TRANSTORNO BIPOLAR

Introduo
O transtorno de humor bipolar uma doena grave, incurvel e de distribuio cosmopolita, afetando cerca de 1,5% dos homens e mulheres em todo o mundo. considerada uma doena complexa, apresentando diversos quadros clnicos e vrios modelos neurobiolgicos e etiolgicos que visam explicar o surgimento e a manifestao da doena.

Sistema de neurorreceptores
Estudos tm descrito alteraes neuroqumicas no THB, por meio da avaliao de diversos hormnios, neurotransmissores e seus metablitos, segundos-mensageiros, fatores neurotrficos e gnicos, tanto em plasma, lquor, plaquetas e fatias de crebro. Com exceo da tireide e do eixo adrenal, existem dados muito limitados relacionados neuroendocrinologia do THB, especialmente no que se refere mania aguda. Com relao s alteraes em sistemas de neurotransmisso associados doena, estudos tm descrito alteraes na regulao de aminas biognicas no THB (Young et al. 1994). Esses estudos tm demonstrado alteraes na regulao dos sistemas noradrenrgico, serotonrgico, dopaminrgico e colinrgico. Essas aminas biognicas so amplamente distribudas no sistema lmbico, as quais esto envolvidas na modulao do sonoviglia, do apetite, de funes endcrinas e de estados comportamentais, como irritabilidade e medo. Tambm tem sido sugerido que as alteraes relacionadas a esses neurotransmissores monoaminrgicos possam ocorrer no THB em virtude de alteraes na sensibilidade de seus receptores. Cabe lembrar que, por ser uma doena multifatorial e polignica do ponto de vista biolgico, esses achados relacionados a alteraes em sistemas de neurotransmisso tornam-se pouco representativos se avaliados de forma isolada. Futuros estudos que busquem trazer novos conhecimentos sobre a interrelao metablica entre os diversos sistemas de neurotransmisso supostamente alterados no THB podero propiciar melhor avaliao da importncia desses achados. O estudo da possvel relao entre as anormalidades observadas nesses sistemas de neurotransmisso e a manifestao clnica do THB tambm auxiliar na avaliao da influncia de determinadas alteraes bioqumicas na modulao tanto do humor como de funes cognitivas e neurovegetativas.

Neuroimagem estrutural
Alteraes na estrutura cerebral tambm tm sido descritas no THB, por meio de estudos de neuroimagem (Soares e Mann, 1997). A maioria dos estudos que avaliaram o volume cerebral total e o grau de atrofia cortical no demonstrou diferenas significativas entre indivduos bipolares e controles, enquanto um estudo encontrou a relao inversa entre a idade e o volume da substncia cinzenta cerebral em indivduos com THB, sugerindo uma possvel perda neuronal induzida pelo transtorno. Alm disso, o mesmo grupo encontrou aumento significativo da substncia cinzenta cerebral em bipolares em uso de ltio, em comparao com controles normais e bipolares sem uso do frmaco. Estudos que avaliaram regies cerebrais especficas de pacientes com THB demonstraram diminuio do volume temporal em bipolares masculinos, reduo significativa apenas no crtex temporal esquerdo e aumento significativo do giro temporal superior anterior, em relao a esquizofrnicos e

controles. No entanto, outros cinco estudos no observaram alteraes volumtricas no crtex temporal entre bipolares e controles. Em relao amgdala, mais especificamente, um estudo observou diminuio significativa esquerda, dois estudos encontraram aumento da amgdala, enquanto um estudo no encontrou diferenas entre bipolares e controles. Na regio do hipocampo, um estudo demonstrou aumento significativo do hipocampo direito em pacientes bipolares, e outros

Neuroimagem funcional
Com o uso de ressonncia magntica funcional tm-se examinado as reas cerebrais que ficam ativas em voluntrios sadios versus pacientes com THB em vrios estgios do transtorno (depresso, hipomania, eutimia) por meio de paradigmas de ativao emocional utilizando estmulos com valncia afetiva ou neutra. Tanto controles como pacientes com THB ativam regies cerebrais relacionadas com controle dos afetos, incluindo o crtex pr-frontal e regies anteriores do giro do cngulo. Pacientes com transtorno bipolar utilizam reas cerebrais diferentes (por exemplo, tlamo e hipotlamo) dos controles saudveis (regies do crtex frontal). Em contraste com controles saudveis, pacientes com THB tm ativaes adicionais em regies subcorticais, tais como amgdala, tlamo, hipotlamo e pores mediais do globo plido. Em tarefas de induo afetiva, pacientes bipolares em fase depressiva e na hipomania apresentam ativaes semelhantes entre si, mas diferentes dos padres encontrados em controles saudveis. Entretanto, as evidncias sugerem que os pacientes com THB apresentam padres de ativao subcortical, que so tanto relacionados ao trao (THB) como ao estado (fase do humor). A tcnica de espectroscopia por ressonncia magntica (MRS) tem possibilitado o estudo do metabolismo de regies especficas do crebro humano in vivo (Stanley et al., 2002). Biologia molecular

