Metabolismo dos corpos cetnicos; Rui Fontes

Metabolismo dos corpos cetnicos

1- Durante o jejum a glicemia diminui induzindo diminuio da libertao de insulina nas clulas dos ilhus de Langerhans. Nos adipcitos, a descida da insulinemia provoca aumento da actividade da lpase hormono-sensvel (hidrlise dos triacilgliceris) e consequente libertao de cidos gordos para o sangue. Nestas circunstncias, a maior parte dos tecidos (nomeadamente os tecidos muscular esqueltico e cardaco) utiliza os cidos gordos como combustvel preferencial poupando glicose. Contudo, no crebro (por razes desconhecidas [1]) a oxidao dos cidos gordos tem um papel irrelevante do ponto de vista energtico. Embora o combustvel preferencial do tecido cerebral seja a glicose, medida que o tempo de jejum aumenta, o crebro passa tambm a usar como combustveis os cidos D--hidroxibutrico (CH3CHOHCH2COOH) e acetactico (CH3COCH2COOH) que so formados nas mitocndrias do fgado por oxidao incompleta dos cidos gordos. 2- Por razes de tradio (com mais de um sculo) os cidos D--hidroxibutrico e acetactico e a acetona (CH3COCH3) so colectivamente designados de corpos cetnicos. No plasma sanguneo a concentrao dos corpos cetnicos varia de forma marcada com o estado nutricional: de valores da ordem de 0,02 mM (aps uma refeio contendo glicdeos), aumenta para valores de 0,2 mM aps 12-15 horas de jejum mas pode atingir valores to altos como 6 mM aps um jejum muito prolongado (vrios dias). Quando a concentrao plasmtica elevada pode dizer-se que o indivduo est em cetose. A velocidade oxidao dos corpos cetnicos pelo organismo depende da sua concentrao plasmtica sendo praticamente nula no estado ps-prandial e aumentando medida que o jejum se prolonga. 3- No homem, a cetognese ocorre nas mitocndrias do fgado sendo o substrato para a formao dos corpos cetnicos a acetil-CoA formada durante a oxidao em dos cidos gordos. via metablica em que se forma o acetoacetato tambm se chama ciclo do hidroxi-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) ou ciclo de Lynen. Por aco cataltica sucessiva da tilase (equao 1) e da sntase do HMG-CoA (equao 2) trs resduos de acetato (2C) da acetil-CoA do origem ao resduo -hidroxi-metil-glutaril (6C) da HMGCoA. A clivagem deste ltimo composto por aco da lase do -hidroxi-metil-glutaril-CoA (equao 3) leva formao do acetoacetato (4C) e acetil-CoA. A equao 4 o somatrio das equaes 1-3 e mostra que o processo pode ser globalmente entendido como a formao de uma molcula com 4 carbonos (acetoatetato) a partir de dois resdeos acetilo (2C) do acetil-CoA. 2 acetil-CoA acetoacetil-CoA + CoA acetil-CoA + acetoacetil-CoA + H2O HMG-CoA + CoA HMG-CoA acetil-CoA + acetoacetato 2 acetil-CoA + H2O acetoacetato + 2 CoA (1) (2) (3) (4)

4- Parte do acetoacetato formado pode converter-se nos outros dois corpos cetnicos. O cido hidroxibutrico (4C) forma-se por aco cataltica da desidrognase do D--hidroxibutirato (equao 5) enquanto a descarboxilao do acetoacetato (com formao da acetona) no enzmica (equao 6). acetoacetato + NADH D--hidroxibutirato + NAD+ acetoacetato acetona + CO2 (5) (6)

5- A acetona no sofre metabolizao no organismo e eliminada nos pulmes e na urina. Os cidos D-hidroxibutrico e acetactico no so utilizados como combustveis pelo fgado. O seu transporte das mitocndrias do fgado para o citoplasma e do citoplasma para o espao extra-celular envolve a actividade de simporters proto-monocarboxilatos [2]. Vertidos pelo fgado na corrente sangunea entram em todas as clulas do organismo (via simporte com o proto) constituindo, juntamente com os cidos gordos, os combustveis preferenciais dos tecidos extra-hepticos durante o jejum prolongado. O D--hidroxibutirato uma espcie de fundo de saco metablico: a enzima que no fgado permite a formao de D-hidroxibutirato (ver equao 5) a mesma que, nos tecidos extra-hepticos, permite a sua metabolizao. No fgado, a desidrognase do D--hidroxibutirato catalisa a formao de D--hidroxibutirato a partir de acetoacetato mas, nos tecidos extra-hepticos, catalisa a sua oxidao e a consequente formao de acetoacetato. A metabolizao do acetoacetato implica a sua activao a acetoacetil-CoA numa reaco

