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Nanocarriers multifuncional para diagnstico de administrao de medicamentos e tratamento especficos atravs barreira hemato-enceflica: perspectivas sobre rastreamento e de neuroimagem
Sonu Bhaskar, 1, 2 Furong Tian, 3 Tobias Stoeger, 3 Wolfgang Kreyling, 3 Jess M de la Fuente, um Valeria Graz, 1 Paul Borm, 4 Giovani Estrada, 5 Ntziachristos Vasilis, 6 e Daniel Razansky 6
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Instituto Universitario de Nanociencia de Aragn (INA), Universidad de Zaragoza, Zaragoza, Espanha Zaragoza University Hospital, Miguel Servet, e Instituto Aragons de Ciencias de la Salud (I + CS), Zaragoza, Espanha Centro Abrangente de Pneumologia, Instituto de Biologia e Doenas Pulmonares, Helmholtz Zentrum Mnchen, Neuheberg, Alemanha 4 Centro de Especializao em Cincias da Vida, Universidade Zuyd, Heerlen, na Holanda 5 Instituto de Bioinformtica, Helmholtz Zentrum Mnchen, Neuheberg, Alemanha 6 Instituto de Imagem Biolgicas e Mdicas, Helmholtz Zentrum Mnchen, e Technische Universitt Mnchen, Alemanha Autor correspondente. Sonu Bhaskar: sbhaskar@unizar.es ; Furong Tian: furong.tian@helmholtz-muenchen.de ; Tobias Stoeger: tobias.stoeger@helmholtzmuenchen.de ; Wolfgang Kreyling: kreyling@helmholtz-muenchen.de ; Jess M de la Fuente: jmfuente@unizar.es ; Valeria Graz: vgrazu@unizar.es ; Paul Borm: p.borm@hszuyd.nl ; Giovani Estrada: giovani.estrada@helmholtz-muenchen.de ; Vasilis Ntziachristos: v.ntziachristos@tum.de ; Daniel Razansky: dr@tum.de Recebido 24 de setembro de 2009; Aceito 3 de maro de 2010. Este um artigo de Acesso Livre distribudo sob os termos da Creative Commons Attribution License ( http://creativecommons.org/licenses/by/2.0 ), que permite uso irrestrito, distribuio e reproduo em qualquer meio, desde que a obra original devidamente citada. Este artigo foi citado por outros artigos em PMC.
Abstrato
Nanotecnologia trouxe uma variedade de novas possibilidades para a descoberta biolgica e prtica clnica. Em particular, nano-escala portadores tm revolutionalized entrega da droga, permitindo a agentes teraputicos para ser seletivamente orientadas para um nvel de rgos, tecidos e clulas especficas, tambm minimizar a exposio do tecido saudvel para as drogas. Nesta reviso, discutir e analisar trs questes, que so consideradas no centro da nano-escala os sistemas de entrega de drogas, ou seja, funcionalizao de nanocarriers, entrega a rgos-alvo e in vivo de imagens. Os desenvolvimentos mais recentes sobre as estratgias de conjugao altamente especficos que so usados para anexar biomolculas na superfcie de nanopartculas (NP) so primeiramente revistos. Alm de capacidades de transporte de drogas, a funcionalizao da nanocarriers tambm facilitar o seu transporte para rgos-alvo primrio. Destacam-se a vantagem principal de nanocarriers, ou seja, sua capacidade de atravessar a barreira hemato-enceflica (BBB), uma camada bem embalado de clulas endoteliais em torno do crebro que impede que as molculas de alto peso molecular de entrar no crebro. O BBB tem vrias molculas de transporte como fatores de crescimento, insulina e transferrina que podem potencialmente aumentar a eficincia e cintica de crebro-targeting nanocarriers. Potenciais tratamentos para distrbios neurolgicos comuns, como acidente vascular cerebral, tumores e doena de Alzheimer, so, portanto, uma aplicao muito procurado da nanomedicina. Da mesma forma qualquer sistema de entrega de outras drogas, uma
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srie de parmetros precisam ser registrados uma vez NPs funcionalizadas so administrados, por exemplo, a sua eficincia no rgo-alvo seletivo, bioacumulao e excreo. Finalmente, direto na imagem in vivo de nanomateriais um campo excitante recentes que podem fornecer rastreamento em tempo real daqueles nanocarriers. Analisar um conjunto de sistemas adequados para in vivo de imagem e monitoramento de entrega de drogas, com nfase na mais recentemente introduzido modalidades de imagem molecular com base na ptica de contraste e hbrido, tais como tomografia protena fluorescente e tomografia optoacoustic multiespectrais. No geral, um grande potencial est previsto para nanocarriers em diagnsticos mdicos, teraputicos e orientao molecular. Um roteiro proposto para os rumos da pesquisa em curso e futuras , portanto, discutido em detalhe com nfase no desenvolvimento de novas abordagens para a funcionalizao, segmentao e de imagem de sistemas baseados em nanotecnologia entrega da droga, uma tecnologia de ponta preparada para mudar o medicamento administrado maneiras.
Introduo
Nanotecnologia trouxe uma nova gerao de materiais leves com excelentes propriedades mecnicas e eltricas. Nanopartculas de engenharia (NPs) so normalmente incorporados na matriz de outros compostos para melhorar certas caractersticas. Biologia e medicina, no entanto, geralmente empregam NPs dispersas, por exemplo, como etiquetas fluorescentes biolgicos [ 1 - 3 ] de drogas e agentes de entrega gene [ 4 , 5 ], bio-deteco de patgenos [ 6 ], a deteco de protenas [ 7 ], sondagem da estrutura do DNA [ 8 ] engenharia de tecidos, [ 9 , 10 ] destruio do tumor, atravs de aquecimento (hipertermia) [ 11 ], separao e purificao de molculas biolgicas e clulas [ 12 ], a ressonncia magntica realce de contraste (MRI) [ 13 ] e phagokinetic estudos [ 14 ]. A capacidade das nanopartculas projetados para interagir com as clulas e tecidos em um nvel molecular proporciona-lhes uma vantagem distinta sobre outras substncias polimricas ou macromolecular. Embora o advento da nanotecnologia fez a sua primeira marca em produtos de consumo, at recentemente, muito pouco se sabia sobre suas possveis aplicaes mdicas. NPs tm sido notado de atravessar a BBB [ 15 ], uma camada bem embalado de clulas endoteliais em torno do crebro que impede que as molculas de alto peso molecular de passagem. Isso por si s oferece uma vantagem substancial para os sistemas de entrega de drogas em todo o BBB, o que pode abrir caminho para tratamentos eficazes de muitos distrbios do sistema nervoso. Esta caracterstica, no entanto, no foi totalmente explorado at duas dcadas depois. Apesar dos avanos e inovaes nas abordagens baseadas em nanotecnologia, a sua eficcia para o tratamento de distrbios neurolgicos, como tumor cerebral, acidente vascular cerebral, doena de Alzheimer, tm sido amplamente restrita. Como tal, tendo em vista a escassez de terapias para doenas debilitantes como, os avanos nas metas de medicamentos para o sistema nervoso central (SNC) ser a estada principal para o sucesso futuro e desenvolvimento de diagnsticos baseados em nanotecnologia (aplicao de NPs em tratamento e diagnstico) em neurologia. Para este fim, a entrega eficiente de muitos compostos potencialmente teraputicos e diagnsticos em reas especficas do crebro dificultado pelo BBB, o sangue de barreira lquido cefalorraquidiano (BCSF), ou outras barreiras especializados CNS [ 16 ]. Como resultado, o mercado mundial de medicamentos para o SNC bastante com baixa penetrao e teria de crescer mais de 500% apenas para ser comparvel com o mercado global de drogas cardiovasculares [ 17 ]. Apenas uma classe de drogas ou pequenas molculas com alta solubilidade em lipdeos e baixa massa molecular de <400-500 Daltons realmente atravessa o BBB [ 18 ].
