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Nanocarriers multifuncional para diagnstico de administrao de medicamentos e trata...

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Toxicol parte Fibre 2010;. 7 : 3. Publicado em 2010 em linha 3 de maro. doi: 10.1186/1743-8977-7-3 Copyright 2010 Bhaskar et al; licenciado BioMed Central Ltd. PMCID: PMC2847536

Nanocarriers multifuncional para diagnstico de administrao de medicamentos e tratamento especficos atravs barreira hemato-enceflica: perspectivas sobre rastreamento e de neuroimagem
Sonu Bhaskar, 1, 2 Furong Tian, 3 Tobias Stoeger, 3 Wolfgang Kreyling, 3 Jess M de la Fuente, um Valeria Graz, 1 Paul Borm, 4 Giovani Estrada, 5 Ntziachristos Vasilis, 6 e Daniel Razansky 6
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Instituto Universitario de Nanociencia de Aragn (INA), Universidad de Zaragoza, Zaragoza, Espanha Zaragoza University Hospital, Miguel Servet, e Instituto Aragons de Ciencias de la Salud (I + CS), Zaragoza, Espanha Centro Abrangente de Pneumologia, Instituto de Biologia e Doenas Pulmonares, Helmholtz Zentrum Mnchen, Neuheberg, Alemanha 4 Centro de Especializao em Cincias da Vida, Universidade Zuyd, Heerlen, na Holanda 5 Instituto de Bioinformtica, Helmholtz Zentrum Mnchen, Neuheberg, Alemanha 6 Instituto de Imagem Biolgicas e Mdicas, Helmholtz Zentrum Mnchen, e Technische Universitt Mnchen, Alemanha Autor correspondente. Sonu Bhaskar: sbhaskar@unizar.es ; Furong Tian: furong.tian@helmholtz-muenchen.de ; Tobias Stoeger: tobias.stoeger@helmholtzmuenchen.de ; Wolfgang Kreyling: kreyling@helmholtz-muenchen.de ; Jess M de la Fuente: jmfuente@unizar.es ; Valeria Graz: vgrazu@unizar.es ; Paul Borm: p.borm@hszuyd.nl ; Giovani Estrada: giovani.estrada@helmholtz-muenchen.de ; Vasilis Ntziachristos: v.ntziachristos@tum.de ; Daniel Razansky: dr@tum.de Recebido 24 de setembro de 2009; Aceito 3 de maro de 2010. Este um artigo de Acesso Livre distribudo sob os termos da Creative Commons Attribution License ( http://creativecommons.org/licenses/by/2.0 ), que permite uso irrestrito, distribuio e reproduo em qualquer meio, desde que a obra original devidamente citada. Este artigo foi citado por outros artigos em PMC.

Abstrato
Nanotecnologia trouxe uma variedade de novas possibilidades para a descoberta biolgica e prtica clnica. Em particular, nano-escala portadores tm revolutionalized entrega da droga, permitindo a agentes teraputicos para ser seletivamente orientadas para um nvel de rgos, tecidos e clulas especficas, tambm minimizar a exposio do tecido saudvel para as drogas. Nesta reviso, discutir e analisar trs questes, que so consideradas no centro da nano-escala os sistemas de entrega de drogas, ou seja, funcionalizao de nanocarriers, entrega a rgos-alvo e in vivo de imagens. Os desenvolvimentos mais recentes sobre as estratgias de conjugao altamente especficos que so usados para anexar biomolculas na superfcie de nanopartculas (NP) so primeiramente revistos. Alm de capacidades de transporte de drogas, a funcionalizao da nanocarriers tambm facilitar o seu transporte para rgos-alvo primrio. Destacam-se a vantagem principal de nanocarriers, ou seja, sua capacidade de atravessar a barreira hemato-enceflica (BBB), uma camada bem embalado de clulas endoteliais em torno do crebro que impede que as molculas de alto peso molecular de entrar no crebro. O BBB tem vrias molculas de transporte como fatores de crescimento, insulina e transferrina que podem potencialmente aumentar a eficincia e cintica de crebro-targeting nanocarriers. Potenciais tratamentos para distrbios neurolgicos comuns, como acidente vascular cerebral, tumores e doena de Alzheimer, so, portanto, uma aplicao muito procurado da nanomedicina. Da mesma forma qualquer sistema de entrega de outras drogas, uma

