ETIOLOGIA/FATORES DE RISCO PARA CNCER BUCAL Quando alguns indivduos possuem maiores possibilidades de adquirir uma doena diz-se

que constituem um grupo de risco, alm de possuir em comum certas caractersticas, denominadas fatores de risco. Alm disso, apresentam condies favorveis ao surgimento da doena, mas no obrigatoriamente a desenvolvero; apenas existem maiores probabilidades de desenvolv-la quando comparadas com a populao em geral, que no apresenta esses fatores (LOPES, 1992). Como em outras neoplasias malignas, o cncer da boca tem o seu desenvolvimento estimulado pela interao de fatores ambientais e fatores do hospedeiro, prprios do indivduo. Ambos so variados e os seus papis na gnese do cncer da boca no esto completamente esclarecidos, apesar da influncia de fatores do hospedeiro, como herana gentica, sexo e idade, e de fatores externos, entre eles a agresso por agentes fsicos, biolgicos e qumicos, j estar suficientemente documentada. A conjugao dos fatores do hospedeiro com os fatores externos, associados ao tempo de exposio a estes, condio bsica tambm na gnese dos tumores malignos que acometem a boca (LOPES, 1992). Os fatores de risco so fatores cancergenos (causam o cncer per si ou o induzem), e a preveno primria consiste em pesquisar esses fatores e anular ou diminuir seus efeitos tumorgenos, pois o controle do cncer doena no transmissvel tem por finalidade evitar que a doena ocorra (preveno primria), impedir que evolua (preveno secundria) e diminuir os danos que possa causar (preveno terciria). Assim, o ideal o diagnstico precoce do cncer incipiente, ainda em fase de curabilidade (VIDAL, 2009). O conhecimento sobre os fatores de risco de cncer da boca contribui para a busca do mesmo na populao, principalmente nos indivduos que apresentem exposio a um ou mais fatores (LOPES, 1992). Para que haja real benefcio para o paciente, deve-se reconhecer a necessidade imperiosa de aumentar o nmero de casos de cncer diagnosticados no estgio inicial, de modo que as atenes devem ser voltadas para o paciente clinicamente assintomtico, que se presume sadio, visando ao diagnstico precoce, destacam MacFarlane et al. (1996); Vidal e Silva (1999); Vidal et al. (2003). So raros os casos de cnceres que se devem exclusivamente a fatores hereditrios, familiares e tnicos, apesar de o fator gentico exercer um importante papel na oncognese (MS, 2001a). A seguir, so analisados os fatores mais associados gnese do cncer da boca.

- TABAGISMO O fumo um dos mais potentes agentes cancergenos conhecidos que o ser humano introduz voluntariamente no organismo (INCA,2002). Atua, indiscutivelmente, como o principal fator de risco para o CEC bucal MS (1996b, 1997, 2001a, 2001b), o qual, de acordo com Leischow e Djordjevic (2004), h 40 anos, em 11 de janeiro de 1964, foi reconhecido oficialmente como causa de cncer e outras doenas. A Lei brasileira 10.167, de 28 de dezembro de 2000, que restringiu a publicidade, pela indstria do cigarro, nos meios de comunicao, significou um importante passo para o combate ao tabagismo, pois passou a controlar as trs principais substncias: nicotina, que causa a dependncia; o alcatro, responsvel pela ao carcinognica e o monxido de carcono, que afeta o sistema cardiovascular (MS, 2001b). No tabaco e na fumaa que dele se desprende, podem ser identificadas cerca de 4.700 substncias txicas. Dentre estas, 60 apresentam ao carcinognica conhecida, destacando-se os hidrocarbonetos policclicos e as nitrosaminas especficas do tabaco, como a N-nitrosonornicotina, encontrados no alcatro. Alm da ao das substncias cancergenas, a exposio contnua ao calor desprendido pela combusto do fumo potencializa as agresses sobre a mucosa da cavidade bucal (INCA,2002). O ato de fumar/ mascar tabaco pode causar reaes oxidativas nos tecidos, que implicam na iniciao de reaes que produzem radicais livres nos ventos celulares. Assim, a presena de oxignio reativo pode causar dano s protenas, carboidratos, lipdios e DNA. O menor dano ao DNA pode resultar em mutagnese e em alterao do ciclo celular. Vrios produtos da combusto do ato de fumar tabaco so carcinognicos, dentre os quais os hidrocarbonetos aromticos polinucleares so predominantes. Um aumento da permeabilidade da mucosa bucal facilita a passagem da Nnitrosonorcicotina, uma das nitrosaminas carcinognicas do cigarro (LEITE et al., 2005).

