vago são aferentes; transporta informação sensorial do intestino para o núcleo vagal na medula.
Por isso, é possível que os reflexos vagais sejam modificados por centros mais elevados no
cérebro (Argenzio, 2006).
A inervação colinérgica aumenta a atividade contrátil e a secreção. Enquanto, a inervação

adrenérgica possui efeito contrário, inibindo a motilidade, a secreção e o fluxo sanguíneo, o que
pode ser uma resposta poderosa, coletivamente, ao estresse. As fibras adrenérgicas também
possuem a capacidade de inibir a liberação de ACh das fibras colinérgicas pré ou pós-
ganglionares. Como se considera o funcionamento intestinal operando sob certo grau de “tônus”
colinérgico, o estímulo adrenérgico pode ter o efeito de inibir a atividade basal além da motora e
secretória estimulada, bem como de possuir efeitos inibidores diretos sobre o músculo ou sobre o
epitélio (Argenzio, 2006).
Os neurônios motores do SNE que contem ACh geralmente eliciam ações excitatórias. Na
musculatura lisa, o músculo longitudinal fica primariamente sob controle excitatório e a ACh
causa contração (encurtamento) das suas fibras. A excitação do epitélio pela ACh resulta em
secreção. Os neurônios motores do SNE também contem substâncias inibidoras e foram
denominados neurônios inibidores não-adrenérgicos, não-colinérgicos (NINANC). As duas
substâncias geralmente associadas a tal ação são o PIV (peptídeo vasoativo intestinal) e o óxido
nítrico (ON) (Argenzio, 2006). A liberação de ON, PIV ou ATP causará relaxamento das células
do músculo liso entérico. Enquanto a substância P, facilitará a contração (Domeneghine et al.,
2004).
Interneurônios do SNE conectam gânglios intramurais tanto circunferencial quanto

longitudinalmente, e neurônios sensoriais retransmitem informação a partir de receptores
sensoriais no músculo ou na mucosa para interneurônios e neurônios motores nos gânglios do
SNE. As substâncias liberadas desses interneurônios ou neurônios sensoriais em suas conexões
nos gânglios são inúmeras e incluem a serotonina (5-HT) bem como a substância P, ambas
substâncias excitadoras. As encefalinas, possuindo atividade opióide, e a somatostatina são
substâncias inibidoras. Tal circuito complexo permite atividade reflexa local, para operar sem
conexões no SNC. Entretanto, alguns desses neurônios sensoriais ou interneurônios projetam-se
para os gânglios paravertebrais, fornecendo, assim, acesso ao SNC (Argenzio, 2006).
32
Nos gânglios paravertebrais ocorrem modificações rápidas de informação entre diferentes
segmentos do intestino. Por exemplo, a transmissão do sinal no SNE raramente viaja mais de
alguns centímetros, antes de encontrar uma sinapse. As vias de passagem secundária pelos
gânglios paravertebrais superam tal problema para transmissão por longas distâncias. Esses três
gânglios – o celíaco bem como os gânglios mesentéricos cranial e caudal – estão interligados,
permitindo, assim, a passagem de informação de uma extremidade do intestino para a outra. Uma
função dessas vias é a transmissão de reflexos inibidores de uma região distal do intestino para
uma região proximal, inibindo, assim, a motilidade e o trânsito do conteúdo intestinal para dentro
do segmento distal (Argenzio, 2006).
O reflexo peristáltico é resultado de uma perfeita coordenação entre os componentes neuronais e

musculares do intestino. A ocorrência do reflexo é baseada em (1) percepção da presença de um
bolo alimentar (neurônios/células sensoriais), (2) na transmissão dessa mensagem a uma rede
neuronal projetada especificamente para integração de informações e determinação de uma
resposta adequada (interneurônios) e (3) a execução das tarefas-tarefa (neurônios motores), o que
implica uma funcionalidade normal das camadas musculares circular e longitudinal (Johnstone et
al., 2014).
A propulsão de alimentos é realizada por contrações da camada muscular circular no polo oral do
bolo alimentar e pelo relaxamento simultâneo dessa mesma camada muscular no polo aboral. Ao
mesmo tempo, a camada muscular longitudinal se contrai no pólo oral e no pólo aboral. Isso
resulta no movimento ativo da comida em bolus na direção do aboral, que é chamada de propulsão
(Anestidou, 2004).
As contrações do cólon são complexas. O primeiro tipo é uma contração rítmica que se move na
direção aboral. O segundo tipo também é rítmico, mas se propaga oralmente. O terceiro tipo de
contração é isolado e não se propaga em nenhuma direção. Eles são menos intensos que os outros
dois, mas representam 90-95% da motilidade do intestino grosso. A frequência dessas contrações
pode ser influenciada autonomamente. Nisso, o intestino grosso difere do estômago e intestino
delgado, que está sob controle neural. A estimulação do nervo vago aumenta o tônus e a ação
peristáltica, enquanto a estimulação do nervo esplênico tem um efeito inibitório (Sellers e Lowe,
1986).
O cólon pode expressar um padrão elétrico interdigestivo semelhante ao CMM, mas conhecido
como "Complexo Mioelétrico de Migração Colônica" (CMMC). É geralmente aceito que
potenciais de pico e não ondas lentas são responsáveis pela atividade contrátil no intestino grosso
(Adams et al., 1984). Diferentemente do intestino delgado o cólon dispõe de seu próprio padrão
e movimento mioelétrico digestivo e inter-digestivo, no qual a atividade do íleo está intimamente
associada (Roger et al., 1985; Ross et al., 1989; 1990; Rutkowski et al., 1989, Lester et al., 1992
e 1998a, b, Merritt et al., 1995). A coordenação do acoplamento mioelétrico entre diferentes
regiões do intestino grosso, é provavelmente orquestrada por marcapassos, que estão localizados
na parede intestinal do ceco e nas bandas das tênias do cólon (Burns et al., 1992).
Se a atividade motora do cólon equino é realmente controlada por esse sistema marcapasso nunca
foi confirmado funcionalmente ou mioeletricamente (Merrit et al., 1995). A atividade mioelétrica
cecal mostra rajadas de picos, propagadas da base ao ápice e vice-versa, como seria de se esperar
em um órgão de fundo cego (Rutkowski et al., 1989).
33
A atividade mioeletrica que pode ser registrada a nível da flexura pélvica consiste de (a) onda de
pico longa que são propagada em ambos as direções oral e aboral e ajuda com a mistura do quimo;
(b) agrupamento de rajadas de espigão curto e rajadas de espigão longo lentamente (0.5-1.0
cm/min) ocorrendo a cada 10 a 15 min; e (c) uma série de repetidas rajadas de pico longo que
ocorrem esporadicamente e duram de 3 a 6 min. Essas ondas elétricas, que se propagam em alta
velocidade (3 cm/s) na direção aboral, são mais conhecidas como "Complexo Mioelétrico de
Migração Colônica" ou "CMMC". As condições das ondas colônicas contráteis causam um
movimento pronunciado para trás e para frente da flexura pélvica entre o diafragma e a pelve. Por
este motivo, a importância da mobilidade livre do cólon e os efeitos clínicos das aderências na
digestão colônica normal. É possível que os deslocamentos do cólon, como o aprisionamento
nefroesplênico, sejam precedidos pela expressão excessiva de tais movimentos para trás e para
frente (Roberts e Seawright, 1983. Sellers et al., 1982).
A motilidade gastrointestinal é altamente complexa. Vale salientar que o cérebro apresenta

grande influência na funcionalidade GI. Em seres humanos, os efeitos psicológicos no problema
GI são canalizados pelo eixo intestinal do cérebro (Gonçalves et al., 2002).
3. AVALIAÇÃO DA MOTILIDADE INTESTINAL
O monitoramento da função gastrointestinal (GI) em cavalos é importante para a identificação de

desordens, permitindo que uma intervenção seja iniciada rapidamente. O monitoramento
concentra-se na avaliação da motilidade GI e inclui a estimativa da quantidade de fezes e urina
produzida pelo equino, exame físico completo e avaliação clínica patológica (Holcombe, 2003).
A motilidade gastrointestinal equina tem sido pesquisada utilizando diferentes metodologias

incluindo biologia molecular, cultura de tecido, imunohistoquímica, eletrofisiologia e estudos em
animais (Hudson e Merritt, 2008).
Em animais, a motilidade GI pode ser avaliada por auscultação (Ehrhardt e Lowe, 1990; Ragle et
al., 1989), ultrassonografia (Freeman e England, 2010; Mitchell et al., 2005; Williams et al.,
2011), marcadores de trânsito intestinal (Gerring e Hunt, 1986), eletrointestinografia (Mitchell et
al., 2005; Gerring e Hunt, 1986; Koenig et al., 2008; Sasaki et al., 2008; Sasaki et al., 2005) e
mais recentemente, biossensores de vigilância gastrointestinal acústica não invasiva
(VanderBroek et al., 2019).
Cada método apresenta suas vantagens e desvantagens. O método ideal para avaliação da
motilidade gastrintestinal seria não invasivo, quantitativo e proporcionaria monitoramento
contínuo ao longo do tempo (VanderBroek et al., 2019).
3.1. AUSCULTAÇÃO
A auscultação abdominal é o método mais fácil e menos invasivo para avaliar a motilidade
intestinal. Todavia, pode ser bastante subjetivo, com diferenças significativas entre examinadores
(Cohen et al., 2004; VanderBroek et al., 2019). Apesar de ser o método mais aplicado na rotina
clínica, tem uso limitado na pesquisa devido a sua variabilidade (Hudson e Merritt, 2008).
Alguns estudos relataram análise bem-sucedida usando pontuação subjetiva (Ehrhardt e Lowe,
1990; Sasaki et al., 2008) e análise computadorizada (Naylor et al., 2006) de sons abdominais.
34
A auscultação é feita com o auxílio de um estetoscópio (Koenig e Cote, 2006) colocado na fossa
paralombar direita e esquerda, no qual se classifica o ruído auscultado na forma de escores. A
classificação em escores pode variar de acordo com a metodologia utilizada. De acordo com
Sasaki et al. (2008) a auscultação realizada com estetoscópio durante 3 minutos na fossa
paralombar direita pode ser classificada em: Escore 0 – ausência de borborigmos, escore 1 –
período de ausência de borborigmos maior que o período de ruído peristáltico, o escore 2 – indicou
que o período do som peristáltico foi maior que o período sem borborigmo e escore 3 – ruído
peristáltico constante (atividade normal). Boscan et al. (2006) classificaram os escores de
auscultação em: I - Sons crepitantes de baixa frequência com uma frequência de <1/minuto; II -
Sons crepitantes de baixa frequência de <1/minuto; III - Sons longos e alto de borborigmos com
uma frequência de 1/minuto; IV - Sons longos e alto de borborigmos com uma frequência de 2 a
4/minuto e V - Sons longos e alto de borborigmo com uma frequência de >4/minuto.
A avaliação da motilidade por auscultação detecta o ruído de migração da ingesta.
3.2. ULTRASSONOGRAFIA
A ultrassonografia abdominal é uma ferramenta útil que pode ser utilizada para diagnóstico,
avaliação clínica nos casos de cavalos com cólica e para ajudar a diferenciar os casos clínicos e
cirúrgicos (Mitchell et al., 2005). Diversos estudos relatam a avaliação da motilidade
gastrointestinal de equinos com o uso da ecografia (Freeman e England, 2010; Mitchell et al.,
2005; Sasaki et al., 2008; Williams et al., 2011).
A ultrassonografia transcutânea é um método não invasivo, de fácil execução que permite a

coleta de dados em tempo real, em algumas porções do abdômen que algumas vezes não pode
ser examinada por nenhum outro método. Além disso, através do exame ecográfico pode-se
avaliar a atividade intestinal (padrões e frequências das contrações), grau de distensão, espessura
da parede e conteúdo intestinal (Hendrickson et al., 2007; Mitchell et al., 2005). Auxiliando na
avaliação da eficácia dos medicamentos procinéticos na motilidade intestinal (Holcombe, 2003).
A avaliação ultrassonográfica pode auxiliar no diagnóstico de IPO, em cavalos sem refluxo pós-
operatório (Klohnen, 2009).
Apesar das distintas vantagens, existem algumas limitações da ultrassonografia quando usada
em cavalos. Algumas regiões do TGI não podem ser visualizadas, enquanto outras são altamente
móveis, o que dificulta na hora de repetir a imagem (Williams et al., 2011).
Embora a motilidade progressiva e a absorção não sejam avaliadas, a ultrassonografia abdominal

transcutânea tornou-se um recurso valioso para outros procedimentos diagnósticos no exame de
pacientes com cólica e é usada como parte de um esquema de diagnóstico padrão (Hendrickson
et al., 2007).
A avaliação da motilidade por ultrassonografia consiste em utilizar um aparelho ultrassonográfico

com transdutor variando de 2 a 5 MHz. É recomendável que se faça a tricotomia no local a ser
avaliado. Diversas estruturas podem ser avaliadas, as principais são: estômago, duodeno, jejuno,
ceco, flexura pélvica (Sasaki et al., 2008).
A motilidade do intestino delgado, ceco e cólon ventral esquerdo foi caracterizada através da
associação da palpação e ultrassonografia transretal. Essa técnica deu suporte para monitorar
mudanças no tipo e frequência da motilidade intestinal de cavalos (Freeman e England, 2010).
35
Na avaliação ultrassonográfica se detecta as contrações intestinais. Entretanto, a verdadeira
atividade peristáltica não pode ser facilmente ou amplamente determinada, devido
impossibilidade de avaliar a diferença da atividade oscilatória, usando ecografia no modo B
(Mitchell et al., 2005). Uma alternativa para este entrave foi o desenvolvimento da técnica de
ecografia modo Doppler. Em humanos, o US Doppler é usado para avaliar o peristaltismo
intestinal e o fluxo sanguíneo cardíaco. Em cavalos, o Doppler foi usado para avaliar atividade
peristáltica do jejuno, apresentando potencial para avaliação de outras porções do intestino.
Porem, apresenta como limitação a dificuldade em manter o Doppler focado no intestino (Mitchell
et al., 2005).
3.3. ELETROINTESTINOGRAFIA
A eletrointestinografia (EIG) pode ser utilizada para avaliar de forma não invasiva a função GI,
definindo o valor de corte da faixa de frequência para 1,8-12,0 cpm para uma parte do trato
digestivo que está em uma posição comparativamente fixa (Sasaki et al., 2004). A
eletrointestinografia (EIG) apresenta como vantagens a monitoração da motilidade de forma
constante (Smout et al., 1980). Ela é utilizada para avaliar a motilidade no intestino delgado, ceco,
cólon ventral e dorsal direito (Sasaki et al., 1998; 2004; 2005; 2008).
Este método é considerado mais acurado quando comparado com a auscultação e a

ultrassonografia, já que verifica a contratilidade do músculo liso (Chen e McCallum, 1993), além
de ser mais objetiva e promover mais detalhes (Sasaki et al., 2008). Apesar, de todas as suas
vantagens, a EIG não é um método de fácil realização e interpretação dos resultados.
Múltiplos eletrodos devem ser utilizados para cobrir uma área maior do intestino, e é necessária
a concordância entre múltiplos canais para tornar a análise significativa (Koenig et al., 2008). A
análise espectral em execução pode ser usada para interpretar visualmente a mudança na potência
do EIG. Como 3 cpm da energia total podem ser influenciados por artefatos, recomenda-se uma
análise a 6 cpm, quando se supõe que a energia total seja um indicador (Sasaki et al., 2004).
3.4. MARCADORES DE TRÂNSITO INTESTINAL
Como os métodos de auscultação intestinal e avaliação ultrassonográfica podem ser considerados

subjetivos (Sano et al., 2011), existem métodos objetivos que avaliam o trânsito intestinal, como
o uso de marcadores que avaliam quantitativamente e qualitativamente diversos fenômenos
biológicos ou nutricionais, e tornam possível a monitoração da taxa de passagem, a fim de
identificar e quantificar a concentração nas fezes (Bertonha et al., 2018; Machado et al., 2011).
O método mais indicado para determinar a digestibilidade aparente em equinos é o da coleta total
de fezes, que é trabalhoso, pois os animais devem ficar confinados para a coleta total das fezes
por um período mínimo de cinco dias, o que no caso dos equinos, é difícil, pelo grande volume
produzido (Maurício et al., 1996). Um cavalo normal de 500kg defeca aproximadamente 5 a 7
pilhas de esterco e produz 6L de urina diariamente. Alterações diminuídas ou súbitas na produção
de esterco podem indicar deterioração da motilidade GI (Holcombe, 2003).
Baseados nisso, diversos estudos vêm sendo feitos com o intuito de desenvolver métodos indiretos
ou indicadores. Todavia, os mesmos podem apresentar falhas e fornecer resultados diferentes da
coleta total, que é base de referência para validação dos diversos métodos existentes (Lanzetta et
al., 2009).
36
Para que uma substância seja escolhida como marcador, é necessário que não seja absorvida nem
digerida no aparelho digestivo, não modifique o comportamento normal dos demais nutrientes,
não provoque efeitos tóxicos para o animal, atravesse o trato digestório de maneira uniforme e
seja facilmente analisada, além de permanecer ligada a parte da digesta que será estudada (Kotb
e Lukey (1972).
Indicadores do metabolismo são usados para monitorar aspectos químicos e físicos da digestão,
promovendo estimativas qualitativas ou quantitativas da fisiologia animal (Owens e Hanson,
1992). A estimativa do fluxo de digesta, digestibilidade e a produção fecal de diversas espécies
são feitas através do uso de substâncias indicadoras. A indigestibilidade e a fácil determinação
são características fundamentais para os indicadores. Estes, devem ser administrados com o
alimento ou diretamente em algum segmento do aparelho digestório (Saliba e Cavalcanti, 2013).
Diferentes tipos de marcadores de trânsito intestinal estão disponíveis. Um marcador ideal é um

nutriente que se mistura homogeneamente na digesta, que não é absorvido ou secretado no TGI e
que pode ser quantificado nas fezes (Sales e Janssens, 2003). Uma das funções dos indicadores é
avaliar a taxa de passagem pelo TGI. A taxa de passagem pelo TGI é melhor descrita como o
tempo médio de retenção (TMR). Os tempos de trânsito da digesta diferem bastante entre as
diferentes partes do TGI. A passagem pelo estômago e intestino delgado é rápida (5 horas em
média), enquanto um tempo de retenção mais longo é registrado no ceco e cólon (35 horas em
média). A TMR pode ser estimada através do uso de marcadores de fase sólida e fase líquida (Van
Weyenberg et al., 2006).
Esses marcadores podem ser administrados aos cavalos por ingestão voluntária (Pagan et al.,
1998), em dose única por tubo estomacal (Orton et al., 1985), por seringa na cavidade oral
(Pearson e Merrit, 1991), misturados em um pellet (Todd et al., 1995) ou dados como fibra de
feno mordentada por cromo (Oliveira et al., 2007).
Os marcadores podem ser classificados em dois grandes grupos: indicadores externos e

indicadores internos. Os indicadores internos são constituídos por substâncias indigestíveis
presentes naturalmente em algum componente da dieta, por exemplo: sílica, lignina, nitrogênio
fecal, cromogênio, fibra em detergente neutro e fibra em detergente ácido indigestíveis, cinza
insolúvel em ácido e os N-alcanos (Saliba e Cavalcanti, 2013). Os indicadores externos consistem
em uma variedade de compostos inertes que não fazem parte da dieta e podem ser adicionados a
dieta ou fornecidos por via oral. Por exemplo o óxido crômico, os elementos terras raras, rutênio
fenantrolina, cromo mordante e a lignina purificada enriquecida (LIPE®), utilizados para fase
sólida. Existem indicadores utilizados para a fase líquida, entre eles o cobalto-EDTA, o cromo-
EDTA e o polietilenoglicol (PEG) (Saliba e Cavalcanti, 2013).
O óxido crômico é utilizado como um indicador externo, porem possui algumas limitações, pois
resultados podem ser superestimados pelas perdas no seu fornecimento e falhas na taxa de
recuperação nas fezes (Saliba, 2005b; Lanzetta et al., 2009).
Esferas radiopacas podem ser utilizadas para avaliar a motilidade, através da administração oral
e recuperação nas fezes. Estas podem ou não ser impregnadas com bário para exames
radiográficos subsequentes (Boscan et al., 2006). Este método, requer a coleta completa das fezes
durante vários dias após a alimentação, e a taxa de passagem das partículas é altamente
dependente do seu tamanho (Argenzio et al., 1974). Além disso, a contagem é realizada após a
37
realização de radiografias, podendo ocorrer sobreposição delas, o que prejudica a precisão dos
resultados (Sano et al., 2011).
O acetominofeno é frequentemente utilizado para avaliar a taxa de esvaziamento gástrico. Assim,

o aparecimento do acetominofeno no plasma após a administração intragástrica de uma solução
aquosa fornece uma avaliação razoável da taxa de esvaziamento gástrico de fase líquida (Doherty
et al., 1999). Os radioisótopos também podem ser utilizados em equinos para avaliar as taxas de
esvaziamento gástrico, tanto em fase sólida como em fase líquida, dependendo do tipo utilizado.
Contudo, essa técnica requer ambiente hospitalar com câmeras gama e instalações de isolamento
de radiação (Ringger et al., 1996).
A lignina purificada e enriquecida (LIPE®), é um indicador externo de digestibilidade que foi

desenvolvido especificamente para pesquisas. Este marcador apresentou acurácia em relação aos
dados obtidos com a coleta total de fezes em coelhos, caprinos (Moraes, 2007), bovinos (Ferreira
et al., 2009; Lima et al., 2008) e equinos (Lanzetta et al., (2009).
Lanzetta et al. (2009) avaliaram a eficácia do LIPE® para estimar a digestibilidade dos nutrientes
de dietas em equinos em comparação aos métodos de coleta total de fezes e do indicador de óxido
crômico. Os resultados do LIPE® foram similares aos determinados por coleta total. O método
demonstrou ser eficaz, economicamente viável, de fácil manuseio e determinação. A técnica
analítica utilizada para dosagem do indicador nas fezes é a espectroscopia no infravermelho
próximo, que é rápida, sensível e não destrutiva à amostra (Saliba e Cavalcanti, 2013). Na
validação desse método para equinos, a recuperação fecal do marcador foi semelhante ao obtido
com a coleta total de fezes, apresentando uma taxa de recuperação fecal de 95,94%, quando
comparado com a recuperação fecal do óxido crômico que foi de 83,73% (Bertonha et al., 2018;
Lanzetta et al., 2009; Lima et al., 2008; Machado et al., 2011).
Uma limitação na determinação do trânsito intestinal é a amostragem da digesta, pois ocorre
divisão nas fases líquida e sólida, por isso uma amostragem não representativa da digesta pode
acontecer quando se usa um único indicador, sendo o Lipe® um marcador exclusivo de fase
líquida. Para minimizar a possibilidade da digesta em se separar durante a coleta, recomenda-se
que sejam utilizados indicadores com afinidade pelas diferentes fases da digesta (líquida e sólida)
ou, então, que os indicadores estejam distribuídos uniformemente entre as fases (Faichney, 1980).
Já foi visto que tanto fatores relacionados ao animal (idade, peso corporal, exercício) quanto a
alimentação (proporção fluido:partícula, forragem:concentrado) podem influenciar no TMR,
consequentemente, pode-se obter conclusões contraditórias (Van Weyenberg et al., 2006).
3.5. BIOSSENSORES DE VIGILÂNCIA GASTROINTESTINAL ACÚSTICA