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srie de parmetros precisam ser registrados uma vez NPs funcionalizadas so administrados, por exemplo, a sua eficincia no rgo-alvo seletivo, bioacumulao e excreo. Finalmente, direto na imagem in vivo de nanomateriais um campo excitante recentes que podem fornecer rastreamento em tempo real daqueles nanocarriers. Analisar um conjunto de sistemas adequados para in vivo de imagem e monitoramento de entrega de drogas, com nfase na mais recentemente introduzido modalidades de imagem molecular com base na ptica de contraste e hbrido, tais como tomografia protena fluorescente e tomografia optoacoustic multiespectrais. No geral, um grande potencial est previsto para nanocarriers em diagnsticos mdicos, teraputicos e orientao molecular. Um roteiro proposto para os rumos da pesquisa em curso e futuras , portanto, discutido em detalhe com nfase no desenvolvimento de novas abordagens para a funcionalizao, segmentao e de imagem de sistemas baseados em nanotecnologia entrega da droga, uma tecnologia de ponta preparada para mudar o medicamento administrado maneiras.

Introduo
Nanotecnologia trouxe uma nova gerao de materiais leves com excelentes propriedades mecnicas e eltricas. Nanopartculas de engenharia (NPs) so normalmente incorporados na matriz de outros compostos para melhorar certas caractersticas. Biologia e medicina, no entanto, geralmente empregam NPs dispersas, por exemplo, como etiquetas fluorescentes biolgicos [ 1 - 3 ] de drogas e agentes de entrega gene [ 4 , 5 ], bio-deteco de patgenos [ 6 ], a deteco de protenas [ 7 ], sondagem da estrutura do DNA [ 8 ] engenharia de tecidos, [ 9 , 10 ] destruio do tumor, atravs de aquecimento (hipertermia) [ 11 ], separao e purificao de molculas biolgicas e clulas [ 12 ], a ressonncia magntica realce de contraste (MRI) [ 13 ] e phagokinetic estudos [ 14 ]. A capacidade das nanopartculas projetados para interagir com as clulas e tecidos em um nvel molecular proporciona-lhes uma vantagem distinta sobre outras substncias polimricas ou macromolecular. Embora o advento da nanotecnologia fez a sua primeira marca em produtos de consumo, at recentemente, muito pouco se sabia sobre suas possveis aplicaes mdicas. NPs tm sido notado de atravessar a BBB [ 15 ], uma camada bem embalado de clulas endoteliais em torno do crebro que impede que as molculas de alto peso molecular de passagem. Isso por si s oferece uma vantagem substancial para os sistemas de entrega de drogas em todo o BBB, o que pode abrir caminho para tratamentos eficazes de muitos distrbios do sistema nervoso. Esta caracterstica, no entanto, no foi totalmente explorado at duas dcadas depois. Apesar dos avanos e inovaes nas abordagens baseadas em nanotecnologia, a sua eficcia para o tratamento de distrbios neurolgicos, como tumor cerebral, acidente vascular cerebral, doena de Alzheimer, tm sido amplamente restrita. Como tal, tendo em vista a escassez de terapias para doenas debilitantes como, os avanos nas metas de medicamentos para o sistema nervoso central (SNC) ser a estada principal para o sucesso futuro e desenvolvimento de diagnsticos baseados em nanotecnologia (aplicao de NPs em tratamento e diagnstico) em neurologia. Para este fim, a entrega eficiente de muitos compostos potencialmente teraputicos e diagnsticos em reas especficas do crebro dificultado pelo BBB, o sangue de barreira lquido cefalorraquidiano (BCSF), ou outras barreiras especializados CNS [ 16 ]. Como resultado, o mercado mundial de medicamentos para o SNC bastante com baixa penetrao e teria de crescer mais de 500% apenas para ser comparvel com o mercado global de drogas cardiovasculares [ 17 ]. Apenas uma classe de drogas ou pequenas molculas com alta solubilidade em lipdeos e baixa massa molecular de <400-500 Daltons realmente atravessa o BBB [ 18 ].

