Controle de Qualidade de Medicamentos

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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS

1.

INTRODUO

1.1.

OBJETIVOS DOS ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Os estudos da estabilidade de produtos farmacuticos tm como objetivo fornecer dados que indiquem o grau de estabilidade relativa de um produto em condies ambientais a que possa estar sujeito desde sua fabricao at o encerramento de seu prazo de validade. Esta estabilidade relativa pois varia com o tempo e em funo de fatores que aceleram ou reduzem alteraes nos parmetros que caracterizam o produto. Estas alteraes, quando ocorrem em determinados limites, podem no configurar motivo para condenar o uso a que se prope o produto. Os limites que definem a adequao ou no de um produto ao uso dependem da natureza do parmetro analisado (fsico-qumico ou microbiolgico), tipo de parmetro (viscosidade, pH, entre outros), e do grau de percepo desta variao pelo usurio do produto. O grau de percepo por parte do usurio influenciado pela embalagem, cor, transparncia, opacidade ou odor do produto. "A estabilidade do produto , por definio, a estabilidade inerente do produto independente de possveis interaes com o material de acondicionamento com o qual tem contato imediato ou de questes de adequao ou de proteo proporcionadas pela embalagem de venda." Alem dos objetivos relacionados, tais estudos de estabilidade de produtos farmacuticos e cosmticos podem contribuir para: Estimar o prazo de validade de produtos em desenvolvimento; Fornecer subsdios para o aperfeioamento de formulaes; Gerar dados que constituiro a documentao de forma a confirmar o prazo de validade estabelecido; Selecionar material de embalagem adequado; Orientar estudos de desenvolvimento para embalagens e frmulas alternativas e propriamente embalagens alternativas.

1.2.

DEFINIES RELACIONADAS ESTABILIDADE

Sendo a estabilidade uma condio onde um produto mantm, dentro de limites estabelecidos e durante seu perodo de estoque, as caractersticas e propriedades que tinha no momento em que foi manufaturado, podemos determinar tal estabilidade em cinco parmetros:

Estabilidades Qumica, Fsica, Microbiolgica, Teraputica e Toxicolgica. Estabilidade Qumica: se o princpio ativo mantm sua integridade estrutural e potncia dentro de limites estabelecidos, sem reagir com outros componentes ou desencadear reaes antes do tempo previsto.

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Estabilidade Fsica: se as propriedades fsicas, incluindo palatabilidade, odor, aparncia e solubilidade, entre diversas outras, so mantidas, promovendo a boa conservao do produto. Estabilidade Microbiolgica: se o crescimento bacteriano mantido dentro das normas estabelecidas, assim como se a variao bacteriana considerada normal e no possua influncia significativa na conservao do produto. Estabilidade Teraputica: se o efeito teraputico se mantm conservado, conseqente das outras estabilidades. Estabilidade Toxicolgica: se ocorre alguma variao na toxicidade, sendo esta tambm dependente das outras estabilidades citadas.

Entre todos os componentes de um produto farmacutico ou cosmtico, incluindo materiais de embalagem, necessrio que exista uma compatibilidade, ou seja, uma possibilidade de coexistncia sem que a estabilidade da formulao seja comprometida.

O prazo de validade de um produto, como j citado anteriormente, apresenta direta relao com a estabilidade de tal. Prazo de validade o tempo em que o produto mantm suas propriedades, quando conservado na embalagem original e sem avarias, em condies adequadas de armazenamento e utilizao. , dispondo-se de uma outra maneira, o intervalo de tempo no qual planeja-se que um produto permanea dentro dos limites de suas especificaes, desde que armazenado sob as condies definidas no rtulo e com seu sistema de vedao ou embalagem ntegra.

2.

ESTUDOS DE ESTABILIDADE

2.1.

COMPATIBILIDADE PRODUTO EMBALAGEM Este teste utilizado para verificar possveis interaes entre o produto e o material de

acondicionamento com o qual tem contato direto. Estas interaes podem ser: absoro de constituintes do produto pela embalagem, migrao de constituintes da embalagem para o produto, corroso ou outros efeitos do produto sobre a embalagem com ou sem comprometimento das suas propriedades de barreira protetora. A estabilidade do produto e sua compatibilidade com a embalagem so conceitos distintos e separados que devem ser aplicados ao produto antes de ser comercializado.