NÃO INVASIVA
Os biossensores da vigilância gastrointestinal acústica não invasiva (AGIS) fornecem registro

contínuos de sons GI, fora do limiar auditivo humano. Os sensores AGIS foram validados em
humanos e apresentaram 100% de sensibilidade e 97% de especificidade (Spiegel et al., 2014).
Recentemente, foram testados em cavalos, nos quais foram aplicados quatro biossensores AGIS
em locais padronizados (duodeno, ceco, linha média ventral, cólon dorsal direito). O AGIS foi
38
capaz de discriminar equinos que receberam xilazina daqueles que receberam NaCl a 0,9% com
precisão comparável à auscultação e ultrassonografia (VanderBroek et al., 2019).
4. ÍLEUS
A história do íleus e da cirurgia de cólica em equinos se entrelaçam em diversos momentos. A

primeira cirurgia de cólica relatada foi realizada em 1827 pelo cirurgião Hobday, docente do
Royal Veterinary College. A cirurgia foi feita pelo flanco e começou por voltas das 17h30 e
terminou às 2h30, sob anestesia de clorofórmio. A égua se recuperou, apenas para sucumbir 13
dias depois de obstrução e pneumonia. A partir desse caso, levaram muitos anos para se
aventurarem novamente na cirurgia abdominal. Na década de 70, cirurgiões começaram a operar
pela linha média, na busca de corrigir condições gastroenterológicas graves. Apesar das taxas de
sucesso serem baixas, obteve-se avanço rápido em diversos sentidos. Houve melhorias no manejo
anestésico e nas técnicas cirúrgicas que permitiram a realização de ressecção e anastomose
intestinal. Por volta dos anos 80, as taxas de sobrevivência estavam começando a melhorar pelo
menos nos primeiros um ou dois dias pós-operatório, quando se percebeu, que uma proporção de
cavalos submetidos à cirurgia obteve recuperação aparentemente satisfatória, para vir a óbito, dois
ou três dias após a operação. Esses animais apresentavam ruptura do estômago devido ao acúmulo
persistente de líquido proximal à válvula ileocecal. Apresentavam um abdômen quase silencioso,
aumentando a hemoconcentração e a frequência cardíaca, levando finalmente à insuficiência
cardíaca toxémica. Essa condição foi caracterizada como íleus pós-operatório (IPO) (Gerring,
1991).
4.1. DEFINIÇÕES DE ÍLEUS
A palavra íleus, pode ser facilmente confundida com ílio e íleo. Apesar de semelhantes, essas
palavras possuem significados diferentes. Ílio procede da palavra latina ilium, que é usada para
designar o osso da pelve. Em português, o termo íleo apresenta duplo significado, podendo se
referir tanto ao segmento distal do intestino delgado, como à síndrome de oclusão intestinal.
Trata-se de uma forma convergente, resultante da tradução das palavras latinas, ileum e ileus.
Ambas em latim provêm do grego ó ou eileós, que significa enrolar, torcer, dar voltas. Enquanto
que o termo íleus é um termo bem antigo, que se refere a síndrome de oclusão intestinal, que pode
ser aplicado a várias condições (Rezende et al., 2002).
No século XIX, o íleus foi classificado de acordo com a sua etiologia. O termo passou a ser
empregado de preferência para íleus paralítico ou adinâmico, por atonia intestinal, e vólvulos para
a torção de uma alça (Rezende et al., 2002). Recentemente, o termo íleus foi restrito a um estado
de peristaltismo reduzido ou ausente, como resultado de uma resposta patológica não mecânica
do TGI (Lisowski et al., 2018).
Como palavras homógrafas com significados diferentes devem ser evitadas na linguagem
científica, no presente trabalho, o termo íleus será usado para designar uma síndrome de inibição
funcional da motilidade propulsora e o termo íleo para o segmento distal do intestino delgado.
O termo íleus pós-operatório (IPO) pode ser descrito como a cessação ou redução do trânsito
gastrointestinal (GI) após estresse cirúrgico. Tanto na medicina humana como na medicina
veterinária, esforços têm sido feitos para estabelecer uma padronização na definição de íleus
(Lisowski et al., 2018). Freeman (2018) chama atenção para o fato de que apesar de ser definido
39
como um distúrbio funcional, o uso generalizado do termo IPO para todos os cavalos com
refluxo pós-operatório implica que o refluxo e o IPO são sinônimos. No entanto, eles não são.
Na medicina humana, há o IPO obrigatório e o prolongado. O IPO obrigatório ocorre

rotineiramente por 2-3 dias após uma cirurgia abdominal de grande porte. Enquanto, o IPO
persistente foi definido como uma falha na recuperação da motilidade GI no 4º dia pós-
operatório (Wells et al., 2019).
Na medicina equina, como descrito anteriormente, o termo íleus se refere a inibição da atividade
propulsiva do intestino. O íleus é comumente descrito como uma condição que ocorre após a
laparotomia podendo ser denominado íleus pós-operatório simples ou descomplicado. Sendo o
termo íleus complicado ou paralítico descrito como um distúrbio da motilidade intestinal por
um longo período após a cirurgia (Sanchez, 2018).
O termo íleus adinâmico também é utilizado na medicina equina, sendo definido como uma
obstrução funcional do trânsito aboral do conteúdo GI. A interrupção de qualquer um dos fatores
que contribuem para a função GI normal, incluindo eventos neurais, hormonais, químicos e
anatômicos, pode levar ao íleus adinâmico. O íleus adinâmico é uma complicação grave e
comum em cavalos após cirurgia GI, sendo responsável por 40% das mortes no pós-operatório
em equinos com crise abdominal (Holcombe, 2003).
Os termos “íleus paralítico” e “íleus adinâmico” foram popularizados devido ao fato de muitos
autores e clínicos presumirem que todo o TGI está paralisado no pós-operatório (Wells et al.,
2019). No entanto, alguns trabalhos têm demonstrado que na verdade não ocorre bem assim
(Patak et al., 2007; Huge et al., 2000).
Gerring (1992) classificou o íleus no cavalo em idiopático (dopaminérgico) e endotoxêmico. Essa

classificação foi baseada em um número limitado de estudos. A terminologia usada para descrever
uma variedade de manifestações clínicas diferentes de distúrbios da motilidade pós-operatória no
cavalo é confusa, com os termos íleo, íleus, íleus pós-operatório, íleo endotoxêmico, íleo
idiopático e íleo adinâmico usados inconsistentemente na literatura.
Apesar do IPO ser uma complicação bem reconhecida da cirurgia GI em cavalos, e de haver
inúmeros estudos retrospectivos sobre o tema, é difícil determinar a prevalência atual de IPO. Isso
ocorre por inúmeras razões, entre elas as diferenças metodológicas e inconsistências na definição.
No Brasil, os dados são mais escassos ainda devido à carência de registros detalhados a curto e
longo prazo, além da ausência de divulgação dos mesmos, por parte dos hospitais veterinários.
Na espécie equina, há diferentes critérios para a definição de IPO. Geralmente esses critérios são
baseados de acordo com a experiência clínica dos médicos veterinários envolvidos. O IPO pode
ser definido como um volume de refluxo gástrico >20L durante um período de 24 horas após a
cirurgia ou um volume >8L em qualquer momento de amostragem após a cirurgia (Cohen et al.,
2004; Roussel et al., 2001).
Atenção deve ser dada, ao fato de que apesar de todos os cavalos apresentarem algum grau de
IPO após cirurgia abdominal, nem todos apresentam refluxo e aqueles que tem refluxo, o IPO não
é a única causa. Assim, ao estudar os trabalhos relacionados a IPO, deve-se diferenciar a definição
de IPO e refluxo pós-operatório (RPO) (Freeman, 2018). O RPO, assim como o IPO tem origem
multifatorial. Dessa forma, o IPO pode ser um dos muitos fatores relacionados ao RPO após a
cirurgia do ID, com a maioria relacionado aos aspectos técnicos da cirurgia (Freeman et al., 2000).
40
4.2. PATOFISIOLOGIA DO ÍLEUS
Padrões normais de motilidade gastrointestinal (GI) são necessários para manter o trânsito da
ingesta e facilitar a digestão e absorção de nutrientes. Distúrbios do trato GI equino são
frequentemente encontrados e são frequentemente associados a uma interrupção nos padrões
normais de motilidade intestinal, complicando assim o tratamento da doença primária (Wong et
al, 2011).
Previamente, a hiperatividade adrenérgica, hipoatividade parassimpática, hiperatividade

dopaminérgica e reflexos enteroentéricos locais foram propostos como os possíveis gatilhos para
o desenvolvimento de IPO em cavalos (Gerring e Hunt, 1986). Para Ambrojo et al. (2018),
alterações gastrointestinais na transmissão dopaminérgica têm sido direta ou indiretamente
relacionadas à hipomotilidade e/ou íleo pós-operatório (IPO). Uma outra hipótese foi relacionada
com o desequilíbrio entre o sistema nervoso simpático e parassimpático. A hiperatividade
simpática (adrenérgica) culmina na redução da motilidade propulsiva e no aumento do tônus do
esfíncter. Enquanto a hipoatividade parassimpática (colinérgica) resulta em uma diminuição da
motilidade GI (Malone et al., 1996).
Adams (1988) observou níveis circulantes elevados de adrenalina, noradrenalina e dopamina após
cirurgia intestinal em humanos que apresentavam supressão intestinal. Em um modelo de IPO em
cavalos para avaliar o bloqueio adrenérgico específico, estimulação parassimpática e antagonismo
dopaminérgico, foram utilizados propranolol, ioimbina, betanecol e metoclopramida. Neste
estudo, a ioimbina sozinha e a associação com betanecol, exibiu melhora moderada, enquanto o
propranolol não obteve êxito. A metoclopramida apresentou os melhores resultados,
demonstrando o envolvimento dopaminérgico (Gerring e Hunt, 1986).
Entre os fatores de risco envolvido no desenvolvimento de IPO estão a porção envolvida,

tamanho, tipo de procedimento realizado, entre outros. Acredita-se que alguma anormalidade
no SNE e danos as células musculares que geram ondas lentas também contribua para o
desenvolvimento de IPO. Para Fleckenstein et al. (1982) e Yamamoto et al. (1999) a intercepção
no plexo mioentérico e submucoso e no fluxo sanguíneo na área de anastomose causa desordens
na motilidade intestinal após este procedimento.
Na medicina humana, o IPO persistente é considerado pela maioria dos autores como uma
continuação do IPO obrigatório. Alguns estudos demonstraram que essas condições apresentam
mecanismos e fisiopatologia diferentes e também podem resultar de disfunção em diferentes
partes do intestino (Wells et al., 2019).
Um modelo experimental de IPO foi desenvolvido em pôneis, através de laparotomia e trauma

no intestino delgado. O modelo apresentou grau reprodutível e reversível de atividade intestinal
deprimida que foi mais grave no estômago e no intestino grosso e mais persistente no último. O
cólon dorsal esquerdo foi a área mais refratária à ação dos fármacos (propanolol, ioimbina,
ioimbina + betanecol e metoclopramida). Tanto a atividade geral como a atividade cíclica foram
afetadas. A metoclopramida foi o único fármaco que restaurou totalmente a coordenação para
todos os ciclos no primeiro período de 18 horas (Gerring e Hunt, 1986).
Na espécie equina, levantou-se a hipótese do envolvimento da endotoxemia no IPO. No

experimento com cavalos hígidos, a infusão intravenosa de endotoxina resultou na inibição da
41
motilidade no estômago, cólon dorsal esquerdo e cólon menor, sem a presença de refluxo
nasogástrico (Doherty et al., 1999).
Na espécie equina, foi realizado um estudo avaliando a motilidade cecal por auscultação,
ultrassonografia e eletrointestinografia após jejunocecostomia. Neste estudo, foram identificados
três períodos pós-operatórios específicos: o período de redução da motilidade intestinal (dia 1 e 2
de pós-operatório), no qual havia uma diminuição da motilidade intestinal; o período instável de
recuperação parcial da motilidade intestinal (dia 3 e 7 de pós-operatório) e o período de completa
recuperação da motilidade intestinal (entre o dia 8 e 31 de pós-operatório), no qual a motilidade
intestinal retornava para padrão encontrado no pré-operatório. O restabelecimento completo da
motilidade cecal após jejunocecostomia leva em torno de um mês. Esse período é necessário para
a reconstrução da rede nervosa e suprimento sanguíneo e restabelecimento das funções
cooperativas da motilidade intestinal na área de anastomose (Sasaki et al., 2008).
A estimulação adrenérgica e dopaminérgica ocupam um papel central na etiologia do íleo pós-

operatório eqüino. O bloqueio a2adrenérgico específico é mais efetivo que o bloqueio p no pós-
operatório na superação da depressão da atividade intestinal. A coordenação da atividade gástrica
e intestinal parece ser interrompida pela hiperatividade dopaminérgica e isso tem um efeito
prejudicial considerável na propulsão. Assim, este rompimento é um forte candidato para a lesão
principal no íleo pós-operatório equino (Ambrojo et al., 2018; Tonini et al., 2004).
Fatores implicados na patogênese do IPO incluem manejo traumático do intestino, distensão

intestinal, presença de intestino desvitalizado e inflamação peritoneal e intestinal (Dabareiner et
al., 2001). A interrupção da motilidade propulsora normal, resulta no sequestro de fluido, gás e
ingesta no segmento do trato GI que é disfuncional e no intestino ou na área anormal. O íleus e a
distensão acompanhante ocorrem principalmente no estômago e no intestino delgado, mas podem
ocorrer no intestino grosso, especialmente com colite, endotoxemia ou isquemia após vólvulo de
cólon maior de 360º ou mais (Holcombe, 2003).
Diversos fatores podem estar relacionados com o desenvolvimento de IPO, entretanto, poucos
estudos foram conduzidos para identificar os fatores predisponentes na espécie equina. Um fator
limitante para enumerar esses dados é que os estudos ou foram realizados em uma única
instituição ou utilizaram uma definição diferente de IPO. Assim, ao analisar esses fatores, deve-
se levar em consideração a definição de IPO utilizada, a população em estudo, as práticas
cirúrgicas e o manejo peri e pós-operatório (Cohen et al., 2004). No quadro 1, é possível
observar os principais fatores de risco para o desenvolvimento de IPO em equinos.
Quadro 1 - Principais fatores de risco para o desenvolvimento de íleus pós-operatório (IPO) em equinos segundo
Cohen et al., (2004), Freeman et al., (2000) e Torfs et al., (2009).
FATORES DE RISCO PARA O DESENVOLVIMENTO DE IPO
Cavalos acima de 10 anos de idade Cirurgia >2 horas
Hematócrito >45% Presença de pulso elevado
Frequência cardíaca elevada Ressecção e anastomose do intestino delgado
Elevada concentração sérica de proteína Lesão estrangulativa do intestino delgado
Elevada concentração sérica de albumina Lesão estrangulativa do cólon ascendente
Elevada concentração sérica de glicose Comprimento da ressecção do intestino delgado
Presença de refluxo >8L Obstrução do intestino delgado
Anestesia >2,5 horas Isquemia do intestino delgado
42
O IPO está relacionado principalmente a cirurgias do ID, envolvendo ressecção e anastomose.
Desordens da motilidade cecal e região cecocólica ocorre de forma esporádica (Sanchez, 2018).
Em relação ao local da lesão, observou-se que a prevalência geral de IPO em cavalos com cólica
varia de 10 a 19%, aumentando para 50% quando apenas os cavalos com cólica do ID são levados
em consideração (Freeman et al., 2000; Mair et al., 2005). Lesões no intestino delgado aumenta
o risco de IPO quando comparada com lesões no intestino grosso (Cohen et al., 2004; Roussel et
al., 2001; Holcombe et al., 2009; Lefebvre et al., 2015a,b). Além disso a performance da
ressecção do ID e recuperação com intestino delgado isquêmico no abdômen pode aumentar o
risco de IPO (Mair e Smith, 2005). No entanto, a remoção do conteúdo via área da ressecção ou
por cecotomia não apresentou influência significativa na prevalência de IPO (Torfs et al., 2009).
Em outros animais, o IPO pode ocorrer após procedimentos cirúrgicos extraintestinais (Lisowski
et al., 2018; Little et al., 2001). O IPO em equinos, pode ocorrer com doença primária do cólon
maior, especialmente com a correção do vólvulo de cólon maior (Morton e Blikslager, 2002).
Entre animais, submetidos a cirurgia intestinal, o íleus de porções do trato intestinal distante do
local da lesão intestinal pode se desenvolver devido à mecanismos inflamatórios, neurais e pós-
operatórios. A hipomotilidade pode afetar todas as porções do trato intestinal, independente do
local da lesão intestinal (ou lesão não intestinal) (Fogle, 2019).
Maior hematócrito está associado à hipovolemia com ou sem choque concomitante. O aumento
da concentração sérica de proteína total foi consistente com hipovolemia e também foram
significativamente associados ao aumento da chance de IPO. Não esta claro se a hipovolemia
contribuiu diretamente para o desenvolvimento de IPO ou se é apenas um marcador para a
gravidade da condição clínica ou lesão anatômica. A determinação do hematócrito parece um
importante preditor de risco de IPO. Assim, quanto maior o hematócrito maior a chance de
desenvolvimento de IPO (Holcombe, 2003; Torfs et al., 2009).
A anestesia pode influenciar a motilidade intestinal em equinos, como refletido pela sua atividade
mioelétrica. Todavia, esses efeitos foram curtos e finalizaram 9 horas após o término da anestesia
(Freeman et al., 2000). A duração dos procedimentos cirúrgicos e a manipulação aumentam a
probabilidade de IPO, possivelmente como resultado da inflamação intestinal induzida. Lesões
mais graves podem exigir uma duração maior da cirurgia e que o risco de IPO pode estar
relacionado a gravidade da lesão e não a duração da cirurgia (ou anestesia) (Freeman, 2018).
Há evidências crescentes de que a IPO está associada à inflamação intestinal. O achado de que a
contagem de leucócitos, a contagem de neutrófilos, a proporção de alterações tóxicas observadas
nos neutrófilos, a contagem de leucócitos no líquido peritoneal e a concentração de proteína total
no líquido peritoneal foram aumentados entre cavalos com IPO em relação a cavalos sem IPO é
consistente com a hipótese de que a inflamação contribui para o desenvolvimento de IPO.
No entanto, esses achados também poderiam estar relacionados às diferenças entre os grupos IPO
e não IPO nas severidades e tipos de lesões intestinais que eles desenvolveram. Uma explicação
alternativa para a associação de IPO com contagem relativamente alta de leucócitos e neutrófilos
é a estimulação de vias associadas a uma resposta ao estresse. Existem evidências de que as vias
de sinalização do fator liberador de corticotrofina na resposta ao estresse modulam o
esvaziamento gástrico, incluindo o retardo do esvaziamento gástrico associado ao IPO (Freeman,
2018).
43
Em seres humanos, o íleus prolongado a partir do três ou cinco dias pós-operatório, corresponde
ao tempo relatado de recuperação da motilidade colônica normal após a cirurgia. O intervalo
para recuperar dentro deste período de tempo pode resultar na ocorrência de IPO persistente, ou
um estado inflamatório exagerado pode intervir para promover o IPO persistente. No pós-
operatório, o trânsito é prejudicado devido a motilidade anormal, porem o TGI não é
rotineiramente quiescente após uma cirurgia abdominal de grande porte (Wells et al., 2019).
A contratilidade do músculo liso é altamente dependente da temperatura. A exteriorização do

intestino durante a cirurgia, assim como a lavagem com fluidos em temperatura ambiente, pode
causar uma diminuição na temperatura do intestino delgado equino durante a laparotomia
exploratória.
Embora uma celiotomia de repetição precoce seja um tratamento reconhecido para o

desenvolvimento de IPO (Dunkel et al. 2015), também pode aumentar o risco disso, compondo a
inflamação mural existente e inibindo a motilidade intestinal (Boeckxstaens e de Jonge 2009).
Em cavalos, o IPO é mais comum após a cirurgia do intestino delgado do que do cólon (Proudman
et al. 2002) e os sinais clínicos predominantes parecem estar relacionados à disfunção do intestino
delgado. Essa diferença levou à conclusão de que o IPO em cavalos parece afetar amplamente o
intestino delgado (Roussel et al. 2001; Cohen et al. 2004), embora seja uma doença colônica em
pacientes humanos (Story e Chamberlain 2009).
Medicamentos analgésicos, incluindo xilazina e butorfanol, mostraram diminuir a motilidade

cecal (Lester et al., 1998; Rutkoski, Eades e Moore, 2001). Entretanto, a dor causa tremenda
estimulação simpática e também pode alterar a motilidade GI (Holcombe, 2003).O uso de
sedativos e o tempo de anestesia frequentemente são relatados como fatores de risco para o
desenvolvimento de íleus. O uso de alfa-2-agonista foi reportado como supressor da motilidade
duodenal (Merrit et al., 1998). No entanto, no estudo de Torfs et al. (2009), não houve
associação significativa entre o IPO e a sedação ou o tipo de sedativo utilizado.
4.3. SINAIS CLÍNICOS E CONSEQUÊNCIAS DO ÍLEUS
Em humanos, o IPO está associado a desconforto do paciente, permanência hospitalar

prolongada, custo de tratamento e outras complicações pós-operatórias, incluindo morbidade e
mortalidade, resultando em um impacto econômico estimado em U$$ 1,5 bilhão por ano apenas
nos EUA. A forma mais grave, o IPO persistente, ocorre em 10 a 30% dos pacientes submetidos
a cirurgia colorretal (Wells et al., 2019).
De forma similar, resultados indicam que o IPO tem impacto clínico nos cavalos afetados,
culminando com impacto financeiro. Os custos totais para cavalos com IPO são quase o dobro do
que para cavalos sem IPO. Cavalos com IPO passam mais tempo hospitalizados, assim, os custos
estão relacionados ao tipo de lesão (o tratamento de lesões no intestino delgado é maior do que
para lesões em outros locais), com a demora para serem alimentados no pós-operatório, com
fluidos cristaloides administrados IV, entre outros. Além disso, o IPO pode estar acompanhado
de outras alterações, o que é especialmente desafiador para os médicos. Embora possam estar
relacionados mais com o tipo e a gravidade das lesões, achados como laminite e drenagem
incisional são mais comuns entre equinos com IPO e são exemplos de complicações (Cohen et
al., 2004).
44
Na espécie equina, o IPO diminui consideravelmente a taxa de sobrevivência após a cirurgia
(Cohen et al., 2004). O declínio na motilidade intestinal causa distensão intestinal e desidratação
(Van Hoogmoed et al., 2004), culminando com o comprometimento do sistema circulatório
podendo levar a óbito. A taxa de letalidade do IPO na espécie equina varia de 14 a 52% (Freeman
et al., 2000; Cohen et al., 2004; Mair et al., 2005; Morton e Blikslager, 2002), enquanto que, nos
humanos, raramente é fatal (Senagore, 2007).
O IPO na medicina humana também tem sido relatado após cirurgias não GI, incluindo cirurgias
ortopédicas, procedimentos ginecológicos, entre outros. Na espécie equina, o IPO é quase que
exclusivamente associado a cirurgia GI (Lisowski et al., 2018). No entanto, uma condição que
ocorre mais comumente após anestesia geral e cirurgia extra-abdominal, particularmente após
procedimentos ortopédicos e do aparelho respiratório superior, foi considerada uma forma de IPO
na espécie equina. Foram descritos também outros casos que podem ocorrer espontaneamente em
animais com condição primária de dor, tais como uveíte ou tenossinovite séptica. Sinais de falha
no esvaziamento cecal podem aparecer de 3 a 5 dias após o procedimento (Sanchez, 2018).
De uma maneira geral, cavalos com íleus apresentam cólica, taquicardia, desidratação,
diminuição dos borborigmos e produção fecal, além de sequestro de fluido para o estômago. A
palpação retal e o exame ultrassonográfico podem revelar distensão do ID com raro ou ausência
de movimento da parede. A gravidade e a duração da estase intestinal variam de minutos a dias
(Sanchez, 2009).
Parâmetros do exame físico anormal sugestivos de íleus incluem depressão, anorexia, dor
abdominal, borborigmos diminuídos ou ausentes, distensão abdominal, taquicardia, membranas
mucosas congestas e tempo de preenchimento capilar prolongado (> 2 segundos). Ocorre
hemoconcentração e diminuição do volume circulante devido a falta de absorção adequada de
água e eletrólitos. Os principais desvios de fluidos ocorrem devido a hipersecreção no lúmen
intestinal e na cavidade peritoneal ou devido aos efeitos da endotoxemia. O líquido que se
acumula no lúmen do cólon, intestino delgado ou cavidade peritoneal é rico em sódio. As
endotoxinas têm efeitos intenso na distribuição de fluidos e pode causar redistribuição de até 20%
do volume plasmático nos leitos capilares esplênicos. Além das perdas de fluidos ricos em sódio,
o aumento da permeabilidade capilar levará à perda de albumina e água para o espaço
extravascular, esgotando ainda mais o volume plasmático e o volume intravascular (Holcombe,
2003). Como consequência do IPO, o animal pode apresentar um aumento do refluxo
enterogástrico que, caso não tratado, pode evoluir para ruptura do estômago (Dechant e Winfield,
2015).
4.4. UMA VISÃO GERAL DA PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE ÍLEUS
Como descrito anteriormente, disfunção da motilidade intestinal pode estar presente em todos os
cavalos após laparotomia (Freeman et al., 2000). Muitos desses casos são subclínicos
necessitando mínima ou até mesmo nenhuma intervenção específica (Sanchez, 2018). No entanto,
em casos persistentes, o tratamento deve ser adotado de forma imediata.
A motilidade GI é produzida por uma ação coordenada altamente complexa dos sistemas nervosos
entéricos e autonômicos. Diante dos múltiplos níveis de regulação para modular a motilidade,
existe uma miríade de tratamentos de IPO. Os tratamentos incluem não apenas o uso de agentes
procinéticos mas também é importante a adoção de uma terapia de suporte apropriada (Holcombe,
2003). Isso porque o IPO está associado a outras complicações (Fogle, 2019; Morton e Blikslager,
45
2002), com fatores de risco compartilhados (Morton e Blikslager, 2002), numa relação causa e
efeito, ou ambos (King e Gerring, 1988, 1991).
Por exemplo, a distensão e a estase do intestino delgado proximal a uma obstrução física ou
funcional não estranguladora leva à presença de refluxo pós-operatório (Freeman, 2017),
proliferação bacteriana intraluminal (Sachdev e Pimentel, 2013) e produção de endotoxina. A
lesão celular epitelial induzida pela distensão pré-operatória no intestino delgado (ID)
remanescente pode favorecer o extravasamento dessa endotoxina através da mucosa do ID,
provavelmente, sendo uma causa de síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) (Yu et
al., 2014).
Baseado nisso, a terapia suporte consiste em descompressão nasogástrica, hidratação por via
intravenosa, manutenção de eletrólitos e dependendo do quadro, nutrição parenteral. Vários
fármacos podem ser utilizados para o controle da dor, endotoxemia e da cascata inflamatória,
entre eles, o flunixim meglumine, polimixina B e plasma com anticorpos (Holcombe, 2003).
Apesar da terapia suporte ser bastante recomendada, esta deve ser realizada com cautela. Foi
verificado que a prevalência de IPO pode ser produto de diversos fatores. Diante disso, Freeman
et al., (2000) descreveram um protocolo de prevenção ou controle do IPO, no qual não se utiliza
rotineiramente agentes procinéticos nem sonda nasogástrica após a cirurgia. Em vez disso,
mantem um esquema de alimentação precoce a partir de 18 a 24 horas. Às 18h após a cirurgia,
um cavalo deve começar a ingerir pequenos punhados de feno de boa qualidade, o que parece
estimular a motilidade intestinal (Mitchell et al., 2005; Naylor et al., 2006) e evita complicações
induzidas pelo jejum.
Alguns fatores implicados na terapia suporte podem complicar o quadro de IPO. Como por
exemplo, a presença da sonda nasogástrica. Apesar do uso contínuo da sonda nasogástrica
apresentar vantagens no esvaziamento gástrico de pacientes com refluxo, a presença da sonda
pode trazer malefícios. Aumenta o desconforto do paciente, pode aumentar a morbidade em geral
e atrasar o retorno da função GI normal. Por este motivo, alguns autores recomendam que o
paciente permaneça monitorado e apenas quando o mesmo apresentar frequência cardíaca
elevada, é que se passa a sonda no intuito de promover a descompressão gástrica, evitando assim
a ruptura gástrica (Freeman et al., 2000).
Pagliari et al., (2014) demonstraram o benefício do uso da goma de mascar no estímulo da

motilidade em humanos. Partindo pelo mesmo princípio, foi realizado um estudo em cavalos no
qual obteve efeito benéfico.
A hidratação apesar de benéfica, pode predispor ao desenvolvimento de edema intestinal, quando

realizada de forma errônea. O edema intestinal causado pela hiperhidratação poderia contribuir
para o IPO iniciando ou propagando um perfil de transdução de sinalização que causa disfunção
contrátil intestinal (Shah et al., 2010).
Ao se pensar na prevenção e tratamento de IPO, deve-se levar em consideração o quão oneroso

pode ser o custo. O alto custo da cirurgia de cólica e do gerenciamento farmacológico no pós-
operatório pode levar à eutanásia por razões econômicas (Blikslager e Mair, 2014). Por este
motivo, a profilaxia e o tratamento precisam ser equilibrados (Freeman, 2017).
46
Quando se fala em procinéticos, uma gama de opções estão disponíveis. Contudo, a maioria
desses fármacos são extrapolados da medicina humana. Muitos são utilizados em cavalos há anos
baseados apenas em experiências anedóticas, com resultados conflitantes presentes na maioria
das vezes. Isso ocorre por diversos motivos, entre eles está na falta de consenso da definição do
IPO, como discutido anteriormente. Outro fator está associado aos resultados contrastantes entre
os estudos in vitro e in vivo, modelos experimentais, estudos clínico e teste em animais hígidos.
Inicialmente, o quadro de IPO foi associado a hipocalemia acentuada e hipocloremia. Por este
motivo, o tratamento inicial foi realizado sem êxito com suco de tomate concentrado via sonda
nasogástrica. Posteriormente, passaram a utilizar parassimpaticomiméticos, como o carbacol
também sem sucesso (Gerring, 1991).
A avaliação cuidadosa dos medicamentos que modulam os distúrbios GI e a compreensão

completa dos seus mecanismos de ação, efeitos e efeitos colaterais são pré-requisitos importantes
para o sucesso na terapia (Fogle, 2019).
Diante do desafio do IPO em equinos, com o passar dos anos, vários fármacos de diferentes
grupos foram testados: parassimpaticomiméticos (betanecol, neostigmina, antangonistas
adrenérgicos), benzamidas (metoclopramida, cisaprida, mosaprida, tegaserod), antagonista
opioide (N-metilnaltrexone e alvimopan), agonista motilin (eritromicina) e bloqueadores do canal
de sódio (lidocaína). Mesmo com todo o avanço e surgimento de novos fármacos, estudos recentes
com especialistas dos Colégios Europeu (Lefebvre et al., 2015) e Americano (Lefebvre et al.,
2015), demonstraram que a metoclopramida foi o segundo fármaco mais utilizado no tratamento
de IPO.
O primeiro estudo com a metoclopramida demonstrou que a administração até 6 horas do início
do IPO, produziu rápido restabelecimento da atividade da função normal do intestino. O fármaco
acelerou o trânsito de pequenos marcadores esféricos, indicando a restauração da atividade
propulsora quase normal através do canal alimentar. Neste estudo preliminar, a metoclopramida
já apresentava como fator limitante o risco de efeitos extrapiramidais (Gerring e Hunt, 1986).
Como a metoclopramida apresentava ação colinérgica, adrenolítica e antidopaminérgica central e

periférica, não foi possível determinar qual dessas ações foi mais importante, neste modelo.
Apesar dos aparentes benefícios da metoclopramida, em casos clínicos, efeitos colaterais no
sistema nervoso central, resultando em hiperexcitabilidade ou colapso, limitaram seu uso.
4.5. O PAPEL DA METOCLOPRAMIDA E DA BROMOPRIDA NO

