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Blocos de construção de hidrogel adesivo para reconstruir tecidos de

cartilagem
complexos Connor J. Demott, McKenzie R. Jones, Caleb D. Chesney e Melissa A. Grunlan*
Cite isto: https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.2c01438 Leia online

ACESSO Métricas e mais Recomendações de artigos *sÿ Informações de suporte

RESUMO: A cartilagem tem uma capacidade de cicatrização intrinsecamente

baixa, necessitando de intervenção cirúrgica. No entanto, as limitações do
enxerto biológico e das substituições sintéticas existentes levaram à
necessidade de produzir substitutos miméticos da cartilagem.
Os tecidos de cartilagem desempenham funções críticas que incluem suporte
de carga e distribuição de peso, bem como articulação. Estes são
caracterizados por uma faixa de altos módulos (ÿ1 MPa), bem como alta
hidratação (60ÿ80%). Além disso, os tecidos cartilaginosos exibem
heterogeneidade espacial, resultando em diferenças regionais de rigidez que
são fundamentais para o desempenho biomecânico. Assim, os substitutos da
cartilagem recapitulariam idealmente as propriedades locais e regionais. Para
esse objetivo, hidrogéis de rede tripla (TN) foram preparados com hidratação
e módulos semelhantes a cartilagem, bem como adesividade um ao outro. Os
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ESTADUAL
PAULISTA
22:45:35
(UTC).
2023
UNIV
April
on
via
at
2,

TNs foram formados com uma terceira rede aniônica ou catiônica, resultando em adesão por contato devido a forças de atração eletrostáticas. Com o
aumento da concentração da 3ª rede, foi alcançada uma adesividade robusta, caracterizada por resistências ao cisalhamento de aproximadamente 80
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zonas discretas, mas conectadas. No geral, esses hidrogéis adesivos TN representam uma estratégia potencial para preparar substitutos de cartilagem
com propriedades regionais semelhantes às nativas.
PALAVRAS-CHAVE: rede tripla hidrogel, adesão, superfície, cartilagem, eletrostática

ÿ INTRODUÇÃO ambiente (por exemplo, IVDs artificiais ou dispositivos de recapeamento

focal da cartilagem articular).30-33 No entanto, eles falham em replicar
Os tecidos cartilaginosos desempenham papéis críticos no suporte e
adequadamente a mecânica do tecido. Especificamente, esses dispositivos
distribuição de carga, suporte e movimento por todo o corpo.1-4
sofrem de uma incompatibilidade mecânica com o tecido cartilaginoso
Propriedades biomecânicas distintas estão associadas a diferenças
circundante, levando à degeneração e má integração.14,34-38 Isso pode
regionais encontradas na maioria dos tecidos cartilaginosos (por exemplo,
ser parcialmente atribuído à falta de hidratação, como forças osmóticas
cartilagem articular, menisco, cartilagem costal, discos intervertebrais
da cartilagem hidratada (60-90% de água) os tecidos ditam sua mecânica
(IVDs ); Figura 1).3,5-13 Por exemplo, IVDs têm duas regiões principais:
(por exemplo, módulos e viscoelasticidade).39-41 Embora os hidrogéis
o anel fibroso (AF) e o núcleo pulposo (NP). O NP é um núcleo gelatinoso,
possam ser preparados com alta hidratação, a maioria dos hidrogéis
enquanto o AF é um anel rígido de fibrocartilagem composto por lamelas
exibe módulos compressivos que são ordens de magnitude menores do
concêntricas. Essa combinação exclusiva permite que os IVDs resistam
que a maioria dos tecidos de cartilagem e ainda carecem de diferenças
à compressão, mas ainda permitem flexão/extensão, flexão e rotação.6,14
regionais características.2,3, 6,42,43 Assim, há uma necessidade de
Quando danificado ou degenerado, o reparo clínico da cartilagem é
substitutos de cartilagem de hidrogel que sejam mais semelhantes à cartilagem.
frequentemente limitado devido à avascularidade e alterações
Hidrogéis multicamadas foram fabricados usando vários processos in
estruturais.14-18 O enxerto biológico é mais frequentemente aproveitados,
situ de várias etapas.44,45 Para imitar as propriedades dependentes da
bem como outros procedimentos cirúrgicos, como microfratura para
profundidade da cartilagem articular, Nguyen et al. desenvolveu uma
cartilagem articular.15,19-21 No entanto, esses procedimentos
construção à base de poli(etilenoglicol) (PEG) de três camadas.46 Este
permanecem limitados pela disponibilidade de enxerto, morbidade do
local doador e formação de fibrocartilagem.18,19,22-25 Para casos
graves Degeneração da cartilagem, pode ser necessária instrumentação Recebido: 2 de dezembro de 2022
adicional que sacrifica a biomecânica nativa e pode levar a danos aos Aceito: 14 de fevereiro de 2023
tecidos adjacentes (por exemplo, fusão espinhal).26-29 Substituições
artificiais surgiram, geralmente combinando materiais metálicos e
poliméricos duros para suportar a alta carga -consequência

© XXXX American Chemical Society https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.2c01438