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Por exemplo, em um recente estudo da qumica medicinal abrangente banco de dados (CMC) [ 19 ], mais de 7.000 medicamentos foram analisados e apenas 5% dessas drogas afetou o sistema nervoso central, principalmente o tratamento de depresso, esquizofrenia, e insnia. A massa molecular mdia da droga ativa foi CNS 357 Daltons. Outro estudo semelhante encontrados 12% das drogas ativas sobre o sistema nervoso central, mas apenas 1% do nmero total de medicamentos estavam ativos no SNC para outras doenas de transtornos afetivos [ 20 ]. Sociedades modernas requerem envelhecimento, portanto, um espectro mais amplo dos tratamentos para distrbios neurolgicos. Funcionalizao das NPs realmente o primeiro passo e talvez o mais importante para a nano-escala de sistemas de distribuio de drogas. NPs devem herdar uma srie de caractersticas desejveis de sua funcionalizao. Drogas carregando capacidades so to importantes como o transporte de rgos alvo, e excreo eventual. Afinidade de grupos funcionais aos mtodos de tecidos especficos de transporte claramente um problema desafiador. Sabe-se que algumas molculas de transporte, tais como fatores de crescimento, insulina e transferrina pode, potencialmente, aumentar a eficincia e cintica de drogas em uma variedade de tecidos. Uma vez que os nanomateriais so reforadas com drogas e portadores de capacidades de transporte, nos marcadores de imagem in vivo, tais como corantes fluorescentes para imagem ptica, o marco prximo de alcanar. Nenhum comentrio sobre funcionalizao de nanocarriers completa sem mencionar as tecnologias de imagem capazes de sua visualizao eficaz. Alm de melhorias na qualidade geral da imagem e resoluo espacial, modalidades de imagem foram confiadas com o desafio de captar os processos dinmicos que envolvem vrios componentes do sistema biolgico, bem como suas respectivas interaes. Por exemplo, a capacidade de resolver e monitorar a capacidade de transmigrao de vrios tipos de biomolculas em todo o BBB in vivo um desafio assustador. Neste contexto, damos uma ateno especial para os mais recentes desenvolvimentos no campo das tcnicas de fluorescncia baseada em imagens que se tornaram parte integrante do processo de descoberta biolgica moderna, especialmente na pesquisa pr-clnica de pequenos animais-based. Inicialmente, a fluorescncia foi limitada a imagem ex vivo e in vitro em aplicaes com uma exceo de microscopia intravital vrias abordagens e imagem fotogrfica [ 21 - 23 ]. Apesar de til em alguns casos, estes mtodos so insuficientes para o potencial de mais recente trans-iluminao e tomogrficas tcnicas que permitem noinvasivo imagens de fluorescncia in vivo [ 24 ]. Poderosas capacidades so encontrados quando essas tcnicas so co-registradas com preciso in vivo visualizaes anatmicas do crebro fornecida por ressonncia magntica ou raios-X a tomografia computadorizada (CT). Um potencial adicional enorme pela frente com os recentes avanos de alta resoluo de imagem molecular optoacoustic abordagens, tais como tomografia optoacoustic multiespectrais (MSOT) [ 25 ]. Todos estes so esperados para facilitar o desenvolvimento de novas imagens baseadas em nanossondas diagnsticos e teraputicos para o diagnstico precoce e tratamento de vrias doenas do crebro aps a administrao sistemtica. Nesta reviso, destacam-se algumas das tendncias em curso no molecular das imagens tomogrficas de animais vivos e idias presentes em explorar a segmentao de tumores cerebrais para fins teraputicos e fins diagnsticos. Prxima seo discutir a fisiologia do BBB, que desempenha um papel importante na concepo de plataformas de romance para permitir o acesso ao crebro.
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Tratamento de doenas neurolgicas, como tumores cerebrais, erros metablicos inatos (por exemplo, doenas de depsito lisossmico), doenas infecciosas e envelhecimento, um grande desafio devido ao ambiente nico do CNS [ 26 , 27 ]. O avano da entrega de drogas farmacolgicas para o crebro tem sido limitada devido a existncia de barreiras de proteo que restringe a passagem de partculas estranhas no crebro. Portanto, o projeto eficiente de sistemas no-invasivo que pode facilitar nanocarreador controlada e orientada a entrega da droga para as regies especficas do crebro um grande desafio no desenvolvimento de medicamentos e entrega para as doenas neurolgicas [ 28 , 29 ]. Torna-se crucial para entender a composio estrutural, bem como as funes dos fatores que regulam a permeabilidade das substncias atravs do BBB. Por esse motivo, vamos discutir brevemente os transportadores principais que medeiam o transporte de substncias atravs do crebro.
Figura 1 Viso geral das duas principais barreiras no sistema nervoso central. barreira hematoenceflica e sangue barreira lquido cefalorraquidiano (BCSF). ISF: lquido intersticial. CSF: lquido cefalorraquidiano. Adaptado de [ 17 , 18 ].
TJs entre as clulas endoteliais do BBB possui tambm um complexo intrincado de protenas transmembrana (molcula-1 de adeso juncional (JAM-1), occludin e claudins) com protenas acessrias citoplasmticas (zonula occludens-1 e -2 (ZO-1 e 2 ), cingulin, AF-6, e 7H6) e, portanto, age como barreira fisiolgica e farmacolgica, evitando assim influxo de molculas da corrente sangunea para o crebro. Como mostrado nas Figuras 1 e 2 , BBB caracterizada por duas membranas, ou seja, luminal e abluminal, de frente para o sangue capilar eo crebro lquidos intersticiais (ISF), respectivamente. Outra caracterstica especial do BBB a diferenas estruturais que existem entre o endotlio dos capilares cerebrais e endotlio em vasos capilares, tais como junes entre as clulas endoteliais adjacentes [ 31 , 32 ], a falta de fenestraes (perfuraes) e uma falta de pinocytotic vesculas [ 33 - 38 ]. Alm disso, alm do BBB e BCSF, existe barreira CNS outras protegendo o delicado tecido do crebro do mundo exterior, mas que pode desempenhar um papel no transporte de drogas, como a barreira de sangue e tumor da retina barreira sangue [ 39 , 40 ], formada por epitlio pigmentar da retina encerrando, e, assim, agindo
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como uma interface de barreira entre os vasos sanguneos sistmicos da coride vizinhos e para a retina. Finalmente segmentao do tecido tumoral muitas vezes restrito pelo tumor barreira sangue [ 39 ].
Figura 2 Potenciais mecanismos de transporte em todo BBB. Difuso e transporte ativo como os mecanismos de transporte principal (adaptado de [ 42 ]).
Alm disso, BCSF a segunda caracterstica importante do CNS ao lado do BBB, e formado pelas clulas epiteliais do plexo coride. BCSF controla a penetrao de molculas dentro do lquido intersticial do parnquima cerebral por perto que regulam a troca de molculas entre o sangue e LCR. Relatrios anteriores demonstraram os seguintes mecanismos de transporte referentes ao plexo coride: difuso facilitada (efluxo) e transporte ativo na CSF, bem como o transporte ativo (efluxo) de lquor para o sangue [ 41 - 43 ].