TRATAMENTO DE ÍLEUS
Os compostos procinéticos têm a capacidade de estimular, coordenar e restaurar a motilidade

gástrica e intestinal. Como exposto anteriormente, o controle da motilidade GI é algo complexo
e envolve três mecanismos de controle: miogênico, neural e químico. Baseado nisso, agentes
farmacológicos capazes de influenciar a motilidade GI imitam ou antagonizam as ações de
substâncias endógenas (Steiner e Roussel, 1995).
A maioria dos estudos com procinéticos GI foram realizados em humanos. Por este motivo, uma
ampla variedade de informações estão disponíveis na literatura sobre os efeitos em seres humanos,
animais de laboratório e cães. Os cães servem de modelo para os humanos porque as propriedades
anatômicas e os padrões de motilidade de seus TGI são semelhantes (Steiner e Roussel, 1995).
47
Várias benzamidas modificadas alcançaram a consagração em todo mundo desde o final dos anos
60, como medicamentos antieméticos e/ou gastrocinéticos para humanos. A metoclopramida foi
identificada em meados da década de 1950 na França pelo Laboratoires Delagrange e descrita
pela primeira vez em 1964 por Louis Justin-Besaçon e Charles Laville. A descoberta se deu
durante a execução de um programa que objetivava melhorar as propriedades da procainamida,
um anestésico local e antiarrítmico cardíaco derivado da procaína. A cloração do anel benzeno da
procainamida (2-cloroprocainamida) aumentou significativamente a atividade antiemética em
cães. No entanto, verificou-se ausência da atividade sedativa das estruturas fenotiazínicas. Após
uma avaliação das estruturas relacionadas, observou-se que a metoxi-2-cloro-5-procainamida ou
metoclopramida, apresentava uma atividade anestésica local ou antiarrítmica cardíaca
negligenciável, mas capacidade de inibir o vômito induzido por apomorfina, hidgina e sulfato de
cobre em cães (Justin-Besançon et al. 1964).
A metoclopramida tem sido usada em humanos como antiemético desde os anos 60 (Vella et al.,
1985) e está disponível nos EUA desde 1979 (Lee e Kuo, 2010). Uma das características da
metoclopramida é que a mesma apresenta um mecanismo de ação menos específico e, portanto,
frequentemente estimula uma variedade de receptores entéricos, consequentemente podendo
apresentar efeitos colaterais. Por este motivo, inúmeras pesquisas são realizadas na busca de
desenvolver agentes bloqueadores e ativadores específicos para determinados receptores.
A metoclopramida possui ação antidopaminérgica ao nível dos receptores dopamina D2. Essa é a
base para a eficácia antiemética central do composto. Contudo, a metoclopramida também
bloqueia os efeitos gastrointestinais dos agonistas dopaminérgicos administrados local ou
sistematicamente (Brunton, 1996), interferindo também nos receptores de serotonina. O
antagonismo moderado dos receptores 5-HT3 e agonismo moderado dos receptores 5-HT4 (Costall
e Naylor, 1990), contribuem para o controle da secreção intestinal de serotonina e para a ação
procinética gastrointestinal (Turconi et al., 1991). A metoclopramida também apresenta
propriedades parassimpaticomiméticas indiretas, assim, ela pode atuar como inibidor das
isoenzimas da colinesterase do sistema nervoso central e/ou periférico e do TGI (Chemnitius et
al., 1996). As propriedades colinérgicas da metoclopramida parecem ser de importância primária,
pois a existência de receptores dopamina intestinais específicos ainda é motivo de controvérsia
em muitas espécies (Steiner e Roussel, 1995).
A infusão endovenosa continua de metoclopramida diminuiu a incidência e severidade de íleus

seguindo ressecção e anastomose do intestino delgado em cavalos (Dart et al., 1996). Apesar de
ser bastante utilizada em cavalos com IPO, alguns trabalhos demonstraram resultados
contrastantes. Gandini et al., (2005) demonstraram que a infusão contínua de metoclopramida
(0.04 mg/kg/h) não melhorou significativamente a taxa de sobrevivência e não diminuiu a
incidência e os sintomas de IPO em cavalos tratados em comparação aos indivíduos não tratados.
Neste estudo, observaram-se que os critérios para a definição de íleus foram a presença e a
duração de refluxo nasogástrico. Além disso, os cavalos do grupo tratado (infusão de
metoclopramida) foram os que apresentaram um quadro pior.
Como exposto anteriormente, um entrave na comparação dos estudos é a definição de IPO. Nieto
e Rakestraw (2000), observaram que a metoclopramida estimulou a atividade contrátil do piloro,
do duodeno proximal e do jejuno médio, demonstrando a capacidade de coordenação da
motilidade dos segmentos intestinais estimulados, ao invés de induzir a atividade contrátil
aumentada de forma aleatória.
48
Infusão de metoclopramida (0,125-0,25 mg/kg/h) adicionada a fluidos IV para reduzir o íleo pós-
operatório em equinos (Papich, 2016). A metoclopramida antagoniza o efeito da dopamina no
sistema nervoso central, porque atravessa a barreira hematoencefálica (Steiner e Roussel, 1995).
Como a bromoprida se apresenta de forma similar, supõe-se que a mesma apresente efeito
parecido.
A bromoprida é outro agente do grupo das benzamidas. A bromoprida é classificada como um

procinético intestinal de ação antidopaminérgica, sendo utilizada clinicamente no tratamento de
transtornos motores do trato gastrointestinal superior, incluindo dispepsia funcional, sintomas de
estase gástrica de etiologia variada e vômitos (Lima et al., 2014). Suas ações terapêuticas
procinética e antiemética se devem, respectivamente, ao bloqueio dos efeitos inibitórios
periféricos da dopamina sobre as fibras musculares do trato digestivo por meio do antagonismo
de receptores dopaminérgicos do tipo D2 e ao bloqueio desses receptores em regiões centrais
como a área postrema (Tonini et al., 2014).
Foram relatados efeitos colaterais no sistema nervoso central em humanos, cabras e cavalos após
a administração de metoclopramida, pois esse agente atravessa facilmente a barreira
hematoencefálica (Vito et al., 2015). Os fármacos antidopaminérgicos são modificadores da
motilidade GI e seus efeitos dependem da pré-existência de atividade motora (Steiner e Roussel,
1995).
Existe apenas um trabalho avaliando a eficácia da bromoprida no restabelecimento de um cavalo

com IPO. A bromoprida não é vendida nos países europeus e nos Estados Unidos o que confirma
a necessidade de estudos experimentais e clínicos sobre esse medicamento.
Em cavalos, tem sido usado para tratar IPO, mas efeitos adversos limitaram o uso. O uso em
animais (e doses) é baseado principalmente em estudos em animais de pesquisa, experiência em
pessoas ou experiência anedótica em animais. A maioria dos usos é para fins antieméticos gerais,
mas doses tão altas quanto 2 mg/kg têm sido usadas para prevenir vômitos durante a quimioterapia
do câncer (doses mais altas podem produzir efeitos de antiserotonina).
Os efeitos adversos estão relacionados principalmente ao bloqueio dos receptores dopaminérgicos

centrais. Efeitos adversos semelhantes aos relatados para outros antagonistas do receptor D2 de
ação central, como as fenotiazinas. Em cavalos, efeitos colaterais indesejáveis têm sido comuns
e limitam o uso terapêutico. Os efeitos adversos em cavalos incluem alterações comportamentais,
excitação e desconforto abdominal. Excitação de infusões IV pode ser grave.
Quando estamos nos referindo ao uso dos agentes procinéticos em equinos, temos que levar em
consideração tudo aquilo que já foi abordado anteriormente para estarmos a par da situação na
qual comumente o paciente equino irá se apresentar. Pacientes com íleus frequentemente sofreram
um enterectomia e anastomose. Por este motivo temos que levar em consideração também os
possíveis efeitos colaterais desses agentes na cicatrização intestinal e da parede abdominal.
Estudo semelhante também em condições sépticas demonstrou que a bromoprida não apresentou
efeito na cicatrização da parede abdominal (Oliveira et al., 2011).
49
4.6. SITUAÇÃO ATUAL DO ÍLEUS
Tendo em vista a ocorrência de IPO nos humanos e equinos, estudos têm sido desenvolvidos no
intuito de melhor compreender esta disfunção. No entanto, os distúrbios na motilidade,
resultando em trânsito GI prejudicado, ainda são pouco compreendidos.
Os estudos relacionados com IPO em cavalos, no período entre 2009 e 2019, abordaram revisões
de literatura (Lisowski et al., 2018; Augestod et al., 2010; Hudson et al., 2015; Doherty et al.,
2009; Okamura et al., 2009; Vether et al., 2014; Iropskaya et al., 2012; Burke et al., 2018; Salem
et al., 2016), estudos epidemiológicos (taxas de incidência e sobrevivência) (Freeman et al.,
2000), identificação de fatores de risco associados (Holcombe et al., 2009; Chai et al., 2018;
Hopster-Iversen et al., 2011) e determinação da eficácia de intervenções terapêuticas ou
profiláticas (Lefebvre et al., 2016ab; Torfs et al., 2009; Toppenbeck et al., 2013; The et al.,
2011; Guschlbauer et al., 2010; Nieto et al., 2013; Bauck et al., 2017). No entanto, há poucos
estudos realizados a respeito da fisiopatologia do IPO.
Alguns mecanismos da fisiopatologia do IPO são extrapolados de estudos realizados em outras

espécies (Lisowski et al., 2018). Os mecanismos do IPO envolvidos das diferentes espécies
podem ser distintos, já que há diferenças no mecanismo fisiológico da motilidade, características
anatômicas, etc (Fogle, 2019).
O padrão de atividade mioelétrico do estômago e do intestino delgado do cavalo, na forma de

complexo de migração mioelétrico, são similares aos de outras espécies de mamíferos, enquanto
que no ceco e cólon maior esses padrões são distintos, únicos e complexos, tais como a anatomia
dessa região (Hudson e Merritt, 2008).
Ultimamente, tem se dado muita atenção ao papel da inflamação. Para Freeman (2018), esse
foco restrito pode explicar o fracasso em fazer avanços importantes no manejo de cavalos com
essa complicação. O que ocorre de fato é que a fisiopatologia do IPO é multifatorial, e envolve
fatores neurais, inflamatórios, hormonais e farmacológicos. Embora se tenha que levar em
consideração esses fatores, a maioria dos estudos parece aplicar os resultados da pesquisa ao
caso clínico, sem levar em consideração as evidências clínicas. Por este motivo, Freeman (2018),
enfatiza que na espécie equina é necessário redirecionar o pensamento atual sobre IPO para
longe de uma abordagem que destaca predominantemente um distúrbio funcional e
gerenciamento médico, para uma abordagem que foca na prevenção cirúrgica.
5. CONCLUSÃO
A motilidade gastrointestinal equina é algo complexo que ainda não está completamente
compreendida. Diversos fatores estão envolvidos na patofisiologia do íleus. Diante das
particularidades encontradas na espécie equina, fica difícil extrapolar resultados obtidos em outras
espécies. Apesar do surgimento de novos fármacos, a metoclopramida foi eleita o segundo
fármaco mais utilizado na prevenção e tratamento de IPO, mesmo com o risco do
desenvolvimento de efeitos extrapiramidais.
50
CAPÍTULO II - AVALIAÇÃO DOS EFEITOS NEUROLÓGICOS DA
BROMOPRIDA E DA METOCLOPRAMIDA EM EQUINOS
RESUMO
Há poucos estudos avaliando os efeitos adversos da bromoprida e da metoclopramida na espécie

equina. Por este motivo, foi feito um estudo pré-clínico avaliando os efeitos neurológicos da
metoclopramida e da bromoprida em cavalos. Assim, cinco equinos hígidos ao exame físico,
SRD, castrados foram utilizados em um estudo cross-over randomizado, com o objetivo de avaliar
e comparar os efeitos neurológicos da administração intramuscular de metoclopramida,
bromoprida e solução RL (controle). Foram feitas avaliações do comportamento, grau de sedação,
reação ao toque e limiar nociceptivo mecânico. Inicialmente foi realizado um estudo piloto para
ajuste da dose de ambos os fármacos a serem utilizadas durante o experimento. Ajustaram-se
modelos de equações de estimativas generalizadas, que são modelos de regressão adequados a
dados com design experimental longitudinal com realização de medidas repetidas no mesmo
indivíduo ao longo do tempo. Foram incluídas como variáveis preditoras o tratamento, o tempo e
a ordem de aplicação do tratamento. Calculou-se também as diferenças par-a-par entre cada
tratamento em cada tempo (24 comparações), assim como as significâncias das diferenças dos
tempos em relação ao tempo inicial (i.e., tempo zero) para cada tratamento. No estudo piloto,
foram observados efeito extrapiramidal, nas doses de 0.3 mg/kg e 0.125 mg/kg de
metoclopramida e de 0.2 mg/kg, 0.1mg/kg e 0.05 mg/kg de bromoprida. A dose final utilizada no
estudo foi de 0.125mg/kg de metoclopramida e 0.025 mg/kg de bromoprida. Nestas doses a
metoclopramida apresentou efeito excitatório enquanto a bromoprida promoveu sonolência,
sedação e aumento do limiar nociceptivo.
Palavras Chaves: Sedação. Extrapiramidal. Cavalo. Benzamidas.
51
EVALUATION OF NEUROLOGICAL EFFECTS OF BROMOPRIDE AND
METOCLOPRAMIDE IN HORSES
ABSTRACT
There are few studies evaluated on the adverse effects of bromopride and metoclopramide in
horses. For this reason, a preclinical study was carried out, evaluating the neurological effects of
metoclopramide and bromopride in horses. Thus, five healthy horses for physical examination,
mixed breed, castrated were used in a randomized crossover study, with the aim of evaluating and
comparing the neurological effects of intramuscular administration of metoclopramide,
bromopride and Lactate Ringer solution (control). Behavior tests, degree of sedation, reaction to
touch and nociceptive mechanical threshold were performed. Initially, a pilot study was carried
out to adjust the dose of both drugs to be used during the experiment. Generalization equation
models were adjusted, which are the regression models used for data with longitudinal
experimental design with execution of repeated measures in the same individual over time. They
were included as predictive variables for treatment, time and treatment application order. Also
calculate the differences between treatments at each time (24 comparisons), as well as the
differences in time differences from the initial time (ie, zero time) for each treatment. No pilot
study, extrapyramidal effects were observed, with doses of 0.3 mg/kg and 0.125 mg/kg of
metoclopramide and 0.2 mg/kg, 0.1 mg/kg and 0.05 mg/kg of bromopride. A final dose used in
the study was 0.125 mg/kg of metoclopramide and 0.025 mg/kg of bromopride. At these doses of
metoclopramide, they have an excitatory effect while a bromopride promotes drowsiness,
sedation and increased nociceptive threshold.
Keywords: Sedation. Analgesia. Extrapyramidal. Equine. Benzamides.
52
1. INTRODUÇÃO
A metoclopramida é uma benzamida de primeira geração, comumente utilizada na espécie equina

como agente procinético. Diversos estudos demonstraram sua eficácia na prevenção e tratamento
de íleus pós-operatório (IPO). Em humanos, a metoclopramida é o antiemético mais amplamente
utilizado no contexto clínico hospitalar, mas seu uso é questionado devido aos possíveis efeitos
colaterais, tais como: sonolência, convulsões extrapiramidais e agitação (Silva et al., 2011).
Nos equinos, certos problemas potenciais com a administração de metoclopramida requerem

investigação para desenvolver um regime terapêutico adequado (Agass et al., 2017). Um estudo
realizado na década de 80 demonstrou que a dose utilizada de metoclopramida produziu alguns
efeitos colaterais do sistema nervoso central e houve variação individual na gravidade desses
efeitos (Gerring e Hunt, 1986). Mesmo assim, estudos realizados por Lefebvre et al. (2015a,b)
apontaram a metoclopramida como o segundo procinético mais utilizado em cavalos com íleus,
apresentando resultados satisfatórios no restabelecimento da motilidade intestinal (Doherty et al.,
1999).
A bromoprida, outra benzamida de primeira geração, apresenta anedoticamente efeito procinético

similar a metoclopramida com menor efeito colateral em cavalos. Palhares et al. (2003)
demonstraram que a bromoprida foi eficaz no tratamento de cavalos com IPO, sem apresentar
efeito extrapiramidal. Em humanos, a bromoprida tem sido usado com mais frequência na
gravidez e na infância. Nas crianças, há relatos de reação extrapiramidal. No entanto, há menos
relatos de reação extrapiramidal, em humanos, utilizando a bromoprida do que outros
medicamentos antidopaminérgicos, como a metoclopramida. Esse fato pode não retratar um efeito
colateral menor da bromoprida, mas refletir menos estudos sobre esse medicamento do que sobre
a metoclopramida (Barreira e Magaldi, 2009). Uma contribuição para esta condição é o fato da
bromoprida não ser comercializada nos EUA e em alguns países da Europa.
Tanto a metoclopramida como a bromoprida são benzamidas que atuam como

antidopaminérgicos. Por este motivo, estes fármacos podem ultrapassar a barreira
hematoencefálica e causar efeitos adversos, tais como hiperprolactemia e efeito distónico
extrapiramidal (Tonini et al., 2004). Não há estudos avaliando os efeitos sedativos e analgésicos
da bromoprida e da metoclopramida em equinos. Esses efeitos já foram descritos em seres
humanos e relacionados a estes fármacos (Barreira e Magaldi, 2009; Kandler e Lisander, 1993;
Pang et al., 2002).
Apesar dos aparentes benefícios clínicos da metoclopramida no tratamento de IPO, preocupações

sobre as reações extrapiramidais, como atividade locomotora descoordenada, transpiração,
excitação transiente e anormalidades comportamentais, limitaram o seu uso (Agass et al., 2017).
Não há dados sobre a bromoprida a respeito da manifestação desses efeitos em cavalos.
2. OBJETIVOS
Avaliar se a administração da dose única intramuscular de bromoprida ou de metoclopramida

promove efeitos colaterais neurológicos na espécie equina.
53
3.1. COMISSÃO DE ÉTICA NO USO DE ANIMAIS
3.2. ANIMAIS

3.3. AJUSTE DAS DOSES DE METOCLOPRAMIDA E BROMOPRIDA
As doses de metoclopramida e bromoprida foram obtidas após um experimento piloto. Na véspera

do experimento piloto, os animais foram submetidos a um jejum alimentar de 12 horas. Em
seguida, o animal foi contido em um tronco de contenção. Foram avaliados o comportamento,
grau de sedação, reação ao toque e limiar nociceptivo antes e após a administração dos fármacos.
Diante das doses descritas na literatura para metoclopramida, foi utilizada inicialmente a dose de
0.3 mg/kg, por via intramuscular (Bretas Viana, 2014). Como os animais apresentaram efeito
extrapiramidal a dose foi reduzida até 0.125 mg/kg, por via intramuscular.
Inicialmente, a dose de bromoprida utilizada foi baseada em estudos realizados em humanos, 0.2
mg/kg, por via intramuscular (Bretas Viana, 2014). Diante da presença de efeito extrapiramidal,
a dose foi reduzida diversas vezes até chegar a 0.025 mg/kg. O quadro 1, apresenta a descrição
do número de animais utilizados, a dose e o fármaco utilizado, além do número de animais que
manifestaram efeito extrapiramidal.
Quadro 1 - Descrição do número de animais, doses, fármacos, número de animais expostos e o número de animais que
apresentaram efeito extrapiramidal (EEP).
Fármaco administrado Dose Nº de animais expostos Nº de animais com EEP
Metoclopramida 0.3 mg/kg 3 3
Metoclopramida 0.125 mg/kg 5 1
Bromoprida 0.2 mg/kg 2 2
Quando sinais clínicos de EEP eram manifestados, o experimento piloto foi interrompido e o
equino colocado no piquete para evitar acidentes até a tranquilização dos mesmos.
3.4. ADMINISTRAÇÃO DOS FÁRMACOS

foram submetidos a três tipos de tratamento: bromoprida (BRO), metoclopramida (MET) e
54
controle (CONT), com intervalo mínimo de cinco dias entre eles. No tratamento BRO, foi
administrado 0.025 mg/kg de bromoprida, no MET, foi administrado 0.125 mg/kg de
metoclopramida e no CONT, foi administrado solução Ringer com lactato em um volume
intermediário, todos por via intramuscular (músculo semitendinoso).

seguida, o animal foi contido em um tronco de contenção, no qual foi avaliado o comportamento,
grau de sedação, reação ao toque e limiar nociceptivo.
Todas as avaliações foram feitas no tronco de contenção. Inicialmente, o animal era mantido duas
horas seguidas no tronco de contenção, sem água e alimento. Após esse período, o animal era
solto no piquete com disponibilidade de feno e água ad libitum. No dia do experimento, não foi
fornecido ração. Para as avaliações após duas horas, o animal era colocado no tronco de contenção
apenas durante a avaliação e em seguida era colocado no piquete.
3.5. AVALIAÇÃO DOS EFEITOS NEUROLÓGICOS
Os efeitos neurológicos foram avaliados de quatro formas: avaliação do comportamento, do grau

de sedação, da reação ao toque e do limiar nociceptivo. Para evitar que uma avaliação interferisse
na outra, as mesmas foram feitas sequencialmente (Quadro 2), antes (tempo zero) e 30, 45, 60,
90, 120, 180, 240, 300, 480, 720 e 1440 minutos após a administração dos tratamentos (CONT,
MET e BRO) para avaliação do comportamento e grau de sedação. E 30, 45, 60, 90, 120, 180 e
240 minutos após a administração dos tratamentos (CONT, MET e BRO) para avaliação da reação
ao toque e do limiar nociceptivo mecânico.
Quadro 2 - Sequência da avaliação dos efeitos neurológicos. Primeiramente foi feito a avaliação do comportamento
do animal tanto na forma descritiva como na forma de escores. Em seguida, foi avaliado o grau de sedação através da
medição em centímetros da altura da cabeça do animal em relação ao chão. Após essa avalição, foi colocado uma
máscara no animal. Um avaliador com o auxílio de um bastão de madeira de aproximadamente 1,5m de comprimento
avaliou o grau de reação ao toque (classificada em escores) para em seguida avaliar o limiar nociceptivo com a ajuda
de um dinamômetro de compressão portátil (avaliada em quilos).
AVALIACÃO NEUROLÓGICA
1º - Avaliação do comportamento
- Avaliação descritiva do comportamento.
- Avaliação em escores do comportamento.
2º - Avaliação do grau de sedação
- Avaliação da altura da cabeça em relação ao chão em centímetros.
3º - Avaliação da reação ao toque
- Colocação de máscara no cavalo com o intuito de impedir que a visualização do bastão possa interferir
nos resultados.
- Uso de bastão de madeira.
4º - Avaliação do limiar nociceptivo
Colocação de máscara no cavalo com o intuito de impedir que a visualização do bastão possa interferir
nos resultados.
Uso de dinamômetro de compressão portátil.
A descrição detalhada da metodologia utilizada em cada avaliação poderá ser visualizada nos
subtópicos a seguir.
55
3.5.1. Avaliação do comportamento
A avaliação do comportamento foi realizada de duas formas: classificadas em escores (Quadro 3)

e de forma descritiva.
A avaliação do comportamento foi feita antes (tempo zero) e 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300,
480, 720 e 1440 minutos após a administração dos tratamentos (CONT, MET e BRO). Todas as
avaliações foram feitas pelo mesmo avaliador.
Quadro 3 - Descrição dos dados e escores utilizados para avaliação visual do comportamento dos animais.
DADO CRITÉRIO ESCORE
Cabeça e orelhas baixas, sem relutância em se movimentar 0
Alerta, movimentos ocasionais de cabeça, sem relutância em se movimentar 1
APARÊNCIA
Inquietação, orelhas em alerta, expressões faciais anormais, pupilas dilatadas 2
Excitação, movimento corporal contínuo, expressão facial anormal 3
Sem sudorese 0
Leve sudorese ao toque 1
SUDORESE
Leve sudorese ao toque e gotas visíveis de suor 2
Sudorese excessiva, suor escorrendo 3
Sem chutar 0
Ocasionalmente (1 a 2 vezes em 5 minutos) 1
CHUTAR O
Frequentemente (3 a 4 vezes em 5 minutos) 2
ABDÔMEN
Excessivamente (>5 vezes em 5 minutos), tentativas intermitentes de deitar e
3
rolar
Sem cavar 0
Ocasionalmente (1 a 2 vezes em 5 minutos) 1
CAVAR O CHÃO
Frequentemente (3 a 4 vezes em 5 minutos) 2
Excessivamente (>5 vezes em 5 minutos) 3
Andar normal e quieto na posição quadrupedal 0
Ocasional transferência de peso, leves tremores musculares 1
POSTURA
Distribuição de peso anormal, rolar 2
Posição de micção, tremores, prostração 3
Sem sinais de desconforto, cabeça ereta 0
Movimentos laterais ou verticais intermitentes, olhar para o flanco (1 a 2 em 5
1
MOVIMENTOS min)
DE CABEÇA Movimentos laterais ou verticais intermitentes e rápidos, olhar para o flanco
2
(3 a 4 em 5 min)
Movimentos contínuos, olhas para o flanco excessivo (>5vezes em 5 min) 3
Normal ou não é fornecido 0
Hesita em comer 1
APETITE
Mostra pouco interesse, come pouco, não mastiga 2
Sem interesse 3
Presta atenção 0
RESPOSTA AO Resposta exagerada a estímulos auditivos 1
OBSERVADOR Resposta excessiva/agressiva a estímulos auditivos 2
Estupor, prostração, ausência de resposta a estímulo auditivo 3
Quando sinais clínicos graves, como comportamento agressivo e tentativas de pular o tronco
foram observados, o experimento foi imediatamente interrompido e o equino colocado no piquete
para evitar acidentes até a tranquilização dos mesmos.
56
3.5.2. Avaliação do grau de sedação
O grau de sedação foi avaliado através da mensuração da altura da cabeça do animal em relação
ao solo, com o auxílio de uma fita métrica fixada no tronco de contenção. O valor basal (tempo
zero) foi utilizado para calcular a porcentagem de variação dos demais momentos.
A avaliação do grau de sedação foi feita antes (tempo zero) e 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300,
480, 720 e 1440 minutos após a administração dos tratamentos (CONT, MET e BRO).
3.5.3. Avaliação da reação ao toque
Antes de iniciar a avaliação da reação ao toque, foi colocada uma máscara no animal, na qual
limitava o seu campo de visão, impedindo o mesmo de ter contato visual com o avaliador. Com
o auxílio de um bastão de madeira de aproximadamente 1,5 metros, foram avaliadas as reações
ao toque no lado esquerdo e direito da nuca, axila e virilha (Fig. 1) e classificadas em escores de
0 a 3 (Quadro 2).
Figura 1 - Representação esquemática das regiões de avaliação da reação ao toque de bastão (nuca - azul, axila – rosa
e virilha - amarelo) e das regiões de avaliação do limiar nociceptivo (tuberosidade da escápula - verde e tuberosidade
coxal - vermelho).
Quadro 4 - Escore de classificação da reação ao toque com bastão.