A ACS Biomater. ciência Eng. XXXX, XXX, XXXÿXXX
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Figura 1. Tecidos de cartilagem em todo o corpo exibem propriedades regionais (por exemplo, profundidade e radial). Essas propriedades regionais dão origem
a funções mecânicas únicas para dar suporte à articulação e ao suporte de carga.3,5-14 Construção representativa do tipo IVD ilustrada neste trabalho (laranja).
EC = módulo de compressão e ET = módulo de tração.
foi realizado por meio de um processo de fotopolimerização sequencial em
que a solução precursora de cada camada foi curada no topo de uma
camada de hidrogel parcialmente curada para permitir uma fina região
“misturada” entre as camadas. No entanto, os módulos de cada camada
não eram paralelos aos das camadas de tecido cartilaginoso nativo.
Propriedades regionais também podem ser obtidas usando hidrogéis adesivos.
Hidrogéis adesivos foram relatados com base em polieletrólitos (PEs) e
polianfólitos (PAs). Os PEs são baseados em monômeros aniônicos ou
catiônicos, enquanto os PAs compreendem monômeros de um equilíbrio
de cargas opostas (ou seja, 50:50 positivo/negativo).47,48 Para hidrogéis
de PE e PA, a adesividade é obtida por ligação iônica a superfícies
carregadas. Os hidrogéis 47 PE alcançam adesão por meio de interações
eletrostáticas com superfícies de cargas opostas. No caso de hidrogéis de
PA, a adesão "auto-ajustável" pode ser alcançada (ou seja, para superfícies
catiônicas ou aniônicas), bem como para o tecido.48,49 No entanto,
hidrogéis de PE e PA com módulos miméticos de cartilagem não foram
relatados .
Os hidrogéis de rede múltipla oferecem uma estratégia para alcançar
propriedades mecânicas robustas.50-52 Recentemente, nosso grupo
relatou hidrogéis de rede tripla (TN) que alavancaram interações
eletrostáticas e hidrofóbicas para alcançar módulos de correspondência
de cartilagem sem precedentes (ÿ1 a ÿ3 MPa) e hidratação ( ~80%).53 A
sinergia e a natureza dinâmica dessas ligações cruzadas físicas também
proporcionaram alta resistência e tenacidade. Estes eram compostos por
redes reticuladas assimétricas de ácido poli(2-acrilamido-2-
metilpropanossulfônico) aniônico (PAMPS) e poli(N-isopropilacrilamida-co-
acrilamida) (P(NIPAAm co-AAm)) e poli( (3-acrilamidopropil)-cloreto de
trimetilamónio) (PAPTAC). As unidades NIPAAm da 2ª rede forneceram
interações hidrofóbicas.
Para garantir a estabilidade dimensional (ou seja, sem inchaço/desinchaço)
B https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.2c01438
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sob condições fisiológicas, a temperatura de transição de fase de volume
(VPTT) foi ajustada além da faixa fisiológica por meio da copolimerização
de AAm na 2ª rede.51,53 Apesar de sua hidratação e módulos semelhantes
a cartilagem, esses hidrogéis TN APTAC não imitam as propriedades
regionais exibido pela maioria dos tecidos cartilaginosos.
Aqui, para a preparação de construtos de hidrogel mimético de
cartilagem com propriedades regionais, procuramos demonstrar a
adesividade de hidrogéis TN transmitidos por redes de carga oposta 3
(Figura 2). Foi relatado que a rede final de hidrogéis de rede múltipla
direciona as propriedades de superfície.54,55 Assim , os hidrogéis TN
foram preparados com redes catiônicas (TN-APTAC53) ou aniônicas ( TN-
AMPS) de concentrações variadas (0,5-2,0 M) para permitir a sua adesão
uns aos outros. Para ambos os tipos de TN, a 1ª rede era composta por
PAMPS fortemente reticulado e aniônico, e a 2ª rede era P(NIPAAm-co-
AAm fracamente reticulado).
Os tipos de hidrogel TN resultantes variaram não apenas em termos de
carga de superfície, mas também em interações intra e entre redes dentro
do bulk. Os hidrogéis TN-APTAC proporcionaram interações atrativas
eletrostáticas entre a 1ª rede aniônica e a 3ª rede catiônica . Em contraste,
os hidrogéis TN-AMPS produziram interações repulsivas eletrostáticas
entre as 1ª e 3ª redes mutuamente aniônicas. A caracterização da
hidratação e das propriedades mecânicas foi concluída, com módulos
avaliados sob manchas baixas relevantes para carga fisiológica. A adesão
entre os hidrogéis catiônicos TN-APTAC e aniônicos TN-AMPS foi avaliada
por meio de testes de cisalhamento. Finalmente, a capacidade de hidrogéis
TN de carga oposta para serem usados no desenvolvimento de substituições
de cartilagem heterogêneas foi analisada com o desenvolvimento de uma
prova de conceito artificial
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Figura 2. Parte superior: hidrogéis TN foram fabricados com uma 3ª rede catiônica (TN-APTAC) ou aniônica (TN-AMPS), em que a concentração de APTAC
ou AMPS foi ajustada (0,5ÿ2,0 M). Parte inferior: a terceira rede em hidrogéis TN impulsiona a carga de superfície, permitindo a adesão entre os dois tipos
por meio de forças de atração eletrostáticas.

Construção semelhante ao IVD e um design para a cartilagem articular
foi proposto.
ÿ SEÇÃO EXPERIMENTAL
Materiais. Acrilamida (AAm, >99%), ácido 2-acrilamido-2-metilpropane
sulfônico (AMPS, 97%), (3-acrilamidopropil)-solução de cloreto de
trimetilamônio (APTAC, 75% em peso em H2O), N-isopropilacrilamida
( NIPAAm , 97%), reticulador N,N'-metilenobisacrilamida (BIS, 99%) e
ácido 2-oxoglutárico (2-oxo, 99,0ÿ
101,0%) foram obtidos da MilliporeSigma. Água deionizada (DI) (18 Mÿ·cm,
Cascada LS MK2, Pall) foi usada para a fabricação de hidrogel. Barras de
alumínio 6061 multiuso de 1/2' × 1/2" (espessura × largura) foram
adquiridas da McMaster Carr.
Fabricação de hidrogel de rede tripla (TN). Os hidrogéis TN foram
fabricados em um processo de cura UV de três etapas. Hidrogéis de rede
única (SN) foram preparados e posteriormente embebidos em uma solução
precursora de rede dupla (DN). Após a imersão, os hidrogéis foram
removidos da solução e curados para formar hidrogéis DN. Os hidrogéis
TN foram formados realizando um processo semelhante após a cura de

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Tabela 1. Composições de rede de hidrogel

composição

1ª redea 2ª redeb 3ª redec

hidrogel AMPS NIPA Am AAm (wrt NIPAAm) APTAC AMPS

Rede Única
SN-AMPS-1,5M 1,5M
Rede Dupla
DN-AAM-10% 1,5M 2,0 M 10% em peso

rede tripla
TN-APTAC-0,5M 1,5M 2,0 M 10% em peso 0,5M
TN-APTAC-1.0M 1,5 M 2,0 M 10% em peso 1,0 M
TN-APTAC-1.5M 1,5M 2,0 M 10% em peso 1,5M
TN-APTAC-2.0M 1,5M 2,0 M 10% em peso 2,0 M
TN-AMPS-0,5M 1,5M 2,0 M 10% em peso 0,5 M
TN-AMPS-1.0M 1,5M 2,0 M 10% em peso 1,0 M
TN-AMPS-1,5M 1,5 M 2,0 M 10% em peso 1,5M
TN-AMPS-2.0M 1,5M 2,0 M 10% em peso 2,0 M
a b
4 mol % BIS reticulador wrt AMPS, 0,1 mol % fotoiniciador 2-oxo wrt NIPAAm. fotoiniciador oxo wrt NIPAAm. 0,1 mol % BIS reticulante wrt NIPAAm, 0,1 mol % 2-0.
c
0,1 mol % de monômero de reticulação BIS wrt, 0,1 mol % de monômero de 2-oxo fotoiniciador wrt.

