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UNIVERSIDADE ESTADUAL DA PARABA UEPB DEPARTAMENTO DE FARMCIA CURSO FARMCIA GENERALISTA IMUNOLOGIA BSICA VALRIA MORGIANA GUALBERTO DUARTE

JOANDA PAOLLA RAIMUNDO E SILVA LAIANNE CARLA BATISTA ALENCAR SIDNEI JOS DA COSTA TMIRES FERREIRA

AVALIAO DA II UNIDADE TEMTICA: ESTUDO DIRIGIDO

CAMPINA GRANDE PB 2010

JOANDA PAOLLA RAIMUNDO E SILVA LAIANNE CARLA BATISTA ALENCAR SIDNEI JOS DA COSTA TMIRES FERREIRA

AVALIAO DA II UNIDADE TEMTICA: ESTUDO DIRIGIDO

Avaliao da II unidade temtica na foma de estudo dirigido, para o cumprimento de trabalho acadmico.

CAMPINA GRANDE PB 2010

1 Comente sobre as principais caractersticas estruturais, bem como as funes das diversas classes de anticorpos. (1,5 pontos) IgG consiste em uma molcula nica, com quatro cadeias polipeptdicas, Constitui a principal imunoglobulina do soro, na IgG humana, as quatro subclasses diferem apenas ligeiramente em sequncia de aminocidos. Um mecanismo efetor importante das subclasses IgG1 e IgG3 humanas a ativao da via clssica do complemento. A IgG2 um subclasse menos eficiente na ativao do complemento e a IgG4 parece ser inativa. Macrfagos, moncitos, PMN's e alguns linfcitos tm receptores para a regio Fc da IgG. Nem todas as subclasses se ligam com a mesma eficincia; IgG2 e IgG4 no se ligam a receptores de Fc. Uma consequncia da ligao a receptores de Fc em PMN's, moncitos e macrfagos que a clula pode ento internalizar o antgeno melhor. O anticorpo preparou o antgeno para ser comido pelas clulas fagocitrias. Em seres humanos as molcula de IgG de todas as subclasses atravessam a barreira placentria e conferem um alto grau de proteo ao feto. IgM - normalmente existe como um pentmero (imunoglobulina 19S) mas ela pode tambm existir como um monmero. Na forma pentamrica todas as cadeias pesadas so idnticas e todas as cadeias leves so idnticas. Assim, a valncia teoricamente 10. IgM tem um domnio extra na cadeia mu (C H4) e ela tem outra protena covalentemente ligada via uma ponde S-S chamada cadeia J. Esta cadeia funciona em polimerizao da molcula a um pentmero. a imunoglobulina predominante nas respostas primria, frequentemente associada com a resposta imune a organismos infecciosos antigenicamente complexos e que fazem disseminao pela via hematognica. Para ativar o complemento, uma nica molcula de IgM ligada capaz de iniciar a cascata porque as regies Fc adjacentes so intrnsecas estruturas. IgA - A IgA do soro um monmero mas a IgA encontrada em secrees um dmero. Quando IgA sai do dmero, uma cadeia J se associa a ela. Quando IgA encontrada em secrees tambm tem outra protena associada a ela chamada de pea secretora T; sIgA s vezes referida como imunoglobulina 11S. Ao contrrio do resto da IgA que feito no plasmcito, a pea secretora feita nas clulas epiteliais e adicionada IgA medida que esta passa atravs das secrees. A pea secretora ajuda a IgA a ser transportada atravs da mucosa e tambm a protege da degradao nas secrees. produzida pelos plasmcitos nas clulas epiteliais est presente nas secrees como nas secrees nasais, salivares, lacrimais e no leite, tem grande importncia na proteo, respiratrio, gastrointestinal e genital.

IgD Possui quatro monmeros, perfaz menos 1% do total de imunoglobulinas plasmticas mas est presente em grandes quantidades na membrana de muitos linfcitos B. O papel biolgico preciso desta imunoglobulina ainda permanece obscuro, mas a IgD parece exerce um papel na diferenciao dos linfcitos induzidos pelo antgeno. IgE - existe como um monmero e tem um domnio extra na regio constante. Embora em quantidades raras no soro, a IgE encontrada nas membranas superficiais dos mastcitos e basfilos em todos os indivduos. A IgE capaz de sensibilizar as clulas na superfcie da mucosa conjuntiva, nasal e brnquica est classe de imunoglobulinas tambm pode ter sugerido para fornecer imunidade contra os parasitas helmintos, mas em muitos pases desenvolvidos ela se encontra mais comumente associada com doenas alrgica como asma e febre de feno.