LOCAL CRITÉRIO ESCORE
Não reativo 0
Nuca Pouco reativo 1
Nuca direita
esquerda Reativo 2
Muito reativo 3
Não reativo 0
Axila Pouco reativo 1
Axila direita
esquerda Reativo 2
Muito reativo 3
Não reativo 0
Virilha Pouco reativo 1
Virilha direita
esquerda Reativo 2
Muito reativo 3
57
Todas as avaliações foram feitas pelo mesmo avaliador, antes (tempo zero) e 30, 45, 60, 90, 120,
180 e 240 minutos após a administração dos tratamentos (CONT, MET e BRO).
3.5.4. Avaliação do limiar nociceptivo
Um dinamômetro de compressão portátil (Instrutemp 20kg ITFG5020, São Paulo/Brasil) foi

utilizado para a avaliação do limiar nociceptivo mecânico em quatro pontos: tuberosidade da
escapula (esquerdo e direito) e tuberosidade coxal (esquerdo e direito) (Fig. 1). O dinamômetro
foi pressionado em cada ponto até o animal manifestar alguma reação, quando foi registrado, em
quilos, a pressão que ele suportou.
O estímulo mecânico (algometria de pressão) consiste em medir a quantidade mínima de pressão

que é capaz de produzir uma resposta de sensibilidade à dor. Um limiar nociceptivo mecânico
(LNM) baixo é indicativo de aumento da dor (Sullivan et al., 2008).
Todas as avaliações foram feitas pelo mesmo avaliador, antes (tempo zero) e 30, 45, 60, 90, 120,
180 e 240 minutos após a administração dos tratamentos (CONT, MET e BRO).
4. ANÁLISE ESTATÍSTICA
Inicialmente, ajustaram-se modelos de equações de estimativas generalizadas, que são modelos

de regressão adequados a dados com design experimental longitudinal com realização de medidas
repetidas no mesmo indivíduo ao longo do tempo (Guimarães e Hirakata, 2012). Foram incluídas
como variáveis preditoras o tratamento, o tempo e a ordem de aplicação do tratamento. O animal
foi incluído como um fator de agrupamento (“cluster”). As variáveis resposta foram os escores de
aparência e sensibilidade mensurados em várias regiões. Calculou-se o valor p global das três
variáveis preditoras, assim como o valor p das diferenças entre os três tratamentos entre si, sem
considerar as medidas no tempo. Calculou-se também as diferenças par-a-par entre cada
tratamento em cada tempo (24 comparações), assim como as significâncias das diferenças dos
tempos em relação ao tempo inicial (i.e., tempo zero) para cada tratamento.
A correlação não paramétrica de Spearman foi calculada para todos os pares de variáveis e as
correlações significativas a 5% de significância foram reportadas. As correlações foram
calculadas separadamente para metoclopramida e bromoprida.
Todas as análises estatísticas foram realizadas através do software R versão 3.5.1 (R Core Team,
2018).
5. RESULTADOS
5.1. AVALIAÇÃO DO COMPORTAMENTO
Ao analisar o comportamento dos animais, observou-se que nenhum apresentou sudorese e chutar
o abdômen. Como os animais passaram os primeiros 120 minutos no tronco de contenção, e sem
a disponibilidade de alimento, não foi possível avaliar alterações de apetite.
Observando a soma dos escores de aparência de cada animal e comparando as médias em cada
tratamento, a metoclopramida apresentou leve efeito excitatório até os 120 minutos após a
58
administração, entretanto a variabilidade entre os animais foi muito grande. Durante o mesmo
período, a bromoprida tendeu a apresentar um efeito contrário (Gráf. 1).
Gráfico 1 - Médias das somas dos escores de comportamento e seus respectivos intervalos de 95% de confiança para
cada tratamento em cada tempo. As letras acima de cada grupo representam as comparações múltiplas: a - diferença
significativa entre BRO (bromoprida) e CONT (controle); b – diferença significativa entre BRO (bromoprida) e MET
(metoclopramida) e c – diferença significativa entre MET (metoclopramida) e CONT (controle).
Comparando os resultados de cada tratamento com o tempo zero, observou-se que a bromoprida
apresentou valores médios significativamente menores nos minutos 30, 45 e 60. Neste período os
animais apresentavam um aspecto sonolento. Apesar da metoclopramida apresentar valores
médios maiores, indicando uma excitação, a variação entre os animais impossibilitou um efeito
significativo (Gráf. 2).
Gráfico 2 - Médias das somas dos escores de comportamento e seus respectivos intervalos de 95% de confiança para
cada tratamento (BRO – bromoprida, CONT – controle e MET – metoclopramida) em cada tempo. Os momentos
destacados com o asterisco são significativamente diferentes do tempo zero a 5% de significância.
Alguns animais apresentaram efeitos extrapiramidais, sendo a maioria do piloto. Foi realizado um
piloto para o ajuste da dose da metoclopramida e da bromoprida. A descrição das doses,
medicamentos e sinais estão descritos no quadro 5.
Apenas um animal do grupo metoclopramida, na dose 0.125 mg/kg apresentou efeito
extrapiramidal (Fig. 2), enquanto, nenhum animal do grupo bromoprida na dose de 0.025 mg/kg
apresentou efeito extrapiramidal.
59
Quadro 5 - Descrição do número de animais, doses, fármacos, início, duração e descrição dos efeitos extrapiramidais
(EEP), durante as fases de ajuste de dose (piloto) e experimental.
Nº de animais
Dose e fármaco Duração
com EEP/Nº de Sinais de EEP Início
administrado do efeito
animais expostos
Animal 1 – Inquietação, leve desconforto abdominal, olhar para o
flanco, troca de apoio e fasciculações musculares.
Animal 2 e 3 - Taquicardia, taquipneia, dilatação das narinas e da
pupila, inquietude, abaixar da cabeça colocando as mesmas entre
3/3 0.3 mg/kg de
os membros, busca por alimento, movimentos mastigatórios com 60 min 60 min
100% Metoclopramida
movimento horizontal da mandíbula exacerbado até o momento
que pulou o tronco de contenção. Agressividade, manoteando,
escoiceando e mordendo quando alguém tentava se aproximar
dos mesmos. Perseguiu um dos ajudantes e tentou atingi-lo.
Animal 1 – Inquietação, leve desconforto abdominal, olhar para o
flanco, troca de apoio e fasciculações musculares.
Animal 2 - Taquicardia, taquipneia, dilatação das narinas e da
2/2
0.2 mg/kg de Bromoprida pupila, inquietude, abaixar da cabeça colocando as mesmas entre 60 min 30 min
100%
os membros, busca por alimento, movimentos mastigatórios com
movimento horizontal da mandíbula exacerbado até o momento
que pulou o tronco de contenção.
1/5 0.125 mg/kg de Inquietação, cavar, olhar para o flanco, colocar a cabeça entre os
10 min 50 min
20% Metoclopramida membros, agressividade, taquipneia, rolar e coices no ar.
Dilatação das narinas, abaixar da cabeça colocando a mesma
2/2 entre os membros, inquietação, sapatear, busca desesperada por
0.1 mg/kg de Bromoprida 40 min 45 min
100% alimento, mastigação com movimento horizontal da mandíbula
exacerbado, dilatação da pupila e saltar o tronco.
Dilatação das narinas, abaixar da cabeça colocando a mesma
2/2 0.05 mg/kg de entre os membros, inquietação, sapatear, busca desesperada por
40 min 45 min
100% Bromoprida alimento, mastigação com movimento horizontal da mandíbula
exacerbado, dilatação da pupila e saltar o tronco.
0/5 0.025 mg/kg de
- - -
0% Bromoprida
60
Figura 2 - Cavalo apresentando efeito extrapiramidal (EEP) após a administração de metoclopramida na dose de 0.125
mg/kg. O animal apresentou inquietação (A, B, C, D, E e F), busca desesperada por alimento (A), cavar (B), coices no
ar (C) e rolar (D, E e F). Os efeitos se iniciaram 10 minutos após a administração da metoclopramida e duraram em
torno de 50 minutos.
A B
C D
E F
61
5.2. AVALIAÇÃO DO GRAU DE SEDAÇÃO
Em relação ao grau de sedação pela altura da cabeça, poucas diferenças foram observadas entre
os tratamentos. Apesar da bromoprida tender a apresentar menores valores que o tempo zero, esse
valor foi significativo apenas aos 90 minutos (Gráf. 3).
Gráfico 3 - Médias da altura da cabeça (cm) e seus respectivos intervalos de 95% de confiança para cada tratamento
(BRO – bromoprida, CONT – controle e MET – metoclopramida) em cada tempo. Os momentos destacados com o
asterisco são significativamente diferentes do tempo zero a 5% de significância.
5.3. AVALIAÇÃO DA REAÇÃO AO TOQUE
A bromoprida apresentou valores significativamente menores do que o tempo zero, nos minutos
30, 60, 90, 180 e 240. Apesar da metoclopramida tender a apresentar menores valores do que o
tempo zero, a variação entre os animais foi grande, não havendo diferença estatística (Gráf. 4).
Gráfico 4 - Médias das somas dos escores da avaliação da reação ao toque e seus respectivos intervalos de 95% de
confiança para cada tratamento em cada tempo. Os momentos destacados com o asterisco são significativamente
diferentes do tempo zero a 5% de significância.
5.4. AVALIAÇÃO DO LIMIAR NOCICEPTIVO
A bromoprida apresentou valores médios do limiar nociceptivo maiores do que o tempo zero, nos
minutos 30, 45, 60 e 120. Nenhum efeito nociceptivo foi verificado no grupo controle e
metoclopramida (Gráf. 5).
62
Gráfico 5 - Médias das somas dos limiares nociceptivos (kg) e seus respectivos intervalos de 95% de confiança para
cada tratamento em cada tempo. Os momentos destacados com o asterisco são significativamente diferentes do tempo
zero a 5% de significância.
6. DISCUSSÃO
Em humanos, a metoclopramida e a bromoprida foram associados a outros efeitos adversos além

da reação extrapiramidal, tais como: sedação, sonolência e diarreia (Epifanio et al., 2018). Diante
da ausência de trabalhos avaliando os efeitos tóxicos da metoclopramida e da bromoprida na
espécie equina, este é o primeiro estudo avaliando os efeitos neurológicos destes fármacos em
cavalos hígidos ao exame físico.
As doses de metoclopramida e bromoprida foram obtidas após um experimento piloto.

Inicialmente, a dose de bromoprida utilizada foi baseada em estudos realizados em humanos, 0.2
mg/kg por via intramuscular (Bretas Viana, 2014), porem o animal apresentou efeito
extrapiramidal. A dose foi reduzida pela metade, 0.1 mg/kg e novamente dois animais
apresentaram efeito extrapiramidal. De acordo com Palhares et al. (2003), a administração de 20
mg de bromoprida por animal diluído em solução fisiológica 0,9% administrada por infusão
endovenosa lenta, t.i.d., não causou efeito extrapiramidal em animais com íleus pós-operatório.
Por este motivo, a dose inicial de 0.2 mg/kg foi reduzida para 1/4 da dose, 0.05 mg/kg e aplicada
por via intramuscular, totalizando 20 mg de bromoprida para um animal de 400kg. No entanto,
dois animais também apresentaram efeito extrapiramidal. Dessa forma, a dose foi reduzida para
1
/8 da dose inicial, 0.025 mg/kg por via intramuscular. Com essa dose, o animal não apresentou
efeito extrapiramidal, apresentando um certo grau de sedação. Assim, a mesma foi escolhida para
ser utilizada no experimento.
Diante das variedades de doses descritas na literatura para metoclopramida, foi utilizada
inicialmente a dose de 0.3 mg/kg, por via intramuscular (Bretas Viana, 2014). Como o primeiro
animal apresentou um efeito extrapiramidal leve, a mesma dose foi utilizada em outros dois
animais. Todavia, ambos apresentaram efeito extrapiramidal. Diante disso, a dose foi reduzida
para 0.125 mg/kg por via intramuscular.
Ao avaliar os escores de comportamento dos animais, observou-se que a metoclopramida na dose
de 0.125 mg/kg apresentou efeito excitatório até 120 minutos, enquanto a bromoprida apresentou
efeito contrário. Foi observado que os animais sob efeito da bromoprida apresentavam-se mais
sonolentos. Sonolência foi relatada como efeito adverso mais comum da metoclopramida,
bromoprida e ondansetrona em humanos (Epifanio et al., 2018). Contudo, no presente estudo,
apenas a bromoprida apresentou este efeito.
63
A metoclopramida tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica e causar graves
efeitos colaterais centrais (Ambrojo et al., 2018). De acordo com um levantamento realizado em
humanos, os efeitos extrapiramidais após o uso de metoclopramida dependem da idade e do sexo.
Esses efeitos são mais comuns em jovens e mulheres, especialmente com idade entre 12 e 19 anos
(Bateman et al., 1985). Como o presente estudo só foi realizado em equinos machos, não se pôde
comparar o efeito sexo, todavia, o único cavalo que não apresentou efeito extrapiramidal nas
doses mais elevadas de bromoprida (0.2 mg/kg) e metoclopramida (0.3 mg/kg) foi o animal mais
velho do grupo (12 anos de idade), durante o experimento piloto.
O avanço da idade declina a densidade de receptores D2 em ratos (O’Boyle e Waddington, 1984)

e no núcleo caudado, putâmen e córtex cerebral frontal do homem (Wong et al., 1984). Nos
equinos, foi demonstrado que o envelhecimento diminuiu as concentrações de dopamina na
medula espinhal de éguas adultas quando comparadas com éguas pré-púberes (Melrose et al.,
1990). Esses resultados poderiam ser uma justificativa para a ausência de efeito extrapiramidal
apenas neste animal na dose mais elevada. Como também pode ser a justificativa para a presença
de efeito extrapiramidal de metoclopramida na dose de 0.125 mg/kg, 10 minutos após a aplicação.
Isso porque, o único animal que apresentou este efeito era o mais novo do grupo (4 anos). Além
disso, o comportamento ansioso e errático preexistente do animal pode predispor ao
desenvolvimento de efeitos extrapiramidais (Ritter et al., 2008; Agass et al., 2017). Apesar de
todos os animais exibirem-se hígidos ao exame físico, foi observado que esse animal apresentava
avaliação bioquímica indicativa de lesão hepática crônica. A lesão hepática reportada pode estar
associada com o desenvolvimento de efeitos extrapiramidais pelo uso da metoclopramida, mesmo
em doses consideradas terapêuticas.
Todos os procinéticos com propriedades antagonistas dos receptores D2 induzem reações
extrapiramidais, embora em extensões diferentes (Tonini et al., 2004). De acordo com Tomelin e
Tonelli (2012), a bromoprida, como qualquer procinético antidopaminégico, pode causar
sintomas extrapiramidais. Embora, esses efeitos sejam mais raros com esse agente do que com
outros procinéticos que se liga com maior afinidade ao receptor D2.
Em humanos, a ocorrência de reação extrapiramidal em doses clínicas de metoclopramida foi de
1% e menor que 1% com a bromoprida. A diferença entre os fármacos pode estar associada à
constante de dissociação, ou seja, o poder de se ligar aos receptores D2 e causar efeito
extrapiramidal.
Outro fator que é descrito na literatura e poderia precipitar reações adversas, seria a associação
com outros fármacos (Bateman et al., 1985). Entretanto, esses animais não foram expostos a outro
tipo de medicamento por pelo menos 15 dias antes do início do experimento. Após o início do
mesmo, houve um intervalo mínimo de cinco dias entre os tratamentos.
Agass et al. (2017) descreveram efeitos extrapiramidais após administração de 0.25mg/kg de
metoclopramida por via subcutânea, q.i.d., no pós-operatório de uma potranca. A metoclopramida
foi administrada 1,5h após o término da cirurgia e o animal começou a apresentar sinais
neurológicos 60 min após a dose das 50 h. Os sinais apresentados por essa potranca foram
semelhantes aos descritos no presente relato. O animal começou a escavar com ambos os
membros torácicos de forma maníaca e violenta. Ele mastigava repetidamente seus flancos e
rangia os dentes de forma furiosa, com excursões laterais excessivas da mandíbula. Tentativas
intermitentes de pressionar a cabeça contra o chão entre os membros anteriores foram feitas com
a cabeça sendo repetidamente esfregada entre os membros anteriores. A potranca não poderia ser
distraída ou impedida de exibir esses comportamentos furiosos. Depois de 30 min, a potranca
64
ficou em decúbito lateral e continuou mastigando e com movimento de pedalada nos membros
torácicos.
De acordo com Agass et al. (2017), os efeitos extrapiramidais começaram 60 minutos após a
administração subcutânea de metoclopramida e cessaram após a administração de agonistas alfa-
2 e dopamina. No estudo piloto, dois animais apresentaram efeitos extrapiramidais após uso de
metoclopramida na dose de 0.3 mg/kg por via intramuscular, 60 min após a administração. Apenas
um animal apresentou efeito extrapiramidal na dose de 0.125 mg/kg, neste, os efeitos se iniciaram
10 minutos após a administração. Nos três animais os efeitos cessaram após aproximadamente
50-60 minutos do início do quadro, sem a necessidade da administração de qualquer fármaco.
Apesar dos trabalhos utilizarem vias de administração diferentes, pode-se concluir que o uso de
agonistas alfa-2 e dopamina para cessar os efeitos neurológicos da metoclopramida podem ser
questionados.
Como não há estudos farmacocinéticos da metoclopramida em equinos, não se sabe qual o tempo
de excreção deste fármaco. Em humanos, o pico de concentração sérica de metoclopramida ocorre
30 minutos após administração subcutânea, retornando aos níveis normais após 4 horas (Mc
Callun et al., 1991).
A reação extrapiramidal em humanos é descrita como desconforto físico e inquietação mental. É
relatado que a pessoa se sente desconfortável em qualquer posição, ficando impossibilitada de se
concentrar em atividades básicas com a necessidade de produzir movimentos pelo corpo como
uma forma de aliviar parcialmente o desconforto (Tomelin e Tonelli, 2012). Blefaroespasmo
(encerramento palpebral), crises bucolinguais (movimentos de deglutição ou mastigação
repetitivos, engasgos, protusão da língua, assimetria facial), crises oculógiras (desvio conjugado
do olhar), distonia (disfonia, estridor, disfagia), torcicolo (contratura cervical mantida ou
espasmódica, desvio lateral da cabeça), opistótono (hiperextensão do tronco) e movimentos
repetidos de extensão e flexão dos membros inferiores são alguns dos achados descritos em
humanos (Barreira e Magaldi, 2009; Cadete et al., 2018; Campbell, 2001). Apesar de não haver
estudos descrevendo os efeitos extrapiramidais na espécie equina, no presente estudo, observou-
se manifestações similares a de humanos.
As reações adversas extrapiramidais pelo uso da bromoprida e da metoclopramida ocorrem

devido ao fato de ambos agirem como agentes antidopaminérgicos. Como tais, atuam através do
bloqueio dos receptores dopamina do trato gastrointestinal (TGI) e sistema nervoso central
(SNC). No TGI, o bloqueio desses receptores permite estimular a motilidade GI, aumentar o tônus
do esfíncter esofágico inferior, inibir a produção de secreções e diminuir o fluxo sanguíneo para
as mucosas. Enquanto no SNC, o bloqueio esta associado a efeitos adversos extrapiramidais
(Ambrojo et al., 2018).
Bateman et al., (1978) mencionaram pela primeira vez um provável efeito sedativo da
metoclopramida em humanos, quando a mesma foi administrada por via intravenosa. O efeito
sedativo, durou entre 1 e 3 horas. Não há trabalhos avaliando os efeitos sedativos e analgésicos
da metoclopramida nem da bromoprida em cavalos.
No presente trabalho, a avaliação do grau de sedação através altura da cabeça não demonstrou
resultados significativos entre os tratamentos. Muitas vezes, apesar do animal apresentar um certo
grau de sonolência, o mesmo não era refletido na altura da cabeça. No entanto, quando se
observou o grau de reação ao toque, a bromoprida apresentou efeito sedativo até 240 min. A
65
metoclopramida apresentou uma tendência de efeito sedativo porem não foi significativo devido
ao desvio padrão.
Okamura et al. (2009) descreveram evento de queda após depressão em um cavalo, após a
administração de 0.2 mg/kg de metoclopramida por via oral. Como a metoclopramida inibe os
receptores de dopamina, um efeito extrapiramidal similar à diminuição de liberação de dopamina
foi relatado no SNC.
A avaliação do limiar nociceptivo (analgesiometria) é utilizado experimentalmente, para

determinar a eficácia de analgésicos e anestésicos, e clinicamente para avaliar hiperalgesia em
animais em condições naturalmente dolorosas ou após cirurgia. O teste consiste em aplicar um
estímulo quantificável em uma parte do corpo até que se obtenha uma resposta comportamental
ou fisiológica. Em cavalos, já foram utilizados estímulos elétrico, térmico e mecânico (Love et
al., 2011). O LNM dos equinos sob efeito da bromoprida, apresentou valores significativamente
mais elevados do que o tempo zero, nos tempos: 30, 45, 60 e 120 minutos. Este efeito não foi
observado na metoclopramida nem no grupo controle.
Ainda não se sabe qual o mecanismo envolvido no aumento do limiar nociceptivo mecânico. A
bromoprida além de ter efeito antidopaminérgico, tem efeito antiserotoninérgico principalmente
no receptor 5-HT3. Bloqueadores específicos do receptor 5-HT tem ação analgésica em alguns
modelos experimentais de dor (Moss e Sanger, 1990).
7. CONCLUSÃO
A dose de 0.2 mg/kg de bromoprida utilizada em humanos, não é recomendada para uso em
equinos hígidos ao exame físico devido ao risco do desenvolvimento de efeitos colaterais
extrapiramidais. A dose de 0.025 mg/kg de bromoprida, por via intramuscular, apresentou efeito
sedativo e aumentou o limiar nociceptivo de equinos hígidos ao exame físico.
66
CAPÍTULO III - AVALIAÇÃO DO EFEITO PROCINÉTICO DA BROMOPRIDA
E DA METOCLOPRAMIDA EM EQUINOS
RESUMO
A metoclopramida é um fármaco comumente utilizado como agente procinético na espécie

equina, porém apresenta como fator limitante efeito colateral extrapiramidal. Na busca de um
fármaco que apresente efeitos procinéticos similares ao da metoclopramida e maior segurança,
foi realizado um estudo pré-clínico com a bromoprida. Assim, cinco equinos hígidos ao exame
físico, SRD, castrados foram utilizados em um estudo cross-over randomizado, com o objetivo
de avaliar e comparar os efeitos procinéticos e no trânsito gastrintestinal da administração
intramuscular de metoclopramida (0.125 mg/kg) ou bromoprida (0.025 mg/kg) ou solução RL.
Foram avaliados a motilidade intestinal por auscultação e ultrassonografia e o trânsito intestinal
utilizando o método Lipe®. Para ambos objetivos, ajustou-se um modelo de equações de
estimativas generalizadas. Foram incluídas como variáveis preditoras o tratamento, a região, a
ordem de aplicação e o tempo. A variável resposta foi o escore de motilidade e o número de
contrações intestinais. Aplicou-se a correção de Tukey nos testes de comparações múltiplas. Por
fim, calcularam-se os respectivos intervalos de 95% de confiança para a média dos escores. Em
todos os testes assumiu-se um nível de significância de 5%. A média do escore de motilidade por
auscultação não apresentou diferença estatística. A avaliação da motilidade por ultrassonografia
demonstrou que o número de contrações no ceco e no cólon foi maior após o uso da bromoprida
em comparação com a metoclopramida e o grupo controle. Não houve diferença estatística entre
os tratamentos, na avaliação do trânsito intestinal com Lipe®. Diante de tais achados, concluiu-
se que a bromoprida apresentou efeito procinético e potencial diminuição do trânsito intestinal e
aumento da taxa de passagem em cavalos hígidos ao exame físico, em comparação a
metoclopramida e o grupo controle.
Palavras Chaves: Motilidade. Ecografia. Cavalo. Benzamidas.
67
EVALUATION OF THE PROCINETIC EFFECT OF BROMOPRIDE AND
ABSTRACT
Metoclopramide is a drug commonly used as a prokinetic agent in horses, but it has an

extrapyramidal side effect as a limiting factor. In the search for a drug that has prokinetic effects
similar to that of metoclopramide and greater safety, a preclinical study with bromopride was
carried out. Thus, five healthy horses on physical examination, mixed breed, castrated were used
in a randomized cross-over study, with the objective of evaluating and comparing the prokinetic
and gastrointestinal effects of intramuscular administration of metoclopramide (0.125 mg/kg) or
bromopride (0.025 mg/kg) or Lactate Ringer solution. Intestinal motility by auscultation and
ultrasound and intestinal transit were evaluated using the Lipe® method. For both objectives, a
model of generalized estimation equations was adjusted. Treatment, region, order of application
and time were included as predictive variables. The response variable was the motility score and
the number of intestinal contractions. Tukey's correction was applied in the multiple comparison
tests. Finally, the respective 95% confidence intervals were calculated for the mean of the scores.
In all tests, a significance level of 5% was assumed. The average of the auscultation motility score
showed no statistical difference. The assessment of motility by ultrasonography demonstrated that
the number of contractions in the cecum and colon was higher after the use of bromopride
compared to metoclopramide and the control group. There was no statistical difference between
treatments in the evaluation of intestinal transit with Lipe®. In view of these findings, it was
concluded that bromopride had a prokinetic effect and a potential decrease in intestinal transit and
an increase in the rate of passage in healthy horses on physical examination, in comparison to
metoclopramide and the control group
Keywords: Motility. Echography. Equine. Benzamides.
68
1. INTRODUÇÃO
O íleus pós-operatório (IPO) é uma das principais complicações de cavalos submetidos à cirurgia
abdominal, levando ao aumento do tempo de internação e custos decorrentes. Avanços na
compreensão do desenvolvimento de IPO em equinos baseiam-se principalmente em pesquisas
realizadas em humanos e roedores (Lisowski et al., 2018).
Mecanismos fisiológicos, fisiopatológicos e farmacológicos importantes envolvidos no controle

intrínseco da motilidade gastrintestinal incluem vias colinérgicas, adrenérgicas, dopaminérgicas,
serotoninérgicas e mediadas por opióides (Browning e Travagli, 2014). Assim, apesar dos vários
ensaios farmacológicos em espécies distintas, não existe um único tratamento completamente
eficaz para IPO. Isso se deve ao fato do IPO ser uma condição de causa multifatorial requerendo
uma abordagem multimodal para minimizar sua incidência (Lisowski et al., 2018).
Diversos agentes procinéticos estão disponíveis para o tratamento de IPO, cada um com suas
vantagens e desvantagens. Nos estudos epidemiológicos realizados por Lefebvre et al. (2015ab),
a metoclopramida foi relatada como o segundo agente procinético mais utilizado em equinos, por
membros dos Colégios Americano e Europeu.
A metoclopramida como medicação procinética promove a motilidade intestinal pela inibição dos
receptores D2 pré-sinápticos e pós-sinápticos, pela estimulação dos receptores 5-HT3 e liberação
de acetilcolina. Por este motivo, é amplamente utilizada no tratamento sintomático de vômitos,
doença do refluxo gastroesofágico e gastroparesia em pacientes humanos submetidos à
quimioterapia (Lee e Kuo, 2010). Na espécie equina, tem apresentado resultados satisfatórios no
tratamento de IPO (Dart et al., 1996; Dart e Pascoe, 1994; Gerring e Hunt, 1986). Todavia, alguns
veterinários têm receio de utiliza-la devido ao risco do efeito extrapiramidal (Agass et al., 2017).
Diante disso, uma outra benzamida de 1ª geração, a bromoprida, poderia ser utilizada para
substituir a metoclopramida apresentando o mesmo efeito procinético, sem apresentar efeito
extrapiramidal. Especialistas colorretais em humanos, acreditam que a bromoprida tem um efeito
maior do que outros antieméticos na motilidade do íleo terminal. No entanto, esta é uma teoria
científica não comprovada (Oliveira et al., 2011). Palhares et al. (2003) descreveram efeitos
benéficos do uso da bromoprida por via endovenosa no pós-operatório de equinos com cólica. No
entanto, não há outros estudos que corroborem com esses achados.
Como a farmacologia veterinária possui um arsenal de medicamentos licenciados reduzido,

quando comparado com a farmacologia humana, os veterinários têm a opção de usar
medicamentos humanos (off-label) ou medicamentos veterinários (extralabel). O uso off-label é
o uso de drogas farmacêuticas que não seguem a homologação recomendada para aquele fármaco.
O uso off-label não é ilegal, pois o medicamento foi registrado e homologado em agência
reguladora. No entanto, devido a diferenças específicas de espécies, recomenda-se estudos
farmacocinéticos e farmacodinâmicos sobre as espécies-alvo antes do uso de um medicamento
em uma nova espécie animal.
Apesar de ser utilizada em equinos há muitos anos, não há estudos avaliando a farmacocinética e
a farmacodinâmica da metoclopramida na espécie equina. Da mesma forma, que a bromoprida,
na qual sua eficácia na espécie equina é baseada em evidências anedóticas.
69
2. OBJETIVOS
• Avaliar e comparar os efeitos procinéticos da bromoprida e da metoclopramida por

auscultação, avaliação ultrassonográfica e marcador de trânsito intestinal (LIPE®) em
equinos hígidos ao exame físico.
3.2. ANIMAIS

ao dia), 2kg de ração comercial (uma vez ao dia) e água ad libitum. Durante o período
experimental esses animais ficavam em piquetes, local no qual já estavam habituados.

