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HIPERPLASIA CONGNITA DA SUPRA - RENAL INTRODUO As supra-renais sintetizam, a partir do colesterol, trs tipos de hormnios esterides: mineralocorticide, glicocorticide

e hormnios sexuais. (tab. 1)

Esta cadeia de transformaes enzimticas regulada por um mecanismo de feed-back negativo, onde o cortisol circulante inibe a produo do hormnio adrenocorticotrfico hipofisrio (ACTH) e do hormnio liberador de corticotrofina (CRH). Quando ocorre deficincia de uma das enzimas envolvidas na biossntese de cortisol temos a Hiperplasia Congnita das Supra-renais (HCSR) que um erro inato do metabolismo dos esterides adrenais, transmitido geneticamente e de carter autossmico recessivo. Na HCSR baixas concentraes de cortisol plasmtico levam ao aumento da secreo de ACTH que, estimulando cronicamente as supra-renais, provoca uma hiperplasia funcional das mesmas com superproduo de metablitos intermedirios pr-bloqueio enzimtico, subproduo dos metablitos ps-bloqueio e conseqente desvio na produo hormonal.

O gene regulador da deficincia da 21- Hidroxilase encontra-se no brao curto do cromossomo 6. A deficincia da 21-Hidroxilase responsvel por mais de 90-95% dos casos de HCSR.A incidncia da HCRS por deficincia da 21-hidroxilase de 1 em 10.000 a 1 em 14.000 nascimentos. Importncia: a mais freqente causa de ambiguidade genital do RN e dos raros casos de intersexo no qual a fertilidade possvel e o nico estado intersexual que pode se acompanhar de risco de vida para o paciente. Efeitos sobre os rgos genitais: sexo feminino: fuso posterior da vagina, com cliteromegalia (lembrem-se: podemos ter apenas fuso da vagina sem cliteromegalia). sexo masculino: no nascimento, discreta hipertrofia do falus (freqentemente no percebida). Patognese: Para a perfeita interpretao dos exames e dos dados clnicos fundamental que tenhamos em mente a esteroidognese adrenal (aqui apresentado em esquema simplificado, para sermos mais objetivos). No vamos discutir todas as formas de bloqueio enzimtico possveis, apenas vamos salientar os dois bloqueios enzimticos que juntos quase totalizam 100% dos casos: deficincia da 21-hidroxilase e da 11-beta-hidroxilase. DEFICINCIA DA 21 HIDROXILASE Aproximadamente 95% dos pacientes com hiperplasia congnita da supra-renal tm deficincia da 21-hidroxilase, enzima que converte a 17 alfa-hidroxiprogesterona em 11desoxicortisol, precursor imediato do cortisol (este bloqueio confere a forma parcial da sndrome e representa 2/3 dos casos). Havendo bloqueio tambm na via metablica da aldosterona (1/3 dos casos), ocorre a forma completa ou perdedora de sal e esta perda agravada pela presena de dois intermedirios metablicos, a 17-hidroxiprogesterona e a progesterona, ambas antagonistas da ao da aldosterona sobre o tbulo renal. O aspecto preponderante da doena: Virilizao Sexo Feminino: Ambiguidade dos genitais Tanto em masculinos como em femininos, se a doena no for tratada, a virilizao progride: - aumento da fora muscular - acelerao do crescimento e maturao, epifisria (Nanismo precoce permanente) - crescimento prematuro de pelos pubianos e axilares - desenvolvimento precoce de acne - crescimento progressivo do pnis ou clitris - sexo feminino: retardo do incio da puberdade, no desenvolvimento dos seios, ausncia de menstruao.