2 Comente sobre a ativao das clulas T auxiliares (LTh1 e LTH2) (1,5 pontos). Clulas T auxiliares ou LTh so consideradas como uma subclasse das clulas T que tipicamente carregam os marcadores CD4 e so fundamentais para o incio da produo de anticorpos, ativando clulas T citotxicas, e iniciando muitas outras respostas imunes. O LTh possui um receptor CD4 na superfcie, que tem a funo de reconhecer os macrfagos activados. Esta clula o mensageiro mais importante do sistema imunitrio, e na medida em que envia mensagens para os diversos leuccitos a fim destes realizarem um conflito imunolgico contra o agente agressor, esta clula a que interage com os macrfagos, reconhecendo o epitopo que lhe apresentado (1, 2 e 4). A interleucina 1 (IL-1) estimula a expanso clonal de LTh monoclonais que vo secretar diversas interleucinas, sendo portanto, dividido em LTh 1 e LTh 2. Estes subtipos de LTh secretam interleucinas distintas, cada uma com uma funo especfica. O LTh 1 produz as IL-2 e o interfero gama (IFN-) que esto relacionados, principalmente, com a resposta imunitria celular atravs da ativao de macrfagos. Por sua vez, segundo Duarte (2010), o LTh 2 produz as interleucinas 4 e 5, e IL4, IL5, IL6 e IL10, sendo a IL-4 e a IL-10 as mais importantes, estando relacionadas com a resposta imunitria humoral (Nikolich-ugich et al., 2004, 3 e 4). Os LTh tm uma funo reguladora e servem principalmente para estimular o crescimento e proliferao de LTc (linfcitos T citotxicos) e LTs (Linfcios T supressores) contra o antigno, estimulando o crescimento e diferenciao dos linfcitos B em plasmcitos para produzir anticorpos, activar os macrfagos e auto-estimulao, ou seja, um determinado LTh pode estimular o crescimento de toda a populao de LTh.

3 Fale sobre a ativao das clulas T citotxicas (1,0 ponto). Os linfcitos T citotxicos (LTc) atacam diretamente as clulas estranhas que expressam o MHC-I e lisam a clula, atravs da destruio da sua membrana celular. Esta resposta imunitria especfica baseia-se na activao e ataque das clulas CD8. O seu papel estimulador devido IL-2, produzida pelo LTh, que causa a expanso clonal de linfcitos T citotxicos monoclonais na resposta imunitria mediada por clulas (Nikolich-ugich et al., 2004 e 1). A ativao dos LTc ocorrem com as clulas infectadas por vrus, que se reproduzem dentro das clulas do hospedeiro, no podendo ser atacado por anticorpos, como o caso do vrus da influenza e Toxoplasma Gondi. Os peptdeos virais clivados associam-se com molculas MHC I, onde o complexo transportado a superfcie onde o antgeno viral apresentado ao receptor presente nas clulas CD8 positivas. Nessa ocasio, o LTc libera uma protena denominada perforina, que forma um poro na membrana da clula-alvo, causando a lise. Essas clulas continuam sua atividade enquanto o antgeno estimulante persiste. Quando ele desaparece, elas sofrem apoptose (Duarte, 2010).

4 - Descreva as fases da resposta imune adaptativa (1,0 ponto)

A produo de anticorpos e apenas um dos aspectos da resposta imunolgica a agentes estranhos. As fases da resposta imune a resposta imunitria relativamente lenta aps a exposio primaria. Ocorre um perodo de latnca (fase LAG) que compreende o intervalo entre a inoculao e o aparecimento de anticorpos especficos detetveis. A seguir verifica-se um aumento exponencial da sua concentrao (fase LOG) entrando depois na fase de PLAT ou de REPOUSO Onde no h aumento nem diminuio do nvel srico. A ltima fase da resposta primria (fase de DECLNIO) inicia-se quando a velocidade da degradao prevalece sobre a velocidade de sntese resultando na diminuio progressiva do nvel de anticorpos. O nvel de anticorpos Mantido quando degradao e sntese se iguala. A fase LAG menor e a LOG mais acentuada, com produo rpida e abundante de anticorpos IgG de alta afinidade pelo antgeno que induziu a sua formao, a fase de PLAT atingida rapidamente, longa e a de DECLNIO lenta e persistente.