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de transferncia de CoA em que o substrato dador o succinil-CoA. Ao contrrio do que acontece no fgado a converso de succinil-CoA em succinato no ciclo de Krebs (que implica a aco cataltica da sinttase de succinil-CoA: succinil-CoA + GDP + Pi succinato + CoA + GTP) pode, nos tecidos extrahepticos e quando os corpos cetnicos esto a ser oxidados, envolver uma transfrase (a succinil-CoAacetoacetato-CoA-transfrase: ver equao 7) que catalisa a transferncia do CoA do succinil-CoA para o acetoacetato. O acetoacetil-CoA formado sofre ciso tioltica (equao 1) e o acetil-CoA formado oxidado, no ciclo de Krebs, a CO2. O papel biolgico da succinil-CoA-acetoacetato-CoA-transfrase como uma enzima importante no processo oxidativo dos corpos cetnicos fica evidenciado pelo facto de no existir no fgado (que no consome corpos cetnicos) e existir nos tecidos que (como os msculos e o crebro) podem consumir corpos cetnicos [3]. Tal como o catabolismo dos cidos gordos tambm o catabolismo dos corpos cetnicos depende estritamente de O2 tendo nula ou pouca importncia em clulas onde no h mitocndrias (como os eritrcitos) ou onde estas escasseiam (como a medula renal e as fibras musculares brancas). succinil-CoA + acetoacetato succinato + acetoacetil-CoA (7)

6- A cetognese aumenta durante o jejum e na diabetes tipo I porque, nestas circunstncias, (i) h diminuio da razo [insulina]/[glicagina] que implica uma (ii) oferta aumentada de cidos gordos livres ao fgado e uma (iii) diminuio da actividade de sntese de malonil-CoA cuja concentrao baixa permitindo (iv) um aumento da velocidade da oxidao em e da sntese de acetil-CoA (v) cuja oxidao s ocorre na exacta medida das necessidades metablicas neste rgo. Para alm disto, a diminuio da razo [insulina]/[glicagina] tambm (vi) estimula directamente o ciclo de Lynen estimulando a actividade da sntase da HMG-CoA [4]. No caso do homem, a glicagina s exerce efeitos no fgado mas neste rgo que ocorre a sntese de corpos cetnicos. 7- A diminuio da insulina durante o jejum (ou a sua ausncia na diabetes tipo I) implica um aumento na liplise no tecido adiposo e aumento da concentrao plasmtica de cidos gordos. Os cidos gordos entram para as clulas do organismo (incluindo os hepatcitos) onde so activados a acis-CoA. No fgado, a carboxlase de acetil-CoA (acetil-CoA + CO2 + ATP malonil-CoA + ADP + Pi) (1) inactivada por fosforilao dependente da AMPK e da PKA [5-6], (2) inibida alostericamente pelos acis-CoA e (3) a sua sntese est diminuda quando a glicemia e a insulinemia so baixas. A diminuio da sntese da carboxlase de acetil-CoA uma consequncia da diminuio da transcrio do seu gene que est na dependncia do SREBP-1c e do ChERBP. O SREBP-1c diminui e o ChREBP mantm-se fosforilado e inactivo quando o jejum se prolonga e a insulina e a glicemia esto baixas. A diminuio da razo [insulina]/[glicagina] leva diminuio da concentrao intracelular do malonil-CoA nos hepatcitos porque nesta condio h diminuio da actividade da carboxlase de acetil-CoA. Em consequncia da diminuio da concentrao do malonil-CoA, ocorre aumento da velocidade da oxidao em o que implica aumento da formao de acetil-CoA. No fgado, ao contrrio do que acontece no msculo (onde o destino metablico da acetil-CoA a sua oxidao no ciclo de Krebs), um dos possveis destinos metablicos da acetil-CoA formada a formao de corpos cetnicos. 8- Um dos destinos metablicos da acetil-CoA a sua oxidao a CO2 no ciclo de Krebs mas a velocidade com que a acetil-CoA oxidada no ciclo de Krebs depende da velocidade de hidrlise do ATP. Um aumento do consumo de acetil-CoA que permitisse compensar o aumento da sua formao s poderia ocorrer se houvesse, simultaneamente, um aumento proporcional no consumo de ATP heptico. Apesar de, devido estimulao da gliconeognese, o consumo de ATP estar aumentado no fgado durante o jejum e na diabetes de tipo I, este aumento menor que o que seria necessrio para permitir a oxidao de toda a acetil-CoA formada durante a oxidao dos cidos gordos. O acetil-CoA remanescente, devido presena das enzimas do ciclo de Lynen e activao da sntase de HMG-CoA convertida em corpos cetnicos. Por mecanismos onde se destaca a induo/represso do seu gene, a glicagina activa e a insulina inibe a sntase da HMG-CoA. A cetognese um mecanismo que permite ao fgado oxidar grandes quantidades de cidos gordos e, ao mesmo tempo, converter parte dos cidos gordos a chegados num combustvel utilizvel pelo crebro. 9- A diabetes tipo I deve-se incapacidade de produzir insulina por destruio das clulas dos ilhus de Langerhans. Na ausncia de teraputica adequada da diabetes tipo I podem ocorrer situaes de crise que cursam com cetose e que, na ausncia de tratamento, podem provocar coma e morte. Nestas crises, para