foram submetidos à três tipos de tratamento: bromoprida (BRO), metoclopramida (MET) e
metoclopramida e no CONT, foi administrado solução ringer com lactato em um volume
intermediário, todos por via intramuscular.
As doses da metoclopramida e da bromoprida utilizadas no experimento foram obtidas conforme

descrito no subtópico 3.3 do capítulo II.

seguida, o animal foi contido em um tronco de contenção, no qual foi submetido a sondagem
nasogástrica. As avaliações da motilidade por auscultação e por ultrassonografia foram feitas
antes da sondagem nasogástrica para administração do marcador de trânsito intestinal (LIPE®)
diluído em 1l de água e após a retirada da sonda e administração dos tratamentos (BRO, MET e
CONT), por via intramuscular, em tempos pré-determinados (15, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 480,
720 e 1440 min).
Duas horas após a administração, o animal foi colocado no piquete e foram disponibilizados feno
e água ad libitum. O animal apenas retornava para o tronco de contenção no momento das
avaliações em seguida voltava para o piquete. No dia do experimento, não foi fornecido ração.
70
3.4. ADMINISTRAÇÃO MARCADOR DE TRÂNSITO INTESTINAL (LIPE®)
A avaliação do trânsito intestinal foi realizada utilizando um marcador de fase sólida da digesta.
A cinética da fase sólida da digesta foi estimada pela lignina isolada, purificada e enriquecida
(LIPE®). O LIPE® foi administrado em dose única, na forma de cápsula com 0,5g (Fig. 1), via
sondagem nasogástrica, diluído em um litro de água, imediatamente antes do início do
experimento. A sonda nasogástrica foi retirada imediatamente após a colocação do LIPE®.
3.5. AVALIAÇÃO DA MOTILIDADE POR AUSCULTAÇÃO
A avaliação da motilidade intestinal por auscultação foi feita seguindo a metodologia de Boscan
et al. (2006). Os escores de ruídos intestinais foram estimados por auscultação dos quadrantes
abdominais (região dorsal e ventral do flanco esquerdo e direito) antes e após a administração dos
tratamentos (BRO, MET e CONT) em tempos pré-determinados. Os ruídos intestinais foram
classificados de acordo com o quadro 1.
Quadro 1 - Escore de avaliação da motilidade por auscultação.

GRAU DESCRITIVO
I Sons crepitantes de baixa frequência com uma frequência de <1/minuto.
II Sons crepitantes de baixa frequência de <1/minuto.
III Sons longos e alto de borborigmos com uma frequência de 1/minuto.
IV Sons longos e alto de borborigmos com uma frequência de 2 a 4/minuto.
V Sons longos e alto de borborigmo com uma frequência de >4/minuto.
Adaptado de Boscan et al., (2006).
3.6. AVALIAÇÃO DA MOTILIDADE POR ULTRASSONOGRAFIA
A avaliação ultrassonográfica da motilidade intestinal foi feita seguindo a metodologia de Gomaa

et al. (2011). Foi feita a contagem das contrações intestinais de diferentes regiões (duodeno
descendente, base do ceco e cólon ventral esquerdo) por um período de três minutos antes e após
a administração dos tratamentos (bromoprida, metoclopramida e controle) em tempos pré-
determinados. Duas horas após a administração, foram disponibilizados água e feno ad libitum.
A posição do duodeno descendente, base cecal e do cólon ventral esquerdo em cada equino foi
identificada antes do início do exame ultrassonográfico. A base cecal foi identificado na região
da porção superior da fossa paralombar direita, enquanto o cólon ventral esquerdo foi identificado
na região ventral da fossa paralombar esquerda ao nível da articulação femurotibiopatelar (Fig.
1). O duodeno descendente foi localizado na área compreendida entre a 8ª e a 18ª costela direitas
ao longo da linha do olecrano e tuberosidade coxal. Após a identificação, foi feita a tricotomia
bilateral nas regiões identificadas. O local foi limpo com álcool, e em seguida foi colocado gel
transdutor para melhorar o contato com o transdutor.
O exame ultrassonográfico abdominal foi realizado com transdutor macroconvexo de 5MHz com
o aparelho ultrassonográfico Mindray® modelo M5. O transdutor foi orientado em uma direção
longitudinal para melhor visualização das saculações do ceco e do cólon ventral esquerdo. Para o
exame do duodeno descendente, o transdutor foi posicionado em direção transversal.
No duodeno descendente, o número de distensões ou contrações circulares foram contadas. As

contrações da base do ceco foram associadas com desvio da parede cecal do transdutor maior que
2 cm. As contrações do cólon ventral esquerdo foram avaliadas por mudanças nas saculações.
71
Todas as medidas ultrassonográficas foram feitas pelo mesmo operador, para evitar variações
individuais.
Figura 1 – Imagem ultrassonográfica transcutânea abdominal de equino, com evidências parciais do baço e colón
ventral esquerdo (CVE) caracterizado pela presença de haustras. O transdutor macroconvexo de 5 MHz foi posicionado
na área ventral da fossa paralombar esquerda ao nível da articulação femurotibiopatelar. As contrações do cólon ventral
esquerdo foram avaliadas por mudanças nas saculações maiores do que 2 cm.
Baço
Figura 2 - Imagem ultrassonográfica transcutânea abdominal de equino, com evidências parciais do fígado, colón
dorsal direito (CDD) e duodeno (D). O duodeno descendente foi localizado na área compreendida entre o 8º e o 18º
espaços intercostais do lado direito ao longo da linha do olecrano e tuberosidade coxal, local onde foi posicionado o
transdutor macroconvexo de 5 MHz. Na imagem A, observa-se o duodeno começando a contrair; na B, o duodeno
contraído e na C, o duodeno dilatado. O círculo amarelo mostra a área de posicionamento do transdutor para a realização
do exame ultrassonográfico da base do ceco.
72
Fígado
3.7. COLETA E PROCESSAMENTO DAS FEZES
Amostras de fezes foram coletadas imediatamente antes da administração do LIPE®, seguidas

por coletas em tempos pré-determinados: 30 min, uma, duas, quatro, seis, 8, 10, 12, 18, 24 e 48
horas após sua administração. As amostras de fezes foram coletadas diretamente do reto e
armazenadas em sacos plásticos devidamente identificados, e congeladas à -20ºC para serem
processadas posteriormente.
As amostras de fezes colhidas foram descongeladas à temperatura ambiente, colocadas em

bandejas e submetidas à pré-secagem por 72 horas em estufa de ventilação a 55ºC. Em seguida,
as amostras foram trituradas em moinho tipo “Willey” em peneira com crivo de 1mm, embaladas
em sacos plásticos, fechadas e identificadas. As amostras foram encaminhadas à Indústria de
Comércio de Produtos para Pesquisa Simões Saliba Ltda para processamento e análise segundo
Godoi et al., (2009).
As leituras de concentrações foram feitas através de espectroscopia no infravermelho. As

concentrações de LIPE® foram calculadas pela razão logarítmica das bandas espectrais entre os
comprimentos de onda 𝝀𝟏 (𝟏𝟎𝟓𝟎𝜼𝒎) e 𝝀𝟐 (𝟏𝟔𝟓𝟎𝜼𝒎) (Saliba e Cavalcanti, 2013).
O tempo médio de retenção (TMR) da fase sólida da digesta no trato digestório foi calculado
utilizando a quantidade de LIPE® excretado no intervalo de tempo (mi) e o intervalo de tempo
entre o fornecimento do indicador (ti) e o tempo de coleta fecal (i) em equação proposta por
Faichney (1975), segundo Godoi et al., (2009):
𝑻𝑴𝑹 (𝒉𝒐𝒓𝒂𝒔) = 𝚺𝒎𝒊 × 𝒕𝒊9𝚺 𝒎𝒊
Para ambos objetivos, ajustou-se um modelo de equações de estimativas generalizadas, que é um

modelo de regressão adequado a dados com design experimental longitudinal com realização de
medidas repetidas no mesmo indivíduo ao longo do tempo (Guimarães e Hirakata, 2012). Vale
destacar que este é um modelo marginal, ou seja, ele estima a média populacional e não requer
suposição de distribuição normal da variável resposta. Foram incluídas como variáveis preditoras
o tratamento, a região, a ordem de aplicação e o tempo. A variável resposta foi o escore de
motilidade. Aplicou-se a correção de Tukey nos testes de comparações múltiplas. Por fim,
calcularam-se os respectivos intervalos de 95% de confiança para a média dos escores e gráficos
ilustrativos foram construídos. Em todos os testes assumiu-se um nível de significância de 5%.
2018).
5. RESULTADOS
5.1. AVALIAÇÃO DA MOTILIDADE INTESTINAL POR AUSCULTAÇÃO
Ao analisar os resultados, foi levado em consideração o tempo zero em cada tratamento, ou seja,
como a motilidade intestinal se apresentava antes da realização do tratamento. Avaliando as
diferenças entre os momentos em relação ao minuto zero, poucas alterações foram encontradas.
73
No gráfico 1, os momentos destacados com o asterisco são significativamente diferentes do
minuto zero a 5% de significância. As diferenças se concentraram após 300 minutos, havendo
apenas duas diferenças significativas antes de 300 minutos.
Gráfico 1 - Diferenças das médias de escore de motilidade intestinal após avaliação por auscultação, entre tempos em
relação ao tempo zero, para cada tratamento (bromoprida - BRO, metoclopramida - MET e controle - CONT) e para
cada região (QID – quadrante inferior direito, QIE – quadrante inferior esquerdo, QSD – quadrante superior direito,
QSE – quadrante superior esquerdo).
As médias dos escores de auscultação no tempo zero foram diferentes entre os tratamentos (Gráf.
1). No gráfico 2, pode-se observar as diferenças de médias de escores de motilidade intestinal
entre os tratamentos em cada região, em cada momento avaliado, com a linha cinza sendo
considerada o tempo zero. Apesar das médias dos escores de motilidade intestinal dos quadrantes
inferiores direito (QID) e esquerdo (QIE) apresentarem diferenças entres os tratamentos, não
houve diferença significativa em relação ao tempo zero, dentro do mesmo tratamento.
No quadrante superior direito (QSD), a média de escore de motilidade dos animais tratados com
bromoprida apresentou valores significativamente maiores que o controle nos minutos 180 e 240.
Enquanto, o tratamento com metoclopramida, apresentou valores significativamente maiores que
o controle nos minutos 60 e 720. No quadrante superior esquerdo (QSE), a média dos escores de
motilidade dos animais tratados com bromoprida foi maior do que o controle nos minutos 180,
240 e 720.
74
Gráfico 2 - Diferenças das médias de escore de motilidade intestinal entre os tratamentos, em cada região (QID –
quadrante inferior direito; QIE – quadrante inferior esquerdo; QSD – quadrante superior direito e QSE – quadrante
superior esquerdo) e em cada momento avaliado onde: a - diferença significativa entre bromoprida (BRO) e controle
(CONT); b - diferença significativa entre bromoprida (BRO) e metoclopramida (MET); c: diferença significativa entre
controle (CONT) e metoclopramida (MET).
Em relação às diferenças das médias de escore de motilidade entre tratamentos, por região de cada
tempo, em relação ao tempo zero, verificou-se apenas uma diferença significativa entre
bromoprida e o grupo controle na região do quadrante superior direito, com menores valores para
este último. Apesar da diferença entre controle e metoclopramida nesta mesma região ter sido
maior que a diferença entre bromoprida, o erro padrão para metoclopramida foi maior, impedindo
que a diferença fosse significativa.
Na comparação das médias de escores de motilidade intestinal entre regiões, por tratamento em
relação ao tempo zero, foram verificadas diferenças significativas entre as regiões do quadrante
inferior direito (QID) e quadrante superior direito (QSD) apenas para metoclopramida.
5.2. AVALIAÇÃO DA MOTILIDADE POR ULTRASSONOGRAFIA
O número de contrações do ceco (CEC), cólon (COL) e duodeno (DUO) foram registrados
durante três minutos, através de avaliação ultrassonográfica. Inicialmente, foram estimados os
75
efeitos globais dos tratamentos (BRO, MET e CONT) durante todo o período analisado para cada
região (sem especificar por cada momento mensurado). Estes efeitos globais foram calculados
sem o tempo zero.
Como o valor de motilidade se apresentou de forma diferente em cada animal antes de iniciar os
tratamentos, foram avaliadas as diferenças das médias entre os momentos em relação ao minuto
zero (Gráf. 3). Os momentos destacados com o asterisco são significativamente diferentes do
minuto zero a 5% de significância. Foram observadas diferenças em 30 e 60 minutos para
bromoprida no cólon e uma a 30 minutos no ceco.
Gráfico 3 - Diferenças das médias do número de contrações intestinais avaliadas por ultrassonografia entre tempos
(15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 480, 720 e 1440 min), em relação ao tempo zero (0) para cada tratamento (BRO –
bromoprida, CONT – controle e MET – metoclopramida) para cada região (CEC – ceco, COL – cólon ventral esquerdo
e DUO - duodeno), após avaliação ultrassonográfica.
Não foram verificadas diferenças estatísticas entre as ordens de aplicação dos tratamentos.
Para ficar mais nítido se houve ou não efeito procinético dos tratamentos, foram observadas as
diferenças das médias do número de contrações intestinais entre os grupos (BRO, MET e CONT)
para cada região em cada tempo em relação ao tempo zero (linha cinza). Os resultados foram
ilustrados no gráfico 4. Observou-se que a bromoprida apresentou valores significativamente
maiores que o grupo controle nos minutos 60 no ceco, nos minutos 30, 60, 90, 180, 480, 720 para
o cólon e no minuto 30 para o duodeno. A bromoprida apresentou valores significativamente
maiores do que a metoclopramida nos minutos 30 e 60 para o ceco. A metoclopramida apresentou
maiores valores que o controle para o minuto 120 no ceco, minuto 90 no cólon e minuto 240 no
duodeno.
76
Gráfico 4 – Diferenças das médias do número de contrações intestinais entre grupos (BRO – bromoprida; MET -
metoclopramida e CONT - controle) para cada região (CEC - ceco, COL – cólon ventral esquerdo e DUO - duodeno)
em cada tempo em relação ao tempo zero (linha cinza), após avaliação ultrassonográfica. A média do número de
contrações intestinais em cada tempo foi considerada 0.
5.3. AVALIAÇÃO DO TRÂNSITO INTESTINAL
A avaliação do trânsito intestinal, foi realizada através da administração de um indicador externo

para fase sólida, Lignina Purificada Enriquecida (LIPE®). Os resultados dos tempos médios de
retenção de trânsito intestinal e das taxas de passagem em horas, podem ser visualizados na tabela
2.
77
Tabela 1 - Médias dos Tempos Médio de Retenção (TMR) e Taxa de Passagem (TxP) da fase sólida da digesta em
cada tratamento (controle, metoclopramida e bromoprida) em horas.
TRATAMENTO
Controle Metoclopramida Bromoprida
TMR 12,09±2,97 11,07±0,81 9,84±2,46
TxP 8,81±2,27 9,08±0,69 11,10±3,89
Não foram constatadas diferenças significativas nos TMR e TxP entre os tratamentos.
6. DISCUSSÃO
A motilidade intestinal dos animais foi monitorada em vários momentos durante o dia, por dois
motivos: (1) ausência de estudos farmacocinéticos destes fármacos na espécie equina
(desconhecimento do tempo de ação dos fármacos) e (2) possibilidade da variação da atividade
intestinal individual durante o dia. O que de fato, foi observado durante o estudo. Isto implica que
um curto período de monitoramento poderia não ser representativo.
Justamente por não haver estudos farmacocinéticos da metoclopramida na espécie equina, existe
uma grande variedade de doses disponíveis para equinos, que varia de 0.04 mg/kg a 0.5 mg/kg
(Dart et al., 1996; Torfs et al., 2009). A maioria dos estudos com metoclopramida utilizaram a
via intravenosa com infusão contínua (Dart et al., 1996; Dart e Hodgson, 1998; Gerring e Hunt,
1986; Gerring, 1991). Diante do receio da apresentação dos efeitos extrapiramidais precoce (antes
do término da infusão), a via intramuscular foi escolhida tanto para a administração de
metoclopramida como de bromoprida.
A dose escolhida inicialmente para a realização do estudo foi de 0.3 mg/kg para metoclopramida
e de 0.2 mg/kg para bromoprida. Após 60 minutos da administração dos fármacos, os animais
apresentaram reação extrapiramidal. A dose da metoclopramida foi reduzida para 0.125 mg/kg.
Torfs et al. (2009) utilizaram 0.05 mg/kg de metoclopramida, por via intramuscular, a cada 6
horas, para efeito profilático e curativo do IPO em cavalos. Todavia, a dose foi muito baixa e isso
poderia explicar a falta de efeito observada.
A dose da bromoprida foi reduzida para 0.1 mg/kg e 0.05 mg/kg. Em ambas as doses, os animais
manifestaram excitação após aproximadamente 60 minutos. A dose final usada no estudo foi de
0.025 mg/kg, ou seja, 1/8 da dose proposta inicialmente. Palhares et al., (2003) utilizaram 20 mg
de bromoprida, por via intravenosa lenta (30 minutos), a cada 8 horas. Enquanto, Bretas Viana
(2014) recomenda a dose de 0.2 mg/kg de bromoprida para equinos, frisando que a mesma foi
baseada em trabalhos realizados em humanos e não em cavalos.
O objetivo do presente estudo era utilizar uma dose de metoclopramida e bromoprida que ao
mesmo tempo aliasse efeito procinético e certa segurança durante a administração. Os resultados
do estudo pré-clínico demonstraram que a avaliação da motilidade por auscultação não foi capaz
de detectar possíveis efeitos procinéticos da bromoprida ou da metoclopramida quando
administrada em cavalos hígidos ao exame físico. Para a realização do presente estudo, foram
utilizadas as médias de escore de motilidade por região, tempo e tratamento.
A mensuração da motilidade intestinal em cavalos apesar de ser fácil pode apresentar resultados
conflitantes. Diferentes estudos têm demonstrado que a auscultação é um método subjetivo, com
78
variabilidade significativa entre indivíduos (Cohen, et al., 2004; Naylor et al., 2006). Para tentar
minimizar este efeito, o mesmo indivíduo foi utilizado para fazer todas as auscultas abdominais.
Todavia, a mensuração da auscultação é feita utilizando uma escala categórica, o que dificulta e
restringe a capacidade de detectar pequenas alterações na motilidade.
A avaliação da motilidade por ultrassonografia transcutânea é um procedimento não invasivo que

permite uma coleção de dados em tempo real (Williams et al., 2011). A avaliação
ultrassonográfica quando comparada com a auscultação é menos subjetiva, já que é registrado o
número de contrações. VanderBroek et al. (2019) puderam comprovar isso ao observarem uma
concordância de 89% entre os examinadores após avaliação ultrassonográfica.
Entretanto, a avaliação ultrassonográfica intestinal apresenta determinadas limitações quando

usada em cavalos. Algumas regiões do TGI não podem ser visualizadas, enquanto outras são
altamente móveis, o que dificulta na hora de repetir a imagem (Williams et al., 2011). A base do
ceco e o cólon ventral esquerdo são porções mais fáceis de localizar e repetir o exame ecográfico
(Mitchell et al., 2005). Por este motivo, a escolha dos locais para a realização da avaliação
ecográfica, foram baseadas na facilidade de localização das estruturas e execução do exame, e
representação de diferentes partes do intestino. Diante disso, foram escolhidos, o duodeno, base
do ceco e cólon ventral esquerdo como locais para a avaliação ecográfica.
Ao analisar os resultados da avaliação ultrassonográfica, observou-se que o tratamento com a

bromoprida resultou mais êxito no estímulo da motilidade quando comparado com a
metoclopramida e o controle. A bromoprida aumentou o número de contrações no cólon (nos
tempos 30, 60, 90 e 180) e no ceco (nos tempos 30, 60 e 180) em comparação com
metoclopramida e o grupo controle.
Ao comparar a metoclopramida com o controle, percebeu-se que apesar de não haver diferença
estatística, houve uma tendência a aumentar a motilidade na região do ceco e cólon, no entanto,
o erro padrão elevado impossibilitou de haver êxito. A metoclopramida, quando aplicada em bolus
IV de 0.03 mg/kg, não demonstrou alterações significativas na CMM e na atividade motora do
jejuno e na flexão pélvica (Sojka et al., 1988). No entanto, na infusão contínua (0.5 mg/kg/h, IV)
em pôneis com IPO induzido experimentalmente, promoveu um claro aumento da atividade
contrátil do jejuno, ceco e cólon. Além disso, a metoclopramida foi capaz de restabelecer uma
boa coordenação da atividade de CMM perturbada nesses pôneis (Gerring e Hunt, 1986).
Diferenças após 180 minutos não foram levadas em consideração, em ambos os métodos de
avaliação, tendo em vista dois fatores: o fornecimento de feno e o resultado de estudos prévios
sobre a duração dos efeitos dos fármacos em outras espécies. Existem diversos fatores que podem
interferir na motilidade gastrointestinal, uma delas é a disponibilidade de alimento (Naylor et al.,
2006). Cavalos em jejum apresentaram diminuição da atividade do ceco e do intestino grosso
(Mitchell et al., 2005). Além disso, o PK (constante de dissociação) da metoclopramida pode ser
alterado pelo metabolismo saturado da primeira passagem e isso pode ser influenciado pelo jejum,
variabilidade individual, raça, etc (Vito et al., 2015). Por estes motivos, todos os animais foram
submetidos a um jejum alimentar antes de iniciar o experimento, sendo fornecido alimentação
(feno) e água 120 minutos após a administração dos fármacos.
Outro fator está relacionado ao tempo de ação dos fármacos. Não são conhecidas as características
farmacocinéticas da metoclopramida e da bromoprida na espécie equina. Estudos realizados em
humanos, demonstraram que a metoclopramida apresentou meia-vida terminal de 4,5 a 8,8 horas,
79
um valor que a princípio parecia não depender da dose (McGovern et al., 1986). Sua absorção foi
rápida pelo TGI e seu metabolismo de primeira passagem foi variável, com biodisponibilidade
oral de 32 a 100% (Bateman, 1983).
Como a farmacocinética da metoclopramida e da bromoprida divergem entre estudos em humanos

e outras espécies, há uma dificuldade em extrapolar esses dados para os equinos. Logo, pouca
informação está disponível sobre os efeitos desses fármacos em cavalos.
Avaliar a motilidade intestinal de equinos é algo complexo, por este motivo, existem vários
métodos disponíveis, cada um deles apresentando suas vantagens e desvantagens. A auscultação
detecta o ruído de migração da ingesta, enquanto, a ultrassonografia detecta as contrações
intestinais (Chen e McCallum, 1993). Os resultados obtidos entre os métodos utilizados na
avaliação de motilidade no mesmo tratamento e no mesmo tempo foram diferentes. Sasaki et al.
(2008) ao comparar três métodos de avaliação da motilidade (auscultação, ultrassonografia e
eletrointestinografia), observaram que os resultados obtidos variaram de acordo com o método
utilizado.
Os resultados do presente estudo enfatizam a dificuldade de interpretação dos achados

auscultatórios em casos clínicos, sendo compatíveis com os achados de Gerring e Hunt (1986). A
complexidade do processo da motilidade gastrointestinal é subestimada, principalmente quando
o termo é aplicado para descrever frequência e intensidade dos sons intestinais, ou borborigmos.
De forma sucinta, isso significa que a ausência ou diminuição dos sons não significa
necessariamente um intestino inativo, nem tampouco sua presença garante a propulsão (Sanchez,
2018).
Isso ficou mais claro durante a avaliação ultrassonográfica, no qual observou-se um aumento no
trânsito do conteúdo intraluminal após a administração dos medicamentos, no entanto, não houve
a possibilidade de quantificar ou atribuir um escore. E não necessariamente, esses resultados
condiziam proporcionalmente com o número de contrações (obtidas através da própria avaliação
ultrassonográfica) ou com os ruídos auscultados.
O monitoramento da função gastrointestinal em cavalos é importante para a identificação de

desordens e adoção da terapia adequada rapidamente. Apesar de todos os benefícios que o exame
ecográfico abdominal pode trazer, estudos demonstraram que a atividade peristáltica verdadeira
não tem sido facilmente ou amplamente determinada, porque diferenciar a atividade oscilatória
peristáltica, usando modo B ultrassonográfico, não tem sido possível (Holcombe, 2003).
Quando avaliadas as propriedades intrínsecas da auscultação e da ultrassonografia, as unidades

não são equivalentes e colocar todas as descobertas no contexto pode ser difícil, principalmente
quando os resultados são conflitantes (VanderBroek et al., 2019; Hudson e Merrit, 2008). Além
disso, muitas vezes é difícil comparar a fisiologia intestinal normal com a patogênese da doença
intestinal no cenário clínico.
Estudos experimentais e clínicos de IPO em cavalos, demonstraram que a metoclopramida foi