5 Relate sobre os diferentes efeitos biolgicos da ativao do sistema complemento (1,0 ponto). O sistema complemento um dos principais mecanismos pelos quais o reconhecimento do antgeno convertido em uma defesa efetiva contra uma infeco inicial. O complemento um sistema de protenas que pode ser ativado diretamente pelos patgenos ou indiretamente por anticorpos unidos aos patgenos e que gera componentes ativos com vrias funes efetoras, entre elas temos: Opsonizao e ativao celular- envolve o revestimento do alvo, como uma bactria, com protenas do complemento. As clulas fagocticas portadoras de receptores para as protenas do complemento ligam-se ao alvo, promovendo a fagocitose e a ativao celular. Isso ocorre pelo reconhecimento especfico dos componentes do complemento ligados pelos receptores de complemento (CRs = complement receptors) nos fagcitos. Os receptores de complemento se ligam a patgenos opsonizados com os componentes do componentes do complemento. A opsonizao dos patgenos uma funo importante de C3b e de seus derivados proteolticos. O C3b ligado ento atua como uma focalizao para posterior ativao do complemento atravs da ala de amplificao da via alternativa, agindo como uma apsonina. Os fagcitos incluindo os moncitos, macrfagos e neutrfilos possuem vrios tipos diferentes de receptores para C3b, que permitem sua ligao aos complexos imunes ou aos patgenos que possuem C3b depositado em sua superfcie. Por exemplo, o receptor para imunoaderncia, CR1 (receptor para o complemento 1: CD35), est presente em todos os fagcitos mononucleares e nos neutrfilos, assim como nas clulas B e nas clulas dendrticas foliculares. A fagocitose e a ativao celular so mediadas pela ligao dos complexos imunes aos fagcitos via CR1. Este tambm est presente nos eritrcitos humanos, e isto permite que os complexos imunes na circulao se liguem aos eritrcitos para serem transportados para os fagcitos no fgado e no bao, ocasionando a sua subseqente eliminao. A ligao do C3b ao CR1 em si no pode estimular a fagocitose, mas pode induzir a fagocitose na presena de outros mediadores imunes que ativam os macrfagos. Por exemplo, o fragmento pequeno de complemento C5a pode ativar os macrfagos para ingerir bactrias ligadas a seus receptores CR1.

C4n tambm atua como uma opsonina, mas tem um papel relativamente menos importante, principalmente porque produzido muito mais C3b do que C4b. Anafilatoxina- O C5a um ativador potente de todos os tipos celulares de linhagem mielide granlcitos e fagcitos mononucleares. Os neutrfilos respondem ao C5a por aumento do movimento (quimiocinese) e movimento direcional (quimiotaxia). C5a exerce um papel importante na inflamao por induzir a degranulao dos mastcitos e dos basfilos, com liberao de histamina e de outros mediadores vasoativos. O C5a tambm age diretamente sobre os neutrfilos e moncitos, a fim de aumentar sua aderncia s paredes dos vasos, sua capacidade de ingerir partculas, bem como aumenta a expresso de CR1 e CR3 na superfcie dessas clulas. Quimiotaxia- Os polimorfonucleares e os macrfagos possuem receptores especficos para pequenos fragmentos que so gerados no alvo pela cascata do complemento. Estes fragmentos dispersam-se do alvo e estimulam a quimiotaxia de maneira muito semelhante s quimiocinas. C5a e C3a so fragmentos de protena liberados aps a clivagem enzimtica de C5 e C3, respectivamente. Ambos estes fragmentos esto envolvidos no recrutamento de leuccitos para os locais de inflamao e na ativao de seus sistemas efetores. Estes mediadores so relativamente pequenos e por isso podem se difundir do stio de produo. Ambos atuam em receptores especficos, C5aR e C3aR. Lise da clula-alvo- O ponto final da ativao do complemento promove a organizao de um complexo de ataque membrana (MAC), que se insere nas camadas bilipdicas, como na membrana externa das bactrias Gram-negativas ou no envelope viral. Quando o complemento ataca clulas de mamferos, por exemplo eritrcitos em uma transfuso de sangue incompatvel, ocorre a ruptura osmtica da clula resultando em citlise. O complexo de ataque membrana (MAC) consiste dos componentes C5b, 6, 7, 8 e um nmero varivel de molculas de C9. Uma vez clivado C5, o restante do complexo arranjado de maneira no enzimtica. C5b liga-se a C6 e C7, e este complexo anfiflico, o que permite sua insero nas membranas celulares. C8 ento une-se a esse complexo e se desmembra na membrana celular. O complexo C5b-8 promove a ruptura e a lise das membranas, um efeito que geralmente potencializado pela incorporao de C9. Quando mais de seis molculas de C9 entram no complexo so formados poros com aspectos caracterstico de rosca. Estes poros permitem o fluxo de solutos e de eletrlitos pelas membranas. O grau de dano causado depende do tipo celular. Um pequeno nmero de poros pode causar a lise de um eritrcito, mas as