2.2. ESTABILIDADE ACELERADA Chamado teste de estabilidade acelerada, teste de triagem, stress test ou screening test. Realizado na fase de desenvolvimento do produto. As avaliaes so feitas no lote produzido em laboratrio. um teste orientativo. Tem curta durao, at dez dias, e auxilia na triagem de formulaes. O produto em teste submetido a condies extremas de temperatura, portanto os resultados observados devem ser analisados com critrio.

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2.3. ESTABILIDADE NORMAL Chamado teste de estabilidade normal, teste exploratrio ou aging exploratrio. Realizado na fase de desenvolvimento do produto. As avaliaes so feitas com lote de laboratrio, lote piloto e lote de fbrica conforme evolui o desenvolvimento. aplicado aps a definio da formulao. Em geral tem uma durao de 90 dias e as condies de armazenamento so menos extremas do que aquelas aplicadas no teste de estabilidade acelerada.

2.4. ESTABILIDADE DE LONGA DURAO Tem uma durao mdia de 6 meses ou at a expirao do prazo de validade estimado para o produto. utilizado para avaliar o comportamento do produto, sendo complementar ao teste de estabilidade normal. Pode ser uma continuidade daquele teste.

2.5. ESTABILIDADE DE PRATELEIRA "Perodo de tempo durante o qual um produto permanece de acordo com sua especificao quando armazenado nas condies de mercado." No estudo de estabilidade de prateleira, ou shelf life, so retidas amostras produzidas em escala industrial e armazenadas temperatura ambiente. Estas amostras so analisadas periodicamente at que se expire o prazo de validade. Este teste valida o prazo de validade estimado para o produto atravs dos testes relacionados anteriormente.

2.6. CONCLUSO Os testes de estabilidade so utilizados como subsdio para estimar o prazo de validade do produto. Somente atravs do Shelf Life ou Estabilidade de Prateleira que se validam os resultados obtidos atravs dos testes de estabilidade e define-se o prazo de validade do produto. O teste de estabilidade um procedimento preditivo baseado em dados obtidos para produtos armazenados sob condies nas quais se acredita que acelerem mudanas que possam vir a ocorrer em condies de mercado. Como todo procedimento preditivo, os resultados no so absolutos, mas tm uma probabilidade de sucesso. Esta probabilidade mais baixa quando baseada em testes rpidos sob condies de alta acelerao. A probabilidade aumenta quando as condies do teste se aproximam das condies de mercado e quando a durao do teste mais longa. De qualquer maneira a probabilidade de sucesso menor que 100%. Neste sentido o teste de estabilidade nunca acaba antes do shelf life do produto. O ponto no qual se estima a estabilidade do produto depende do produto, da informao disponvel para produtos correlatos e da experincia no mercado com tais produtos. O perodo no qual espera-se que o produto seja estvel em determinadas condies deve ser especificado. Um estudo de estabilidade acelerada indica somente um provvel prazo de validade em determinadas condies; quanto maior a durao do teste, maior esta probabilidade.

3. AVALIAO DA ESTABILIDADE 3.1. FATORES QUE INFLUENCIAM NA ESTABILIDADE

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Dentre os fatores responsveis pela decomposio dos produtos farmacuticos e cosmticos, temos dois tipos, descritos a seguir: EXTRNSECOS: referem-se a fatores externos formulao, as quais so expostas. Tempo: O avano do tempo ocasiona reaes de decomposio ou envelhecimento na formulao, com alteraes das caractersticas fsicas, fsico-qumicas, qumicas, microbiolgicas e toxicolgicas das formulaes.

Temperatura: O aumento da temperatura, em geral, provoca um aceleramento nas reaes de decomposio das substncias presentes na formulao. Este problema pode ser ocasionado pelo processo de fabricao ou armazenamento inadequado do produto. Podemos citar como exemplo, as enzimas que so sensveis a temperaturas elevadas.

Luz: A luz ultra-violeta uma radiao de alta energia que origina a formao de radicais livres, juntamente com o oxignio, desencadeando reaes de oxido-reduo. As formulaes sensveis devem ser acondicionadas ao abrigo da luz, em frascos opacos ou escuros. Devem ter substncias antioxidantes em sua formulao, a fim de retardar o processo oxidativo. Temos como exemplo de substncias sensveis luz: vitamina C e E, hidroquinona e corantes.