Beb com genitlia ambgua com suspeita de hiperplasia congnita da supra renal: Monitoriz-lo quanto aos sinais de perda de sal durante o 1 ms de vida (ocorre geralmente entre o 10 e o 20 dia de vida): Anorexia Vmito Desidratao QUADRO CLNICO varivel, depende de haver ou no deficincia de outros esterides adrenais, do acmulo dos precursores proximais ao bloqueio enzimtico, do desvio do metabolismo adrenal para outras vias metablicas, seja da biossntese de andrognios ou de mineralocorticides, e do grau de deficincia enzimtica. Defeitos enzimticos parciais produzem distrbios menos severos que podem manifestar-se na infncia tardia ou na idade adulta e so responsveis pelas formas no clssicas da doena. DIAGNSTICO -Dosagem srica da 17- hidroxiprogesterona O diagnstico da HCSR confirmado em RN feminino com ambigidade genital com ou sem perda de sal pela presena de elevados nveis sricos de 17hidroxiprogesterona e genitlia interna feminina normal pela ultra-sonografia plvica e um caritipo feminino normal (46XX). O nvel elevado da 17-hidroxiprogesterona (acima de 8 mcg% ou 50 nmol/l), somente diagnstico quando medido aps o 3 dia de vida, devido a concentraes relativamente altas no perodo neonatal imediato em RN normais. -Ultra-sonografia da supra-renal. Sensibilidade de 92% e especificidade de 100% para o diagnstico. - Genitograma: (exame radiolgico) Deve ser acompanhado pelo mdico que est mais diretamente em contato com a criana. Nestes casos, cistouretrografia tem-se mostrado de grande ajuda. Especial ateno deve ser dada forma como passado o cateter para injetar contraste, pois deve ser colocado apenas no orifcio do seio urogenital. O exame radiolgico mesmo quando feito com boa tcnica, no obrigatoriamente excluir a presena de uma vagina. Muitas vezes uma cistouretroscopia com injeo de contraste estar indicada. - Caritipo : indispensvel para se detectar alguma anormalidade cromossmica. + e K+ sricos: - Na Na+ : baixo Reflexo da falta de + : elevado K aldosterona - Gasometria: temos observado acidose metablica - Uria, creatinina e sricas: ELEVADAS (diverso da circulao pr-renal) - Na+ e K+ urinrios (URINA DE 24 HORAS):

Na+ : elevado Reflexo da falta de + : baixo K aldosterona + urinrio: 43 a 220 mEq/24 horas Valores normais: Na (depende da ingesta) 18-60 mEq/1 + urinrio: 30 a 110 m/Eq/24h K ou 10 - 40 mEq/1 - Presso arterial: HIPOTENSO - Renina plasmtica: elevada Valores normais: Atividade plasmtica da renina, segundo Larag and Sealey, Kotchen et al e Hiner et al, citado por Charles E. Hollerman: IDADE 3-6 dias 1 ms a 2 anos 3 a 4 anos 5 a 6 anos 7 a 9 anos 10 a 12 anos 13 a 15 anos 16 a 18 anos Adulto ATIVIDADE RENINA (ng/ml/hora) 11,6 4,6 2,5 1,4 1,4 - 2,1 1,6 - 1,9 1,2 - 1,8 1,1 - 1,8 1,0 - ,5 PLASMTICA DA

evidente que no caso do bloqueio parcial da 21-hidroxilase, teremos: presso arterial normal, eletrlitos sricos e urinrios normais, uria e creatinina sricas normais -Glicemia: - hipoglicemia- Devido deficincia cortisol (coritsol plasmtico normal: 6,9 1,1 mcg%) TRATAMENTO: a) Clnico: EMERGNCIA: na crise de perda de sal 1- REPOSIO DE VOLUME: soro fisiolgico 0,9%: rpido durante as primeiras horas e, posteriormente, mais lento, obedecendo aos parmetros clnicos de hidratao. 2- HIDROCORTISONA: 10 mg/Kg EV e 5mg/kg EV de 4/4hs ou 6/6hs e medida que o RN melhora esta dose vai sendo espaada e diminuda a cada 4 a 6 horas 3- CORREO DA HIPERCALEMIA: (consulte o captulo de Hidratao Venosa) Se potssio em nveis crticos, isto , igual ou acima de 7 mEq/1, iniciar a infuso de bicarbonato de sdio se alteraes ECG; pode-se infundir gluconato de clcio (5 a 10

ml de uma infuso a 10%), em um perodo de 1 a 5 minutos, sob monitorizao eletrocardiogrfica constante. O gluconato de clcio tende a reverter as alteraes cardacas, embora no corrija os nveis elevados de potssio.