capaz de restaurar a coordenação gastrointestinal (Gerring e Hunt, 1986), melhorar o
esvaziamento gástrico no pré-tratamento de equinos com endotoxina (Doherty et al., 1999), além
de melhorar a motilidade jejunal (Nieto et al., 2000), sem efeito na motilidade cecal (Tonini et
al., 2004).
80
Em cavalos hígidos, a metoclopramida (0.2 mg/kg) melhorou a motilidade jejunal (Okamura et
al., 2009). No presente estudo, na dose de 0.125 mg/kg, foram utilizados animais hígidos ao
exame físico, todavia, os efeitos procinéticos da metoclopramida não foram detectados com os
métodos de avaliação da motilidade utilizados (auscultação, avaliação ultrassonográfica e
avaliação do trânsito intestinal). Talvez, a utilização de animais hígidos possa ter interferido nos
resultados da metoclopramida, quando comparados com outros estudos ou até mesmo a forma de
avaliação não foi a mais adequada. Contudo, essas formas foram escolhidas por serem mais
simples e frequentemente utilizadas na rotina clínica, com exceção do marcador de trânsito
intestinal. A bromoprida foi mais eficiente do que a metoclopramida na promoção do aumento do
número de contrações no ceco e cólon ventral esquerdo, com efeito até aproximadamente 180
minutos.
O tratamento com metoclopramida não apresentou efeito procinético na avaliação da motilidade

por auscultação, e na avaliação por ultrassonografia apresentou um efeito inferior ao da
bromoprida. Diversos estudos avaliaram a eficácia da metoclopramida sobre a motilidade GI em
cavalos com IPO. A perda da coordenação gastroduodenal é provavelmente a lesão central no
íleus equino e pode ser mediada pela dopamina (Gerring e Hunt, 1986). A metoclopramida exerce
efeitos estimuladores nas células do músculo liso GI. Essas propriedades estão relacionadas a
capacidade de antagonizar o transmissor inibidor de dopamina; aumentar a liberação ACh dos
terminais nervosos colinérgicos pós-ganglionares, sensibilizar os receptores muscarínicos nas
células do músculo liso GI; bloquear os receptores 5-HT3 inibidores e ativar os receptores 5-HT4
excitatórios (Tonini et al., 2004). Dessa forma, acredita-se que ela atue restaurando a coordenação
gastroduodenal.
Não houve diferença significativa entre os tratamentos na análise do trânsito intestinal com o
marcador de fase sólida LIPE®. Contudo, houve uma tendência da bromoprida apresentar um
menor valor de tempo médio de retenção, assim como, um valor maior de tempo de passagem,
com a metoclopramida apresentando valores intermediários entre a bromoprida e o controle.
Diante das observações feitas durante as avaliações ultrassonográficas, que não puderam ser
quantificadas, esperava-se que elas pudessem refletir mais diretamente no trânsito intestinal.
Os resultados da avaliação do trânsito intestinal foram próximos aos achados da motilidade por
ultrassonografia, com a bromoprida apresentando um potencial procinético maior do que a
metoclopramida. Contudo, não houve diferença estatística entre os tratamentos. O marcador de
trânsito utilizado no trabalho foi o Lipe®, um marcador de fase sólida. Existem diferentes tipos
de marcadores de trânsito intestinal no mercado. O LIPE® é um marcador de fase sólida,
composto por lignina purificada enriquecida e apresenta diversas vantagens como marcador de
trânsito intestinal em cavalos (Saliba e Cavaltanti, 2013). Em póneis saudáveis, a metoclopramida
(0.125 mg/kg, IV) acelerou a taxa de esvaziamento da fase líquida gástrica (Sojka et al., 1988).
As fezes coletadas após a administração da metoclopramida e da bromoprida apresentavam-se

mais úmidas, quando comparadas com o grupo controle. Entretanto, essa evidência não pode ser
comprovada. A associação dos resultados de marcadores de trânsito de fase sólida com os de fase
líquida poderia ser uma alternativa quanto uma avaliação mais completa do trânsito intestinal.
Animais que apresentaram efeitos extrapiramidal, curiosamente, apresentaram um trânsito

intestinal retardado. Os animais que estavam nesse grupo, faziam parte do grupo piloto que foi
utilizado para ajustar as doses dos fármacos, ou seja, foram expostos a doses mais elevadas de
metoclopramida (0.3 mg/kg) e bromoprida (0.2 mg/kg). Apenas um animal do grupo do estudo
81
pré-clínico da metoclopramida (0.125 mg/kg) apresentou efeito extrapiramidal. No momento da
avaliação, antes da manifestação dos efeitos extrapiramidais, percebeu-se que a motilidade tanto
por auscultação como por avaliação ultrassonográfica foi mais baixa. Supõe-se que quando os
animais vão apresentar efeito extrapiramidal, os fármacos não apresentam efeito na motilidade.
A princípio, este achado não foi relatado em outros estudos, sendo necessário mais estudos para
a sua melhor compreensão.
Podem ser consideradas como limitações do estudo um pequeno número amostral, apenas cinco
cavalos. Inicialmente seriam utilizados seis animais, no entanto, um animal teve que ser retirado
do estudo devido ao seu temperamento. Esse número foi restringido pelo número de cavalos de
pesquisa adequados disponíveis na instituição durante o período de estudo. O crossover, com cada
animal passando pelos três tratamentos (CONT, MET e BRO), foi usado para minimizar o efeito
do pequeno tamanho da amostra.
O efeito do dia, hora do dia, temperatura ambiente e ritmo circadiano não foram incluídos na
análise. No entanto, todos os dados foram coletados durante o dia, no início da manhã e no outono,
para limitar a variação.
O estudo foi realizado em cavalos hígidos ao exame físico e apenas com cinco animais, pois se
tratava de um estudo pré-clínico da ação da bromoprida. Para a utilização em pacientes clínicos,
a aplicação da bromoprida necessita de uma investigação mais profunda.
7. CONCLUSÃO
A avaliação da motilidade por auscultação não foi capaz de detectar possíveis efeitos procinéticos
da bromoprida ou da metoclopramida quando administrada em cavalos hígidos. No entanto, a
avaliação ecográfica demonstrou que a administração de 0.025 mg/kg de bromoprida, por via
intramuscular, aumentou o número de contrações no ceco e cólon ventral esquerdo de equinos
hígidos, com a duração do efeito de aproximadamente 90 minutos, quando comparado com a
metoclopramida e o controle.
A bromoprida apresentou efeito procinético melhor do que a metoclopramida e o controle. A

metoclopramida não apresentou efeito procinético. Este é o primeiro estudo pré-clínico avaliando
o potencial efeito procinético da bromoprida na espécie equina.
A bromoprida apresentou uma tendência a diminuir o tempo médio de retenção e aumentar o

tempo de passagem em comparação com a metoclopramida e o controle. Contudo, não houve
diferença estatística.
82
CAPÍTULO IV - AVALIAÇÃO DOS EFEITOS CARDÍACOS DA BROMOPRIDA
E DA METOCLOPRAMIDA EM EQUINOS
RESUMO
A metoclopramida é um agente procinético comumente utilizado em cavalos com cólica. Em

humanos, existem diversos relatos sobre o seu efeito pró e antiarrítmico. Como cavalos com cólica
aumentam o risco de arritmias induzidas por medicamentos, há preocupações quanto as
consequências hemodinâmicas e o potencial de desestabilização elétrica adicional. A bromoprida
é outro potencial agente procinético utilizado em cavalos. Não há estudos avaliando os efeitos
cardíacos desses medicamentos em cavalos. Assim, o objetivou-se avaliar os efeitos pró-
arrítmicos e antiarrítmicos da bromoprida e da metoclopramida em cavalos hígidos. Cinco
equinos hígidos, SRD, foram utilizados em um estudo cross-over randomizado, com o objetivo
de avaliar e comparar os efeitos pró e antiarrítmicos da administração intramuscular de
metoclopramida (0.125 mg/kg) ou bromoprida (0.025 mg/kg) ou solução RL. Avaliação
eletrocardiográfica foi realizada utilizando derivação base-ápice e com o aparelho de ECG
(InCardio®) e todas as informações obtidas foram verificadas visualmente de forma offline por
um observador cego. Os animais foram monitorados em tempos pré-determinados durante 3
minutos antes (tempo zero) e aos 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 300, 480, 720 e 1440 horas após a
administração dos fármacos. Ao analisar os exames, observou-se que as alterações se
concentravam até 120 minutos. Diante disso, foram selecionados dois tempos entre 0 e 120
minutos. As alterações encontradas foram bloqueio atrioventricular de segundo grau, parada
sinusal, arritmia sinusal e complexo atrial prematuro. Tanto a metoclopramida quanto a
bromoprida apresentaram potencial efeito antiarrítmico.
Palavras-chave: Benzamidas. Procinético. Eletrocardiograma. Cavalo.
83
EVALUATION OF CARDIAC EFFECTS OF BROMOPRIDE AND
ABSTRACT
Metoclopramide is a prokinetic agent commonly used in colic horses. In humans, there are several
reports on its pro and antiarrhythmic effect. As colic horses increase the risk of drug-induced
arrhythmias, there are concerns about the hemodynamic consequences and the potential for
further electrical destabilization. Bromopride is another potential prokinetic agent used in horses.
There are no studies evaluating the cardiac effects of these drugs on horses. Thus, the objective
was to evaluate the pro-arrhythmic and antiarrhythmic effects of bromopride and metoclopramide
in healthy horses. Five healthy horses, mixed breed, were used in a randomized cross-over study,
with the aim of evaluating and comparing the pro and antiarrhythmic effects of intramuscular
administration of metoclopramide (0.125 mg/kg) or bromopride (0.025 mg/kg) or Lactate Ringer
solution. Electrocardiographic evaluation was performed using base-apex derivation and with the
ECG device (InCardio®) and all information obtained was visually checked offline by a blinded
observer. The animals were monitored at predetermined times for 3 minutes before (zero time)
and at 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 300, 480, 720 and 1440 hours after the administration of the
drugs. When analyzing the exams, it was observed that the changes were concentrated up to 120
minutes. Therefore, two times between 0 and 120 minutes were selected. The alterations found
were second degree atrioventricular block, sinus arrest, sinus arrhythmia and premature atrial
complex. Both metoclopramide and bromopride showed a potential antiarrhythmic effect.
Keywords: Benzamides. Prokinetic. Electrocardiogram. Equine.
84
1. INTRODUÇÃO
A cardiologia veterinária está em constante ascensão e na espécie equina, não poderia ser
diferente. Nos equinos, esta área vem assumindo um papel de destaque, não apenas para a
detecção de anormalidades cardíacas e adoção de tratamento adequado, mas também para
estabelecer prognósticos tanto da vida atlética quanto da sobrevivência, racionalizando a
campanha atlética ou a atividade pretendida (Diniz et al., 2008; Reef et al., 2014; Schade et al.,
2014).
Anormalidades cardíacas na espécie equina representaram a terceira maior causa de perda do
desempenho de atletas, após alterações musculoesqueléticas e respiratórias. Devido a alta
variação do tônus vagal em repouso, a incidência de arritmias cardíacas em cavalos saudáveis
varia de 25 a 30% (Martin et al., 2000), sendo estas benignas ou fisiológicas (van Loon, 2019).
Arritmias clinicamente significativas são incomuns na espécie equina (Jesty e Reef, 2006). Elas
podem se desenvolver como distúrbios elétricos isolados ou secundários a outros fatores
etiológicos (doença cardíaca estrutural; distúrbios metabólicos e endócrinos; inflamação
sistêmica; hipotensão, hemorragia, anemia e isquemia; influências autonômicas;
toxicose/envenenamentos; e drogas) (Reef et al., 2014). Todavia, as principais preocupações são
as consequências hemodinâmicas (hipotensão, baixo débito cardíaco, má perfusão periférica) e o
potencial de desestabilização elétrica adicional (arritmias malignas potencialmente fatais)
(Schwarzwald et al., 2012).
Cólica de origem gastrointestinal é um achado comum em cavalos. Cavalos acometidos
apresentam desequilíbrio hidroeletrolítico, dor e alterações na motilidade gastrointestinal, entre
outros. A frequência cardíaca lenta em repouso e a hipocalcemia comumente associada à distúrbio
gastrointestinal em cavalos aumentam teoricamente o risco de arritmias induzidas por
medicamentos (Schwarzwald, 2016).
O uso de fármacos destinados a aumentar ou restaurar a motilidade gastrointestinal normal é
comum na espécie equina. No entanto, o uso de procinéticos clinicamente eficazes em humanos,
estão associados a perfis desfavoráveis de segurança cardiovascular, levando a restrições em seu
uso (Giudicessi et al., 2018).
A metoclopramida é utilizada há décadas e foi sugerida como uma alternativa relativamente
segura. Contudo, alguns estudos demonstraram efeitos adversos cardíacos da metoclopramida em
humanos. Colapso circulatório, bradicardia grave, parada cardíaca e prolongamento do intervalo
QT são os principais efeitos adversos encontrados após administração intravenosa de
metoclopramida, principalmente em pessoas idosas e com histórico de problema cardíaco
(Sijtsma et al., 2018). Embora os efeitos cardiovasculares da metoclopramida em humanos
tenham sido descritos pela primeira vez em 1974 (Shaklai et al., 1974), o seu perfil de efeitos
colaterais ainda não está completamente estabelecido.
Na espécie equina, a metoclopramida foi indicada como o segundo procinético mais utilizado
(Lefebvre et al., 2015a,b). Estudos in vitro (Nieto et al., 2000) e in vivo (Doherty et al., 1999),
demonstraram a sua eficácia como agente procinético em cavalos, apesar de apresentar como
principal efeito colateral reação extrapiramidal. Por este motivo, outros fármacos vêm sendo
estudados quanto a sua eficácia no restabelecimento da motilidade e diminuição dos efeitos
adversos, entre eles, a bromoprida.
85
Diante dos efeitos colaterais cardiovasculares da metoclopramida e da bromoprida em humanos,
há necessidade de estudos avaliando os efeitos pró e antiarrítmicos desses medicamentos na
espécie equina.
2. OBJETIVOS
Avaliar os efeitos pró-arrítmicos e antiarrítmicos de metoclopramida ou bromoprida em cavalos

hígidos e se estas alterações poderiam oferecer um risco para o animal.
3.2. ANIMAIS
O experimento foi realizado no Hospital Veterinário da EV-UFMG. Foram utilizados

inicialmente seis equinos machos, sem raça definida, castrados com idade entre 4 e 12 anos,
pesando entre 294 e 394kg, provenientes da EV-UFMG. Todos os equinos apresentavam-se
hígidos ao exame físico antes do início do experimento. A alimentação dos animais se baseava
em feno Tifton (2 vezes ao dia), 2kg de ração comercial (1 vez ao dia) e água ad libitum. Durante
o período experimental esses animais ficavam em piquetes, local no qual já estavam habituados.
Diante do comportamento errático de um dos animais, o mesmo foi retirado do experimento.


descrito no subtópico 3.3 do capítulo II. Os ECG de alguns animais utilizados na fase do ajuste
das doses estão disponíveis na tabela 1.

seguida, o animal era contido em um tronco de contenção, no qual era submetido a sondagem
nasogástrica.
As avaliações da motilidade por auscultação e por ultrassonografia foram feitas antes da

sondagem nasogástrica para administração do marcador de trânsito intestinal (LIPE®) diluído em
1l de água e após a retirada da sonda e administração dos tratamentos (BRO, MET e CONT), por
via intramuscular, em tempos pré-determinados (15, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 480, 720 e 1440),
conforme descrito no Capítulo III.
86
Duas horas após a administração, foram disponibilizados feno e água ad libitum. No dia do
experimento, não foi fornecido ração.
3.4. AVALIAÇÃO ELETROCARDIOGRÁFICA
Para a realização do ECG, os cavalos foram mantidos em estação e para a obtenção da derivação
base ápice, os eletrodos verde, vermelho e preto foram colocados, respectivamente, nas seguintes
regiões: ápice cardíaco entre o 5º e o 6º espaço intercostal esquerdo, sulco jugular do lado direito
e ponta da escapula do lado esquerdo, sendo depois umedecidos com álcool (Fig.1).
Figura 1 - Ilustração dos locais de colocação dos eletrodos (derivação base-ápice) para a realização de
eletrocardiograma nos equinos. Eletrodo preto – ponta da escápula (ponto preto); eletrodo verde – ápice cardíaco (ponto
verde); e eletrodo vermelho – sulco da jugular do lado direito (ponto vermelho).
Os animais foram monitorados em tempos pré-determinados durante 3 minutos antes (tempo zero)
e aos 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 300, 480, 720 e 1440 horas após a administração dos fármacos.
As gravações do eletrocardiograma foram realizadas com o aparelho de ECG (InCardio®) e todas

as informações obtidas foram verificadas visualmente de forma offline por um observador cego.
Foram obtidas as alterações ECG e valores da frequência cardíaca (fc) média, máxima e mínima
em relação ao tempo e tratamento.
Após análise dos dados, foram separados dois tempos entre o tempo 0 e 120 min, totalizando
quatro análises de ECG por tratamento.
Ao analisar todos os tempos, observou-se que as alterações se concentravam entre zero e 120
minutos, por este motivo, foram selecionados quatro tempos. Todas as alterações do ECG foram
descritas e as médias da fc foram transformadas em logaritmo. Foi utilizado o coeficiente de
Crammer-V para avaliar se havia ou não correlação entre as médias da fc com as alterações
encontradas no ECG. Foi feito também o teste ANOVA para avaliar se o tratamento influenciava
no aumento das médias da fc.
87
5. RESULTADOS
A dose inicial utilizada de metoclopramida de 0.3 mg/kg, por via intramuscular, foi utilizada em
três animais (A, B e F). Aos 60 minutos, o início do exame do animal A estava normal com o
ECG e a fc (Fig. 2A) do meio para fim do exame o animal apresentou taquicardia interferindo no
traçado, com a fc chegando a 160 bpm (Fig. 2B). Após 30 minutos (T90), o ECG e a fc voltou ao
normal.
Figura 2 - Eletrocardiograma (ECG) do cavalo A, 60 minutos após a administração de 0.3 mg/kg de metoclopramida.
A –ECG e frequência cardíaca normal; B – taquicardia e alterações no traçado do ECG.
2-A
2-B
O animal F, apresentou taquicardia na maior parte do exame no T20 e T45. No entanto, não foi
possível fazer avaliações a partir do T60, devido ao efeito extrapiramidal apresentado pelo animal,
sendo suspensa todas as avaliações posteriores. Diante do comportamento apresentado pelo
animal durante o estudo, optou-se por remover o mesmo do experimento.
O animal B apresentou bloqueio atrioventricular de segundo grau (BAV2) no T45, com parada
sinusal no T60 e T90. A partir do T90, o animal apresentou efeito extrapiramidal, impossibilitando
a realização de exames posteriores. Diante dos efeitos extrapiramidais apresentados, houve um
ajuste na dose de metoclopramida, para 0.125mg/kg.
A dose inicial de bromoprida utilizada no estudo foi baseada na dose em humanos, 0.2 mg.kg.
Diante da intensidade do efeito extrapiramidal apresentado pelo animal, esta dose foi utilizada em
apenas dois animais (A e E). No animal E, foi observado que o traçado da linha de base do T0 do
animal estava muito alterado e o mesmo apresentava fc aumentada no geral. No T5, o animal
apresentou BAV2 com 4 ondas P isoladas. No T20, o animal apresentava a mesma alteração
descrita no T0, no entanto, com uma fc mais elevada. Após este momento, o animal apresentou
efeito extrapiramidal, impossibilitando a realização dos eletros até T120, quando o mesmo se
88
apresentou um pouco mais taquicardíaco. Baseado nisso, a dose de bromoprida foi ajustada para
0.025 mg.kg.
Após o ajuste das doses de metoclopramida e bromoprida, os animais foram avaliados quanto a
presença ou ausência de arritmias. De todos os tempos avaliados, foram selecionados dois tempos,
entre zero e 120 minutos. Os resultados obtidos estão expostos na tabela 1.
Tabela 1 - Alterações eletrocardiográficas e frequências cardíaca máxima, mínima e média de equinos hígidos quando
submetidos a três tipos de tratamento: controle, bromoprida (0.025 mg/kg) e metoclopramida (0.125 mg/kg).
Tratamento
Controle Bromoprida Metoclopramida
Animal Tempo
fc fc fc
ECG ECG ECG
máx mín méd máx mín méd máx mín méd
0 NOR 27 21 24 CAP 71 24 26 NOR 79 26 30
NOR 27 21 24 NOR 126 24 29 NOR 70 26 32
A
NOR 27 21 24 NOR 103 22 29 NOR 76 25 31
120 NOR 27 21 24 NOR 120 24 30 NOR 94 25 32
0 NOR 138 19 27 BAV 2 33 12 24 BAV 2 97 11 22
NOR 138 19 27 BAV 2 126 12 25 BAV 2/PS 100 12 22
B
NOR 138 19 27 NOR 55 22 26 BAV 2/PS 120 12 27
120 NOR 138 19 27 NOR 91 22 26 NOR 76 21 27
0 NOR 99 37 41 NOR 35 30 33 NOR 32 26 28
NOR 99 37 41 NOR 48 36 40 NOR 100 27 30
C
NOR 99 37 41 NOR 41 37 40 NOR 40 28 31
120 NOR 99 37 41 NOR 129 31 40 NOR 47 26 31
0 BAV2 77 15 28 BAV 2 109 14 28 BAV 2 75 15 31
BAV2 77 15 28 BAV 2 164 14 32 BAV 2/AS 55 15 25
D
BAV2 77 15 28 BAV 2 131 14 35 NOR 90 34 37
120 BAV2 77 15 28 BAV 2 109 15 32 NOR 136 12 41
0 NOR 31 18 22 NOR 46 14 24 NOR 27 17 23
NOR 31 18 22 PS 51 16 29 NOR 36 16 24
E
NOR 31 18 22 NOR 53 23 26 NOR 28 21 24
120 NOR 31 18 22 NOR 99 23 28 NOR 86 21 25
Legenda: NOR – normal; BAV2 – bloqueio atrioventricular de segundo grau; CAP – complexo atrial prematuro; AS
– arritmia sinusal; PS – parada sinusal; fc máx – frequência cardíaca máxima, fc mín – frequência cardíaca mínima;
fc méd – frequência cardíaca média.
Após o ajuste da dose da metoclopramida, dos cinco animais utilizados (A, B, C, D e E), três
apresentaram ECG normal (Fig. 3) e dois apresentaram alterações (animal B e D) no ECG. Em
ambos os animais foram observados no T0 um BAV2 variando apenas o número de ondas P
bloqueadas (19 para B e 3 para D). No animal B, aos T0, T20 e T60, foram observados um BAV2
com parada sinusal, normalizando no T120. No animal D, 5 minutos após a administração do
fármaco, foi observado BAV2 com 15 ondas P isoladas associada com arritmia sinusal. Após este
exame, o animal apresentou efeito extrapiramidal, impossibilitando a realização de exames
posteriores até o T60 e T90, quando se observou a presença de traçados sem alterações.
89
Figura 3 - Eletrocardiograma (ECG) normal de um equino. O círculo azul mostra as ondas PQRST.
Na dose de 0.025 mg/kg de bromoprida, nenhum dos cinco animais, apresentaram efeitos
extrapiramidais. Em relação aos efeitos cardiovasculares, apenas um animal (animal D) não
apresentou qualquer alteração no ECG. O animal D, já iniciou o exame (T0) com BAV2 (Fig. 4)
que persistiu no T20, T60 e T120, variando apenas o número de ondas P bloqueadas (16, 4, 5 e 3,
respectivamente). O animal B, iniciou o exame (T0) com BAV2 com 16 ondas P bloqueadas,
passou para 4 ondas P bloqueadas no T20 e normalizou no T60 e T120.
Figura 4 - Eletrocardiograma (ECG) de um equino apresentando bloqueio atrioventricular de segundo grau (BAV2).
O BAV2 é caracterizado por falha intermitente do impulso elétrico atrial a ser conduzido através do nó AV até os
ventrículos. O ECG é caracterizado por ondas P que ocorrem regularmente, das quais algumas não são seguidas pelo
complexo QRS-T (círculo azul).
O animal A, iniciou o exame (T0) com uma extrasistole supraventricular isolada ou complexo
atrial prematuro (Fig. 5), não apresentando alterações após a administração da bromoprida (T20,
T60 e T120). Enquanto, o animal E, apresentou parada sinusal (Fig. 6) no T20, normalizando no
T60.
Figura 5 - Eletrocardiograma (ECG) de um equino apresentando extrassístole supraventricular isolada ou complexo
atrial prematuro (círculo azul).
Figura 6 - Eletrocardiograma (ECG) de um equino apresentando parada sinusal. O círculo azul demonstra o local onde
seria para estar presente as ondas PQRST.
No tratamento controle, no qual era administrado somente solução fisiológica, dos cinco animais
utilizados, apenas um apresentou BAV2 (animal E).
90
6. DISCUSSÃO
Diversas alterações cardíacas são descritas após o uso da metoclopramida em humanos, tais como,
bloqueio cardíaco completo (Midttun e Oberg, 1994; Misis Del Campo et al., 2001; Vidal
Company et al., 1991), taquicardia supraventricular (Baguley et al., 1997), insuficiência cardíaca
congestiva (Ahmad, 1991) além do registro de arritmias (Rumore et al., 2011). Acredita-se que
muitos desses efeitos se deva ao efeito vagolítico da metoclopramida (Ahmad, 1991).
Embora a metoclopramida seja utilizada há décadas em cavalos, nunca se avaliou os efeitos

cardiovasculares desta. Este é o primeiro estudo avaliando os efeitos pró e antiarrítmicos da
metoclopramida e da bromoprida em cavalos hígidos.
No presente estudo, nenhum animal apresentou as alterações cardíacas graves descritas em

humanos. Bloqueio atrioventricular de segundo grau (BAV2), parada sinusal, arritmia sinusal e
complexo atrial prematuro foram as alterações encontradas nos equinos deste estudo. Segundo
van Loon (2019), nenhuma dessas alterações apresenta significado clínico. O cavalo apresenta
uma ampla gama de arritmias fisiológicas “normais” que criam variabilidade no ritmo (Mitchell,
2019). As arritmias fisiológicas são relacionadas ao tônus vagal alto e geralmente se originam do
nó sinusal ou do nó atrioventricular. Elas podem ocorrer em repouso ou durante uma
predominância de mudança simpática para parassimpática (Reef, 2019).
O BAV2 foi o achado mais frequente dos cavalos desse estudo. Em um estudo com 56 pacientes
humanos tratados com metoclopramida, foi observado apenas um simples caso de BAV2 (Gilbert
et al., 1995). Apesar do BAV2 ter sido o achado mais frequente, não há indícios de que ele tenha
sido originado pelo uso dos fármacos. Ao invés disso, os fármacos supostamente cessaram o
BAV2 em três animais que apresentavam essa alteração antes do tratamento. Dois animais após
o uso de metoclopramida (0.125 mg/kg) e um animal após o uso da bromoprida (0.025 mg/kg).
Aparentemente, o BAV2 foi cessado até 120 minutos, com o ECG apresentando traçados normais.
O animal D apresentou BAV2 em todos os tempos do grupo controle e bromoprida.