Oxignio: Origina reaes de oxido-reduo com a formao de radicais livres. Estas reaes so aceleradas pela luz, calor e metais pesados, como ferro e chumbo. Como exemplo de substncias sensveis a oxidao, temos: retinol, vitamina C e E e os leos vegetais.

Umidade: Este fator extrnseco afeta principalmente as formas cosmticas slidas, como talco, sabonete em pastilha, sombra, sais de banho, dentre outras. Ocorre alterao do aspecto fsico do produto, que ficam amolecidos ou pegajosos. Outro problema da umidade envolve a contaminao microbiana.

Material de Acondicionamento: Temos inmeros materiais utilizados para os produtos farmacuticos e cosmticos, como vidro, metais e o plstico, este ltimo mais comumente utilizado. Considerando-se o vidro, alguns tipos podem ceder lcalis s formulaes, alterando sais de alumnio e cobre, por exemplo. O acondicionamento com material metlico necessariamente deve ter a proteo de uma resina interna, a fim de evitar a liberao de metais que poderiam catalisar reaes de oxidao. O plstico pode ceder componentes de sua formulao, como corantes e

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monmeros, ou

adsorver elementos da formulao. Podemos ter alterao na flexibilidade do

material, vazamento, ruptura, delaminamento e falta de resistncia impresso.

Microrganismos: Os produtos mais problemticos so os que apresentam gua em sua composio, como as emulses, gis, suspenses e solues. A conservao das formulaes, complementando as Boas Prticas de Fabricao adotadas na elaborao do produto, se faz necessria com sistemas conservantes adequados e validados (teste de eficcia do conservante). Devemos tambm cuidar da limpeza do material de acondicionamento, que pode ser fonte de contaminao do produto.

Vibrao: A vibrao que ocorre com o produto durante o transporte pode afetar a estabilidade das formulaes, ocorrendo: separao de fases de emulses, diminuio da viscosidade de gis e compactao de suspenses, por exemplo. Um fator agravante do efeito da vibrao a temperatura elevada que pode estar presente durante o transporte do produto.

INTRNSECOS: so fatores relacionados prpria natureza das formulaes. Incluem, sobretudo interao de seus constituintes, componentes ativos, componentes da formulao e material de acondicionamento. Geram incompatibilidades, que podem ser Fsicas, onde temos alteraes do aspecto que visualizado e para o consumidor o nico tipo de alterao perceptvel, ou Qumicas, que ocorrem por interao entre componentes e/ou material de acondicionamento, ocasionando alterao na ao do princpio ativo e efeitos txicos.

Incompatibilidade Fsica: Temos alterao no aspecto fsico da formulao e s vezes da concentrao dos componentes ativos. Incluem formao de soluo incompleta, onde h aparecimento de uma mistura no homognea, podendo ocorrer pela imiscibilidade ou insolubilidade das substncias, e precipitao, que ocorre pela adio de um solvente no qual a substncia insolvel.

Incompatibilidade Qumica: Referente ao pH, devem ser considerados vrios aspectos, como o pH de maior estabilidade do componente ativo, pH de compatibilidade entre os princpios ativos e tambm com a forma farmacutica ou cosmtica. O pH da formulao deve ser compatvel com o pH de seu local de absoro. Podem tambm ocorrer reaes de xido-reduo, onde h a oxidao de substncias com alteraes da atividade das substncias ativas, odor, cor e caractersticas fsicas das formulaes. Citamos como substncias sensveis: leos vegetais, essncias, algumas vitaminas, dentre outras. Podem ocorrer reaes de hidrlise, pela presena de gua, sendo sensveis substncias com funes ster e amidas, como a uria. Quanto maior o teor de gua da formulao, maior a chance de ocorrer este tipo de reao.

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Interaes entre os componentes da frmula e materiais de acondicionamento so passveis de acontecer. Exemplos: parabenos (metil e propilparabeno) com polissorbatos e polietilenoglicis; tensoativos aninicos com catinicos; formulaes ricas em leos migram para o material de acondicionamento plstico (polietileno alta densidade).