o DN. A solução precursora SN consistia em AMPS (1,5 M), reticulador BIS (4% em
mol de AMPS em peso) e fotoiniciador 2-oxo (0,1% em mol em peso de AMPS) em
água DI. Esta solução foi curada em um molde personalizado composto por lâminas
de vidro separadas por espaçadores (ÿ1 mm) em uma placa UV (UVP Transilluminator
PLUS, 6 mW cmÿ2 365 nm, Analytik Jena) por 5 h, virando a cada 15 min, para o
primeira hora e na hora nas 4 h restantes para manter a simetria. Os hidrogéis SN
curados foram então imersos em uma solução precursora de DN composta por
NIPAAm (2,0 M), AAm (10% em peso de NIPAAm em peso), BIS (0,1% em peso de
NIPAAm em peso) e 2-oxo (0,1% em peso em peso de NIPAAm) em Água DI por 48h.
Após a imersão, os hidrogéis foram colocados em um molde personalizado composto
por lâminas de vidro separadas por espaçadores (ÿ1,25 mm) e curados por UV
enquanto imersos em um banho de gelo (ÿ7 °C) por 5 h seguindo um padrão de
inversão semelhante aos hidrogéis SN. Os hidrogéis DN curados foram imersos em
uma solução precursora TN composta de monômero (AMPS ou APTAC; 0,5ÿ2,0 M),
BIS (0,1 mol % de monômero em peso) e 2-oxo (0,1 mol % de monômero em peso)
em água DI por 48 h . Após a imersão, os hidrogéis foram curados de maneira
semelhante aos hidrogéis DN. Depois de curados, os hidrogéis TN foram colocados
em água DI por pelo menos 1 semana antes do teste para atingir o equilíbrio de
inchaço. Os hidrogéis TN foram testados imediatamente após a remoção da água DI
para garantir a desidratação mínima. Os hidrogéis TN foram denominados TN-X-YM,
onde X representa o monômero (AMPS ou APTAC) e Y representa a concentração
(0,5ÿ2,0 M; por exemplo, TN-AMPS-0,5M) da 3ª rede.
Um controle de hidrogel DN (DN-AAm-10%) foi fabricado de forma semelhante, mas
após a cura da 2ª rede, o DN foi finalmente embebido em água DI
sem modificação adicional.
Fabricação de Hidrogel de Rede Interpenetrante (IPN). Um hidrogel de rede
interpenetrante (IPN) (IPN-AAm) foi fabricado por meio de um processo de cura UV
em duas etapas, no qual os hidrogéis SN eram a segunda solução precursora da rede
hidrogel IPN. e subsequentemente curados para embebidos em uma forma de
A solução precursora de SN consistia em AMPS (1,5 M), BIS (1 mol % wrt AMPS) e 2-
oxo (0,1 mol % wrt
AMPS) em água DI. A solução precursora foi injetada entre duas lâminas de vidro
separadas por espaçadores de ÿ 1 mm de espessura e expostas à luz UV
(transiluminador UV, 6 mW cmÿ2 365 nm) por 5 h, enquanto eram viradas em intervalos
padrão para manter a simetria (semelhante ao hidrogel TN fabricação). O hidrogel SN
foi removido do molde e imerso na solução precursora de IPN por 48 h. A solução
precursora de IPN consistia em AAm (1,5 M), BIS (0,1 mol % wrt
AAm) e 2-oxo (0,1% molar em peso de AAm) em água DI. Após a imersão, o hidrogel
foi colocado em um molde de duas lâminas de vidro separadas por espaçadores
(ÿ1,25 mm) e depois curado por UV por 5 h virando em intervalos padrão. Os hidrogéis
IPN resultantes foram então removidos dos moldes e embebidos em água DI por 1
semana antes do teste.
Teor de Água de Equilíbrio (EWC). O teor de água dos hidrogéis foi determinado
comparando os pesos dos discos de hidrogel inchados e secos. Discos de hidrogel (6
mm × ~2,5 mm, diâmetro × espessura) foram perfurados usando um punção de
biópsia e a água da superfície foi removida secando com um pano Kim Wipe ( n ÿ 5).
Os hidrogéis foram então colocados em um forno a 60 °C e secos durante a noite sob
vácuo (30 pol. Hg). O teor de água foi calculado como
WW
s d
× 100 ,
Ws
_
onde Ws é o peso inchado e Wd é o peso seco.
Compressão não confinada. As propriedades mecânicas compressivas dos
hidrogéis foram determinadas usando um Instron 5944 à temperatura ambiente.
Discos de hidrogel (6 mm × ~2,5 mm, diâmetro × espessura) foram perfurados usando
um punção de biópsia e a água da superfície foi removida secando com um pano Kim
Wipe ( n ÿ 5). As amostras de hidrogel foram pré-carregadas com uma força de 0,2 N
e a deformação foi zerada. As amostras foram comprimidas a uma taxa de
deslocamento de 1 mm min-1 até a fratura. Fratura foi definida como uma queda
acentuada no estresse.
O módulo de elasticidade foi definido como a inclinação da região linear (0ÿ10% de
deformação) da curva tensãoÿdeformação. A resistência foi designada como a tensão
na fratura. A tenacidade foi determinada pela integração da curva tensão-deformação
até o ponto de fratura.
Tensão. As propriedades mecânicas de tração (módulo, resistência, tenacidade)
dos hidrogéis foram determinadas usando um Instron 5944 à temperatura ambiente.
Os hidrogéis foram perfurados em ossos de cães usando um perfurador certificado
(ASTM D1708-18) (n ÿ 5). A água da superfície foi removida secando as amostras
com um Kim Wipe. Uma pré-carga de 0,2 N foi aplicada às amostras para remover a
folga e a deformação foi zerada.
As amostras foram deslocadas a uma taxa de 10 mm min-1 . O módulo de elasticidade
foi definido como a inclinação da região linear (0ÿ10% de deformação) da curva
tensãoÿdeformação. Altas deformações (ÿ100%) fizeram com que os espécimes
escorregassem dos grampos, impedindo a medição da resistência à tração,
deformação e tenacidade.
Cisalhamento de colo. Para testes de cisalhamento, os hidrogéis foram aderidos
usando um molde personalizado para garantir um alinhamento consistente (Figura S1a).
As amostras de hidrogel foram cortadas em tiras de 1 cm × 4 cm (largura ×
comprimento) usando um guia de corte e lâminas de barbear. As tiras foram secas
para remover a água da superfície e depois colocadas no molde personalizado, onde
a sobreposição das tiras formou uma conexão de 1 cm2 (n ÿ 5). No molde, a pressão
foi aplicada manualmente no local da conexão por 1 min antes que as amostras
aderidas fossem removidas. Os hidrogéis “conectados” foram embebidos em água DI
por 48 h antes do teste de cisalhamento.
A resistência ao cisalhamento interfacial da conexão foi testada com um Instron
5944 em RT. As amostras foram avaliadas em uma configuração de cisalhamento
modificada, onde os suportes adicionados aos grampos de tensão superior e inferior
impediram a rotação das amostras (Figura S1b).56 Os suportes foram fabricados a
partir de barras de alumínio de 1/8 de polegada de espessura (McMaster Carr) cortadas para