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Por exemplo, em um recente estudo da qumica medicinal abrangente banco de dados (CMC) [ 19 ], mais de 7.000 medicamentos foram analisados e apenas 5% dessas drogas afetou o sistema nervoso central, principalmente o tratamento de depresso, esquizofrenia, e insnia. A massa molecular mdia da droga ativa foi CNS 357 Daltons. Outro estudo semelhante encontrados 12% das drogas ativas sobre o sistema nervoso central, mas apenas 1% do nmero total de medicamentos estavam ativos no SNC para outras doenas de transtornos afetivos [ 20 ]. Sociedades modernas requerem envelhecimento, portanto, um espectro mais amplo dos tratamentos para distrbios neurolgicos. Funcionalizao das NPs realmente o primeiro passo e talvez o mais importante para a nano-escala de sistemas de distribuio de drogas. NPs devem herdar uma srie de caractersticas desejveis de sua funcionalizao. Drogas carregando capacidades so to importantes como o transporte de rgos alvo, e excreo eventual. Afinidade de grupos funcionais aos mtodos de tecidos especficos de transporte claramente um problema desafiador. Sabe-se que algumas molculas de transporte, tais como fatores de crescimento, insulina e transferrina pode, potencialmente, aumentar a eficincia e cintica de drogas em uma variedade de tecidos. Uma vez que os nanomateriais so reforadas com drogas e portadores de capacidades de transporte, nos marcadores de imagem in vivo, tais como corantes fluorescentes para imagem ptica, o marco prximo de alcanar. Nenhum comentrio sobre funcionalizao de nanocarriers completa sem mencionar as tecnologias de imagem capazes de sua visualizao eficaz. Alm de melhorias na qualidade geral da imagem e resoluo espacial, modalidades de imagem foram confiadas com o desafio de captar os processos dinmicos que envolvem vrios componentes do sistema biolgico, bem como suas respectivas interaes. Por exemplo, a capacidade de resolver e monitorar a capacidade de transmigrao de vrios tipos de biomolculas em todo o BBB in vivo um desafio assustador. Neste contexto, damos uma ateno especial para os mais recentes desenvolvimentos no campo das tcnicas de fluorescncia baseada em imagens que se tornaram parte integrante do processo de descoberta biolgica moderna, especialmente na pesquisa pr-clnica de pequenos animais-based. Inicialmente, a fluorescncia foi limitada a imagem ex vivo e in vitro em aplicaes com uma exceo de microscopia intravital vrias abordagens e imagem fotogrfica [ 21 - 23 ]. Apesar de til em alguns casos, estes mtodos so insuficientes para o potencial de mais recente trans-iluminao e tomogrficas tcnicas que permitem noinvasivo imagens de fluorescncia in vivo [ 24 ]. Poderosas capacidades so encontrados quando essas tcnicas so co-registradas com preciso in vivo visualizaes anatmicas do crebro fornecida por ressonncia magntica ou raios-X a tomografia computadorizada (CT). Um potencial adicional enorme pela frente com os recentes avanos de alta resoluo de imagem molecular optoacoustic abordagens, tais como tomografia optoacoustic multiespectrais (MSOT) [ 25 ]. Todos estes so esperados para facilitar o desenvolvimento de novas imagens baseadas em nanossondas diagnsticos e teraputicos para o diagnstico precoce e tratamento de vrias doenas do crebro aps a administrao sistemtica. Nesta reviso, destacam-se algumas das tendncias em curso no molecular das imagens tomogrficas de animais vivos e idias presentes em explorar a segmentao de tumores cerebrais para fins teraputicos e fins diagnsticos. Prxima seo discutir a fisiologia do BBB, que desempenha um papel importante na concepo de plataformas de romance para permitir o acesso ao crebro.