4. PROCESSOS DE ALTERAO DOS MEDICAMENTOS

Os processos qumicos mais freqentes, causadores da instabilidade em preparaes e drogas, so: hidrlise, oxidao, fotlise e racemizao.

Hidrlise A hidrlise a reao que ocorre com steres ou amidas e gua, em maio aquoso ou por ao da umidade. A hidrlise de um ster resulta em seu desdobramento em um lcool e um cido, enquanto a hidrlise de uma amida resulta em seu desdobramento em uma amina e um cido. Os steres so muito mais susceptveis hidrlise que as amidas. Ocorre com anestsicos, antibiticos, barbitricos e vitaminas.

Tipos de Hidrlise A hidrlise acontece na maioria dos casos na presena de um catalisador. Este uma substncia de natureza polar, tal como um cido, uma base ou uma enzima, que capaz de fornecer mistura em reao ons hidrognios ou hidroxilas. A hidrlise pode ser, portanto, cida ou alcalina. A primeira irreversvel e, portanto, qualitativa, dado o fato do cido que se liberta ser imediatamente neutralizado. A segunda reversvel e, como tal, seu equilbrio pode ser deslocado conforme o meio contm gua ou lcool em excesso.

Preveno da Hidrlise

Algumas medidas contribuem para a minimizao da degradao hidroltica de frmacos. A substituio parcial ou total da gua por solventes de mais baixa constante dieltrica, como etanol, glicol, amidas substitudas e solues de glucose ou manitol, um exemplo. Essa soluo, no entanto, no muito efetiva para as amidas. A preparao da soluo de um frmaco com pH o mais prximo da estabilidade da substncia em causa, no que respeita sua degradao hidroltica, outro exemplo. O grau da hidrlise tambm pode ser afetado pela formao de complexos, de dois modos distintos estrico (impedimento estrutural) ou polar (impedimento eletrnico). De um modo geral, o primeiro processo retarda sempre a hidrlise, enquanto o segundo aumenta ou diminui a velocidade do fenmeno conforme o caso considerado. Os tensoativos inicos so adjuvantes em preparaes que formam barreiras eletrnicas e repelem, ou aderem, os agentes catalticos da hidrlise, impedindo sua ao de ambas as formas. Os tensoativos no inicos so muito menos eficazes, uma vez que o grau de hidratao relativamente

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elevado superfcie das micelas por eles formadas permitiria um considervel ataque hidroltico no seu interior, quase da mesma extenso que o verificado na fase aquosa. Os tensoativos so discutidos mais a fundo posteriormente. Determinadas modificaes qumicas nos steres e amidas tambm podem diminuir o grau de ocorrncia da hidrlise. Nos steres, o aumento do nmero de carbonos ou de ramificaes das cadeias traz como conseqncia a diminuio do grau de hidrlise do ster devido a impedimento estrico. No caso de grupos eletroflicos ou nucleoflicos, essa introduo pode ter efeito oposto, devido s cargas eletrnicas destes grupos. A introduo de molculas e grupos deve ser cuidadosa, uma vez que as modificaes podem alterar a farmacologia e a toxicidade do frmaco. A reduo da solubilidade de frmacos por formao de steres ou de sais tambm ajuda a reduzir a ocorrncia da hidrlise. De maneira geral, somente a frao total de composto que se encontre dissolvida sofre o processo hidroltico. Desse modo, quanto menos solvel o frmaco for, menos sensvel ele ser degradao hidroltica.

Oxidao e Reduo Nas reaes de oxidao e reduo, atuam como intermedirios o oxignio e determinados radicais livres. Ocorre com a adrenalina, morfina, alguns esterides (prednisolona), vitaminas (cido ascrbico, riboflavina, menadiona) e antibiticos. Auto-oxidao uma reao de uma determinada substncia ou grupo de substncias com o oxignio molecular. Os radicais livres envolvidos so produzidos pela quebra de ligaes covalentes. Esta a forma mais comum de ocorrncia de oxidao em frmacos, e somente uma pequena poro de oxignio vivel necessria para que o processo ocorra.