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alm de a glicemia ser elevada, a concentrao plasmtica de corpos cetnicos pode ser extremamente alta (12 mM ou superior), mas a causa do coma no propriamente esta concentrao elevada de corpos cetnicos mas sim o facto de a sntese de corpos cetnicos levar, concomitantemente, produo de protes e consequente diminuio do pH do plasma (acidose). A acidose deste tipo designa-se de cetoacidose. O pKa dos cidos acetactico e D--hidroxibutrico , em ambos os casos, inferior a 5 o que explica que, ao pH do sangue, estejam predominantemente na forma ionizada; ou seja, aquando da sua formao estes cidos orgnicos sofrem protlise gerando H+ (que baixam o pH) e os respectivos sais acetoacetato e D--hidroxibutirato. Durante a cetoacidose do diabtico os triacilgliceris do tecido adiposo acabam convertidos nos cidos acetactico e -hidroxibutrico que so libertados para o plasma na forma dos respectivos sais e respectivos protes. 10- Algumas semelhanas entre a acumulao de cido lctico durante o esforo muscular intenso e a cetognese durante o jejum podem ser enfatizadas. Em ambos os casos ocorre (i) catabolismo incompleto de nutrientes (o catabolismo incompleto porque, quer aquando da formao do cido lctico, quer aquando da formao dos corpos cetnicos, o ciclo de Krebs e a fosforilao oxidativa no aceleram de forma proporcional formao de piruvato ou acetil-CoA), (ii) acumulando-se intermedirios do metabolismo que (iii) tm caractersticas cidas e que (iv) so transportados atravs das membranas atravs da aco cataltica de simporters com o proto. Modificadas as condies que levaram sua acumulao, (v) diminuem de concentrao porque acabam por sofrer oxidao completa (ou, no caso do cido lctico, tambm converso em glicose no fgado). As diferenas referem-se aos rgos onde se formam e onde so maioritariamente consumidos: no caso dos corpos cetnicos a formao heptica e o consumo extraheptico; no caso do lactato a formao extra-heptica e o consumo maioritariamente heptico (ciclo de Cori). Tambm so diferentes os nutrientes de onde derivam: o lactato forma-se a partir da glicose e os corpos cetnicos a partir dos cidos gordos.
1. Morris, A. A. (2005) Cerebral ketone body metabolism, J Inherit Metab Dis. 28, 109-21. 2. Halestrap, A. P. & Price, N. T. (1999) The proton-linked monocarboxylate transporter (MCT) family: structure, function and regulation, Biochem J. 343 Pt 2, 281-99. 3. Fukao, T., Lopaschuk, G. D. & Mitchell, G. A. (2004) Pathways and control of ketone body metabolism: on the fringe of lipid biochemistry, Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 70, 243-51. 4. Hegardt, F. G. (1999) Mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase: a control enzyme in ketogenesis, Biochem J. 338 ( Pt 3), 569-82. 5. Saggerson, D. (2008) Malonyl-CoA, a key signaling molecule in mammalian cells, Annu Rev Nutr. 28, 253-72. 6. Berglund, E. D., Lee-Young, R. S., Lustig, D. G., Lynes, S. E., Donahue, E. P., Camacho, R. C., Meredith, M. E., Magnuson, M. A., Charron, M. J. & Wasserman, D. H. (2009) Hepatic energy state is regulated by glucagon receptor signaling in mice, J Clin Invest. 119, 2412-22.

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