clulas nucleadas toleram um maior nmero de MACs antes de serem destrudas, embora a presena de MACs possa comprometer a funo celular. Aumento na produo de anticorpo- A funo dos receptores do complemento nas clulas dendrticas foliculares (FDCs), permitem que estas internalizem os complexos imunes para armazenamento e subseqente apresentao aos linfcitos B. este processo muito importante no desenvolvimento e maturao da resposta por anticorpo. A ligao de C3b a seus receptores na superfcie de linfcitos B ativados aumenta a produo de anticorpo, comparados com os linfcitos B que so ativados somente pelo antgeno. 6 Comente sobre a regulao da ativao do sistema complemento (1,0 ponto). Existem trs vias distintas pelas quais o complemento pode ser ativado na superfcie dos patgenos. Essas vias dependem de diferentes molculas para seu incio, porm convergem para gerar o mesmo grupo de molculas efetoras. Cada via segue uma sequncia de reaes para gerar uma protease denominada convertase C3. As aes do sistema complemento levam a potente inflamao e efeitos destruidores, tendo uma srie de passos de amplificao sendo potencialmente perigosa e, portanto, deve ser fortemente regulada. Uma importante forma de proteo que os componentes-chave e ativados do complemento so rapidamente inativos, a menos que se unam superfcie do patgeno em que sua ativao foi iniciada. A organizao dos MACs moderada pela vitronectina, uma protena presente no soro. Se o complexo C5b-7 no se liga membrana, ento ele liga-se vitronectina e torna-se inativo na sequncia. Uma lipoprotena encontrada no soro tambm pode inibir a ligao de C5b-7 s membranas. A protena (CD59) uma protena ancorada por uma ncora fosfolipdica. Esta protena encontra-se amplamente distribuda nas membranas celulares, liga-se a C8 nos complexos C5b-8 e inibe a insero de C9 nas membranas celulares. Uma outra protena, fator de restrio homlogo (HRF), tem atividade semelhante ao CD59, mas provavelmente mais fraca como inibidora da insero de CD59. HRF tambm GPI ancorada na membrana celular e expressa nos eritrcitos e nas plaquetas. HRF limita a formao de MAC nestas clulas pela interao com C8 e C9.

A via clssica tambm rigidamente regulada de trs maneiras importantes. Na fase fluida, a ativao de C1 controlada por uma protena plasmtica inibidora de serina protease ou serpina, o inibidor de C1(C1INH). C1INH se liga enzima ativa, C1r:C1s, e faz com que ela se dissocie de C1q, o qual permanece ligado ao patgeno. Desse modo, o C1INH limita o tempo durante o qual o C1s ativo capaz de clivar C4 e C2,tambm pode inativar MASP-1 e MASP-2 da via da lectina. Um segundo mecanismo bloqueia a formao da C3 convertase da via clssica, C4b2a. Na fase fluida a formao desta enzima ineficiente devido ao do fator I que degrada C4b. Estas funo promovida pela protena ligante de C4 (C4bp) que age como um co-fator para o fator I, de maneira muito semelhante do fator H como um co-fator para o fator I na via alternativa, a ala de amplificao da via alternativa normalmente regulada por CR1, fator H, DAF e MCP. A ativao da via clssica tambm controlada pela inibio da ligao do complemento s superfcies do hospedeiro. Isso se d atravs das aes de DAF, CRI e MCP. Quando o C3b se liga s clulas do hospedeiro, inmeras protenas reguladoras do complemento, presentes no plasma e na membrana das clulas do hospedeiro, combinam-se para impedir as etapas posteriores de ativao do complemento. Essas protenas interagem com C3b e ou impedem a formao da convertase ou promovem sua rpida dissociao. Portanto, o receptor do complemento 1 (CR1) e a protena ligada membrana, denominada fator de acelerao do decaimento (DAF ou CD55), estas esto presente nas membranas celulares autlogas tanto DAF quanto CR1 promovem a dissociao de C3bBb. Embora CR1 esteja presente apenas nas populaes leucocitrias, todas as clulas do organismo expressam DAF, embora a quantidade varie entre as diferentes clulas. Estas competem com o fator B pela ligao ao C3b da superfcie celular e podem deslocar Bb de uma convertase que acabou de se formar. A formao da convertase tambm pode ser impedida pela clivagem de C3b, no seu derivado inativo iC3b. Isso obtido pela proteinase plasmtica, o fator I, juntamente com protenas ligadoras de C3b que atuam como co-fatores, como CR1e o cofator de protelise de membrana (MCP ou CD46), outra protena de membrana da clula do hospedeiro. Na fase fluida, a degradao controlada pelo fator H que outra protena plasmtica reguladora do complemento que liga C3b e, como CR1, capaz de competir com o fator B e deslocar Bb da convertase alm de atuar como um cofator para fator I. O fator H liga-se preferencialmente a C3b ligado a clulas de vertebrados, j que tem uma afinidade pelos resduos de cido silico presentes nessas clulas.