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[ 49 ]. Eles concluram que alguns especficos ABC transportadores (ATP-binding cassete, ABC) de efluxo podem estar envolvidos no transporte de carbamazepina em todo o BBB. O fato de que muitos dos frmacos lipoflicos mostram captao crebro insignificante pode ser atribudo aos substratos de transportadores de efluxo de drogas, tais como os polipeptdeos anion orgnico transporte e os transportadores da droga ativa BBB efluxo da famlia do gene ATP-binding cassete, por exemplo, P-glicoprotena ( Pgp), protenas resistncia a mltiplas drogas (MRPs) e mama protena resistncia ao cncer (BCRP) [ 45 , 48 , 50 - 53 ], que so overexpressed pelas clulas endoteliais ou epiteliais dessas barreiras [ 52 ]. A ao combinada dos sistemas esses resultados transportadora no efluxo rpido de xenobiticos do SNC e tambm conta para a localizao celular, especificidade, regulao e inibio de potenciais barreiras ao BBB e BCSF. Transportadores de efluxo agir como um fator de grande impedimento para o acesso do SNC, restringindo uma srie de solutos. O futuro do CNS entrega da droga altamente dependente de novas estratgias para a modulao destes transportadores de efluxo projetando nanocarriers com afinidade atento para estes transportadores [ 45 , 52 , 53 ]. A seo seguinte traz um relato mais detalhado dos mecanismos de transporte.
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com o transporte mediado pela transportadora, o transporte de efluxo ativo faz com que o efluxo activo de drogas do crebro para o sangue. Ele atua como um grande obstculo na entrega da droga farmacolgica para o SNC. Curiosamente, Banks et al. demonstrado que os peptdeos endgenos como Tyr-Pro-Trp-GlyNH2, transportados do crebro para o sangue pelo sistema de peptdeo-1 de transporte (PTS-1), so transportados atravs de efluxo activo [ 57 ]. Transporte mediado receptor principalmente utilizado no transporte de macromolculas como peptdeos e protenas em todo o BBB por conjugar a substncia com ligantes, tais como lactoferrina, transferrina e insulina [ 58 - 60 ]. um mecanismo de transporte importante de interesse predominante na entrega da droga. Em seguida, transporte mediado adsoro um tipo de endocitose induzida por conjugar a partcula ligantes cationised ou peptdeos como a albumina [ 61 , 62 ]. Devido interao eletrosttica com a stios aninicos presentes na membrana, o cationised ligante NPs conjugado leva o transporte mediado pela adsoro de entrar no crebro. Finalmente, apertado juno de modulao (TJ) causada pelo relaxamento dos cruzamentos, o que facilita a difuso seletiva atravs de cruzamentos aquosa paracelular no BBB. Mahajan et al. relatou a modulao da juno apertada usando metanfetamina [ 63 ]. Alm disso, eles tambm demonstraram a modulao de TJs usando morfina e HIV-1 Tat atravs da ativao de citocinas pr-inflamatrias, Ca2 + intracelular de liberao e ativao da miosina quinase da cadeia leve [ 64 ]. Seus estudos revelaram diminuio da resistncia eltrica e transendotelial migrao transendotelial reforada em todo o BBB. Observaes semelhantes so conhecidas cerca de cocana no BBB permeabilidade, o que de fato piorar a demncia HIV. Mais estudos so necessrios para o desenvolvimento de novos medicamentos anti-HIV1 que a teraputica alvo protenas especficas TJ, como ZO-1, JAM-2, Occludin, Claudin-3 e Claudina-5. Junto com o normal mtodos de entrega fisiolgico, uma abordagem fascinante foi recentemente desenvolvido utilizando ultra-som mediada entrega molecular. Por exemplo, ver o trabalho por exemplo, por Choi et al. demonstrando depsito de gadolnio por meio de ultra-som-induzida barreira hematoenceflica (BBB) aberturas no hipocampo de camundongos [ 65 ]. Uma questo importante em nano entrega da droga, porm muitas vezes negligenciada, sobre o destino do nanocarriers si. O que acontece quando nanocarriers (espero ainda carregando as drogas) conseguiu fazer com que o acesso ao sistema nervoso central via BBB? Quais so os mecanismos subjacentes que controlam como esses nanocarriers a liberao das drogas teraputicas ao chegar ao sistema nervoso central ou a regio-alvo? Muitos desses mecanismos ainda no so bem compreendidos. Diferenas dramticas podem ser obtidos dependendo funcionalizao, dosagens, administrao e assim por diante. Os principais mecanismos que envolvem a segmentao ativos so mostradas na Figura 3 . BBB permeabilidade das drogas pode ser muito elevado, visando ativo, uma forma no invasiva para o transporte de drogas para rgos-alvo utilizando ligantes site-specific. Nanocarriers conjugado com ligantes capazes de reconhecer clulas endoteliais capilares do crebro e clulas tumorais cerebral surgiram como um grande avano no CNS entrega da droga e Neuro-oncologia em particular [ 66 ]. O papel da endocitose na entrega crebro alvo foi recentemente revisado por Bareford et al. e previu que, visando eficiente dos sistemas de nanocarreador conjugado via endolysosomal; melhoria significativa da entrega da droga para o tratamento de doenas de depsito lisossmico, cncer e doena de Alzheimer pode ser realizado. Em seguida, vamos discutir sobre os dois principais mecanismos de transporte de endocitose mediada nanocarreador sistemas [ 67 ].
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Figura 3 Mecanismos de transporte de drogas atravs do BBB usando nanocarriers conjugado com receptor especfico ligantes e ligantes cationizada. (1) endocitose mediada por receptores do nanocarreador; (1a) Exocitose do nanocarreador; (1b) A dissociao do receptor (mais ...)
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[beta] depsitos na doena de Alzheimer. Isto pode abrir novos caminhos para o tratamento de doenas neurodegerative e tambm para estudar as formas de reparao neural utilizando o sistema de forma eficiente nanocarreador conjugados. Kim et al. informou recentemente o bloqueio dos receptores de lipoprotenas de baixa densidade (LDLR). O estudo baseia-se no crebro de clulas endoteliais envolvendo internalizao celular de poli (metoxipolietilenoglicol-cianoacrilato co-hexa-decyl-cianoacrilato) (PEG-PHDCA) NPs pr-incubadas com apolipoprotena E. Ela fortalece a hiptese do papel preponderante do LDLR- transporte mediado na endocitose de PEG-PHDCA NPs [ 80 ]. Utilizando-protamina oligonucleotdeo NPs (proticles) revestidas com apolipoprotena AI (apoA-I), Kratzer et al. observou absoro de partculas aumentaram e transcitose em um modelo in vitro do BBB [ 81 ]. Estes resultados foram ainda complementadas por Petri et al. que usaram Poly (butil cianoacrilato) NPs revestido com poloxamer 188 (PLURONIC F68) limitada a doxorrubicina e relatou efeito anti-tumoral maior de doxorrubicina contra um glioblastoma intracraniana em ratos [ 82 ]. Eles a hiptese de que isto pode ser facilitado pela interao de apolipoprotena AI, presente na superfcie das NPs, com a classe B scavenger receptor, tipo I, o receptor principal para lipoprotena de alta densidade / apoA-I, que se expressa no endotlio capilar cerebral clulas (BCEC) [ 81 ]. Mais pesquisas so necessrias para desvendar os mecanismos por trs da interao entre SR-B1 e apoA-1 e seu possvel papel na melhoria da distribuio de medicamentos via caminho RME. Alm disso, a possibilidade de mais de um mecanismo, implicados na interaco dos sistemas de drogas baseados nanocarreador de entrega com as clulas endoteliais do crebro, no pode ser descartada [ 83 ]. Em uma nova abordagem, Demeule et al. relatou o projeto de uma famlia de Kunitz domnio peptdeos derivados chamado Angiopeps como um potencial sistema de entrega de drogas crebro. Usando um modelo in vitro do BBB e na perfuso cerebral situ, eles demonstraram que estes peptdeos, e em particular Angiopep-2, exibiu maior capacidade de transcitose e acumulao do parnquima do que outros receptores tais como transferrina, lactoferrina e avidina. Alm disso, eles sugeriram que o Angioprep-2 endocitose pode ser mediado pela lipoprotena de baixa densidade do receptor-relacionados protena-1 (LRP1) [ 84 ].