Aparentemente, essa alteração desapareceu até 120 min após administração da metoclopramida.
Embora o ECG do animal não tenha normalizado até 120 min, sob ação da bromoprida, observou-
se uma diminuição das ondas P bloqueadas.
O BAV2 é comum em cavalos atletas. A frequência cardíaca se encontra na faixa normal baixa e
geralmente várias ondas P são conduzidas antes do BAV. A atividade física ou o aumento do
tônus simpático deve fazer com que a arritmia desapareça, embora seja provável que ela volte
rapidamente. Quando o BAV resultar em mais de duas ondas P bloqueadas consecutivamente, o
termo “alto grau” pode ser usado e o ritmo ser considerado anormal (Reef et al., 2014). Ainda
que o BAV2 tenha sido o achado mais frequente, nenhum animal apresentou BAV de alto grau.
Apenas um animal apresentou complexo atrial prematuro ou extrassístole supraventricular

isolada, sendo este achado encontrado antes da administração dos fármacos. O complexo atrial
prematuro é uma causa incomum de mau desempenho. Ele é caracterizado pela ativação atrial
prematura ectópica, usualmente com mudanças na morfologia da onda P. O complexo atrial
prematuro pode ser conduzido como uma variação do intervalo P-R ou bloqueio do nodo
atrioventricular. Na frequência cardíaca mais elevada, o complexo atrial prematuro pode ser
perdido no segmento ST ou na onda T. O QRS conduzido geralmente é normal em morfologia,
mas a condução ventricular pode ser aberrante, resultando em complexos QRS mais amplos, altos
91
ou bizarros, com alterações secundárias do segmento ST e da onda T (Reef, 2019; Reef et al.,
2014). Curiosamente, este achado sumiu após a administração da bromoprida. Não
necessariamente, pode-se concluir que este efeito foi devido a ação do fármaco, contudo mais
estudos devem ser realizados.
No presente estudo, a arritmia sinusal esteve associada com BAV2 cinco minutos após a
administração da metoclopramida em um animal. Logo antes do animal apresentar efeito
extrapiramidal. O exame se normalizou até 120 min, quando o efeito extrapiramidal já havia
transcorrido. A arritmia sinusal ocorre quando há um aumento e diminuição cíclicos (em várias
batidas) da taxa sinusal, porem a relação entre ondas P e complexos QRS e a morfologia do QRS
permanece normal. Pequenas alterações na morfologia da onda P podem estar associadas a
alterações no tônus autonômico. A arritmia sinusal geralmente se apresenta após o exercício e
pode começar com um prolongamento repentino da PP, seguido de encurtamento progressivo da
PP, após o qual o ciclo se repete com um longo intervalo de PP (van Loon, 2019).
Outro animal do grupo metoclopramida, que havia apresentado BAV2 no primeiro momento,
após a administração do fármaco apresentou BAV2 associado com parada sinusal, que normalizou
até 120 min. A parada sinusal é caracterizada por um intervalo PP maior que 2 intervalos normais
PP. Os intervalos PR e a morfologia do QRS permanecem normais, mas, devido ao alto tônus
vagal, o bloqueio AV de primeiro ou segundo grau frequentemente coexiste (van Loon, 2019).
Em humanos, suspeita-se que essas alterações ocorram devido ao efeito vagolítico da

metoclopramida e que as mesmas possam predispor a falha cardíaca congestiva aguda (Ahmad,
1991). No entanto, não há relatos de uma complicação dessa seriedade associada ao uso de
metoclopramida.
Para o diagnóstico de disritmias, a localização dos eletrodos não é crítica (Holmes, 1990), no
entanto, durante a avaliação dos animais identificou-se na pele o local de colocação dos eletrodos
para evitar mudanças de posicionamento. Muitas arritmias nos equinos estão relacionadas à
frequência cardíaca, particularmente associadas a frequências cardíacas lentas em repouso
(Holmes, 1990). Baseado nisso, o estudo avaliou as frequências cardíacas máxima, mínima e
média e a associação dos seus efeitos sobre as alterações cardíacas.
Cavalos em crise devido a uma arritmia apresentarão uma de duas causas – períodos em que uma
taquicardia se torna clinicamente significativa ou períodos em que uma bradicardia se torna
clinicamente significativa, sendo o primeiro o mais provável (Jesty e Reef, 2006). Esses dados
estão de acordo com os achados no experimento. Os animais que apresentaram arritmia,
demonstraram uma frequência cardíaca máxima muito elevada associada à uma frequência
cardíaca mínima muito baixa, quando comparado com animais que apresentavam ECG normais.
Entretanto, não houve correlação entre a frequência cardíaca média e as alterações encontradas.
De acordo com Jesty e Reef (2006), o histórico e os achados clínicos de um cavalo com arritmia
significativa podem ser variáveis. As taquiarritmias são frequentemente associadas a alguma
ansiedade (provavelmente não muito diferente de uma pessoa que sofre de “palpitações
cardíacas”). A inapetência e os sinais interpretados como cólica (agitação, observação do flanco
e estimulação) podem ser vistos. No experimento, esses achados podem ser confundidos ou
associados ao início da apresentação dos efeitos extrapiramidais, quadro que ocorreu com o
animal D.
92
Shaklai et al. (1974) descreveram que a injeção intramuscular de metoclopramida provocou
extrassístole supraventricular após 15 minutos em um paciente humano. Esta foi a primeira
associação da metoclopramida com efeito cardiovascular. Há poucas evidências de efeitos pró-
arritmicos da metoclopramida (0.125 mg/kg) e da bromoprida (0.025 mg/kg) em cavalos hígidos.
Aparentemente, esses fármacos apresentam efeitos antiarrítmicos. Em cães, a metoclopramida
antagonizou com eficácia as arritmias causadas pelo desacetil-lanatosideo C e reverteu
temporariamente, na maioria das experiências, aquelas decorrentes da administração de
digitoxinas (Bastos Ramos et al., 1982).
A metoclopramida apresenta características estruturais semelhantes as das substancias

antiarrítmicas da classe I, procainamida (IA) e lidocaína (IB) (Chemnitius et al., 1996).
Pinder et al., (1976) verificaram que a metoclopramida bloqueia a ação hipotensora da dopamina.
A condução cardíaca não é afetada pela metoclopramida, mas em estudos com animais, grandes
doses impediram arritmias cardíacas induzidas experimentalmente e produziram uma leve
diminuição da pressão arterial.
No presente estudo, nem a metoclopramida nem a bromoprida ocasionaram alterações

significativas na frequência cardíaca média. A frequência cardíaca é uma variável clínica
importante na determinação da gravidade de cavalos com cólica e tem sido relacionada ao
prognóstico e sobrevivência em diversos estudos (Ihler et al., 2004). O conhecimento de fármacos
que alterem a frequência cardíaca de cavalos é imprescindível, principalmente quando esses
medicamentos são utilizados em cavalos com cólica.
Morgan et al. (2011) avaliaram as principais alterações cardíacas apresentadas por cavalos com
cólica. Despolarização prematura supraventricular (DPSV) e bradiarritmias como arritmia
sinusal, bloqueio atrioventricular e parada sinusal predominaram em cavalos com doença
gastrointestinal. Nenhuma das alterações cardíacas observadas no pré e pós-operatório de cavalos
com distúrbios GI submetidos a cirurgia necessitaram de tratamento específico. Assim como
nenhuma foi associada diretamente à morte ou eutanásia (Morgan et al., 2011).
Baseado nisso, é importante estar ciente de uma alta prevalência de arritmias cardíacas durante
esse período, e se a taquicardia persistir ou um ritmo cardíaco foi identificado, uma investigação
adicional é necessária, principalmente em relação aos fármacos no período pós-operatório que
podem agravar o quadro.
Acredita-se que a ação da metoclopramida sobre o coração ocorra devido à uma influência vagal.
Baseado nisso, dentro das limitações do estudo, menciona-se a ausência das avaliações da
variabilidade da frequência cardíaca (VFC). A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é um
importante método não invasivo para quantificar o estresse, inferindo a atividade simpática e
parassimpática do sistema nervoso autônomo (van Vollenhoven et al., 2016).
No cavalo em repouso, a inibição vagal tônica diminui a fc e aumenta a VFC a curto prazo. No
início do exercício, a retirada do tônus vagal aumenta a fc para aproximadamente 100 a 120 bpm.
O tônus simpático e a regulação neuro-humoral elevam ainda mais a fc acima de 120 bpm (Flethøj
et al., 2016). A medida que a fc aumenta as diferenças entre os intervalos R-R se tornam menos
aparentes. Quando um cavalo entra na fase de recuperação após o exercício, o tônus simpático se
retrai e o tônus parassimpático novamente predomina. Essa fase de recuperação frequentemente
é associada com bloqueio atrioventricular (BAV) de 1º e 2º grau ou arritmias sinusais e complexo
93
prematuro (Ryan et al., 2005). O conhecimento dessas variáveis poderia demonstrar o real
impacto do uso da bromoprida e da metoclopramida no sistema cardíaco.
O estudo foi realizado em cavalos hígidos ao exame físico em repouso. Os efeitos

cardiovasculares da bromoprida e da metoclopramida não foram relatados anteriormente em
equinos, apesar do amplo uso da metoclopramida na prática equina. Uma vez que se espera que
o tratamento ou resolução bem-sucedida da causa desencadeante esteja associada à recuperação
da função GI, os efeitos farmacológicos, como os descritos, devem ser considerados na
interpretação do curso clínico de uma condição ou resposta à terapia.
Este estudo fornece dados sobre a magnitude e a duração das respostas cardíacas à 0.125 mg/kg
de metoclopramida e à 0.025 mg/kg de bromoprida e, embora seja avaliado no contexto de
equinos hígidos ao exame físico em repouso, serve para destacar o potencial impacto de confusão
que esses fármacos podem ter sobre a avaliação clínica, que devem ser consideradas juntamente
com os prováveis benefícios de estimular a motilidade.
7. CONCLUSÃO
Este é o primeiro estudo que avalia os efeitos pró e antiarrítmicos dos procinéticos
metoclopramida e bromoprida em cavalos. Após a conclusão do estudo pode-se ter uma ideia da
presença desses efeitos na espécie equina.
Foi demonstrado que a metoclopramida e a bromoprida apresentam um potencial efeito

antiarrítmico em cavalos hígidos ao exame físico que dura aproximadamente 120 min.
Mais estudos devem ser efetuados para estabelecer a segurança cardiovascular da metoclopramida
e da bromoprida na espécie equina.
94
CAPÍTULO V - AVALIAÇÃO DOS EFEITOS DA BROMOPRIDA E DA
METOCLOPRAMIDA NOS PARÂMETROS FISIOLÓGICOS,
HEMATOLÓGICOS E BIOQUÍMICOS DE EQUINOS
RESUMO
Este estudo foi conduzido para determinar se a administração intramuscular de metoclopramida

ou bromoprida está associada a alterações clinicamente significativas nos parâmetros fisiológicos,
hematológicos e bioquímicos em cavalos hígidos. Cinco equinos hígidos, SRD, foram utilizados
em um estudo cross-over randomizado. Os animais foram submetidos a três tratamentos:
administração intramuscular de metoclopramida (0.125 mg/kg) ou bromoprida (0.025 mg/kg) ou
solução RL, com um intervalo de cinco dias entre eles. Mensuração da temperatura retal foi com
o auxílio de um termômetro e frequências cardíaca e respiratórias foram feitas através de
auscultação durante 1 minuto. Os animais foram monitorados em tempos pré-determinados
durante antes (tempo zero) e aos 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 300, 480, 720 e 1440 horas após a
administração dos fármacos. As avaliações hematológicas foram feitas com o auxílio aparelho
automático (PocH-100iV - Sysmex®). O perfil bioquímico foi obtido por meio das dosagens
séricas de g-glutamiltransferase (GGT), aspartato aminotransferase (AST), alanina
aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina (ALP), creatina quinase (CK), desidrogenase láctica
(LDH), ureia, creatinina, proteína total (PT), globulina, albumina, relação albumina/globulina
(A:G), glicose e lactato por método colorimétrico cinético utilizando kits comerciais (Kovalent®)
e leitura em espectrofotômetro (Cobas Mira Plus®). Não foram detectadas alterações
significativas nos parâmetros fisiológicos, hematológicos e bioquímicos dos cavalos tratados com
metoclopramida ou bromoprida. Observou-se que atenção deve ser a associação de efeitos
extrapiramidais causados pela metoclopramida em cavalos com desordem hepática. A
manifestação de reação extrapiramidal pode alterar de forma transitória valores de CK.
Palavras-chave: Benzamidas. Perfil Renal. Perfil Hepático. Cavalo.
95
EVALUATION OF EFFECTS OF BROMOPRIDE AND METHLOPRAMIDE
ON THE PHYSIOLOGICAL, HEMATOLOGICAL AND BIOCHEMICAL
PARAMETERS OF EQUINES
ABSTRACT
This study was conducted to determine whether intramuscular administration of metoclopramide

or bromopride is associated with clinically applied changes in physiological, hematological and
biochemical parameters in healthy horses. Five healthy horses, SRD, were used in a randomized
crossover study. The animals were submitted to three procedures: intramuscular administration
of metoclopramide (0.125 mg / kg) or bromopride (0.025 mg / kg) or RL solution, with an interval
of five days between them. The rectal temperature was measured with the aid of a thermometer
and the heart and respiratory rates were taken by auscultation for 1 minute. Animals were
monitored at predefined times for before (time zero) and up to 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 300,
480, 720, and 1440 hours after drug administration. Hematological evaluations were performed
with the aid of the automatic device (PocH-100iV - Sysmex®). The biochemical profile was
achieved by US dosages of g-glutamyltransferase (GGT), aspartate aminotransferase (AST),
alanine aminotransferase (ALT), alkaline phosphatase (ALP), creatine kinase (CK), lactic
dehydrogenase (LDH), creatinine , total protein (PT), globulin, albumin (ALB), albumin/globulin
ratio, glucose and lactate by kinetic colorimetric method using commercial kits (Kovalent®) and
spectrophotometer reading (Cobas Mira Plus®). No alterations were detected in the physiological,
hematological and biochemical parameters of horses used with metoclopramide or bromopride.
Note that attention should be a combination of extrapyramidal effects caused by metoclopramide
in horses with liver disorder. An extrapyramidal reaction manifestation may alter the formal
transient CK values.
Keywords: Benzamides. Renal Profile. Hepatic Profile. Horse.
96
1. INTRODUÇÃO
Alterações nos parâmetros fisiológicos, hematológicos e bioquímicos têm sido associados à

administração de alguns medicamentos (Rang e Dale, 1993). O desconhecimento desses efeitos
pode interferir no monitoramento de alguns pacientes, seja ele humano ou animal. Na medicina
equina, os valores de eritrócitos e leucócitos são frequentemente avaliados durante uma
investigação diagnóstica de casos médicos e cirúrgicos (Kinter et al., 2019). Assim, é importante
que os veterinários reconheçam como a administração de medicamentos pode alterar os valores
hematológicos e bioquímicos, e seus efeitos subsequentes na interpretação dos resultados em
relação às decisões de tratamento.
A metoclopramida e a bromoprida são derivados benzamidas que são utilizados como agentes
procinéticos em cavalos (Dart et al., 1996; Palhares et al., 2003). Ambos os fármacos apresentam
propriedades antidopaminérgicas. A dopamina exerce sua ação nos tecidos periféricos através dos
receptores adrenérgicos, mas também através dos receptores DA1, DA2, DA3 e DA4 (Velasco e
Luchsinger, 1998). Por este pretexto, a dopamina exerce efeito inibitório e excitatório em
diferentes sistemas (Cabezas et al., 2001).
Isso é particularmente importante nos quadros de cólica, que podem confundir no diagnóstico e
tratamento clínico. O IPO é um distúrbio da motilidade GI comum na espécie equina e
responsável por um elevado índice de mortalidade. Animais que apresentam íleus podem
manifestar distúrbios hematológicos e bioquímicos (Sanchez, 2009) . A indução experimental de
íleus em pôneis demonstrou mudanças consistentes nas concentrações plasmáticas de sódio,
potássio, cálcio e cloreto, mas não de proteína, magnésio ou volume globular. Essas alterações
podem ter sido uma resposta ao trauma cirúrgico geral e/ou a perda de líquidos e eletrólitos do
intestino traumatizado (Gerring e Hunt, 1986). Baseado nisso, é importante que se avalie os
efeitos dos agentes procinéticos.
Ao longo dos anos, diversos agentes procinéticos foram estudados com o intuito de tentar reverter
este quadro. A metoclopramida é utilizada na espécie equina há mais de 50 anos, por este motivo,
existem mais estudos, tanto in vitro como in vivo, avaliando a sua eficácia na motilidade (Melo et
al., 2007). Enquanto a bromoprida começou a ser utilizada por volta dos anos 2000, de forma
subjetiva, baseada nos efeitos obtidos em humanos (Palhares et al., 2003). Apesar dos dois
fármacos serem utilizados na espécie equina, pouco se sabe a respeito dos seus efeitos
hematológicos e bioquímicos.
Cavalos no pós-operatório de cólica apresentam frequentemente alterações nos parâmetros

fisiológicos, hematológicos e bioquímicos. Nesta condição, é comum que o cavalo esteja sob a
ação de diferentes fármacos. Por este motivo é importante que o veterinário tenha conhecimento
sobre como cada fármaco pode influenciar nesses parâmetros.
A metoclopramida é utilizada há décadas como agente procinético na espécie equina. Apesar do

seu uso constante, não há trabalhos sobre os efeitos da metoclopramida e da bromoprida nesses
parâmetros. Este é o primeiro estudo avaliando a ação desses fármacos nos parâmetros
fisiológicos, hematológicos e bioquímicos em equinos.
Por estes fármacos serem utilizados em animais que apresentam IPO e consequentemente
distúrbios hematológicos e bioquímicos, é importante a avaliação da segurança desses fármacos.
97
2. OBJETIVOS
Avaliar os efeitos da metoclopramida e da bromoprida nos parâmetros fisiológicos,

hematológicos e bioquímicos em equinos hígidos ao exame físico.
3.2. ANIMAIS

equinos machos, sem raça definida, castrados com idade entre 4 e 12 anos, pesando entre 294 e


descrito no subtópico 3.3 do capítulo II.

seguida, o animal era contido em um tronco de contenção, no qual era submetido a sondagem
nasogástrica.
As avaliações da motilidade por auscultação e por ultrassonografia foram feitas antes da

sondagem nasogástrica para administração do marcador de trânsito intestinal (LIPE®) diluído em
1l de água e após a retirada da sonda e administração dos tratamentos (BRO, MET e CONT), por
via intramuscular, em tempos pré-determinados (15, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 480, 720 e 1440).
Duas horas após a administração, foram disponibilizados feno e água ad libitum. No dia do
experimento, não foi fornecido ração.
3.4. AVALIAÇÃO DA FREQUÊNCIA CARDÍACA
A frequência cardíaca foi avaliada através da detecção dos batimentos cardíacos do lado esquerdo,
com o auxílio de um estetoscópio, durante um minuto. A auscultação foi realizada em tempos
98
pré-determinados antes e 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 480, 720 e 1440 minutos após a
administração dos fármacos.
3.5. AVALIAÇÃO DA FREQUÊNCIA RESPIRATÓRIA
A frequência respiratória foi avaliada com a observação dos movimentos respiratórios e ausculta
laringotraqueal com o auxílio de um estetoscópio, durante um minuto. A auscultação foi realizada
em tempos pré-determinados antes e 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 480, 720 e 1440 minutos
após a administração dos fármacos.
3.6. AVALIAÇÃO DA TEMPERATURA RETAL
A temperatura retal foi aferida através da introdução de um termômetro digital no reto do animal,
em tempos pré-determinados antes e 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 480, 720 e 1440 minutos
após a administração dos fármacos.
3.7. COLHEITA DO SANGUE
Amostras de sangue (4 ml) foram coletadas por meio de venopunção jugular utilizando agulhas
25x8 e tubos BD Vacutainer® Plus contendo EDTA. Amostras de sangue para avaliação
hematológica foram coletadas no momento antes (T0), 6 (T6) 12 (T12) e 24 (T24) horas após a
administração de bromoprida, metoclopramida e ringer com lactato.
3.8. PROCESSAMENTO DAS AMOSTRAS PARA AVALIAÇÃO HEMATOLÓGICA
Para a avaliação hematológica, o sangue foi homogeneizado e processado em aparelho automático

(PocH-100iV - Sysmex®) que forneceu os parâmetros contagem total de leucócitos (LEU),
contagem total de eritrócitos (ERI), hematócrito (HCT) hemoglobina (Hb), volume globular
médio (VGM), hemoglobina corpuscular média (HCM), concentração corpuscular média de
hemoglobina (CHCM), desvio-padrão da amplitude de eritrócitos (RDW-SD), coeficiente de
variação da amplitude de eritrócitos (RDW-CV), número total de plaquetas (PLT), amplitude de
variação do tamanho plaquetário (PDW), volume plaquetário médio (VPM) e número de
macroplaquetas (MPLT). Foram confeccionados esfregaços sanguíneos imediatamente após a
coleta, corados pela técnica de Romanowsky para diferenciação de leucócitos e avaliação
morfológica celular.
3.9. PROCESSAMENTO DAS AMOSTRAS PARA AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA
Amostras de sangue (4 ml) foram coletadas por meio de venopunção jugular utilizando agulhas
25x8 e tubos BD Vacutainer® Plus sem anticoagulante. Amostras de sangue para avaliação
bioquímica foram coletadas no momento antes (T0), 6 (T6), 12 (T12) e 24 (T24) horas após a
administração de bromoprida, metoclopramida e ringer com lactato. Imediatamente após as
coletas, o sangue será centrifugado para a obtenção de soro. O soro será armazenado a -21ºC para
posterior processamento e análise.
O perfil bioquímico foi obtido por meio das dosagens séricas de g-glutamiltransferase (GGT),
aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina (FA),
creatina quinase (CK), desidrogenase láctica (LDH), ureia, creatinina, proteína total (PT),
globulina, albumina (ALB), relação albumina/globulina, glicose e lactato por método
99
colorimétrico cinético utilizando kits comerciais (Kovalent®) e leitura em espectrofotômetro
(Cobas Mira Plus®).
Inicialmente, construiu-se um gráfico descritivo com os valores medidos em cada animal em cada
tratamento e em cada tempo. Este gráfico auxilia a observar se as diferenças são devidas
principalmente às diferenças entre tratamentos, entre animais, ou entre tempos. Este gráfico
também auxilia identificar valores discrepantes e possíveis outliers. Para fornecer uma
complementação numérica deste primeiro gráfico, ajustou-se um modelo de regressão múltipla
com cada variável resposta em relação às variáveis preditoras: Tratamento, Animal, Ordem de
aplicação e Tempo. Calculou-se o coeficiente de determinação deste ajuste, que foi particionado
para obter a importância relativa de cada preditor na variável resposta. Este resultado deve ser
utilizado apenas para análise descritiva inicial não devendo ser utilizado para inferência, pois o
modelo de regressão utilizado não considera a estrutura de medidas repetidas. A inferência deve
ser realizada com os resultados do modelo descrito a seguir.
Após a análise descritiva, ajustaram-se modelos de equações de estimativas generalizadas, que

são modelos de regressão adequados a dados com design experimental longitudinal com
realização de medidas repetidas no mesmo indivíduo ao longo do tempo (Guimarães e Hirakata,
2012). Este é um tipo de modelo marginal, ou seja, que estima a média populacional e não requer
suposição de distribuição normal da variável resposta. Foram incluídas como variáveis preditoras
o tratamento, o tempo e a ordem de aplicação. O animal foi incluído como um fator de
agrupamento (“cluster”). As variáveis resposta foram os itens hematológicos e bioquímicos
mensurados. Calculou-se o valor p global da diferença entre os três tratamentos, sem considerar
as medidas no tempo. Calculou-se também as diferenças par-a-par de cada tratamento em cada
tempo (36 comparações). Para esta última comparação dos tratamentos em cada tempo,
utilizaram-se letras para identificar as diferenças entre os grupos (Tratamento X Tempo). Aplicou-
se a correção de Tukey nos testes de comparações múltiplas. Por fim, calcularam-se os respectivos
intervalos de 95% de confiança para a média dos valores de cada tratamento em cada tempo. Um
segundo gráfico foi construído com os resíduos dos valores de cada animal. Estes resíduos foram
calculados diminuindo o valor mensurado pela respectiva média dos valores do mesmo animal.
Dessa forma, este último gráfico exclui as diferenças entre os animais e evidencia apenas a
variação dos valores em cada tratamento ao longo do tempo. Em todos os testes assumiu-se um
nível de significância de 5%.
2018).
5. RESULTADOS
5.1. AVALIAÇÃO DA TEMPERATURA RETAL E DAS FREQUÊNCIAS

CARDÍACA E RESPIRATÓRIA
As médias da temperatura retal (Tab.1), frequência cardíaca (Tab. 2) e frequência respiratória