TERAPUTICA PROLONGADA: criana fora de perigo 1- CORTICOSTERIDES: durante toda a vida. Esquema: O principal objetivo do tratamento da Hiperplasia Congnita da Supra-Renal a reposio do glicocorticide, fornecendo ao organismo doses fisiolgicas de corticosteride e a reduo da secreo andrognica e suas conseqncias. Este exerce mecanismo de feedback negativo no hipotlamo e adeno-hipfise, reduzindo o CRH e ACTH, respectivamente. Assim, a ao do ACTH diminui, e a secreo de andrognios tende a se normalizar. O tratamento, no entanto, dificilmente consegue mimetizar a secreo fisiolgica, gerando dificuldade em conter a virilizao. Portanto, o uso de esteride visa a normalizar os andrgenos, diminuindo assim os sinais de virilizao, a velocidade do crescimento e o avano da idade ssea, permitindo a instalao normal da puberdade. O uso do esteride reverte tambm os quadros de hipertenso arterial presente (deficincia da 11-betahidroxilase), devido normalizao da secreo do 11-desoxicortisol). Na infncia, a droga de eleio a hidrocortisona (ou o acetato de cortisona), por via oral. Este contribui parcialmente para a reteno de sal e interfere menos no crescimento que os glicocorticides mais potentes. Os lactentes podem requerer doses elevadas de hidrocortisona (20 - 25mg/m2), mas a dose habitual, passado este perodo, em torno de 10 15mg/m 2, dividido em trs tomadas dirias. Para melhor supresso do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal, recomendvel o uso de da dose pela manh e na metade do dia e da dose noite, para bloquear a elevao do ACTH que normalmente ocorre durante o sono. prefervel o uso da hidrocortisona em comprimidos, pois a soluo oral apresenta absoro irregular. Enquanto a hidrocortisona a droga de escolha entre lactentes e crianas maiores, os glicocorticides de ao prolongada podem ser uma boa opo quando o crescimento j est completo. Prednisona e prednisolona (sendo a ltima prefervel em relao primeira por ser a droga ativa) podem ser usadas na dose de 2-4 mg/m2 (aproximadamente 1/5 da dose usada de hidrocortisona), dividido em duas tomadas dirias. A dose de dexametasona de 0,25 mg/m2, uma vez ao dia. Recentemente foi proposto o uso de dexametasona em crianas (melhorando a adeso ao tratamento, por necessitar apenas uma tomada diria), porm usando dose de converso diferente da habitualmente preconizada (os autores calcularam uma potncia da dexametasona 70 vezes maior que a da hidrocortisona, em vez das 30 vezes normalmente utilizadas), visando no supresso do crescimento. Este estudo ainda merece maior aprofundamento, permanecendo vlida at esta data a orientao para se evitar o uso de dexametasona em crianas. A administrao dos corticosterides assegurando uma adequada de reposio bastante prxima da fisiolgica, mantendo assim adequadamente suprimidos os nveis ACTH e a produo de andrgenos adrenais:

50% da dose : pela manh 25% da dose : tarde 25% da dose : noite Em casos de infeco, trauma ou qualquer outro stress, duplicar ou mesmo triplicar a dose do corticosteride. - extraes dentrias ou pequenas cirurgias com anestesia local: 50 mg de Hidrocortisona IM 1 hora antes e continuar com a dosagem dobrada por 48 horas. - nas cirurgias com anestesia geral: 25 - 50 mg de Hidrocortisona IM 2 horas antes da cirurgia, 25 mg EV em gotejamento contnuo durante a cirurgia. Continuar com 50 100 mg IM a cada 6 horas no primeiro dia do ps-operatrio; diminuir a dosagem gradativamente nos dias subsequentes, de acordo com a evoluo, at passar para a dose habitual. 2- MINERALOCORTICIDE: para paciente com PERDA DE SAL 9-ALFA-FLUORHIDROCORTISONA: via oral na dose de 0,05-0,1 mg/dia, 1 a 2 vezes ao dia. importante o controle de: - eletrlitos plasmticos - presso arterial (Hipertenso: sinal precoce de hiperdosagem) NOTAS: 1- Nome comercial do 9 - alfa - fluorhidrocortisona: FLORINEF (1 comprimido = 0,1 mg): no disponvel no Brasil (manipular). 2- Use o corticosteride associado ao mineralocorticide. Segundo Jansen e cl, as crianas com Hiperplasia Congnita da supra-renal, devido ao bloqueio da 21-Hidroxilase com elevada atividade da renina plasmtica (valor normal: 0,06 - 0,18 ng/dia; mdia: 0,12 ng/dia), a teraputica mineralocorticide (FLORINEF) juntamente com a corticoterapia necessria, pois assim, h um melhor controle, reduo significante do requerimento do glicocorticide e melhor crescimento linear. Uma dose de 0,6 - 0,18 mg/dia de FLORINEF foi necessria para a supresso da atividade da renina plasmtica. s vezes, no incio da terapia, necessrio uma dose maior, pois as supra-renais so hiperplsicas, produzindo grandes quantidades de esterides com propriedades natriurticas. Apesar da vida mdia do FLORINEF quando ministrado por via oral ser aproximadamente 5 horas, a administrao dessa droga uma vez ao dia apresentou bom efeito. Na experincia de Jansen e cl, o efeito foi melhor com a administrao da dose trs vezes ao dia. Segundo Hughes e cl, a administrao de FLORINEF junto ao corticosteride, resultou em nveis normais de 17- HIDROXIPROGESTERONA e atividade da renina plasmtica em 4 pacientes perdedores de sal; em 2 perdedoras de sal com altos nveis plasmticos de testosterona, comearam a menstruar quando a concentrao plasmtica retornou ao normal aps o tratamento com FLORINEF. Concentraes consistentemente elevadas de testosterona em uma garota adolescente pode resultar em distrbios menstruais e possivelmente em reduo de fertilidade. Pacientes com hiperplasia congnita da supra-renal perdedores de sal deveriam receber a teraputica com mineralocorticide associada ao corticosteride pelo menos at a idade adulta. Crianas mais velhas podem tolerar uma reduo ou mesmo uma cessao da terapia com mineralocorticide, no entanto, necessria uma alta ingesto de sdio: a

excessiva carga de sal pode ser prejudicial a longo prazo (aumento da carga de gua ao rim, diminuio da produo de renina e da produo de aldosterona e, na vida adulta, HIPERTENSO). Ento: mais racional aumentar a reabsoro de sdio usando um hormnio que o retenha (mineralocorticide). b) Cirrgico: Sexo feminino: Cliteroplastia ou reduo clitoridiana (com 18 a 24 meses, pois isto permite o tempo para o crescimento de algum tecido a fim de facilitar a reconstruo, e bastante cedo para evitar o auto-reconhecimento da ambiguidade). Vaginoplastia extensiva: na adolescncia ou idade adulta jovem, pois aps a cirurgia, a paciente pode ser obrigada a usar dilatadores ou moldes mecnicos e sua cooperao e motivao so essenciais. Nos casos de ambiguidade genital em meninos, faz-se a correo da hipospdia e criptorquidia antes dos dois anos de idade. ACOMPANHAMENTO DO PACIENTE: A superviso do paciente dever ser feita posteriormente a cada 3 meses no 1 o ano de vida e semestralmente a partir de ento, observando sinais de virilizao, sinais de superdosagem (hipercortisolismo e retardo do crescimento), avaliao clnica (ausncia de Cushing e curva de ganho pndero-estatural normal) e dosagens laboratoriais (17Hidroxiprogesterona e androstenediona), alm de Raio X de mo e do punho esquerdo para determinar se a acelerao da maturao epifisria (cada 6 a 12 meses). DEFICINCIA DA 11-BETA-HIDROXILASE Segundo Holcombe e cl, a hiperplasia congnita de supra-renal por deficincia da 11-beta-hidroxilase a segunda forma, em frequncia (5%); pacientes no tratados retm sdio secundariamente a uma produo aumentada de 11- desoxiscorticosterona (consulte a esteriognese dos hormnios da supra-renal) e hipertenso frequentemente associada. Holcombe e cl publicaram um caso de um beb com genitlia ambgua que apresentou uma perda de sal tpica do bloqueio da 21-hidroxilase, mas que na idade de 11 anos foi confirmada a deficincia da 11-beta-hidroxilase. O beb apresentava fuso posterior moderada das pregas lbios-escrotais e falus hipospdico com meato uretral na base e cromatina sexual positiva. O caso destes autores ilustra a dificuldade, durante o perodo neonatal, para a diferenciao entre o bloqueio da 21-hidroxilase e a menos freqente forma, que o bloqueio da 11-beta-hidroxilase. Parmetros clnicos, como falha no ganho de peso, hipercalemia e especialmente perda de sdio, no so de ajuda na distino entre ambas as formas; importante notar que a perda de sal pode ser induzida em pacientes com bloqueio da 11-beta-hidroxilase que receberam terapia supressora com esterides (haveria assim, uma supresso na produo endgena de desoxicorticosterona; hipotenso arterial pode ser erroneamente diagnosticado como apresentando a forma perdedora de sal por bloqueio da 21-hidroxilase. No suficiente se basear no diagnstico se valendo do curso clnico do paciente. Deve ser feita a determinao do 11-desoxicortisol e 17-hidroxicorticosterona. Interessante: esta criana que estes autores publicaram, na idade de 11 anos apresentava-se pigmentada, virilizada e com presso arterial de 290/210.