Adsoro-endocitose mediada
Adsoro-endocitose mediada (AME) um mecanismo de transporte que vem ganhando importncia significativa recentemente, e muitas novas tecnologias de entrega de drogas foco na AME [ 61 , 85 ]. O princpio subjacente da AME de transporte com base a interao eletrosttica entre uma substncia com carga positiva (por exemplo, cationizada peptdeo como a albumina) e os locais de carga negativa na clula endotelial crebro (BEC) de superfcie (por exemplo, a glicoprotena) [ 61 , 86 ]. Dos Santos et al. estudou a natureza e distribuio de nions na superfcie BEC in vitro e in situ e descobriu que o nion predominante detectado no BEC foi heparan sulfato (HS) em comparao com o observado em locais aninicos endotlio da aorta e do epiddimo de gordura micro-vasos [ 87 ]. A hiptese de que clulas fagocticas do sistema imune inato, principalmente neutrfilos e moncitos, pode ser explorada como transportadores de drogas para o crebro tem sido estudada por Afergan et al. In vitro, em ratos e coelhos, usando de carga negativa de tamanho nano lipossomas com duplo radiolabeled 3H (na membrana) e 14C serotonina (no ncleo), e marcadores fluorescentes (membrana eo ncleo) [ 88 ]. Eles observaram uma maior absoro do crebro de serotonina lipossomal, 0,138 0,034% e 0,097% 0,011, contra 0,068% 0,02 e 0,057 0,01%, 4 he 24 h aps a administrao intravenosa em
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ratos, lipossomas de serotonina e em soluo, respectivamente . Eles concluram que os moncitos atuam como atores-chave para o transporte de lipossomas de serotonina. Alcalides como a cocana so bem conhecidos estimulantes do sistema nervoso central, e seu efeito sobre o BBB tem sido estudado extensivamente. Infelizmente, pouco explorada para a entrega da droga, ele realmente relaxa tight junctions e induz a migrao de leuccitos. Por exemplo, Liu et al. relataram maior permeabilidade BBB e actividade farmacolgica do receptor agonista opiide endgeno, endomorphin (EM) -1 [ 68 ]. Uma srie de EM-1 anlogos foram testados, por exemplo, cationization Nterminal, C-terminal halogenao-cloro, e de aminocidos no naturais (D-Ala, Sar, e D-Pro-Gly) substituies na posio 2. Eles descobriram que, em comparao com o EM-1, os quatro D-Ala-contendo tetrapptidos eo cloro-halogenados pentapeptide D-Pro-Gly contendo provocou significativa e prolongada analgesia central mediada sobre a administrao subcutnea. Este fato pode ser interpretado como peptdeos mais alcanar o sistema nervoso central, trazendo assim maior efeito analgsico. Eles tambm relataram que o guanidino-[D-Ala2, p-Cl-Phe4] EM-1 mostrou analgesia trs vezes mais do que o peptdeo pai aps a injeo intra ventricular-cerebral. Adsoro-transporte mediado transporte (AME) com base tem sido explorado para facilitar a entrega do gene em tumores cerebrais. Lu et al., Por exemplo, incorporou plasmdeo pORF-hTRAIL (PDNA) em catinicos albumina conjugada NPs PEGylated (CBSA-NP) para avaliar a eficcia do CBSA-NP-hTRAIL como um vetor no viral para terapia gnica de gliomas [ 86 ]. Eles observaram que 30 minutos aps a administrao intravenosa do CBSA-NP-hTRAIL de camundongos BALB / c rolamento IC C6 gliomas. Estes co-localizada com glicoprotenas NPs no crebro e da microvasculatura tumor. E, mais importante, as clulas acumuladas nas clulas tumorais. Alm disso, eles relataram a apoptose de clulas tumorais do crebro in vivo e retardou significativamente o crescimento do tumor. Os resultados acima sugerem adsoro-transporte mediado um caminho muito promissor da droga e do gene de entrega em todo BBB para distrbios do SNC. Mais investigao necessria para explorar outros stios aninicos na superfcie BEC que pode ser usada para projetar estratgias eficientes para entrega usando sistemas nanocarreador atravs de adsoro-transporte mediado. Apesar de possuir uma menor afinidade do que RME, AME oferece uma maior capacidade de endocitose mediada pelo receptor. Como um campo por conta prpria, a entrega de nano-drogas requer funcionalizao adequada, profundo conhecimento da gama de possveis rotas de e para o sistema nervoso central, bem como maneiras de verificar se as drogas e nanocarriers chegar ao seu destino final. Passamos a analisar algumas das tendncias mais interessantes na prestao de funcionalizao e de imagem de nanomateriais.
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Portanto, para os medicamentos a serem entregues com xito para o seu alvo, muitos fatores, tais como seu tamanho, biocompatibilidade, a afinidade alvo especfico, evaso de sistemas reticuloendotelial, estabilidade no sangue, ou a capacidade de facilitar a liberao de drogas controlada precisam ser considerados durante a fabricao dos NPs . Condies ideais, ou lista de desejos, de qualquer droga so difceis de atender, simultaneamente. Como para nanocarriers para servir como bons candidatos para entrega de drogas em todo o BBB pode ser resumido da seguinte forma [ 90 , 28 ]: dimetro de partcula inferior a 100 nanmetros; no-txico, biodegradvel e biocompatvel; estvel no sangue (ou seja, no opsonisation por protenas); BBB-alvo (ou seja, o uso de superfcie celular, ligantes e endocitose mediada por receptor); nenhuma ativao de neutrfilos, no-inflamatria; sem agregao plaquetria; evitar os sistemas reticuloendotelial; Tempo de circulao prolongado; escalvel e de baixo custo em relao ao processo de fabricao; passveis de pequenas molculas, peptdeos, protenas ou cidos nuclicos; liberao da droga controlada ou deve apresentar modulao de perfis de liberao da droga. A partir de materiais perspectiva da cincia, o projeto de nanocarriers se torna mais complicado quando se trata de entrega de drogas para o crebro por causa de suas caractersticas imunologicamente privilegiado que restringe a entrada de compostos mais farmacuticas em todo o BBB. Como tal, a aplicabilidade da nanotecnologia no CNS entrega da droga tem sido grosseiramente limitado e isso pode ser atribudo escassez de estratgias que podem permitir a entrega localizada e controlada de drogas em todo o BBB para o site desejado de leso ou prejuzo.
Figura 4 Representao esquemtica de um NP multifuncional para diagnstico e entrega da droga. Polietileno glicol (PEG) copolmeros so um dos veculos mais populares para a entrega da droga. O PN pode ser funcionalizada com adequados marcadores fluorescentes, os anticorpos (mais ...)