D https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.2c01438
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Figura 3. Propriedades dos materiais dos hidrogéis TN eletrostáticos: (a) teor de água de equilíbrio (EWC), (b) módulo de compressão e (c) módulo de tração.
*Denota a diferença estatística (p < 0,05) de DN-AAm-10%.53
0,5 pol × 2,75 pol (largura × comprimento). Cada suporte tinha uma lixa presa
em um dos lados, para evitar o deslocamento do hidrogel. Os suportes foram
fixados juntamente com os espécimes de hidrogel nas braçadeiras de tensão
com 1 cm de hidrogel na braçadeira. Uma vez inserido, uma pré-carga de 0,2
N foi aplicada. Em seguida, as amostras foram deslocadas a uma taxa de 10
mm minÿ1 , aplicando tensão de cisalhamento na interface de conexão, até a
falha. A resistência foi definida como a tensão no ponto de falha da interface
ou fratura de um hidrogel.
Análise Estatística. Para a compressão não confinada, as análises
estatísticas de tensão e EWC foram concluídas usando uma análise de
variância de duas vias (ANOVA) com o teste de comparação múltipla de
Dunnet. Para o cisalhamento, as análises estatísticas foram concluídas usando
análise de variância (ANOVA) de uma via com o teste de comparação múltipla
de Dunnet. Todas as análises foram realizadas com GraphPad Prism (Versão
9.2.0) usando um nível ÿ padrão de 0,05. Todas as comparações com p < 0,05
foram consideradas estatisticamente significativas.
ÿ RESULTADOS E DISCUSSÃO
Fabricação de hidrogel TN. Os hidrogéis TN foram fabricados
em um processo de cura UV sequencial de três etapas em que, após
a 1ª e 2ª cura, o hidrogel DN resultante foi embebido em uma solução
precursora da 3ª rede e depois curado. A 1ª rede era composta por
PAMPS aniônico fortemente reticulado, e a 2ª rede era P(NIPAAm-
co AAm fracamente reticulado ). A 3ª rede foi formada a partir de
monômeros APTAC (catiônicos) ou PAMPS (aniônicos) de reticulação
fraca de concentrações sistematicamente ajustadas (0,5-2,0 M). Após
a cura da 3ª rede, os hidrogéis TN-APTAC e TN AMPS resultantes
foram embebidos em água DI por pelo menos 1 semana antes do
teste. Os hidrogéis TN foram denominados TN-X-YM, onde X
representa o monômero da 3ª rede e Y representa a concentração
molar da 3ª rede (por exemplo, TN-AMPS-1,0M; Tabela 1).
O hidrogel DN (DN-AAm-10%, ou seja, formado após a 2ª cura) que
precedeu a formação dos hidrogéis TN foi incluído como controle.
E https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.2c01438
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Todos os hidrogéis TN compreendem uma 1ª rede aniônica e uma
2ª rede neutra, dando origem a interações eletrostáticas repulsivas
intra-rede e hidrofóbicas intra-rede. No entanto, os hidrogéis TN
resultantes variaram em termos de reticulação entre redes entre a 1ª
rede aniônica e a 3ª rede. Essas ligações cruzadas entre redes eram
eletrostaticamente atraentes por natureza para hidrogéis TN-APTAC
e eletrostaticamente repulsivas no caso de hidrogéis TN-AMPS.
Observou-se que os hidrogéis TN-AMPS expandiram mais durante a
imersão em água DI (Figura S2). Isso foi atribuído à repulsão
eletrostática entre o 1º e o 3º
redes.
Teor de Água de Equilíbrio e Propriedades Mecânicas. Antes
da avaliação da adesividade, os hidrogéis TN foram avaliados
individualmente em termos de teor de água e propriedades
mecânicas. Dado que a hidratação dos tecidos de cartilagem nativos
(60-90% de água) dá origem a propriedades mecânicas funcionais
em massa, bem como propriedades tribológicas, isso deve ser
idealmente recapitulado em substitutos de cartilagem de hidrogel.
Ambos os módulos de compressão e tração foram avaliados, pois
alguns tecidos de cartilagem podem sofrer carga em tensão.6,10,11,57
Os módulos foram avaliados em tensões fisiologicamente relevantes
(<10%) para evitar a inflação devido aos efeitos de endurecimento
da tensão. Na compressão, a resistência, bem como a deformação
na ruptura e a tenacidade, também foram medidas. No entanto, sob
tensão, altas deformações (ÿ100%) fizeram com que os espécimes
escorregassem dos grampos e, portanto, proibissem a medição da resistência à traç
Conforme relatado anteriormente, os hidrogéis TN-APTAC
alcançaram uma combinação sem precedentes de alta hidratação
(ÿ80%), bem como módulos ultraaltos (ÿ1 a ~3,0 MPa) e alta
resistência à compressão (ÿ23 a 32 MPa; Figuras 3 e S3 e Tabelas
S1- S3).53 O aumento nos módulos com maior concentração de
APTAC na 3ª rede foi atribuído ao aumento concomitante de cross-
links entre redes decorrentes de
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Figura 4. Usando testes de cisalhamento, TN-APTAC ( 3ª rede catiônica) e TN-AMPS ( 3ª rede aniônica) foram avaliados quanto à adesão um ao outro
quando preparados com a mesma concentração de 3ª rede (0,5, 1,0, 1,5 e 2,0 M ): (a) resistência ao cisalhamento da interface, (b) curvas representativas
de tensão-deslocamento (nota: a deformação de cisalhamento não calculada porque a deformação não pode ser atribuída exclusivamente à região de
interface aderida) e (c) fotografias mostrando falha coesiva ocorrida em TN-AMPS hidrogéis em um modo de tração (ou seja, perpendicular ao plano de
cisalhamento). *Indica diferença estatística (p < 0,05) versus hidrogéis TN preparados com uma 3ª rede de 1,0 M.