PROGNSTICO: O prognstico clnico da hiperplasia congnita da supra-renal bom, inclusive quanto capacidade reprodutiva. ACONSELHAMENTO GENTICO O tratamento da criana com genitlia ambgua dever incluir o aconselhamento gentico e uma adequada educao da famlia. Os pais da criana com hiperplasia congnita da supra-renal so hetrozigticos para o gene. por ser considerado um erro inato do metabolismo, transmitido por um gene autossmico recessivo, h um risco de 25% de recorrncia em irmos dos afetados. DIAGNSTICO PR-NATAL: Diagnstico e tratamento pr-natal da hiperplasia congnita da supra-renal por deficincia de 21-Hidroxilase: A metodologia proposta pela literatura para o diagnstico e tratamento intra-uterino a partir de um caso conhecido de irmos: orientar a famlia para que no primeiro atraso menstrual procurar o Servio Mdico para confirmar a gravidez. A dose recomendada de dexametasona de 20-a 25 mcg/ kg/dia 2 a 3 vezes ao dia iniciando por volta da 5 semana de amenorria (a partir desta data, comea a diferenciao sexual: se nesta poca houver uma produo aumentada de andrgenos, ter incio a virilizao da menina). As metodologias usadas para o diagnstico so: puno trofoblstica (12 semanas de gravidez) ou a puno do lquido amnitico (a partir da 16 semana de gravidez). O objetivo do diagnstico e tratamento intra-uterino para evitar a ambiguidade genital em meninas afetadas, minimizando as consequncias da ambiguidade genital, tais como a genitoplastia e a definio do sexo social. O tratamento materno previne ou reduz a virilizao em aproximadamente 75% do feto do sexo feminino afetado, mas o sucesso no ocorre em todas as gestantes. Assim, o tratamento s deve ser oferecido a pacientes que tm um claro entendimento dos possveis riscos e benefcios e que tm conscincia da necessidade de uma rigorosa monitorizao durante a gravidez e a necessidade de um longo follow-up do beb (at a vida adulta). CONCLUSES: O mdico que tratar da criana com ambiguidade genital deve estar preparado para lidar com um problema que varia desde uma emergncia aguda mdica da aferio do sexo at o tratamento do paciente e da sua famlia a longo prazo. Quanto escolha do sexo: orientar, usando o desempenho do indivduo na vida sexual adulta para uma perfeita integridade psquica e social do doente. Poucos distrbios na criana oferecem ao mdico um maior desafio e poucos propiciam maior gratificao para uma teraputica bem sucedida... Bibliografia Captulo do livro Assistncia ao Recm-Nascido de Risco, Editado por Paulo R. Margotto, 2a Edio, 2004

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sade

Disponvel

em:

http://www.hse.rj.saude.gov.br/profissional/revista/36b/hiperplasia.asp. Acesso em 16 de outubro de 2011