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Algumas das biomolculas candidato mais proeminentes so peptdeos clula penetrante (CPP), tais como vetores SynB, de Penetrao e Tat que facilitam a entrega intracelular melhorada [ 91 - 95 ], corantes fluorescentes (rodamina, alexa, Cy5.5), marcadores tumorais para o crebro e agentes gene teraputico para a terapia gentica, como siRNA [ 96 - 101 ]. Figura 5 mostram dois tipos de modelos de tumor mouse, modelo de camundongo ou seja Xenoenxerto e geneticamente modificadas (GEMM) [ 102 ].
Figura 5 O modelo do rato Xenoenxerto e geneticamente modificadas (GEMM). Em modelos de ratos Xenoenxerto, as clulas cancerosas so geralmente administrado por via subcutnea em ratos imunodeficientes. Oncogenes no GEMM so ativados e / ou genes supressores de tumores (ETG) so inativados (mais ...)
Funcionalizao em si requer um profundo conhecimento do rgo-alvo e os seus mecanismos de transporte. O BBB tem vrias molculas de transporte que pode, potencialmente, aumentar a eficincia e cintica de nanocarriers para crebros [ 103 ], tais como, fatores de crescimento (fator de crescimento epidrmico por exemplo, [ 58 ], fator de crescimento vascular endotelial [ 104 ], fator de crescimento bsico de fibroblastos [ 105 ], insulin-like fatores de crescimento (IGF-I e-II) [ 106 ]), biotina protenas de ligao (avidina, estreptavidina ou neutravidin) [ 107 ] insulina [ 59 , 69 ], albumina [ 108 - 110 ], leptina [ 111 , 112 ], a lactoferrina [ 103 , 113 ], o ferro de ligao s protenas p97 (melanotransferrin) [ 114 ], transferrina [ 68 , 115 ] e Angiopep-2 [ 84 ]. Alguns agentes desempenham um papel crucial no aumento da permeabilidade da nanossondas atravs BBB [ 116 - 132 ]. A lista de agentes / doena e seus efeitos sobre BBB esto resumidos na Tabela 1 .
Alm disso, alterando a superfcie da NPs polimricos em revesti-los com diferentes surfactantes hidroflico, como polissorbato 80 (Tween 80) ou polissorbatos outro com 20 unidades de polioxietileno, revestimentos biocompatveis de no-viral sistemas de entrega de gene por exemplo, poli etileno glicol (PEG ) de fixao para entrega siRNA mostram vantagem significativa no crebro de segmentao [ 98 ].
Tabela 2 Sistemas de droga NP baseada entrega: uma lista de plataformas NP conjugados para entrega em todo o BBB
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NP mediada por transporte de drogas para o crebro depende fortemente do tipo de surfactante. Em Kreuter e laboratrios de Schroeder, 12 diferentes surfactantes foram revestidas na superfcie de poli (butylcyanoacrylate) (PBCA) NPs foram injetados por via intravenosa em camundongos para avaliar a influncia do surfactante sobre os efeitos analgsico. Os autores relataram que apenas os NPs com polissorbato 20, 40, 60 e 80 revestimentos produzidos efeito significativo eo efeito mximo foi observado para o rolamento NPs PBCA revestimento polissorbato 80 [ 133 - 136 ]. PBCA NPs revestidas com tensoativos tm sido usados com sucesso na entrega do nmero de medicamentos em todo o BBB [ 137 , 138 ], incluindo os peptdeos (dalargin hexapeptide eo kytorphin dipeptdeo), anti-tumoral doxorrubicina antibitico (DOX), loperamida, o NMDA antagonista dos receptores MRZ 2 / 576, e tubocurarina [ 137 142 ]. Calvo et al. empregada uma nova estratgia usando polycyanoacrylate PEGylated, NPs (PEG PHDCA) como vetor para a entrega de drogas em modelo experimental de doena de pron [ 143 ]. O trabalho mostrou que as partculas PEG PHDCA produziu uma maior captao pelo bao eo crebro que so ambos os tecidos alvo de PrPres (uma isoforma anormal, que caracterizada pelo acmulo do hospedeiro protena codificada Prion (PrP) no crebro de doenas causadas por prons experimental camundongos) em comparao com a PN no peguilado. Wilson et al. ter usado NPs polimricos para a entrega da droga de drogas anti-doena de Alzheimer, tais como tacrina ea rivastigmina no crebro de ratos [ 144 , 145 ]. Toxicidade de conjugados de drogas nanocarriers sempre foi uma preocupao. Gelperina et al. [ 139 ] analisaram a toxicidade da DOX ligado ao polissorbato 80 NPs revestido PBCA em ratos sadios e ratos com glioblastoma intracraniana. Ausncia de mortalidade induzida por drogas ocorreu com uma dose de 3 1,5 mg / kg da formulao NPs DOX nos dias 2, 5, 8, aps o implante do tumor. Eles concluram que a toxicidade do DOX obrigado a NPs foi semelhante, ou ainda menor, do que a DOX livre. Outros estudos teve como objetivo investigar o perfil toxicolgico de doxorrubicina obrigado a NPs empregando diferentes regimes posolgicos correlaciona-se com os resultados deste estudo [ 146 ]. Com base nas constataes acima, Pereverzeva et al. hiptese de que a menor toxicidade da formulao de nanopartculas pode ser devido biodistribuio alterada do frmaco mediadas pela NPs [ 146 ]. Wang et al. aplicado um polissorbato-80 nica de 1% revestido gemcitabina PBCA NPs (GCTB-PBCA-NPs) para investigar seus efeitos inibitrios nas clulas C6 de glioma in vitro e in vivo com ratos Sprague Dawley [ 147 ]. Eles observaram um aumento significativo no tempo de sobrevivncia dos ratos injetados com a formulao em comparao com o controle salina (P <0,05). Em uma abordagem interessante, Voc et al. [ 148 ] investigaram feedback regulado entrega paclitaxel, utilizando pH-sensveis poli (N, N-dimetilaminoetilo metacrilato (DMAEMA) / 2-hidroxietil metacrilato (HEMA)) NPs para a liberao de paclitaxel desencadeada dentro de um microambiente do tumor. Impulsionado pelo fato de que os tumores apresentam uma menor pH extracelular que os tecidos normais,
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os autores descobriram que a liberao de paclitaxel DMAEMA / HEMA partculas podem ser activamente desencadeada por pequenos, as mudanas fisiolgicas no pH (0,2-0,6 dentro de unidades de pH). Parece ser uma maneira promissora para facilitar a entrega da droga, regulamentando o microambiente do tumor. Mais estudos so necessrios para explorar, assim, outros fatores dentro microambiente do tumor, que pode ser explorado para permitir liberao controlada de drogas em tumores cerebrais.
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Curiosamente, Semmler-Behnke et al. tm relatado recentemente a captao de 1,4 e 18 nm de ouro NPs em rgos-alvo secundrios como o crebro aps a aplicao intra-traqueal ou intravenosa [ 158 ]. Alm disso, Wang et al. utilizado fluorescncia marcado albumina srica bovina (FBSA) carregada em biodegradvel poli (cido lctico-co-gliclico) (PLGA) para administrao intra da linhagem de clulas gliais fator neurotrfico derivado (GDNF), aps leso da medula espinhal contundentes (SIC) e no Estudo in vitro [ 162 ]. PLGA-FBSA NPs foram bem absorvidos pelos neurnios e clulas gliais, indicando que PLGA como nanovehicle considervel para a entrega de polipeptdeo neuroprotetor em lesados medulares. Alm disso, a administrao local de PLGA-GDNF efetivamente preservada fibras neuronais e levou recuperao traseiras membro locomotor em ratos com leso medular. A pesquisa abriu uma nova rota de administrao nanocarreador pela administrao intra. Dois modos diferentes de administrao de NP em modelos de tumor de crebro de camundongos so mostrados na Figura 5 . Uma vez administrado o NPs, eles chegam ao local do tumor, e localiz-lo. Uma vez que eles cruzam o BBB, os ligantes especficos ou peptdeos se apegue aos marcadores de superfcie especficos expressos em tumores. Assim, por NPs funcionalizao com corantes fluorescentes poderia fornecer naturalmente em imagem vivo dos eventos em curso biolgico durante a administrao de drogas, assim pode agir como etiquetas potencial diagnstico para a deteco precoce e localizao de tumores cerebrais.