Barreira hemato-enceflica: A porta de entrada para doenas neurolgicas

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Tratamento de doenas neurolgicas, como tumores cerebrais, erros metablicos inatos (por exemplo, doenas de depsito lisossmico), doenas infecciosas e envelhecimento, um grande desafio devido ao ambiente nico do CNS [ 26 , 27 ]. O avano da entrega de drogas farmacolgicas para o crebro tem sido limitada devido a existncia de barreiras de proteo que restringe a passagem de partculas estranhas no crebro. Portanto, o projeto eficiente de sistemas no-invasivo que pode facilitar nanocarreador controlada e orientada a entrega da droga para as regies especficas do crebro um grande desafio no desenvolvimento de medicamentos e entrega para as doenas neurolgicas [ 28 , 29 ]. Torna-se crucial para entender a composio estrutural, bem como as funes dos fatores que regulam a permeabilidade das substncias atravs do BBB. Por esse motivo, vamos discutir brevemente os transportadores principais que medeiam o transporte de substncias atravs do crebro.

Fisiologia da barreira hematoenceflica


Figura 1 d uma viso geral das duas barreiras imunolgicas principais, a saber BBB e BCSF e seus diferentes componentes. Podemos ver como BBB age como um escudo neuroprotetor por proteger o crebro da maioria das substncias no sangue, fornecimento de tecidos do crebro com nutrientes, e filtragem de compostos nocivos do crebro de volta para a corrente sangunea [ 30 ]. BBB constitudo pelas clulas endoteliais do crebro que formam o substrato anatmico chamado endotlio microvascular cerebral. Ela regulamenta o transporte de solutos e outras substncias incluindo drogas dentro e fora do crebro de migrao, de leuccitos, e mantm a homeostase do microambiente cerebral, que crucial para a atividade neuronal e bom funcionamento do CNS. O endotlio microvascular cerebral, juntamente com astrcitos, pericitos, neurnios e da matriz extracelular, constituem uma "unidade neurovascular" que essencial para a sade e funcionamento do sistema nervoso central [ 31 ]. O transporte de solutos e outras substncias atravs BBB estritamente restrito atravs de ambos os cruzamentos fsica apertado (TJs) e junes aderentes (AJs) e barreiras metablicos (enzimas, diversos sistemas de transporte) e, portanto, excluindo muito pequeno, eletricamente neutro e lipdios molculas solveis. Assim, as drogas convencionais farmacolgicos ou agentes quimioterpicos so capazes de passar atravs da barreira.

Figura 1 Viso geral das duas principais barreiras no sistema nervoso central. barreira hematoenceflica e sangue barreira lquido cefalorraquidiano (BCSF). ISF: lquido intersticial. CSF: lquido cefalorraquidiano. Adaptado de [ 17 , 18 ].

TJs entre as clulas endoteliais do BBB possui tambm um complexo intrincado de protenas transmembrana (molcula-1 de adeso juncional (JAM-1), occludin e claudins) com protenas acessrias citoplasmticas (zonula occludens-1 e -2 (ZO-1 e 2 ), cingulin, AF-6, e 7H6) e, portanto, age como barreira fisiolgica e farmacolgica, evitando assim influxo de molculas da corrente sangunea para o crebro. Como mostrado nas Figuras 1 e 2 , BBB caracterizada por duas membranas, ou seja, luminal e abluminal, de frente para o sangue capilar eo crebro lquidos intersticiais (ISF), respectivamente. Outra caracterstica especial do BBB a diferenas estruturais que existem entre o endotlio dos capilares cerebrais e endotlio em vasos capilares, tais como junes entre as clulas endoteliais adjacentes [ 31 , 32 ], a falta de fenestraes (perfuraes) e uma falta de pinocytotic vesculas [ 33 - 38 ]. Alm disso, alm do BBB e BCSF, existe barreira CNS outras protegendo o delicado tecido do crebro do mundo exterior, mas que pode desempenhar um papel no transporte de drogas, como a barreira de sangue e tumor da retina barreira sangue [ 39 , 40 ], formada por epitlio pigmentar da retina encerrando, e, assim, agindo