Fases da Oxidao A fase inicial da reao de oxidao originada pela decomposio trmica de substncias presentes ou adicionadas mistura, ou mesmo por ao da luz. A fase de propagao inclui a interao dos radicais livres com oxignio, e depois com as prprias substncias ainda no decompostas, resultando na formao de cidos e mais radicais livres. A fase seguinte consiste na decomposio dos cidos em hidrxidos e perxidos. A ltima fase tem lugar na combinao de dois radicais oxigenados, ou por interveno de um radical livre inibidor num hidroxiperxido que se estabiliza por ressonncia, ficando incapaz de prosseguir a cadeia reacional. O metabissulfito de sdio, a tioureia e a cistena so exemplos desses radicais livres inibidores. O processo de estabilizao que eles intervm , de fato, o de melhores resultados prticos, uma vez que, de outra maneira, o produto de recombinao dos radicais poderia dispor ainda de energia suficiente para provocar a redissociao da molcula.

Catalisadores Os metais pesados so geralmente catalisadores positivos das reaes de oxidao, reduzindo o tempo da fase de induo e aumentando a velocidade a que o processo decorre normalmente. Para tal, incrementam as fases inicial, de propagao e final, mas a sua funo de

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mais importncia consiste, na realidade, num considervel aumento da velocidade com que se formam os radicais livres que intervm nas degradaes oxidativas. ons amnio e hidroxilas tambm funcionam como catalisadores, j que se potencial redox depende, pelo menos parcialmente, do pH do meio. Essa circunstncia revela-se verdadeira para frmacos cidos fracos.

Preveno da Oxidao e Reduo Como a maioria das degradaes oxidativas ocorrem com frmacos sob a forma de soluo aquosa, determina-se que a quantidade de oxignio presente na gua o principal catalisador de tais reaes. A reduo de tal de difcil consumao, sendo portanto necessrio o uso de agentes qumicos que impeam a oxidao por outros meios. Tais agentes so os antioxidantes e quelantes, que so discutidos posteriormente. Os antioxidantes so sistemas xido-redutores cujo potencial de oxidao mais elevado do que os frmacos com que vo estar em contato. So, em outras palavras, substncias com alta possibilidade de oxidao, e portanto que possuem alto poder redutor. A eficcia desses agentes pode ser potencializada por agentes quelantes, que formam facilmente quelatos com metais pesados, no permitindo que estes exeram seu papel de catalisadores positivos. Muitos solventes no aquosos possuem propriedades catalticas sobre a oxidao, quando usados em conjunto com a gua, ou mesmo isoladamente. Assim, acontece por exemplo com aldedos, cetonas, teres, que podem influenciar as reaes de radicais livres de maneira bastante significativa.

Fotlise Fotlise a degradao qumica de substncias por ao cataltica da luz. Normalmente ela ocorre em associao com a umidade e a alterao de temperatura, e pode provocar reaes de oxidao e reduo. Os produtos sensveis ao da luz devem ser acondicionados ao abrigo dela, em frascos opacos ou escuros e devem ser adicionadas substncias antioxidantes na formulao, a fim de retardar o processo oxidativo.

Racemizao Racemizao um fenmeno da isomeria ptica dependente da presena de carbonos assimtricos e grupos aromticos catalisadores, alm da influncia do pH e da temperatura. possvel que compostos dotados de determinada atividade ptica a perca totalmente sem, entretanto, experimentar qualquer modificao no que respeita sua constituio qumica. Para que tal acontea, basta metade das molculas presentes sofram um desvio nas suas propriedades pticas para um valor oposto ao inicial, produzindo-se uma perfeita compensao. Esta ainda pode se realizar dentro da prpria molcula da substncia, conduzindo a resultados idnticos. A importncia desse processo esta na produo de ismeros com atividade teraputica pronunciada ou diminuda, o mesmo podendo acontecer com as propriedades toxicolgicas. Exemplos comuns so adrenalina e hioscina.

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

ANSEL, H.C.; POPOVICH, N.G.; ALLEN, L.V. Farmacotcnica: Formas Farmacuticas e Sistemas de Liberao de Frmacos. 6 Edio. So Paulo: Editorial Premier, 2000. PRISTA, L.N.; ALVES, A.C.; MORGADO, R. Tecnologia Farmacutica. Volume I e II, 5 Edio. Lisboa: Fundao Calouste Gulbenkian, 1995.

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