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relatado que as caractersticas intrnsecas de NPs, como relao de aspecto e rea de superfcie, pode ser pr-oxidante e pr-inflamatrias [ 31 , 165 , 173 , 174 ]. Aqui, a superfcie ultra-alta em relao massa, juntamente com o novo, inesperado e muitas vezes de tamanho nanomtrico especficos, as propriedades dos materiais relacionados com raios de curvatura extrema merecem mais ateno [ 175 , 176 ]. Portanto, o uso de biopersistentes base de carbono, por exemplo, os nanotubos de carbono simples ou multi-parede, ou nanocarriers metlicos em nanomedicina discutvel. Esses importantes achados no precisa desanimar esforos genunos no nanodrug entrega, mas a fora do processo de seleo de materiais, formas e tratamentos de superfcie [ 3 , 4 , 8 , 164 ]. Biodegradvel, no-txico multibloco co-polmeros, como os baseados em poli (imagem-lisina), copolister PEG e nanogels (por exemplo, polyethylenimine-PEG) so, portanto, vantajosa. Dependendo de sua funcionalizao, nanocarriers biodegradveis podem tomar uma srie de caminhos dentro dos tecidos. Quais so as trajetrias possveis nanocarriers tomar dentro do crebro? Farmacocintica e excreo so pontos-chave que demanda uma investigao exaustiva. Figura 6 mostra as principais drogas e maneiras nanocarriers tomar dentro do espao extra-celular do crebro. Aps sua libertao, as drogas podem ter mecanismos diferentes e podem ser transportados dentro (e fora) o crebro. Um dos mecanismos o seu transporte por difuso devido ao gradiente de concentrao de drogas, como mostrado na Figura 6 (i), ou podem ser transportados por causa da conveco devida aos gradientes de presso de fluido (ii). Figura 6 (iii, a) mostra a migrao de drogas para o espao ventricular atravs da superfcie pial ou ependimrias. As molculas da droga podem tambm sofrer circulao no mater sub-aracnide ou espaos ventricular (iii, b). Posteriormente, possvel difundir de volta para o interstcio do crebro (iii, c). As molculas da droga podem tambm sofrer de permeao atravs do endotlio (iv, a), seguido pela circulao nos vasos sanguneos cerebrais (iv, b), e, eventualmente, pode voltar a entrar no interstcio cerebral por permeao (iv, c) [ 177 ] .
Figura 6 Destino da droga liberada do 'nanocarreador "sistemas no crebro. As principais drogas e maneiras nanocarriers tomar dentro do espao extra-celular do crebro. (Adaptado de [ 177 ]).
O caminho exato, drogas e nanocarriers biodegradveis tomar, depende de muitos fatores e sua imagem in vivo , talvez, o prximo marco para entrega nanodrug, como discutido na seo seguinte ..
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concentrar em algumas das tcnicas comumente usadas com uma nfase especial sobre o rpido crescimento ptica e optoacoustic in vivo tcnicas de imagem molecular, bem como algumas tendncias nas abordagens imagem multimodalidade. Para melhor introduzir o leitor no modernas modalidades de luz baseado em imagem, primeiro fornecem uma viso geral de seus princpios bsicos de funcionamento e principais caractersticas de desempenho das tcnicas mais recentes.
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hemoglobina determinada pelo PET. Plotkin et al. [ 187 ] empregados PET para a segmentao do NPs intra-tumourally injetado magntica em pacientes com glioblastoma. De fato, desde a sua introduo no final dos anos 70, o PET tornou-se uma modalidade de imagem poderosa com a capacidade para a deteco altamente sensvel de traadores molecular e atualmente utilizado no diagnstico, monitorizao da teraputica, e expresso de genes de imagem usando genes reprter diversas e sondas. No entanto, altos custos e outras complicaes associadas com PET e SPECT equipamentos limitar a sua aplicabilidade. Alm disso, as imagens obtidas por estas tcnicas tm resoluo espacial pobres e, portanto, a identificao precisa das regies de absoro difcil de conseguir. Em resumo, os altos custos, baixa sensibilidade e / ou baixa resoluo espacial associada ao existentes bem aceita modalidades de imagem clnica promovida a busca de novas abordagens na visualizao do crebro vivo de metas nanocarriers, tais como mtodos baseados na altamente sensvel e especfico ptico de contraste.
Imagem ptica
Imagem com a luz tem vantagens nicas associadas com simplicidade, baixo custo e tamanho reduzido do equipamento. Comprimentos de onda visvel e infravermelho prximo oferecem muitos mecanismos de sondagem e contraste altamente especfico no abordagens disponveis para outras modalidades. Estes podem ser usados para a variedade de interrogatrios, a partir de informaes funcionais intrnsecas de oxigenao do sangue para deteco molecular [ 188 ]. A radiao luminosa no-ionizante, e, portanto, razovel doses podem ser repetidamente empregadas sem prejuzo ao animal ou do paciente. Mtodos ptica de contraste de oferecer o potencial de se diferenciar entre os tecidos moles, devido a seus espectros distintos de absoro de luz de outra forma indistinguvel usando outras modalidades. Alm disso, a absoro especfica por cromforos naturais (tais como oxi-hemoglobina) permite que as informaes funcionais a serem obtidos. O uso de extrinsecamente-administrado "selecionvel" e "tumorseletiva" fluorescentes avanos pticos agentes ainda mais as possibilidades de aplicao, permitindo a visualizao de outro modo invisvel processos celulares e sub-celular [ 189 - 191 ]. Durante a ltima dcada, um grande nmero de produtos comercialmente disponveis sondas fluorescentes e marcadores esto cada vez mais a ser oferecido, de no-especfica corantes fluorescentes e protenas fluorescentes para photoproteins alvo ou ativvel e fluorognico-substrato sensvel fluorocromos para permitir que um campo altamente potente para imagiologia biolgica . At agora, esses mecanismos foram comprovados contraste eficiente em um nmero de aplicaes clnicas e pequenos animais, incluindo sondagem da hemodinmica tecido [ 192 , 193 ], perfil de expresso gnica [ 194 ], a deteco de protease aumento da regulao associadas com o crescimento do cncer e inflamao [ 195 , 196 ] monitoramento contnuo da eficcia de tratamentos anti-cncer e outras drogas teraputicas [ 197 ]. Uma vez que muitas das sondas so desenvolvidas para fluorescncia na janela do infravermelho prximo (NIR) tico, onde a absoro ptica muito baixa para que a luz pode penetrar profundamente, imagens de fluorescncia foi traduzido com sucesso a partir de um nvel de microscopia para toda imagem de animais de pequeno e corpo clnicas [ 198 , 199 ]. A combinao de tais sondas com imagem ptica pode resultar em uma tecnologia exclusiva e altamente sensvel para a imagem in vivo e em tempo real dos padres de expresso de vrias enzimas, que so crucialmente envolvida na formao de tumores e metstases. Um bom exemplo so vrias linhas de clulas cancergenas da mama que foram identificados para o excesso de expressar enzimas especficas, tais como metaloproteinases de matriz [ 200 ], que no so mais expressa em clulas normais.
