Alteraes cromossmicas e mutaes gnicas

Por Karine Kavalco, 1999.

Cada espcie existente, seja ela animal ou vegetal, possui um contedo cromossmico que responsvel pelahereditariedade das cara ctersticas prprias do tipo de organismo estudado. Estes contedos chamamsegenomas e do a cada espcie um nmero caracterstico de cromossomos. A espcie humana tem seu genomadistribudo em 46 cromossomos, sendo 44 destes autossomos e 2 sexuais. s vezes, porm, podem ocorrer acidentes ambientais ou biolgicos, que ocasionam irregularidades n a divisocelular, atingindo os cromossomos interfsicos, de modo que pode haver alteraes no genoma do indivduo. Alteraes que afetam a estrutura molecular do DNA so chamadas de mutaes e mutaes de ponto oumutaes pontuais. Os processos que determinam as modificaes estruturais no genoma do indivduo podem ser de seis tiposbsicos: delees, adies (ou duplicaes), inverses (peri e paracntricas), translocaes, trasposies efisso/fuso cntricas. Geralmente as mudanas estruturais requerem quebras nos cromossomos, podendo estas ocorrer em mais de um ponto em um cromossomo ou no conjunto todo. Qualq uer extremidade quebradapode se unir com qualquer outra extremidade quebrada, ocorrendo arranjos novos entre estes cromossomos. No processo pode ocorrer tambm perda ou adio de um segmento cromossmico . As alteraes numricas podem ser de dois tipos: euploidias e aneuploidias. Na espcie humana, as alteraes numricas do tipo euploidia (que correspondem a poliploidias), em que o genoma inteiro duplicado, acabampor deflagrar o aborto, principalmente no primeiro e sexto ms de gestao. Por este motivo, dada maiornfase s aneuploidias, onde um ou poucos cromossomos so duplicados ou perdidos. As alteraes do lote genmico so denominadas aberraes cromossmicas, pois podem alterar a morfologiae principalmente o contedo gnico destes. As aberraes cromossmicas podem afetar o genoma inteiro(totalidade dos cromossomos), cromossomos isolado s ou apenas partes de cromossomos.

Alteraes estruturais:

Delees: neste processo, ocorre perda de fragmentos do cromossomo, que podem constituirum Podem se originar por simples quebra ou eliminao cromossmicas. delees nos seres humanos so conhecidas, e talvez a mais estudada seja duchat ou Sndrome do miado de gato. Esta ocasionada por uma

no brao curto de umdos cromossomos no 5. Duplicaes: as duplicaes ocorrem quando um segmento cromossmico duasvezes em uma clula diplide normal. O segmento a um cromossomo ou comoum fragmento separado. Por intermdio da segregao destes cromosso asduplicaes podem ser transmitidas s geraes subsequentes. Inverses: as inverses acontecem quando partes dos cromossomos tornam-se destacadas (quebr giram 180o e so reinseridas de modo que os genes ficam em ordeminversa. Algumas in do embaraamento dos filamentos durante a prfase meitica. As inverses podem incluir (inverses pericntricas) ou no incluir o centrmero (inverses paracntricas). Translocaes: ocorre quando parte de um cromossomo torna-se separada e umaparte de um cromossomo no homlogo. podem ser de dois tipos: simples quando ofragmento quebrado de um cromossomo se insere em outro no homlogo ossegmentos so trocados entre dois cromossomos no homlogos. Em humanos, translocaesmais comuns (simples) ocorrem entre os cromossomos 14 e 21 (variao da Sndrome translocaes foram observadas, entre os grupos D e G, B e D, C e E. Na maioria numerosas anomalias fenotpicas, e geralmente ocorre um aborto espontneo, oumorte pou nascimento. Um exemplo pode ser a leucemia mielgena crnica, naqual ocorre translocao entre os cromossomos 22 e 9. Transposies: refere-se troca de segmentos de um local do cromossomo para outro.Geralmente no h grandes alteraes enmico no alterado, porm o pareamento pode ser difcil durante a diviso celular. Fuso e fisso cntricas: neste caso, o nmero cromossmico pode aumentar ou diminuirsem q na quantidade de DNA. Isso ocorre devido quebra do cromossomo naaltura do dando origem a dois cromossomos acrocntricos (fisso), ou ao processoinverso (fuso). Estes pro se em espcies prximas ao homem, como osprimatas, que tm seu nmero cromossmico variado pela ocorrncia de mais ac ais metacntricos. Na espcie humana geralmente no se a existncia de sndromes oupatologias ocasionadas por este tipo de estrutural/numrica, porm casos deportadores de anomalias, que no desenvolvem o fentipo por no contedogenmico, so observados. Ex: portador de fuso entre dois de seus cromossomos acroc Alteraes numricas: Euploidias: as alteraes do tipo euploidia referem-se ao contedo genmico total do indivduo, ou seja, todos os seus cromossomos so duplicados (diploidia condio normal) ou todos so triplicados (triploidia) e assim por diante. Em humanos, o haplide (com conjunto cromossmico sem homlogos) no vivel e em alguns poucos casos observam-se as outras poliploidias. Seres humanos completamente triplides so muitos raros e os poucos casos conhecidos so os abortos espontneos ou natimortos. Alguns vivem por poucas horas. Em todos os casos h malformaes mltiplas e grosseiras. Avalia-se que aproximadamente 15% de todos os fetos espontaneamente abortados so triplides e tetraplides. A poliploidia em humanos, seja completa ou em mosaicismo, leva a profundas anomalias e morte. Aneuploidias: a aneuploidia a situao em que o nmero de cromossomos no um mltiplo exato do nmero haplide caracterstico da espcie. Trissomias: Nos seres humanos foi avaliado que aproximadamente 4% de todas as gestaes clinicamente identificadas possuem alguma forma de trissomia. Alm disso, em fetos humanos abortados j foi encontrada uma trissomia para cada um