Os no - fumantes tambm podem ser acometidos por fatores etiolgicos do cncer bucal, embora seja evidente que o uso do tabaco um grande fator de risco para o aparecimento da doena e para as leses potencialmente malignas. O tabagismo fator de risco independente para o desenvolvimento do cncer bucal, aumentando o risco relativo em 7 a 10 vezes em comparao com os no fumantes (LEITE et al,

2005). O aumento do risco de aparecimento do cncer bucal, associado ao tabagismo, tem uma relao que varia tanto com a intensidade do consumo de cigarros por dia, como pela durao a longo prazo do hbito de fumar. Se o tabagismo e o etilismo estiverem associados, as chances de aparecimento da doena aumentam

consideravelmente (DANESI et al., 2000).

Embora o tabaco sem fumaa (rap e tabaco para mascar) tambm possam favorecer o aparecimento da doena, pois os resduos deixados entre bochecha e lngua apresentam um contato mais prolongado, favorecendo desta maneira a ao das substncias cancergenas do tabaco sobre a mucosa bucal, o uso de cachimbos e charutos tambm considerado um importante fator de risco para o cncer bucal e de faringe (Silvestre, 2007).

- ALCOOLISMO Existem atualmente suficientes evidncias sobre o potencial carcinognico do lcool para o homem. Os principais tipos de cncer relacionados ao seu consumo so o da boca (sobretudo os tumores do soalho bucal e da lngua), faringe, laringe, esfago, fgado e mama (INCA,2002). Estudos epidemiolgicos estabeleceram a associao entre consumo de lcool e cnceres da cavidade bucal e de esfago assim como tm demonstrado que o tipo de bebida (cerveja, vinho, cachaa, etc.) indiferente, pois parece ser o etanol, propriamente, o agente agressor. Atua como fator de risco independente, propiciando o CEC bucal; observou-se tambm que, quando associado ao tabagismo, sua ao potencializada (Reis et al. (1997); Zheng et al (1997); Carvalho et al. (2001); Vidal et al. (2004)).

Estudos apontam o etilismo como o segundo fator ambiental causador do cncer bucal, (principalmente nos casos de cncer de lngua e assoalho de boca), ainda que no esteja associado ao tabagismo (Silvestre, 2007).

REIS et al.(1997), demonstra que substncias txicas para os genes interagem com o DNA, provocando erros durante a multiplicao das clulas, o que pode acarretar no aparecimento do cncer. Quando a diviso celular rpida e desordenada, devido ao destas substncias, o ncleo celular pode perder algumas pores de DNA, permanecendo do lado de fora do ncleo, mas prximos a ele, sob a forma de pequenas esferas (microncleos), o que indica que as clulas foram expostas substncias txicas, alterando o padro de multiplicao celular e produzindo leses que podem levar ao desenvolvimento o cncer. De acordo com este estudo, o consumo de etanol, mesmo no associado ao tabagismo, induz formao de microncleos nas clulas da lngua. O acetaldedo, principal metablito do etanol, parece agir como solvente, facilitando a passagem de carcingenos atravs das membranas celulares.

- HBITOS ALIMENTARES Conhecimentos atuais vm ressaltando o papel importante dos hbitos alimentares na etiologia do cncer. Estudos revelaram que deficincias nutricionais (como por exemplo, dos antioxidantes) e dietas inadequadas funcionam como fontes de radicais livres (RL) que seriam responsveis por alteraes no DNA, tornando-o mais vulnervel ao desenvolvimento do cncer. Uma dieta rica em gorduras, lcool ou pobre em protenas, vitaminas (A, E, C, B2) e alguns minerais, tais como clcio e selnio, considerada um importante fator de risco. O hbito de consumir bebidas ou comidas quentes, na maioria das vezes, no considerado fator isolado to importante, apesar da agresso trmica que causa s clulas da mucosa. Tambm no est bem estabelecida uma relao de causa e efeito entre o uso de condimentos e neoplasia (INCA, 2002).

Tem-se evidenciado que a vitamina A protege contra o cncer da cavidade bucal, faringe, laringe e pulmo, e possvel que a vitamina E diminua o risco de se desenvolver o cncer. Embora a vitamina C bloqueie a formao endgena de compostos N-nitrosos, no trato gastrintestinal, no h evidncias de que a ingesta maior dessa vitamina possa prevenir o cncer intestinal (MS, 2001a; 2001b). O baixo risco de desenvolvimento de cncer da boca verificado entre os indivduos que consomem altos ndices de frutas ctricas e vegetais ricos em betacaroteno outro ponto que enfatiza a importncia dos fatores nutricionais. O betacaroteno o precursor da vitamina A e encontrado principalmente na cenoura, mamo, abbora, batata doce, couve e espinafre. Enquanto novas pesquisas sobre interveno diettica no estiverem concludas, o que proporcionar evidncias mais confiveis sobre a funo da dieta na profilaxia do cncer, o Instituto Nacional do Cncer Americano (INC) recomenda o consumo mdio de cinco ou mais pores dirias de frutas e verduras, a fim de garantir uma ingesto adequada de substncias protetoras contra o cncer (Rapoport, 1997).