forças atrativas eletrostáticas. A natureza dinâmica do trabalho da
intranet e das ligações cruzadas entre redes permitiu que os hidrogéis
TN-APTAC sofressem deformações compressivas apreciáveis antes
da falha (ÿ90%) e alcançassem altos valores de tenacidade (ÿ4 MJ/
m3 ) . Os hidrogéis TN-AMPS obtiveram teores de água um pouco
mais elevados (ÿ90%), pensados para resultar da repulsão eletrostática
entre a 1ª e 3ª redes (Figura 3 e Tabela S1). Os módulos dos hidrogéis
TN-AMPS foram geralmente mais baixos (ÿ1,0 a ~1,5 MPa) em
relação aos hidrogéis TN-APTAC e foram semelhantes a DN-AAm-10%
(ÿ1,2 MPa;3 e Tabelas S2 e S3). Esta redução no módulo pode ser
atribuída em parte a um maior inchaço. Ainda assim, os módulos dos
hidrogéis TN AMPS permanecem dentro da faixa de certos tecidos
de cartilagem (por exemplo, cartilagem articular) e foram muito
maiores do que os hidrogéis convencionais, como PEG-diacrilato
(PEG-DA; Ecompressive ~ 200 kPa e Etensile ~ 35 kPa ) . 50,58 Os
hidrogéis TN-AMPS também exibiram resistências compressivas
relativamente mais baixas em relação aos hidrogéis TN-APTAC
(Figura S3 e Tabela S2). Enquanto o TN-AMPS-0,5M exibiu uma alta
resistência à compressão (ÿ18 MPa) semelhante ao DN-AAm-10%,
uma diminuição acentuada foi observada para os hidrogéis TN-
AMPS-1,0M, ÿ1,5M e ÿ2,0M (ÿ 5 MPa). Isso coincidiu com uma
diminuição na deformação compressiva (ÿ90 a ÿ71%) e uma
diminuição na tenacidade (ÿ3 a ÿ1 MJ/m3 ). Esses resultados apontam
para forças repulsivas entre redes, dando origem ao enrijecimento da
cadeia de redes e uma subsequente incapacidade de dissipar o
estresse. No geral, TN-APTAC e TN AMPS alcançaram hidratação
tipo cartilagem e módulos de vários tecidos cartilaginosos.
Adesividade. Uma vez que a rede final é conhecida por ditar as
propriedades eletrostáticas da superfície de hidrogéis de rede
múltipla,54,55 esperava-se que os hidrogéis TN-APTAC e TN-AMPS
produzissem superfícies catiônicas e aniônicas, respectivamente.
Esses hidrogéis TN de carga oposta têm o potencial de aderir uns aos outrosatrativas eletrostáticas em suas superfícies.
através de forças atrativas eletrostáticas. No caso de hidrogéis
altamente hidratados, o efeito de uma superfície diluída deve ser
superado por uma concentração suficiente de frações que superam as interações
com água e dão origem a junções de adesão estáveis.47 Assim, a
adesividade foi avaliada entre os hidrogéis TN-APTAC e TN-AMPS
formados com 3ª redes das mesmas concentrações (0,5ÿ2,0 M). A
resistência ao cisalhamento interfacial foi determinada por meio de
testes de cisalhamento em que os hidrogéis TN foram conectados em
uma interface de 10 mm × 10 mm e deslocados axialmente (tensão)
até a falha (Figura S1). Os hidrogéis TN preparados com 3ª redes da
concentração mais baixa (TN-AMPS-0,5M e TN-APTAC 0,5M)
resultaram em falha adesiva quando uma força mínima (imensurável)
foi aplicada ( Figura 4 e Tabela S4). À medida que a concentração da
3ª rede foi aumentada, a adesão interfacial melhorou e a falha coesiva
foi observada. TN-APTAC 1.0M e TN-AMPS-1.0M alcançaram uma
resistência ao cisalhamento de ~55 kPa. Quando a concentração da
3ª rede foi aumentada para 1,5 e 2,0 M, as resistências ao
cisalhamento aumentaram para aproximadamente 80 kPa. Assim, as
concentrações mais altas da 3ª rede de fato alcançaram a concentração
necessária de carga eletrostática para formar junções de adesão
efetivas. Este aumento na resistência ao cisalhamento é atribuído ao
aumento da densidade de carga nas superfícies. Falha coesiva foi
consistentemente observada no hidrogel TN-AMPS devido à menor
ductilidade versus hidrogéis TN-APTAC.
Além disso, um modo de falha por tração (ou seja, perpendicular ao
plano de cisalhamento) foi observado em vez do modo de falha por
cisalhamento. Para tais cenários, quando a falha ocorre fora do plano,
pode-se esperar que a verdadeira "força de adesão" seja de fato
maior do que a medida.48 No geral, os hidrogéis TN formados com
concentrações de 3ª rede mais altas alcançaram a adesividade
desejada formando junções de adesão estáveis baseado em forças