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Apesar destas vantagens, imagem ptica severamente limitada pelo espalhamento: tecidos grossos e absorvem a luz difusa e reduzir significativamente a resoluo capacidades, a penetrao eo total fidelidade de imagem [ 201 ]. Mesmo state-of-the-art microscopia multifotnica [ 202 ] geralmente limitada a imagem superficial at uma profundidade de 0,5-1 mm na maioria dos tecidos vivos. Esforos recentes para embries imagem inteira, por exemplo, necessrios espcime naturalmente transparentes ou tratamento qumico especial para limpar-los de disperso, que s adequado para ps-mortem de imagem. Algumas outras abordagens macroscpicas fotogrfica como epi-fluorescncia sofrem de limitaes semelhantes difuso de luz e, portanto, tm profundidade de penetrao baixa, habilidades quantificao falta e, em geral no pode exatamente dar profundidade e informaes de tamanho [ 203 ]. No entanto, alguns difusa ptico tomografia (DOT) mtodos foram desenvolvidos que podem fornecer imagens volumtricas de contraste ptico no crebro humano inteiro [ 204 ] com aplicaes que vo desde tempo real funcional neuro-imagem para a deteco de hematomas. a sua forma mais avanada, a fluorescncia mediada por tomografia molecular (FMT) ilumina a amostra sob investigao em mltiplas projees e utiliza modelos matemticos de propagao de ftons em tecidos para reconstruir o contraste de imagem base em trs dimenses, com base na distribuio de sondas moleculares fluorescentes ou fluorescentes protenas [ 195 - 197 , 205 ]. Vrias implementaes diferentes, desenvolvidas ao longo dos ltimos anos, tm sido usadas com sucesso para tridimensionalmente imagem bio-distribuio de fluorocromos em animais inteiros, e determinar caminhos moleculares de cncer, doenas cardiovasculares e neurodegenerativas, oferecendo imagens quantitativas. Tomografia de corpo inteiro de fluorescncia de pequenos animais funciona otimamente na regio prxima-IR, onde a atenuao inferior tecido permite a penetrao de ftons ao longo de vrios centmetros [ 206 ], mas oferece resoluo espacial baixa (por exemplo, na ordem de 1 mm no caso de todo corpo-imagem dos camundongos). Figura 7a d um esquema geral de state-of-the-art scanner FMT de espao livre no vivo das imagens tomogrficas de pequenos animais [ 207 ].
Figura 7 Resumo das diferentes tcnicas de diagnstico ptico. (A) Esquema de espao livre de 360 graus projeo FMT imagem do sistema (Reproduzido com permisso dos [ 207 ]). (B) (g) Neste estudo, 2 10 5 clulas (9L ou HT1080) foram implantados estereotaxicamente (mais ...)
Sistemas FMT foram at agora utilizado com sucesso em estudos de imagem molecular da doena de crebro. Em um dos estudos [ 24 ], usando infravermelho prximo fluorescentes beacons molecular e tcnicas de inverso que levem em conta a natureza difusa da propagao de ftons em tecido, tridimensional nas imagens in vivo da atividade da protease em gliomas orthopic foram obtidos. Neste estudo, 2 10 5 clulas (9L ou HT1080) foram implantados em estereotaxicamente hemisfrios cerebrais unilateral de ratos nude. Animais foram, ento, por via intravenosa, injetados com a catepsina-B de imagens da sonda (2 nmol Cy 5,5 por animal). Os experimentos apresentados a capacidade de FMT para tridimensionalmente e quantitativamente resolver fluorocromos em tecidos profundos e siga a sua resposta ao longo do tempo (Figuras 7b e 7c ).
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Algumas das complicaes de imageamento ptico com resoluo espacial associada pobre e falta de referncia anatmica pode eventualmente ser mitigada por um casamento entre no-invasivos de imagem ptica molecular e outras modalidades de alta resoluo anatmica de imagem, como ressonncia magntica, ou X-Ray CT. A combinao ltimo foi recentemente utilizados para estudar a progresso da doena de Alzheimer in vivo utilizando um corante fluorescente oxazine quantificar-amilide [beta] placas em um modelo murino transgnico [ 208 ]. Os autores relataram a localizao de sinal muito precisas e correlao de resultados in vivo de imagens ex vivo do crebro extirpado (Figura 7d ), enfatizando assim que a FMT no s uma ferramenta potencial para o estudo in vivo funes molecular, mas pode tambm fornecem mapeamento preciso dessas funes em alta resoluo anatomia animal, simultaneamente fornecida pelo X-Ray CT (Figura 7g ). Alm disso, as informaes CT foi usada para construir um modelo mais preciso em frente no processo de reconstruo de imagem FMT, que tambm melhorou a resoluo espacial e quantificao do desempenho FMT, como pode ser observado na Figura 7f que foi reconstruda usando informao prvia estrutural (priores ) de CT em relao Figura 7e feita sem priores imagem. Outro estudo de imagem multimodal foi demonstrado por McCann et al. onde FMT e RM foram combinados para estudar a estrutura e funo dos pequenos roedores [ 209 ]. Imagens tridimensionais multimodal foram fundidas para fornecer um modelo volumtrico de crebros de camundongos vivos. Curiosamente, esta abordagem permite a monitorizao contnua da morfologia do tumor, progresso e atividade da protease. O principal desafio para imagem ptica difusa de tecidos a degradao da resoluo espacial, que sempre trocado por penetrao. Como o tamanho do objeto fotografado cresce, resoluo de imagem deteriora-se rapidamente [ 210 ]. Portanto, possvel realizar a tomografia ptica, por exemplo, FMT, por meio de ratos inteiro com alta sensibilidade, mas baixa resoluo de cerca de 1 mm ou pior [ 188 , 211 ]. Tomografia (ou fotoacstica) Optoacoustic uma modalidade de imagem alternativa hbrida que demonstrou recentemente visualizao de alta resoluo sem precedentes de ptica de contraste de profunda nos tecidos de animais de pequeno porte [ 25 , 212 , 213 ]. Optoacoustic imagem depende de deteco de sinais ultra-snicos induzida pela absoro da luz pulsada, assim, o contraste de alta absoro ptica pode ser simultaneamente combinadas com boa resoluo espacial de ultra-som, no limitada por espalhamento de luz no tecido. A amplitude das ondas de ultra-som gerado banda larga reflete locais propriedades de absoro ptica de tecido. Ao contrrio da imagem ptica clssica, a resoluo espacial aqui no determinado nem limitado por difuso da luz, portanto, tais performances no podem ser alcanados por qualquer outra tecnologia de imagem ptico desenvolvido at agora. Originalmente, a imagem optoacoustic de tecidos alvo contraste de tecidos endgenos, principalmente a resoluo de oxi-hemoglobina e desoxi-e diferentes estruturas vasculares. Wang et al. resoluo de imagem demonstrou alta da anatomia vascular no crebro do rato com a capacidade de visualizar, com alta resoluo espacial, parmetros funcionais, os nveis de oxigenao do sangue, por exemplo, no fundo de um crebro intacto vida mouse [ 212 ]. Bem como o ultra-som, optoacoustics pode formar imagens em tempo real, atualmente em 2D, mas tambm potencialmente em 3D [ 214 ]. Desta forma, ele pode ser usado para o rastreamento em tempo real de fenmenos dinmicos, como o rpido alteraes hemodinmicas [ 215 ], bio-distribuio de agentes de diagnstico ou farmacocintica. No entanto, recentemente bom contraste tambm foi obtido a partir de outros tecidos biolgicos que no contm hemoglobina, como a gordura, ossos e outras estruturas internas [ 216 ]. O mtodo foi utilizado at agora para a visualizao de alta resoluo de corpo inteiro de vrios organismos modelo difusivo opticamente cujos tamanhos podem variar de sub-milmetro at uma faixa centmetros, por exemplo, insetos, vermes, peixes e pequenos mamferos [ 25 , 216 , 217 ]. No entanto, desde optoacoustics j era aplicado com