(Tab. 3) se mantiveram dentro dos limites fisiológicos para a espécie equina após os tratamentos.
100
Tabela 1 - Médias e desvios padrão da temperatura retal (ºC), por tempo, conforme o tratamento metoclopramida,
bromoprida e controle.
Tratamento
Tempo (min)
Metoclopramida Bromoprida Controle
0 36,3±0,49a 36,4±0,40a
15 36,5±0,71a,c 36,7±0,79a,c
30 36,6±0,65a 36,6±0,75a
60 36,7±0,70a,c 36,8±0,66a,c
90 36,9±0,87a,c 36,8±0,70a,c
120 37,0±0,88a 36,8±0,59a
36,8±0,71
180 37,4±0,70c,d 37,2±0,60c,d
240 37,7±0,48b 37,9±0,38b
300 37,9±0,32b 38,0±0,43b
480 38,0±0,52b,d 37,6±0,49b,d
720 37,9±0,30b,d 37,8±0,39b,d
1440 37,2±0,68c 36,7±0,17c
Tabela 2 - Médias e desvios padrão das frequências cardíaca (bpm), por tempo, conforme o tratamento
metoclopramida, bromoprida e controle.
Tratamento
Tempo (min)
0 27,8±4,21a,d 32,8±9,88
15 27,0±2,94a,c 31,2±4,09
30 28,5±4,20 31,2±5,26
60 30,6±6,50 31,6±5,13
90 29,8±7,16a,c 30,6±5,37
120 31,2±7,98 29,8±5,26
24,6±4,98
180 31,6±6,11 32,6±9,94
240 34,8±4,32 34,4±6,07
300 36,0±6,40b,c 34,2±7,56
480 37,4±5,94c 36,4±3,58
720 34,0±4,80b,c,d 35,8±4,32
1440 29,4±6,91a 32,4±6,07
Tabela 3 - Médias e desvios padrão das frequências respiratória (mpm), por tempo, conforme o tratamento
metoclopramida, bromoprida e controle.
Tratamento
Tempo (min)
0 12,4±6,31a 9,60±5,37a
15 13,2±8,87a,d 12,4±5,77a,c
30 12,5±8,66a,d 10,4±2,19a
60 17,2±11,9a,c,d 11,0±3,46a,c
90 14,0±10,0a,d 10,0±2,92a
120 18,0±12,7a,d 11,0±4,18a
8,60±1,95
180 19,0±9,90a,d 17,8±8,32a,c
240 26,8±15,1b,c 24,6±11,0b
300 30,0±11,6b 33,4±11,6b
480 23,6±8,29c,d 20,8±5,93c
720 13,6±4,34a 15,4±7,80a,c
1440 15,8±7,22a,d 11,2±4,44a
101
5.2. AVALIAÇÃO HEMATOLÓGICA
Foram avaliadas as médias dos valores hematológicos dos equinos submetidos aos três
tratamentos (BRO, MET e CONT) (Tab. 4). Não foram observadas diferenças estatísticas entre
as variáveis hematológicas analisadas ou houve resultados contrastantes entre o valor p global e
as comparações múltiplas, indicando que a evidência do efeito é fraca. Os valores da maioria das
variáveis hematológicas se encontravam dentro dos valores de referência para a espécie.
Tabela 4 - Média e desvio padrão dos índices hematológicos e hematimétricos de equinos, conforme o tratamento
controle (CONT), bromoprida (BRO) e metoclopramida (MET).
Variáveis Tratamento
Tempo Referência
Analisadas CONT BRO MET
0 6.95 ± 1.14 7.34 ± 1.00 6.90 ± 1.43
6 7.34 ± 1.23 7.72 ± 1.66
Hemácias 6.5-12.5
12 7.69 ± 1.58 7.40 ± 1.60
24 7.31 ± 1.07 7.32 ± 1.58
0 10.60 ± 0.75 10.60 ± 0.88 9.90 ± 1.50
6 10.96 ± 1.15 11.10 ± 1.71
Hemoglobina 11-193
12 11.14 ± 1.56 10.66 ± 1.59
24 10.56 ± 0.70 10.62 ± 1.79
0 30.46 ± 2.71 31.20 30.10
Hematócrito 6 31.98 33.94
27-433
% 12 34.22 32.98
24 32.36 32.04
0 6.8 ± 0.24 6.72 7.00
6 7.16 7.52 5.6 – 7.91
Proteína Total
12 7.40 7.32 6.0 – 8.5
24 7.00 6.69
0 44.29 ± 4.27 42.74 44.27
6 44.09 44.52
VCM (fl) 41-49a
12 44.97 45.23
24 44.67 44.43
0 15.51 ± 2.36 14.59 14.5
HCM 6 15.12 14.54
13.7-18.2a
(pg) 12 14.66 14.57
24 14.59 14.64
0 34.91 ± 2.71 34.06 32.81
6 34.26 32.67
CHCM (g/dl) 31-37
12 32.58 32.27
24 32.69 33.03
0 19.94 ± 1.4 20,13 20.26
6 19,92 20.84
RDW.CV (%)
12 21,12 21.4
24 20,7 20.36
Observações: VCM: volume corpuscular médio; CHCM: concentração de hemoglobina corpuscular média; RDW:
coeficiente de variação do tamanho médio das hemácias.
1
Limites de referência para equinos segundo Kaneko et al. (1997).
Foram avaliados a influência dos preditores tratamento, animal e tempo. Observou-se que o
animal foi o principal preditor que influenciou nas variáveis hematológicas. O tratamento e o
tempo (0, 6, 12 e 24 horas) pouca influência teve, exceto na variável proteína total (Tab. 5).
102
Tabela 5 - Importância relativa de cada preditor (tratamento, animal e tempo) na variável resposta dos valores
hematológicos.
Variáveis Tratamento Animal Tempo
Hemácias 1% 91% 3%
Hemoglobina 2% 80% 8%
Hematócrito 2% 80% 12%
Proteína Total 8% 30% 50%
VCM 1% 96% 1%
HCM 4% 91% 1%
CHCM 22% 38% 19%
RDW.CV 2% 87% 9%
Não foram observadas diferenças estatísticas entre as variáveis leucocitárias analisadas ou houve
resultados contrastantes entre o valor p global e as comparações múltiplas, indicando que a
evidência do efeito é fraca. Os valores da maioria das variáveis leucocitárias se encontravam
dentro dos valores de referência para a espécie (Tab. 6).
Tabela 6 - Médias e desvios padrão do leucograma de equinos, conforme o tratamento controle, bromoprida e
metoclopramida.
Analisadas Tempo Referência
Controle Bromoprida Metoclopramida
0 8420±2071 8250±2009 7960±1932
6 9620±2632 9080±2428
Leucócitos 5200-13900
12 9740±2148 9160±1721
24 9200±1965 8840±1292
0 4686±2376 4172±1622 4092±1264
Neutrófilos 6 5198±2264 5173±1958
2200-8500
Segmentados 12 4891±1983 4849±1342
24 4605±2409 5074±1628
0 3411±425 3391±666 3056±718
6 3942±589 3825±436
Linfócitos 1500-7700
12 3512±1120 3977±339
24 3565±767 3803±707
0 241±272 386±544 338±109
6 286±201 358±270
Monócitos 100-1000
12 423±395 412±414
24 389±273 183±203
0 82.4±63.35 213±237 433±739
6 176±65 250±280
Eosinófilos 100-1000
12 174±281 215±230
24 217±298 241±286
0 0±0 34.8±48.07 42±93
6 18±40.25 16±36
Basófilos 0-290
12 0 22±45
24 0 0
0 170±49 147±60.1 169±57
6 176±52.06 179±72
Plaquetas 117-2563
12 167±47.5 168±46
24 151±35.9 174±64
1
Limites de referência para equinos segundo Kaneko et al. (1997).
103
Assim como ocorreu com as variáveis hematológicas, o preditor animal, foi o principal fator que
influenciou nas variáveis leucocitárias (Tab. 7).
Tabela 7 - Importância relativa de cada preditor (tratamento, animal e tempo) na variável resposta dos valores
hematológicos.
Leucócitos 5% 78% 9%
Neutrófilos
3% 84% 5%
segmentados
Linfócitos 6% 30% 55%
Monócitos 15% 59% 17%
Eosinófilos 13% 69% 3%
Basófilos 16% 54% 28%
Plaquetas 3% 83% 3%
5.3. AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA
Um animal apresentou alterações na GGT, AST e ALP antes do início do experimento. Por este
motivo, foram utilizadas as medianas ao invés da média. A mediana da maioria das variáveis
bioquímica analisadas encontravam-se dentro dos limites de referência para a espécie (Tab. 8). A
metoclopramida e a bromoprida não promoveram alterações significativas nos parâmetros
bioquímicos analisados ou houve resultados contrastantes entre o valor p global e as comparações
múltiplas, indicando que a evidência do efeito é fraca.
Tabela 8 – Mediana, valor máximo e mínimo da bioquímica sérica de equinos, conforme o tratamento controle
(CONT), bromoprida (BRO) e metoclopramida (MET).
Analisadas T CONT BRO MET Ref.
Med. Máx Mín Med. Máx Mín Med. Máx Mín
0 18.51 250.74 13.93 16,05 162.39 13.38 19.2 166.98 17.32
GGT 6 19.2 208.2 15.48 16.68 175.25 16.27
6-321
(U/L) 12 16.53 147.06 16.09 17.69 158.94 15.7
24 21.84 146.14 15.35 21.82 146.57 16.38
0 316 1072 242 229 991 215 310 1110 204
AST 6 245 1096 212 277 1182 214
160-4121
(U/L) 12 242 1172 188 282 1141 208
24 224 1111 202 310 1039 190
0 10.56 22.43 9.12 7.8 11.88 5.99 11.89 14.16 4.31
ALT 6 10.51 11.57 8.57 12.13 24.84 7.87
3-23
(U/l) 12 8.88 12 7.71 13.39 16.26 7.19
24 11.35 13.29 5.9 10.55 12.81 3.31
0 265 382 104 264 337 94 255 373 107
ALP 6 254 387 97 267 382 107
143-3953
(U/L) 12 250 402 95 244 387 99
24 248 421 108 257 360 100
0 205 341 188 226 289 128 249 277 239
CK 6 228 422 156 333 520 281
60-3301
(U/L) 12 209 275 147 340 390 236
24 292 333 176 324 371 270
0 228 293 164 174 246 168 207 303 180
LDH 6 221 294 150 214 257 165
162-4123
(U/L) 12 190 255 143 181 260 159
24 205 393 174 193 213 134
104
Tabela 8 - Mediana, valor máximo e mínimo da bioquímica sérica de equinos, conforme o tratamento controle (CONT),
bromoprida (BRO) e metoclopramida (MET). (Continuação)
3
Analisadas T CONT BRO MET Ref.
Med. Máx Mín Med. Máx Mín Med. Máx Mín
0 38.42 44.41 36.49 38.97 50.27 32.44 40.72 50.02 38.75
6 42.69 51.45 35.28 46.19 54.8 41.01
Ureia 21,4-51,473
12 42.4 52.65 38.24 47.98 57.76 41.08
24 35.87 47.21 34.23 38.46 53.34 34.52
0 1.38 1.44 1.32 1.22 1.29 1.04 1.22 1.32 0.78
Creatinina 6 1.41 1.51 1.16 1.41 1.6 1.35
0.4-2.21
(mg/dL) 12 1.38 1.54 1.16 1.54 1.69 1.35
24 1.19 1.32 0.25 1.44 1.54 1.22
0 9.31 13.38 7.84 7.51 9.27 6.98 8.62 9.12 7.69
Proteína 6 7.82 8.89 7.36 7.89 8.53 7.58
5,2 – 7,93
Total 12 7.95 8.12 7.65 8.08 8.54 7.69
24 8.22 10.12 7.36 8.68 11.95 7.76
0 5.63 9.62 4.41 4.16 5.98 3.11 5.43 5.75 4.03
Globulina 6 4.29 5.57 3.75 4.56 5.25 3.77
2.62 – 4.043
(g/dL) 12 4.35 4.75 3.9 4.9 5.34 3.99
24 5.09 6.33 4.22 5.38 8.71 4.72
0 3.57 3.76 2.99 3.29 3.87 3.06 3.37 4.04 2.89
Albumina 6 3.36 3.8 3.2 3.28 3.81 3.26
2.6 – 3.73
(g/dL) 12 3.54 4.22 2.98 3.29 3.7 3.07
24 3.14 3.85 3.12 3.24 3.85 2.72
0 0.65 0.81 0.36 0.74 1.24 0.55 0.59 0.91 0.53
A:G 6 0.82 1.01 0.60 0.71 1.01 0.62
0.62 – 1.463
(g/dL) 12 0.83 1.08 0.63 0.71 0.93 0.57
24 0.63 0.74 0.60 0.58 0.82 0.37
0 75.06 83.83 70.63 74.48 93.59 70.27 76.72 85.09 75.10
6 77.39 88.22 72.15 97.31 104.56 73.9
Glicose 62-1341
12 79.94 86.79 51.25 81.1 93.77 74.93
24 69.20 84.24 46.24 79.94 97.89 75.6
0 13.08 20.9 6.9 14.15 19.90 8.80 11.30 15.40 7.10
Lactato 6 12.40 24.60 9.40 9.90 17.40 6.10
10-163
(mg/dL) 12 17.00 36.80 11.30 14.40 15.40 12.90
24 18.15 30.00 15.60 11.80 17.90 7.90
0 200 600 200 200 400 200 400 800 200
Fibrinogênio 6 200 600 200 400 1200 200
100-4003
(mg/dL) 12 400 400 200 400 1600 200
24 200 600 200 200 1000 200
Limites de referência para equinos segundo Duncan et al. (1994)1, Meyer et al. (1995)2, Kaneko et al. (2008)3
Nos parâmetros bioquímicos, o principal preditor que influenciou na variável resposta foi o
animal. Contudo, algumas variáveis foram influenciadas pelo tratamento e pelo tempo porem em
menor intensidade (Tab. 9).
105
Tabela 9 - Importância relativa de cada preditor (tratamento, animal e tempo) na variável resposta.
GGT 1% 97% 0%
AST 0% 96% 0%
ALT 29% 58% 8%
ALP 1% 96% 0%
CK 33% 29% 26%
LDH 4% 66% 4%
UREIA 9% 70% 19%
CREATININA 16% 34% 46%
PT 39% 17% 18%
GLOBULINA 35% 14% 18%
ALBUMINA 4% 79% 1%
A:G 15% 44% 14%
GLICOSE 19% 51% 16%
LACTATO 31% 33% 29%
Apesar de haver diferenças entre os tratamentos, os valores médios desses analitos, se

apresentavam dentro do limite de referência para a espécie. Um animal, especificamente, já
iniciou o estudo com valores elevados de GGT, AST, FA e CK. Esse animal apresentava histórico
de lesão hepática crônica. Ele foi colocado no estudo para saber os efeitos desses fármacos diante
de um animal com hepatopatia.
6. DISCUSSÃO
6.1. PARÂMETROS FISIOLÓGICOS
A metoclopramida e a bromoprida são antagonistas dos receptores dopamina. Os receptores de

dopamina estão presentes em vários órgãos, como rins, pâncreas, pulmões e vasos sanguíneos
fora do SNC. A dopamina emula as ações relacionadas ao sistema nervoso simpático (SNS),
promovendo o aumento da frequência cardíaca, pressão arterial, equilíbrio eletrolítico e
motilidade gastrointestinal (GI) (Ambrojo et al., 2018). Por este motivo, fármacos
antidopaminérgicos, como a metoclopramida e a bromoprida, podem interferir nesses parâmetros.
Em humanos, relatos de broncoespasmo agudo (Allen, 1990) e dispneia evoluindo para falha
respiratória (Cabezas et al., 2001; Grossmann et al., 2012; MacLaren e Shields, 1998) foram
associados ao uso de metoclopramida. A dopamina age no pulmão exercendo um efeito
modulador no tônus brônquico das vias aéreas humana, dependendo do grau de tônus preexistente
(Cabezas et al., 2001). Portanto, este poderia ser um mecanismo pelo qual a metoclopramida e a
bromoprida poderiam atuar, já que são agentes antidopaminérgicos. Acredita-se que esse efeito
seja devido ao excesso da atividade colinérgica no nervo vago. A metoclopramida promove o
aumento da atividade colinérgica pela inibição da acetilcolinesterase prevenindo a degradação da
acetilcolina (Chemnitius et al., 1996). Apesar dos relatos em humanos, a administração
intramuscular de metoclopramida e bromoprida não promoveram alterações respiratórias
significativas em cavalos hígidos.
Vários efeitos cardiovasculares foram descritos em humanos após a administração de

metoclopramida (Rumore, 2012). No presente estudo, as possíveis alterações cardíacas foram
discutidas no capítulo IV, contudo as alterações discutidas aqui se referem à mudanças na
frequência cardíaca avaliadas pela auscultação. Aparentemente, nenhum dos fármacos promoveu
106
alterações na frequência cardíaca. Isso é particularmente importante, porque a frequência cardíaca
por auscultação é um parâmetro frequentemente monitorado em cavalos no pós-operatório de
cólica, prováveis candidatos a fazerem uso de procinéticos. Deve-se levar em consideração que a
frequência cardíaca do animal que apresentou efeito extrapiramidal não pôde ser avaliada, o que
provavelmente estaria alterada.
Não foram verificadas alterações na temperatura retal, frequências cardíaca e respiratória dos
cavalos após administração intramuscular de metoclopramida e bromoprida. Dados semelhantes
aos encontrados por Rankins (1996) em ovelhas tratadas com metoclopramida.
6.2. PARÂMETROS HEMATOLÓGICOS
Metahemoglobinemia (Murinello et al., 2001) e sulfhemoglobinemia (Langford e Sheikh, 1999;

Van Veldhuizen e Wyatt, 1995) foram relacionadas ao uso de metoclopramida em humanos. Essas
alterações foram associadas ao discreto efeito oxidativo da metoclopramida.
Efeitos adversos relacionados a neutropenia, leucopenia ou agranulocitose foram relatados após

o uso da metoclopramida em humanos, contudo a relação ainda não está clara (Weiner e Mason,
2019). Não há estudos relacionando a bromoprida com efeitos adversos relacionados à alterações
hematológicas e bioquímicas em humanos.
Parâmetros hematológicos são frequentemente utilizados como indicadores de prognóstico em

equinos com cólica (Salciccia et al., 2013; Seahorn et al., 1994). No presente estudo, não foram
verificadas alterações nas variáveis hematológicas e leucocitárias de cavalos hígidos. A maioria
das variáveis apresentaram-se dentro dos padrões fisiológicos.
Algumas variáveis hematológicas apresentam uma variação biológica intrínseca. Essas variações
representam flutuações fisiológicas ao longo do tempo e contribui para a variação total de um
resultado laboratorial. Muitas variáveis medidas rotineiramente demonstraram alta variação entre
indivíduos, tais como: hemácias, hemoglobina, hematócrito (Wright et al., 2019). Isto pôde ser
observado nos valores de hemácias, hemoglobina, hematócrito, VCM, HCM e RDW.CV.
A proteína total, foi o único fator no qual o tempo influenciou mais do que o animal e o tratamento.
A desidratação pode influenciar na concentração de proteína total (Barrelet e Rickets, 2002). No
início do experimento, os animais apresentavam-se em jejum tendo acesso a comida e água após
120 minutos, isto pode ter influenciado nos valores da proteína. Já foi visto que a alimentação
pode promover aumento significativo na proteína total e no hematócrito (Satué et al., 2012).
Apesar de haver variação da proteína total, essas diferenças não foram significativas entre os
tratamentos avaliados.
O leucograma tem sido usado como indicador de prognóstico de cavalos no pós-operatório de

cólica (Salciccia et al., 2013). Existem duas principais respostas leucocitária, leucocitose
fisiológica e leucocitose por estresse. A leucocitose fisiológica esta associada com neutrofilia
madura e/ou linfocitose além de eosinofilia e monocitose transitória, com os valores retornando
para o intervalo de referência em 20 a 30 minutos e os valores de linfócitos em uma hora. A
leucocitose por estresse está relacionada com os níveis de cortisol. Ela pode ser refletida com
neutrofilia sem desvio a esquerda, linfopenia e eosinopenia. Estes achados podem estar presentes
entre 2 a 4 horas após a elevação do cortisol voltando aos valores normais dentro de 24 horas
(Welles, 2000).
107
No leucograma, a metoclopramida e a bromoprida parece não ter interferido nas variáveis.
Variações entre os animais parece ter tido mais efeito do que o tratamento. Contudo, todas essas
variações ocorreram dentro dos intervalos de referência e não foram significativas.
6.3. PARÂMETROS BIOQUÍMICOS
A metoclopramida foi fortemente associada a lesão hepática idiossincrática (Abajo et al., 2004)
e seu uso não é recomendado em pacientes com insuficiência renal. No presente estudo, a
metoclopramida e a bromoprida não acarretaram alterações nos parâmetros bioquímicos
analisados em cavalos hígidos. Observou-se que as alterações pareciam mais provenientes de
fatores individuais do que relacionadas aos fármacos.
No capítulo II, foram descritas algumas alterações neurológicas com o uso da metoclopramida e
da bromoprida. O único animal que apresentou reação extrapiramidal na dose mais baixa de
metoclopramida (0.125 mg/kg), apresentava alterações na GGT (250.74 UI/L), AST (1071.71
UI/L) e ALP (382.36 UI/L). O animal entrou no experimento apresentando essas alterações. Por
este motivo, foram utilizadas as medianas e não a médias para avaliar esses parâmetros. O animal
em si, apesar de se apresentar clinicamente saudável, apresentava um histórico de uso de grande
quantidade de anti-inflamatório não esteroidal quando mais novo devido à exangulação do casco.
A GGT foi descrita como uma enzima que apresenta bastante variabilidade individual em equinos
(Wright et al., 2019). O valor encontrado no animal antes de iniciar o experimento foi de 250.74
UI/L, um valor muito superior aos limites fisiológicos (6 a 32 UI/L) (Duncan et al., 1994). A
GGT é um marcador sérico primário para doenças do sistema hepatobiliar associadas com
colestase (Barrelet e Rickets, 2002). Ela está associada a numerosos tecidos, como rins, pâncreas
e intestino, mas a maior parte é oriunda do fígado. A colestase provoca aumento na atividade
sérica desta enzima (Thrall et al., 2007).
Nesse mesmo animal, o valor de ALP foi de 382.36 UI/L um valor dentro do limite superior do
intervalo de referência (143-395 UI/L) (Kaneko et al., 2008). Os hepatócitos respondem pela
maior parte da atividade sérica normal de ALP. O aumento da produção de ALP e de sua atividade
sérica pode estar relacionado a maior atividade osteoblástica, colestase, indução por drogas e
várias doenças crônicas (Ambrojo et al., 2013). Os fármacos não induziram aumento de ALP nos
animais. A ALP não tem sensibilidade para o diagnóstico de hepatopatia.
O valor de AST desse animal especificamente estava 1071.71 UI/L quando o intervalo de
referência é de 160 a 412 UI/L (Duncan et al., 1994). Os equinos podem apresentar um aumento
nos valores de AST em consequência da miopatia ou lesão hepática. Para descartar uma lesão
muscular, foi avaliado a CK, que consiste em um indicador altamente sensível e específico.
Quando há um aumento nos valores séricos de AST, com uma atividade normal de CK, sugere-
se que o aumento de AST ocorre em razão de doença hepatobiliar e não em razão do dano
muscular (Barrelet e Rickets, 2002).
A atividade de CK aumenta rapidamente após a lesão muscular e diminui rapidamente após sua
resolução. Nota-se o valor máximo em 6 a 12 horas após a lesão muscular aguda, retornando ao
normal dentro de 24 a 48 horas depois da resolução da lesão. A meia-vida de CK no sangue de
equinos é de 2 horas (Thrall et al., 2007). O animal que exibiu efeito extrapiramidal apresentou
CK normal (238.64 UI/L) no tempo zero e valores elevados de CK as 6 horas (520.17 UI/L) e 12
108
horas (340 UI/L) após a administração da metoclopramida (0.125 mg/kg), voltando ao intervalo
de referência 24 horas após (270.36 UI/L).
Este aumento de CK após administração de metoclopramida foi potencialmente induzida pelo

efeito extrapiramidal promovido pelo fármaco. Diante dos achados e do histórico do animal,
supõe-se que o mesmo apresentava uma lesão hepática crônica antes de iniciar o experimento,
provavelmente devido ao histórico do uso continuo de anti-inflamatórios não esteroidais.
Além desse animal, o aumento de CK após a administração de metoclopramida foi verificado em

outros animais, um do grupo piloto (0.2 mg/kg de metoclopramida) e dois do grupo
metoclopramida (0.125 mg/kg). Desse grupo, apenas o animal que foi exposto a dose mais elevada
de metoclopramida, no grupo piloto, apresentou efeito extrapiramidal. O aumento de CK foi mais
intenso nos animais que apresentaram efeito extrapiramidal quando comparado com os animais
que não apresentaram. Vale ressaltar que esses animais não apresentavam alterações em outras
enzimas hepáticas.
Diante das alterações, poderia se questionar o motivo pelo qual o animal foi mantido no
experimento. A justificativa para tal fato seria justamente a ausência de informações a respeito do
comportamento da metoclopramida e da bromoprida em cavalos com algum grau de dano
hepático.
Em seres humanos, a metoclopramida sofre metabolismo hepático de primeira passagem e exibe

variação individual significativa no metabolismo. Ela é parcialmente metabolizada pelo sistema
do citocromo P450 (CYP). É metabolizada principalmente pela isoforma do CYP2D6 e, em
menor grau, pelo CYP3A e CYP1A2 (Desta et al., 2002). Em humanos, pacientes com
insuficiência hepática grave apresentaram uma depuração sistêmica reduzida da metoclopramida
(em aproximadamente 50%) em comparação com pacientes com função hepática normal. O
aumento resultante nas concentrações sanguíneas de metoclopramida aumenta o risco de reações
adversas. Não há dados farmacocinéticos em pacientes com insuficiência hepática moderada ou
grave. Foi relatado que não há ajuste posológico necessário para pacientes com comprometimento
hepático leve (Chalasani et al., 2008). Na espécie equina este é o primeiro relato que alerta para
o risco de efeito extrapiramidal promovido pela metoclopramida em cavalo com dano hepático.
A metoclopramida não é recomendada para pacientes com insuficiência renal. A depuração da

metoclopramida é reduzida em pacientes com insuficiência renal para aproximadamente 50% dos
normais e a meia-vida terminal é prolongada, isso ocorre apesar do fato de que a depuração renal
de medicamentos representa 20% da dose administrada em normais (Bateman et al., 1981).
A infusão de metoclopramida diminuiu o fluxo plasmático renal, possivelmente devido ao

bloqueio de mecanismos dopaminérgicos endógenos (Israel et al., 1986). A diurese reduzida nos
experimentos não apresentou efeitos clínicos adversos (Kandler e Lisander, 1993). No presente
estudo, não foram verificadas alterações significativas na função renal. A insuficiência hepática
do animal que apresentou efeito extrapiramidal poderia induzir há uma menor conversão de
amônia em ureia. Contudo, não foram verificadas alterações nessas variáveis nesse animal.
A ausência da avaliação seriada do grupo controle foi um fator limitante do estudo. Através dessa
avaliação, poderia ser obtido a variação fisiológica de cada animal durante 24 horas e aumentar o
poder do teste. A avaliação em intervalos menores poderia detectar de forma mais sensível
109
possíveis alterações promovidas pelo uso dos fármacos, assim como a comparação dos efeitos
por diferentes vias de administração.
7. CONCLUSÃO
Este foi o primeiro estudo avaliando os efeitos nos parâmetros fisiológicos, hematológicos e
bioquímicos de equinos hígidos ao exame físico. Os resultados apresentados demonstraram que
a administração de dose única, por via intramuscular, de 0.125 mg/kg de metoclopramida ou 0.025
mg/kg bromoprida não promoveu alterações significativas nos parâmetros fisiológicos,
hematológicos ou bioquímicos. A metoclopramida apresenta potencial risco de causar efeitos
extrapiramidais em animais com comprometimento hepático. Mais estudos devem ser realizados
avaliando os efeitos desses fármacos em equinos clinicamente comprometidos.
110
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Este é o primeiro estudo pré-clínico avaliando os efeitos da bromoprida na espécie equina. A

bromoprida, na dose de 0.025 mg/kg, administrada por via intramuscular, apresentou efeitos
procinéticos no ceco e colón ventral esquerdo com menos efeitos colaterais e uma maior
segurança quando comparada com a administração de 0.125 mg/kg de metoclopramida.
Nesta dose, a bromoprida apresentou efeito sedativo, aumentou o limiar nociceptivo e não
promoveu alterações significativas nos ECG, parâmetros fisiológicos, hematológicos ou
bioquímicos de equinos hígidos ao exame físico. Nenhum animal sob ação da bromoprida
apresentou reação extrapiramidal.
A dose de 0.125 mg/kg de metoclopramida não apresentou efeito procinético.
111
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Estudo Comparativo Dos Efeitos Procineticos Neurolagicos Cardaacos He

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

ESTUDO COMPARATIVO DOS EFEITOS PROCINÉTICOS,

Heloísa de Paula Pedroza

ESTUDO COMPARATIVO DOS EFEITOS PROCINÉTICOS,

Defesa de tese apresentada à Escola de

Área: Medicina e Cirurgia Veterinárias.

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Orientador: Benito Soto Blanco

Dissertação de Doutorado apresentado a Escola de Veterinária da Universidade Federal de Minas Gerais.

1- Equino – Doenças - Teses - 2 – Motilidade gastrointestinal– Teses - 3 – Cirurgias - Teses –

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1) Avaliação neurológica (Capítulo II)

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3.5. BIOSSENSORES DE VIGILÂNCIA GASTROINTESTINAL ACÚSTICA

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