- TRAUMAS MECNICOS A ao constante e prolongada sobre a mucosa bucal de prteses dentrias malajustadas, de cmaras de suco (artifcio utilizado para obter-se uma maior fixao de dentaduras) e de dentes quebrados ou restos dentrios constituem, ao longo de anos, causas de leses hiperplsicas. Esta ao contnua pode ser um co-fator do desenvolvimento do cncer da boca, por favorecer a ao de outros carcingenos, particularmente, o tabaco e o lcool (INCA, 2002). Alm disso, Szentirmay et al. (2002) destacaram a ao sinrgica existente entre a mucosa irritada e a infeco pelo vrus HPV, fato evidenciado no desenvolvimento de papilomas e alguns tipos especficos de carcinomas de cavidade bucal e esfago.

Trauma oral por prtica esportiva

Leso por prtese dentria mal ajustada

- AGENTES BIOLGICOS Fungos - como a Candida albicans, tambm devem ser considerados decorrentes do seu alto poder de nitrosao na possvel transformao maligna, ainda no totalmente elucidada, mas deve ser avaliado o seu papel, mesmo que coadjuvante na etiologia das neoplasias bucais, apontaram Kignel e Birman (2000). As estomatites crnicas causadas pela Candida albicans em reas irritadas por prteses mal ajustadas representam, segundo alguns autores, condies predisponentes ao cncer de boca (MS, 2001b). Existem ainda associaes do Helicobacter pylori e linfoma M.A.L.T. (desenvolvido em tecido linfide encontrado em mucosa), na boca e no estmago. Vrus no passado foi sugerido que retrovrus, adenovrus, e vrus Herpes Simples (HSV) estivessem associados ao desenvolvimento dos cnceres bucais, mas, atualmente, as pesquisas apontam que o Papiloma Vrus Humano (HPV) o nico que parece permanecer implicado no s na etiologia do cncer de boca mas tambm nos cnceres de tonsilas farngeanas (amigdalas), laringe, esfago, crvix uterino, vulva e pnis (Neville et al., 2004). Vrus oportunistas, sobretudo da famlia dos herpesvrus, so frequentemente associados, etiologicamente, s leses bucais relacionadas infeco por HIV, que facilita o desenvolvimento de outras infeces e leses, incluindo o papiloma bucal, o qual tem sido associado ao HPV (Paparotto Lopes e Meeks, 2001; Hille et al., 2002). E, ainda, considerando-se o vrus HPV, a presena deste tem sido identificada em pacientes com alta atividade de terapia antirretroviral, embora o mecanismo de interao entre o HIV e o HPV ainda seja incompreensvel. A expresso dos produtos genticos virais claramente importante e necessria para o desenvolvimento das mltiplas leses bucais associadas AIDS (Hille et al., 2002). HPV - Nos ltimos anos, o vrus do papiloma humano (HPV) tem sido correlacionado com leses da boca semelhantes quelas localizadas no trato genital,