F https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.2c01438
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Figura 5. (a) Teste de cisalhamento de TN-APATAC-2.0M ( terceira rede catiônica) [representando o AF de um IVD] e IPN-AAm aniônico [representando o NP de um IVD],
resultando em falha coesiva em IPN- AAm. (b) Esquema e fotografia da construção “semelhante a IVD” fabricada. (c) Esquema do projeto proposto de hidrogéis TN aderidos
para o desenvolvimento de uma substituição de cartilagem articular com módulos regionais (de profundidade)
diferenças.
Hidrogéis TN adesivos para construir estruturas semelhantes a
cartilagem. Esses hidrogéis TN têm o potencial de preparar construções
de cartilagem com propriedades regionais em direções radiais ou
profundas (Figura 1). Para demonstrar tal utilidade, formou-se uma
construção semelhante a IVD artificial de prova de conceito.
Dois hidrogéis foram utilizados para representar as regiões AF e NP de
um IVD. A região AF mais rígida foi representada com TN-APTAC-2.0M
devido aos seus módulos compressivos semelhantes (ÿ3 MPa). O
componente gelatinoso NP foi baseado em um hidrogel de rede
interpenetrante aniônica (IPN) composto de AMPS e AAm (IPN-AAm) e
apresentou alto teor de água direcionado (ÿ97%) e baixo módulo de
compressão (ÿ140 kPa; Tabelas S1 e S2) como o relatado para tecido
NP nativo.3,14 Primeiro, a adesividade de TN-APTAC-2.0M e IPN-AAm
foi elucidada com o teste de cisalhamento. Uma tensão de cisalhamento
de ~ 13 kPa foi alcançada antes da falha coesiva ser observada, em que
o IPN-AAm foi fraturado em um modo de falha de tração (Figura 5a e
Tabela S4). Para formar a construção IVD artificial, um punção de biópsia
de 12 mm de diâmetro foi usado para criar um disco de TN-APTAC-2.0M
(~ 2,5 mm de espessura). Um orifício central (5 mm de diâmetro) foi
perfurado no disco. Em seguida, um disco de 5 mm de diâmetro de IPN-
AAm foi inserido no orifício (usando um guia para evitar contato com TN-
APTAC-2.0M e adesão inadequada durante a inserção; Figura 5b).
Ilustrando ainda mais a utilidade dos hidrogéis TN adesivos, uma
construção de bicamada, melhorando os projetos monolíticos (por
exemplo, hidrogel de poli(álcool vinílico) Cartiva com aprovação da FDA
para a articulação do dedo do pé),59 para uma construção semelhante
à cartilagem articular foi produzida ( Figura 5c).
Aqui, um hidrogel TN-AMPS-1.0M (E ÿ 1 MPa) e um hidrogel TN
APTAC-2.0M (E ÿ 3 MPa) representaram as camadas superficial e
profunda, respectivamente.
ÿ CONCLUSÕES
Os substitutos da cartilagem devem replicar os módulos regionalmente
dependentes dos tecidos nativos da cartilagem para alcançar o necessário
G https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.2c01438
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desempenho. Este trabalho relatou hidrogéis TN eletrostaticamente
adesivos que possuem hidratação mimética de cartilagem, bem como
módulos e, portanto, são blocos de construção úteis para o
desenvolvimento de tais substitutos. Hidrogéis TN foram fabricados com
3ª rede aniônica (PAMPS) ou catiônica (PAPTAC), controlando assim a
carga de superfície. Isso proporcionou o potencial para formar junções
adesivas por meio de forças atrativas eletrostáticas entre superfícies de
hidrogel com cargas opostas. O aumento da concentração da 3ª rede
provavelmente levou a uma melhor adesividade, atribuída a uma maior
densidade de carga na superfície hidratada. Correspondentemente,
excelente adesão foi alcançada como exemplificado por falha coesiva,
em vez de falha adesiva na interface. Foi demonstrada a utilidade de
hidrogéis TN adesivos para formar construções de cartilagem com
diferenças regionais no módulo. Para formar uma construção IVD, um
hidrogel rígido TN APTAC (superfície catiônica) foi conectado a um
hidrogel aniônico gelatinoso, representando o AF e NP, respectivamente.
Um projeto conceitual para a cartilagem articular descreveu ainda mais
a capacidade desses hidrogéis de formar substituições de cartilagem
sintética heterogênea. Estudos futuros desses hidrogéis TN se
concentrarão na química de superfície e na caracterização de carga
usando microscopia de sonda kelvin de varredura.
Além disso, será realizada a avaliação de suas propriedades adesivas e
mecânicas em diferentes soluções (por exemplo, solução salina
tamponada com fosfato ou líquido sinovial). No geral, este trabalho
estabelece a realização de hidrogéis adesivos com propriedades
mecânicas e de hidratação miméticas da cartilagem e sua capacidade
de servir como plataforma para o desenvolvimento de substituições de
cartilagem sintética heterogênica.
ÿ CONTEÚDO ASSOCIADO
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informações de suporte estão disponíveis gratuitamente em https://
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Figuras de comparação de inchaço; diagrama de fixação de
cisalhamento; e gráficos e tabelas de propriedades de materiais (por
exemplo, propriedades mecânicas, teor de água) (PDF)
ÿ INFORMAÇÕES DO AUTOR
Autor correspondente
Melissa A. Grunlan ÿ Departamento de Engenharia Biomédica, Texas A&M
University, College Station, Texas 77843-3003, Estados Unidos;
Departamento de Ciência e Engenharia de Materiais e
Departamento de Química, Texas A&M University, College Station,
Texas 77843-3003, Estados Unidos; orcid.org/0000-0002-5428-0461;
E-mail: mgrunlan@tamu.edu
Autores
Connor J. Demott ÿ Departamento de Engenharia Biomédica, Texas A&M
University, College Station, Texas 77843-3003, Estados Unidos McKenzie
R. Jones ÿ
Departamento de Engenharia Biomédica, Texas A&M University, College
Station, Texas 77843-3003, Estados Unidos Caleb D Chesney ÿ
Departamento
de Engenharia Biomédica, Texas A&M University, College Station, Texas
77843-3003, Estados Unidos
Informações de contato completas estão disponíveis em:
https://pubs.acs.org/10.1021/acsbiomaterials.2c01438
Contribuições dos autores
O manuscrito foi escrito por meio de contribuições de todos os autores. Todos
os autores aprovaram a versão final do manuscrito.
Financiamento Os autores agradecem o apoio do Programa X-Grants do
Fundo de Excelência do Presidente da Texas A&M University.
Notas
Os autores declaram não haver interesse financeiro concorrente.
ÿ REFERÊNCIAS
(1) Fox, AJS; Bedi, A.; Rodeo, SA A ciência básica dos meniscos do joelho
humano: estrutura, composição e função. Sports Health 2012, 4, 340-351.
(2) Tanaka, E.; van Eijden, T. Comportamento biomecânico do disco da
articulação temporomandibular. Crit. Rev. Oral Biol. Med. 2003, 14, 138-150.
(3) Nerurkar, NL; Elliott, DM; Mauck, RL Critérios de projeto mecânico para
engenharia de tecido de disco intervertebral. J. Biomec. 2010, 43, 1017-1030.
(4) Weber, M.; Rothschild, MA; Niehoff, A. Comportamento do material
elástico anisotrópico e dependente da idade da cartilagem costal humana. ciência
Rep. 2021, 11, nº. 13618.
(5) Chen, SS; Falcovitz, YH; Schneiderman, R.; Maroudas, A.; Sah, RL
Propriedades compressivas dependentes da profundidade da cartilagem
articular da cabeça femoral humana normal envelhecida : Relação com a
densidade de carga fixa. Osteoarthritis Cartilage 2001, 9, 561-569.
(6) Newell, N.; Pouco, JP; Christou, A.; Adams, MA; Adão, CJ; Masouros,
SD Biomecânica do disco intervertebral humano: Uma revisão das técnicas
de teste e resultados. J. Mech. Behav. Biomed. Mate. 2017, 69, 420-434.
2262-2271.
(7) Forman, JL; Kent, RW Modelagem da cartilagem costal usando
propriedades de materiais locais com consideração para heterogeneidades grosseiras. Iwasaki,
Biomec. 2011, 44, 910-916.
H https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.2c01438
pubs.acs.org/journal/abseba Artigo
(8) Fithian, DC; Kelly, MA; Mow, VC Propriedades dos materiais e
relações estrutura-função nos meniscos. Clin. Ortop. Relat.
Res. 1990, 252, 19-31.
(9) Lechner, K.; Casco, ML; Howell, SM O módulo de tração circunferencial
dentro de um menisco medial humano é afetado pela localização da amostra
de teste e área de seção transversal? J. Ortop. Res. 2000, 18, 945-951.
(10) Masouros, SD; McDermott, ID; Amish, AA; Touro, AMJ
Biomecânica da construção menisco-meniscal do joelho. Cirurgia do Joelho.
Traumatologia Esportiva. Artroscopia 2008, 16, 1121-1132.
(11) McDermott, ID; Masouros, SD; Amis, AA Biomecânica dos meniscos
do joelho. atual Ortop. 2008, 22, 193-201.
(12) Forman, JL; del Pozo de Dios, E.; Dalmácia, CA; Kent, R.
W. A contribuição do pericôndrio para o comportamento mecânico estrutural
da cartilagem costal. J. Biomec. Eng. 2010, 132, nº 094501.
(13) Gao, L.-L.; Zhang, C.-Q.; Gao, H.; Liu, Z.-D.; Xiao, P.-P. Comportamentos
mecânicos dependentes de profundidade e frequência para a cartilagem
articular: experimentos e previsões teóricas. Mate. ciência Eng. C 2014, 38,
244-251.
(14) Whatley, BR; Wen, XJ Disco intervertebral (ivd): Estrutura, degeneração,
reparação e regeneração. Mate. ciência Eng. C 2012, 32, 61-77.
(15) Camarero-Espinosa, S.; Rothen-Rutishauser, B.; Foster, EJ; Weder,
C. Cartilagem articular: da formação à engenharia de tecidos.
Biomater. ciência 2016, 4, 734-767.
(16) Verwoerd-Verhoef, HL; dez Koppel, PGJ; van Osch, G.; Meeuwis, CA;
Verwoerd, CDA Cicatrização de estruturas cartilaginosas na região da
cabeça e pescoço. Int. J. Pediatr. Otorrinolaringol. 1998, 43, 241–251.
(17) Adams, MA; Roughley, PJ O que é a degeneração do disco
intervertebral e o que a causa? Spine 2006, 31, 2151-2161.
(18) Iatridis, JC; Nicoll, SB; Michalek, AJ; Walter, BA; Gupta, MS Papel da
biomecânica na degeneração do disco intervertebral e terapias regenerativas:
O que precisa ser reparado no disco e quais são os biomateriais promissores
para seu reparo? Spine J. 2013, 13, 243-262.
(19) Acampamento, CL; Stuart, MJ; Krych, AJ Conceitos atuais de técnicas
de restauração da cartilagem articular no joelho. Sports Health 2014, 6,
265-273.
(20) Algodão, RT; Myer III, CM; O'Connor, DM; Smith, ME
Reconstrução laringotraqueal pediátrica com enxertos de cartilagem e stent
de tubo endotraqueal: abordagem em estágio único. Laringoscópio 1995,
105, 818-821.
(21) Smith, MM; Cotton, RT Diagnóstico e tratamento da estenose
laringotraqueal. Especialista Rev. Respirar. Med. 2018, 12, 709-717.
(22) Gomoll, AH; Farr, J.; Gillogly, SD; Kercher, J.; Minas, T.
Tratamento cirúrgico dos defeitos da cartilagem articular do joelho. J. Bone
Joint Surg. Sou. 2010, 92, 2470-2490.
(23) Gross, AE; Kim, W.; Las Heras, F.; Backstein, D.; Safir, O.; Pritzker,
KPH Aloenxertos osteocondrais frescos para defeitos pós-traumáticos do
joelho: acompanhamento a longo prazo. Clin. Ortop. Relat. Res. 2008, 466,
1863-1870.
(24) Agrawal, N.; Preto, M.; Morrison, G. Revisão de dez anos da
reconstrução laringotraqueal para estenose das vias aéreas pediátricas. Int. j.
Pediatr. Otorrinolaringol. 2007, 71, 699-703.
(25) Choi, SS; Zalzal, GH Armadilhas na reconstrução laringotraqueal.
Arco. Otorrinolaringol. Cirurg. Cabeça Pescoço. 1999, 125, 650-653.
(26) Goel, VK; Gilbertson, LG Ciência básica da instrumentação da coluna
vertebral. Clin. Ortop. Relat. Res. 1997, 335, 10-31.
(27) Nagel, DA; Edwards, WT; Schneider, E. Biomecânica da fixação e
fusão da coluna vertebral. Spine 1991, 16, S151-S154.
(28) Ignasiak, D.; Peteler, T.; Fekete, TF; Haschtmann, D.; Ferguson, SJ A
influência do comprimento da fusão espinhal na biomecânica da junção
proximal: um estudo computacional paramétrico. EUR. Spine J. 2018, 27,
(29) Okuda, S.; Nagamoto, Y.; Matsumoto, T.; Sugiura, T.; Takahashi, Y.;
j. M. Doença do segmento adjacente após fusão intersomática lombar
posterior de segmento único para tratamento degenerativo
ACS Biomater. ciência Eng. XXXX, XXX, XXXÿXXX
Machine Translated by Google