dos cromossomos. As trissomias autossmicas totalizam 47,8% de todos os fetos anormais. As mais comuns so encontradas nos grupos D, E e G. As que envolvem os do grupo A, B, C (excluindo o X) e o cromossomo 16 nunca chegam a termo, sugerindo que provocam um desequilbrio gentico to drstico que no possibilitam a sobrevivncia. Entre as mais comuns esto a trissomia do 21 (Sndrome de Down), 18 (Sndrome de Edwards) e 13 (Sndrome de Patau). As trissomias (juntamente com polissomias) do cromossomo X associado ao caritipo masculino compem a Sndrome de Klinefelter, onde a masculinizao secundria afetada, alm de caractersticas congnitas. A trissomia do cromossomo X, em mulheres, causa retardo mental. De forma geral, o grau de deficincia mental aumenta com o nmero de cromossomos X existentes. Monossomias: um exemplo de monossomia humana pode ser a Sndrome de Turner, onde h falta de um cromossomo X no caritipo feminino. Cerca de 1 em 2.500 bebs do sexo feminino tm esta aneuploidia. Tambm como a Sndrome de Klinefelter, a maturao sexual sofre marcantes anormalidades.

Mutaes ou mutaes de ponto O DNA de um organismo no uma molcula esttica. Freqentemente suas bases esto expostas a agentes, naturais ou artificiais, que provocam modificaes na sua estrutura ou composio qumica. Modificaes sbitas e hereditrias no material gentico so denominadas mutaes. Geralmente, os organismos portadores de uma mutao em um determinado gene apresentam problemas na sua sobrevivncia e diversas alteraes. Todos os seres vivos sofrem um certo nmero de mutaes, como resultado de funes celulares normais ou interaes aleatrias com o ambiente. Tais mutaes so denominadas espontneas. A ocorrncia de mutaes pode ser aumentada pelo tratamento com determinados compostos. Tais compostos so denominados agentes mutagnicos e as modificaes que eles causam mutaes induzidas. Adotou-se que quando a mutao envolve grandes pores do DNA, como um gene ou vrios genes, ou ainda regies de repetio, denomina-se apenas mutao. Quando a alterao de uma base (que pode sofrer substituio, adio ou deleo) e o resultado o mau funcionamento do sistema celular que replica ou repara o DNA, ocorrendo alterao na cadeia polinucleotdica formada, ou de uma interferncia qumica diretamente sobre as bases do DNA, denomina-se mutao de ponto ou mutao pontual. As mutaes so causadas pelos agentes mutagnicos ou mutgenos. Estes podem ser biolgicos (tautomerismo de bases), fsicos (radiao) ou qumicos (acridinas, principalmente): Tautomerismo de base: so pareamentos errneos no arranjo do DNA. Ao invs de haver o pareamento adenina-timina e guanina-citosina, pode ocorrer adeninacitosina e timina-guanina. Radiao ionizante: na maioria dos estudos, a freqncia de mutaes de ponto diretamente proporcional dose de irradiao (raios X, raios gama e raios csmicos).

Radiao ultravioleta: so absorvidos pelas purinas e pirimidinas, formando hidratos de pirimidinas e dmeros de pirimidinas (dimerizao da timina onde duas timinas prximas, de uma mesma fita de DNA, ligam-se, prejudicando o ajuste da dupla fita). Acridinas: estes compostos se intercalam entre a dupla fita, causando a insero ou deleo de um ou mais pares de bases. H alterao no mdulo de leitura do DNA. Alquilas: h transferncia de grupos metil ou etil para os stios reativos das bases e dos fosfatos da cadeia de DNA. O exemplo mais bem conhecido e bem estudado de mutao na espcie humana envolve a molcula de hemoglobina. Esta uma protena complexa constituda de quatro cadeias da protena globina combinadas com o complemento frrico heme. No homem ocorrem dois tipos de hemoglobina (HbF fetal e HbA adulto). A alterao na hemoglobina da clula alterada em relao hemoglobina da clula normal mostra que ocorre apenas uma mudana em um nucleotdeo da cadeia polipeptdica, ocasionando a Anemia Falciforme. Tem sido demonstrado que vrias outras doenas hereditrias humanas so causadas por mutaes que envolvem a substituio de um nico nucleotdeo, levando a troca do aminocido correspondente, produzindo um peptdio nofuncional. importante observar que o cdigo gentico possui uma propriedade que permite que nem toda mutao de ponto cause alteraes no fentipo. Essa propriedade chama-se redundncia do cdigo, e admite a certas alteraes de bases do cdigo, sem que haja modificao do aminocido incorporado quando na sntese do peptdio.