Por outro lado, devido ao fato de as superfcies dos patgenos no apresentarem essas protenas reguladoras e resduos de cido silico, a convertase C3bBb pode ser formada e persistir. De fato, esse processo pode ser favorecido por um fator regulador positivo da ala de amplificao, O fator P ou properdina, este uma protena de fase aguda cuja sntese potencializada durante as doenas inflamatrias, Este une-se a muitas superfcies microbianas e estabiliza a convertase- C3bBb, o complexo C3bBbP persiste por mais tempo antes de sua decomposio. Deficincias no fator P esto associadas a uma suscetibilidade elevada a infeces por espcies de Neisseria. Uma vez formada, a convertase C3bBb cliva rapidamente mais C3 em C3b, que pode se ligar ao patgeno e atuar como uma opsonina ou reiniciar a via para formar outras molculas de convertase C3bBb. Portanto, a ativao pela via alternativa se d por uma amplificao que pode ocorrer na superfcie do patgeno, mas no na clula do hospedeiro. Essa mesma amplificao permite que a via alternativa contribua com a ativao do complemento induzida inicialmente por meio das vias clssicas ou MBL. 7 8

9 Relate sobre as principais diferenas entre resposta primria e resposta secundria. ( 1,0 ponto) A resposta primria a reao do organismo quando entra em contato pela primeira vez com uma substncia considerada estranha. O resultado a ativao inicial do sistema macrofgico, seguida de ativao do sistema linfoctico. H participao de vrias clulas, incluindo moncitos, macrfagos, linfcitos timo-dependentes (T) e bursa equivalentes (B), com formao de imunoglobulinas principalmente do istipo M (IgM), resultando na formao de clulas de memria B e T. Na resposta secundria, por sua vez, o organismo j manteve contato prvio com a substncia estranha. H ativao seqencial de sistema macrofgico e linfoctico. Uma grande diferena que na resposta secundria o organismo j conta com a presena de linfcitos B e T memria. A reao d-se de forma mais rpida e mais intensa tanto para a formao de novas imunoglobulinas com maior afinidade ao antgeno quanto para o aparecimento de novos linfcitos T. A imunoglobulina predominante na resposta

secundria a IgG, sendo o incio dado pela IgM. Assim, um contato prvio com um microrganismo importante para o desenvolvimento de uma melhor defesa imunolgica pelo indivduo. A aplicao prtica de uma resposta imunolgica secundria o uso de vacinas: o organismo tem um contato inicial com agentes atenuados fornecidos pelas imunizaes e, diante de um agente agressor in natura, ter uma melhor defesa pelas clulas de memria, fazendo com que na grande maioria dos casos no apaream sintomas ou sinais clnicos ou estes sejam frustros.

REFERNCIAS

ABBAS, Abul K., et. al. Imunologia Celular e Molecular Rio de Janeiro Elsevier 2008. ANTUNES, Lucy Jones, et. al. Imunologia Mdica Atheneu 1992. DUARTE, Valria Morgiana Gualberto Apostila de Imunologia Bsica Ativao das clulas T citotxicas (Impresso Avulsa) 2010. EIQE, Janeway Jr., Imunologia: O Sistema Imune na Sade e na Doena 6 edio Porto Alegre Atheneu 2007. FERRI, Rubens Guimares, et. al.- Imunologia 2 edio So Paulo Artes Mdicas 1979. NIKOLICH-UGICH, J., Slifka, M. K., Messaoudi, I., 2004. The many important facets of T-cell repertoire diversity. Nature Reviews Immunology, 4: 123-132. http://evunix.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/2003/Diversidade.htm <consultado em 16/12/2010>