sendo tambm implicado na etiologia do carcinoma bucal. Papilomavrus so vrus ubquos de DNA epiteliotrpicos que infectam epitlio cutneo e mucoso, produzindo diversas neoplasias epiteliais benignas e malignas em animais e humanos (Scully, 1985). So associados com uma variedade rara de leses orais, e tm aumentado a suspeita de que eles podem estar implicados em algumas leses orais pr-malignas e malignas. um vrus de 55 nm de dimetro e contm protena e uma molcula circular nica enrolada de DNA de fita dupla. As partculas icosadricas do papilomavrus contm 72 capsmeros. So dependentes do meio de diferenciao terminal dos ceratincitos para replicao, sntese do capsdeo e montagem do vrus (Scully, 1985). No podem ser suficientemente cultivados em culturas teciduais ou modelos animais (Terai, 2001). Uma grande variao na incidncia de infeco por HPV detectada em mucosa oral normal de indivduos saudveis tem sido relatada, numa extenso de 0% a 81,1% em vrios estudos, usando variados mtodos e em um nmero limitado de indivduos. Verificou-se uma alta prevalncia (81,1%) na cavidade oral normal de adultos usando um mtodo altamente sensvel, a PCR. Foi sugerido que a prevalncia do HPV incluiu infeces sub-clnicas e/ou latentes e que a infeco com um baixo nmero de cpias do vrus comum na cavidade oral (Terai, 1999). Surpreendentemente, o HPV 18 foi o mais freqente gentipo em mucosa oral normal (Terai, 1999; Miller, 1996). Infeco por HPV 18 na cavidade oral sem leses sugere que o mesmo persistentemente ou freqentemente infecta a mucosa oral, a qual pode atuar como um reservatrio de HPV. De qualquer modo, permanece indefinido se a infeco por HPV 18 subclnica e/ou latente e se uma persistente e/ou transitria infeco por HPV (Terai, 2001). Outros estudos, entretanto, encontraram maior prevalncia do HPV 16 em mucosa oral normal, presente de forma assintomtica ou latente3. Em ampla reviso da literatura, os HPVs 6, 11, 16 e 18 foram os mais prevalentes em mucosa oral normal (Praetorius, 1997). Desde que se tornou claro que a infeco por HPV da mucosa oral normal comum, as funes patogenticas do HPV no cncer oral permaneceram indefinidas e limitadas (Gillison, 2000). Os estudos envolvendo o papilomavrus humano (HPV), no incio ou progresso da neoplasia bucal, em geral, apresentam resultados conflitantes, mas a discrepncia observada pode ser resultante da sensibilidade variada dos mtodos de pesquisa utilizados e dos fatores epidemiolgicos do grupo analisado (Vidal, 2009).

O mecanismo de ao dos principais agentes biolgicos parece relacionar-se com o dano ao DNA nuclear, desbloqueando a ao supressora tumoral do p 53 (INCA, 2002).

Leso oral por HPV

Leses por Candida albicans

- FATORES SCIO-ECONMICOS/DEMOGRFICOS/IMUNOLGICOS Dentre os outros fatores associados gnese do cncer bucal, a susceptibilidade gentica , sem dvida, um dos mais importantes. A sensibilidade a diversos agentes mutagnicos aos quais a mucosa oral se expe, reflexo da deficincia do hospedeiro em reparar o seu DNA danificado, o mecanismo de induo-promoo da carcinognese mais freqente. Entre variados grupos tnicos parece existir diferenas genticas na capacidade de metabolizar pr-carcingenos e carcingenos ou de reparar danos ao DNA (Scully, 2000), sendo o desenvolvimento do cncer um procedimento complexo compreendendo muitos fatores, incluindo vrias alteraes genticas (Nishimoto, 2004; Ramirez, 2002; Holley, 2005). A exposio a certos agentes qumicos e a alta incidncia do cncer da boca em pessoas que trabalham na agricultura e em indstrias de tecidos, metais e madeira tm levado alguns autores a inclurem os fatores ocupacionais entre aqueles envolvidos na etiologia do cncer da boca. Pescadores, marinheiros e agricultores de pele clara so freqentemente afetados pelo cncer de lbio, uma vez que as radiaes solares, ventos e geadas ressecam os lbios, causando-lhes alteraes hiperceratticas que podem evoluir para neoplasias malignas (INCA, 2002). Carvalho (1967b) destacou, tambm, a importncia dos fatores scioeconmicos na gnese do cncer, desde que esses fatores parecem ser os mais importantes na determinao das formas tropicais do cncer. A incidncia de neoplasias malignas da cavidade bucal obedece a uma distribuio por sexo que , principalmente, ligada exposio a agentes carcinognicos ou a componentes de natureza gentica pouco conhecida, segundo Rapoport (1997); por exemplo, o consumo

de tabaco, sob a forma de cigarro, tem crescido rapidamente entre a populao do sexo feminino, mas o hbito de fumar cachimbo ou charuto ainda apresenta ampla predominncia entre os homens. Aqueles pacientes que apresentam o desenvolvimento de um carcinoma em fases mais precoces da vida, teoricamente, seriam candidatos a um pior prognstico, se a manifestao da doena, nessa faixa etria, for justificada por uma exposio mais intensa a determinado agente carcinognico e que teve incio em idade muito jovem. Constituir, tambm, um indicador de pior prognstico, se o paciente jovem e no esteve exposto ao de nenhum fator externo carcinognico, e, ento, a ocorrncia da neoplasia s poder ser atribuda expresso de defeitos genticos ou do sistema imunolgico. Por outro lado, ainda no est totalmente esclarecido o papel que a involuo do sistema imunolgico, que ocorre com o aumento da idade, pode desempenhar no aparecimento e na progresso das neoplasias malignas (Rapoport, 1997).