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sucesso em imagens do crebro em primatas [ 218 ] e imagem da mama inteira em seres humanos [ 219 ], selecionados implementaes clnica tambm esto previstas. Vantajosamente, resoluo espacial em optoacoustics pode ser mantido relativamente alta (entre 20-200 mm) para a faixa de penetrao inteira de vrios milmetros a centmetros de tecido. Alm de oferecer contraste de tecidos ricos intrnseco, imagem optoacoustic tambm pode ser usado para visualizar exgenos marcadores moleculares e funcionais. Naturalmente, quase todos os materiais na natureza absorver a luz, portanto, pode tornar-se potenciais candidatos para a prestao de contraste em imagem optoacoustic. Para imagens de alto contraste, de especial interesse so compostos tendo alta de extino molar (absoro). Vrios agentes foram dedicados explorado at agora para o contraste reforo da optoacoustics. NPs de ouro de vrios formatos (nanorods, nanocages, nanoshells) [ 220 ], foram mostrados para aumentar sinais optoacoustic in vivo. Nanotubos de carbono de parede nica (SWNT) fornecem um excelente contraste de optoacoustics e, quando conjugado com peptdeos ou outros compostos especficos de segmentao, pode ser usado como contraste molecular [ 221 ]. Claramente, muitos outros agentes de contraste dedicada poderiam ser desenvolvidos para aplicaes de imagem optoacoustic. No entanto, estudos adicionais so necessrios para tratar uma variedade de eficincia, capacidade de penetrao BBB, dosagem, segurana e preocupaes toxicidade associada com os novos agentes de contraste. Em vez disso, muitos amplamente adotado agentes de contraste ptico, como fluorocromos, pode ser facilmente utilizado pela aplicao de tomografia optoacoustic multiespectrais (MSOT) [ 25 ]. Ele usa iluminao pulsada em mltiplos comprimentos de onda, a fim de identificar molculas espectralmente reprter com distintas assinaturas espectrais, tais como fluorocromos comum ou cromforos outros dentro da absoro do tecido de fundo. Desta forma, informaes adicionais vrias molecularmente-relevantes contidos no espectro ptico pode, potencialmente, ser resolvidos, como fluorognico cromognico ou bio-marcadores associados com a morfognese de expresso gnica, ou progresso falecimento. O mtodo capaz de visualizao 3D de alta resoluo de sondas moleculares, como a ptica comum sondas moleculares e protenas fluorescentes, localizada no fundo espalhando tecidos vivos [ 25 , 222 ]. Pode, portanto, ao mesmo tempo fornecer informaes anatmicas, funcionais e moleculares com alta resoluo e capacidade de penetrao. Em concluso, apesar de mtodos de imagem como optoacoustic MSOT esto na sua infncia do ponto de vista tcnico e de aplicao, um campo em rpida expanso nas cincias de imagem que pode superar grandes limitaes de imageamento ptico, mantendo o contraste e as vantagens de sensibilidade [ 223 ]. , portanto, espera-se drasticamente expandir as capacidades da imagem fotnicos no campo da imagem in vivo de marcadores entrega da droga. Naturalmente, cada modalidade de imagem vem com suas vantagens e desvantagens e nenhum outro mtodo pode satisfazer uma gama completa de requisitos para cada aplicao. Tabela 3 resume as caractersticas de desempenho dos principais mtodos de imagem diferentes, relacionados ao seu uso potencial no rastreamento em tempo real de nanocarriers no crebro.
Tabela 3 Desempenho de diferentes modalidades aplicveis a profundidade resolvido imagem (volumtrica) do CNS.
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como pode ser visto a partir de mais de 5000 papis listados em PubMed. A partir da vasta literatura que se concentrar no inter-relaes entre funcionalizao, segmentao e de imagem; cada uma dessas questes merece revises abrangentes por conta prpria. Sua combinao adequada pode aumentar dramaticamente a resoluo espacial e temporal, facilitando assim uma maneira nica de manter o controle sobre a progresso da doena, bem como sobre as alteraes histolgicas nos tecidos alvo. Nanodrug entrega e multimodal de imagens poderia, em princpio, tratar e monitorar o status de tumor, aumentando assim a probabilidade do paciente de sobrevivncia. A traduo de NPs em uso clnico para fins teraputicos e aplicaes de diagnstico parece promissor no meio da evoluo recente. O campo de nanopharmaceuticals uma rea emergente de interesse medicinal grande [ 225 ], que visa o desenvolvimento de novas nanopartculas de engenharia para aplicaes farmacuticas e mostram a grande promessa com variada gama de aplicaes, tais como vacinao em terapia celular e terapia gnica [ 226 ]. Por exemplo, as drogas de nanopartculas com base ganhando considervel interesse na indstria farmacutica e j na prtica clnica so doxorrubicina lipossomal e paclitaxel conjugada a albumina [ 227 , 228 ]. Numa fase I de ensaios clnicos em curso na UCSF, Califrnia, paclitaxel albumina estabilizado formulao NP (nab-paclitaxel) est sendo usado no tratamento de cnceres avanados, tais como cncer de bexiga, crebro e tumores do SNC, cncer de mama, etc [ 229 ]. Alm disso, muitas outras NP baseada agentes de diagnstico e teraputica esto em ensaios clnicos [ 230 ] e futuro parece promissor para o campo de rpido crescimento de nano diagnsticos. Alm disso, outras iniciativas so necessrias para aumentar a traduo de formulaes de NP do laboratrio para as clnicas. Nanocarriers multifuncional para o direcionamento de drogas e in vivo de imagem so campos maduros, com brilhantes perspectivas para trazer o to necessrio tratamentos para patologias neurodegenerativas. No entanto, a partir de uma perspectiva mais ampla, nanocarriers carregado com vrias molculas de diagnstico, teraputica ou segmentao pode pavimentar o caminho para conseguir lidar com uma grande variedade de outras doenas. Aplicao de nanocarriers multifuncional uma das principais foras motrizes por trs do nosso interesse renovado no BBB. Alm disso, tem ajudado a compreender os mecanismos que governam as mudanas estruturais e composio em resposta a vrios transportadores naturais BBB, toxinas indesejveis, vrus infecciosos como HIV-1, e molculas potencial BBB interromper. Traduo clnica destes resultados devem ser plenamente exploradas como a introduo de nanomedicina baseada, uma tecnologia de ponta preparada para mudar a forma como a medicina administrada.
Interesses conflitantes
Os autores declaram que no tm interesses conflitantes.
Agradecimentos
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O primeiro autor gostaria de agradecer o apoio de bolsas do General Deputacin de Aragn (DGA), Espanha. Apoio da Fundao Alem de Pesquisa (DFG) Research Grant RA 1848 / 1 (Daniel Razansky) e (Furong Tian) TI 696/1-1 tambm so reconhecidos.
Referncias
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