ACS Ciência e Engenharia de Biomateriais pubs.acs.org/journal/abseba Artigo

espondilolistese seguimento mínimo de 10 anos. Espinha 2018, 43, E1384-
E1388.
(30) Nathwani, D.; McNicholas, M.; Hart, A.; Miles, J.; Bobic, V.
Recapeamento parcial do joelho com implante de biopólio: relato provisório
em 2 anos. J. Bone Joint Surg. Acesso aberto 2017, 2, nº e0011.
(31) Baumhauer, JF; Singh, D.; Glazebrook, M.; Blundell, C.; De Vries, G.;
Le, IL; Nielsen, D.; Pedersen, ME; Sakellariou, A.; Solan, M.; Wansbrough,
G.; Younger, AS; Daniels, T. Ensaio clínico prospectivo, randomizado e
multicêntrico avaliando a segurança e a eficácia de um implante de cartilagem
sintética versus primeira artrodese metatarsofalângica em hálux rígido
avançado. Pé Tornozelo Int. 2016, 37, 457ÿ 469.
(32) Uschold, TD; Fusco, D.; Germain, R.; Tumialan, LM; Chang, SW
Artroplastia da coluna vertebral cervical e lombar: revisão clínica.
Sou. J. Neuroradiol. 2012, 33, 1631-1641.
(33) Formica, M.; Divano, S.; Cavagnaro, L.; Basso, M.; Zanirato, A.;
Fórmica, C.; Felli, L. Artroplastia total do disco lombar: cirurgia ultrapassada
ou procedimento que veio para ficar? Uma revisão sistemática da literatura
atual. J. Ortop. Traumatol. 2017, 18, 197-215.
(34) Grodzinsky, AJ; Levenston, ME; Jin, M.; Frank, EH
Remodelação do tecido cartilaginoso em resposta a forças mecânicas. Annu.
Rev. Biomed. Eng. 2000, 2, nº 691.
(35) Bahraminasab, M.; Sahari, BB; Edwards, KL; Farahmand, F.;
Arumugam, M. Afrouxamento asséptico de componentes femorais -
engenharia de materiais e considerações de projeto. Mate. Des. 2013, 44,
155-163.
(36) Martinez-Carranza, N.; Berg, HE; Hultenby, K.; Nurmi Sandh, H.; Ryd,
L.; Lagerstedt, AS Recapeamento focal do joelho e os efeitos da precisão
cirúrgica na cartilagem oposta. Um estudo piloto em 12 ovelhas.
Osteoarthritis Cartilage 2013, 21, 739-745.
(37) Salari, B.; McAfee, PC Substituição total do disco cervical: Complicações
e como evitar. Ortop. Clin. Norte Am. 2012, 43, 97-107.
(38) Yodmuang, S.; Guo, QG; Brial, C.; Warren, RF; Torzili, P.
A.; Chen, T.; Maher, SA Efeito das descontinuidades mecânicas da interface
na integração scaffold-cartilagem. J. Ortop. Res. 2019, 37, 845-854.
(39) Kraemer, J.; Kolditz, D.; Gowin, R. Conteúdo de água e eletrólitos de
discos intervertebrais humanos sob carga variável. Spine 1985, 10, 69-71.
(40) Graham, BT; Moore, CA; Burris, DL; Price, C. O mapeamento da
evolução espaço-temporal do transporte de soluto em explantes de cartilagem
articular revela como a cartilagem recupera fluido dentro da área de contato
durante o deslizamento. J. Biomec. 2018, 71, 271-276.
(41) Moore, CA; Burris, DL Reidratação tribológica da cartilagem e seu
papel potencial na preservação da saúde das articulações. Osteoarthritis
Cartilage 2017, 25, 99-107.
(42) Sophia Fox, AJ; Bedi, A.; Rodeo, SA A ciência básica da cartilagem
articular: Estrutura, composição e função. Sports Health 2009, 1, 461-468.
adesão ajustável de hidrogéis polianfólitos. Adv. Mate. 2015, 27, 7344-7348.
(49) Wang, JT; Wang, LF; Wu, CS; Pei, XJ; Cong, Y.; Zhang, R.; Fu,
adesivos de hidrogel de polieletrólito zwitteriônico antibacteriano com força
de adesão mediada por incompatibilidade eletrostática. ACS Appl.
Mate. Interfaces 2020, 12, 46816-46826.
(50) Gong, JP; Katsuyama, Y.; Kurokawa, T.; Osada, Y. Hidrogéis de rede
dupla com resistência mecânica extremamente alta. Adv.
Mate. 2003, 15, 1155-1158.
(51) Meios, AK; Shrode, CS; Whitney, LV; Ehrhardt, DA; Grunlan, MA
Hidrogéis de rede dupla que imitam o módulo, força e lubricidade da
cartilagem. Biomacromolecules 2019, 20, 2034ÿ 2042.
(52) Benitez-Duif, PA; Breisch, M.; Kurka, D.; Edel, K.; Gökcay, S.; Stangier,
D.; Tillmann, W.; Hijazi, M.; Tiller, JC Ultrastrong poli(2-oxazolina)/poli(ácido
acrílico) hidrogéis de rede dupla com propriedades mecânicas semelhantes
às da cartilagem. Adv. Função Mate. 2022, 32, nº 2204837.
(53) Demott, CJ; Jones, MR; Chesney, CD; Yeisley, DJ; Culibrk, RA; Hahn,
MS; Grunlan, MA Hidrogéis de módulo ultra-alto que imitam a cartilagem do
corpo humano. Macromol. Biosci.
2022, 22, nº 2200283.
(54) Kaneko, D.; Tada, T.; Kurokawa, T.; Gong, JP;
Hidrogéis mecanicamente fortes com coeficientes de fricção ultrabaixos.
Adv. Mate. 2005, 17, 535-538.
(55) Milner, PE; Parkes, M.; Puetzer, JL; Chapman, R.; Stevens, MM; Cann,
P.; Jeffers, JRT Um hidrogel lubrificante de baixa fricção, bifásico e de
contorno para substituição de cartilagem. Acta Biomater. 2018, 65, 102-111.
(56) Sitterle, VB; Sol, W.; Levenston, ME Um teste de volta modificado para
estimar com mais precisão a resistência ao cisalhamento interfacial para tecidos colados.
J. Biomec. 2008, 41, 3260-3264.
(57) Martinez, JB; Oloyede, VOA; Broom, ND Biomecânica do suporte de
carga do disco intervertebral: um modelo experimental e de elementos finitos.
Med. Eng. Física 1997, 19, 145-156.
(58) Meios, AK; Dong, P.; Clubb, FJ; Friedemann, MC; Colvin, LE; Shrode,
Califórnia; Côte, GL; Grunlan, MA Uma membrana autolimpante e
mecanicamente robusta para minimizar a reação de corpo estranho: para
estender a vida útil dos biossensores de glicose sub-q . J. Mater. ciência
Mate. Med. 2019, 30, nº 79.
(59) Baker, MI; Walsh, SP; Schwartz, Z.; Boyan, BD Uma revisão do álcool
polivinílico e seus usos em aplicações de cartilagem e ortopédicas. J.
Biomed. Mate. Res. Parte B Ap. Biomater. 2012, 100B, 1451-1457.

(43) Chuvas, JK; Bert, JL; Roberts, CR; Pare, PD Propriedades mecânicas
da cartilagem traqueal humana. J. Appl. Physiol. 1992, 72, 219-225.

(44) Raos, G.; Zappone, B. Adesão de polímeros: Buscando novas soluções

para um velho problema. Macromoléculas 2021, 54, 10617-10644.
(45) Liu, GT; Ding, ZF; Yuan, QJ; Xie, HX; Gu, ZP Hidrogéis multicamadas
para aplicações biomédicas. Frente. Chem. 2018, 6, nº 10.3389/
fchem.2018.00439.
(46) Nguyen, LH; Kudva, AK; Saxena, NS; Roy, K. Engineering cartilagem
articular com composição de matriz espacialmente variável e propriedades
mecânicas de uma única população de células-tronco usando um hidrogel
multicamadas. Biomateriais 2011, 32, 6946-6952.
(47) Bovone, G.; Dudarieva, OY; Marco-Dufort, B.; Tibitt, M.
W. Adesão de hidrogel de engenharia para aplicações biomédicas por meio
do projeto químico da junção. ACS Biomater. ciência Eng. 2021, 7, 4048-4076.

(48) Roy, CK; Guo, HL; Sun, TL; Bin Ihsan, A.; Kurokawa, T.;

EU
https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.2c01438
ACS Biomater. ciência Eng. XXXX, XXX, XXXÿXXX