A ligao de um neurotransmissor ao seu receptor de membrana desencadeia uma cascata de processos neuroqumicos que incluem os sistemas de segundosmensageiros, e vrios destes tm sido associados etiopatogenia do THB (Ghaemi et al., 1999). Os segundos-mensageiros associados etiopatogenia do THB so as protenas G, AMPc (monofosfato cclico de adenosina), PKC (protena quinase C) e IP3 (inosotol-trifosfato), entre outros (Manji e Lenox, 2000). As protenas G so um grupo de protenas que desempenham papel fundamental na transcrio de informao celular atravs da membrana plasmtica e tm sido associadas fisiopatogenia do THB. Diversos sistemas de receptores do SNC so modulados pelas protenas G, incluindo os receptores noradrenrgicos, serotoninrgicos, dopaminrgicos, colinrgicos e histaminrgicos, entre outros. A ativao de neurorreceptores modula o fluxo de ons atravs de canais de membrana, alm de controlar a atividade de uma variedade de enzimas efetoras das clulas da membrana, as quais regulam a funo celular via produo de segundos-mensageiros intracelulares. Conhecimentos adicionais relativos etiopatogenia do THB tambm tm surgido a partir de estudos avaliando os efeitos dos estabilizadores do humor em diversos sistemas de neurotransmisso, neuroplasticidade e em cascatas de segundos e terceiros mensageiros (Manji et al., 2000). Tambm, tem-se buscado relacionar esses efeitos bioqumicos com os efeitos teraputicos de tais frmacos. Pesquisadores tm investigado os efeitos de estabilizadores do humor na atividade de fatores de transcrio ligados ao DNA (por exemplo, AP-1) e relacionados manuteno da vitalidade celular. O ltio, em concentraes teraputicas, tem demonstrado aumentar a captao de AP-1. sabido que os genes regulados pela AP-1 incluem vrios neuropeptdeos, neurotrofinas, receptores, fatores de transcrio e enzimas que esto envolvidos na neuroplasticidade e neuroproteo. Porm, o significado clnico dessa constatao permanece desconhecido, podendo-se perguntar: ser que os conhecidos estabilizadores de humor sero os neuroprotetores de amanh? O exato efeito da alterao na expresso desses genes ainda no est claramente elucidado. O valproato e a olanzapina tambm parecem estar associados a modificaes similares na expresso de marcadores relacionados neuroplasticidade, incluindo-se o fator neurotrfico derivado do crebro. Estudos recentes sugerem que o THB esteja relacionado a disfunes mitocondriais. Em estudo post-mortem avaliando genes nucleares em hipocampo de pacientes bipolares, foi encontrada diminuio na expresso de inmeros genes diretamente relacionados atividade mitocondrial (Konradi et al., 2004). Esse estudo corrobora

dados anteriores e a hiptese de Kato, da Universidade de Tquio, que sugere depleo mitocondrial e alterao no metabolismo energtico de bipolares (Kato e Kato, 2000). Entretanto, os resultados que reforam essa hiptese so ainda pouco conclusivos.

Concluso
Todos esses avanos descritos no estudo da neurobiologia do THB devem ser interpretados com cautela e sem generalizaes. Em alguns tpicos, diversos achados devem ser replicados e conduzidos com amostras maiores e menos heterogneas. A falta de modelos animais da doena que incluam os ciclos de mania e depresso e que tenham suficiente validade preditiva e de construto para extrapolar os achados encontrados para humanos um dos fatores que limitam a produo de novos conhecimentos sobre as bases biolgicas do THB. As perspectivas mais promissoras no estudo das bases biolgicas da bipolaridade parecem estar associadas com a realizao de estudos genticos, de biologia molecular e neuroimagem funcional em portadores. Essas linhas de pesquisa tm provido descobertas recentes e ainda podero trazer importantes contribuies sobre a etiopatogenia do THB. O uso continuado dos estabilizadores do humor parece ser fundamental no somente para manter o quadro de humor estvel, mas tambm para evitar o surgimento de modificaes bioqumicas relacionadas a certo grau de dano neural. Por outro lado, a noaderncia ao tratamento farmacolgico e a conseqente agudizao do THB pode determinar danos celulares secundrios e alterar de forma consistente, e por vezes irreversvel, o processo cognitivo e o curso e prognstico da doena. Estudos que avaliem a modulao induzida pelos estabilizadores de humor em sistemas de neurotransmisso e neuroproteo neurnio-gliais podero prover novos conhecimentos sobre a neurobiologia e auxiliar a descoberta de novas opes teraputicas para o tratamento dos pacientes portadores dessa doena to complexa.

Referencia bibliogrficas

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