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como uma interface de barreira entre os vasos sanguneos sistmicos da coride vizinhos e para a retina. Finalmente segmentao do tecido tumoral muitas vezes restrito pelo tumor barreira sangue [ 39 ].

Figura 2 Potenciais mecanismos de transporte em todo BBB. Difuso e transporte ativo como os mecanismos de transporte principal (adaptado de [ 42 ]).

Alm disso, BCSF a segunda caracterstica importante do CNS ao lado do BBB, e formado pelas clulas epiteliais do plexo coride. BCSF controla a penetrao de molculas dentro do lquido intersticial do parnquima cerebral por perto que regulam a troca de molculas entre o sangue e LCR. Relatrios anteriores demonstraram os seguintes mecanismos de transporte referentes ao plexo coride: difuso facilitada (efluxo) e transporte ativo na CSF, bem como o transporte ativo (efluxo) de lquor para o sangue [ 41 - 43 ].

Papel dos transportadores de efluxo


O tratamento de distrbios do SNC intratveis, como o HIV, demncia, epilepsia, CNS baseado dor, meningite e cncer no crebro dependem, principalmente, as maneiras de conseguir maior concentrao de drogas nos tecidos alvo do crebro. A capacidade de uma substncia de penetrar no BBB ou ser transportado atravs BBB principalmente dependente de suas propriedades fsico-qumicas. A exposio total do crebro e, assim, a eficcia farmacolgica de um candidato de drogas ou de medicamentos, depende da sua absoro de drogas que por sua vez depende de uma combinao de fatores, incluindo a barreira fsica apresentada pelo BBB e BCSF ea afinidade do substrato para sistemas de transporte especficos localizados em ambos os lados dessas interfaces [ 26 , 27 ]. Os transportadores de efluxo presentes no BBB e BCSF, a penetrao do crebro limite, bem como a distribuio intra-e extracelulares de uma variedade de compostos endgenos e exgenos [ 28 ]. O papel dos transportadores de efluxo, tanto como agentes homeostticos contra substncias endgenas e agentes de proteco contra a substncias exgenas, tm sido extensivamente estudadas e trs classes de transportadores tm sido implicados no efluxo de drogas do crebro: multidroga resistncia transportadores, transportadores cido monocarboxlico, e transportadores de ons orgnicos [ 44 ]. Kabanov et al. [ 45 ] examinaram a inibio dos transportadores de efluxo por PLURONIC copolmeros em bloco para aumentar a penetrao de medicamentos para entrega CNS. Transportadores de efluxo de drogas no s causam a eliminao das drogas do crebro, mas tambm afeta a sua absoro e distribuio tecidual [ 46 ]. Devido crescente nfase na identificao e descoberta de protenas fluxo de transporte (do sangue para o crebro) e protenas de efluxo de transporte (do crebro para o sangue) nos ltimos anos, BBB agora considerada como uma interface dinmica, que controla o influxo eo efluxo de um grande variedade de substncias, incluindo nutrientes endgenos e exgenos compostos para manter um ambiente favorvel para o sistema nervoso central [ 47 ]. Deguchi e colaboradores demonstraram que o rato transportador aninico orgnico 3 (rOat3) de transporte para o sangue-crebro-mediada de toxinas urmicas, bem como que anion orgnico rato transporte polipeptdeo (rOatp2) est envolvida no efluxo de 3-carboxi-4- metil-5-propil-2-furanpropionate [ 48 ]. Sol e co-trabalhadores investigados o transporte de interaes medicamentosas com carbamazepina e de crebro de rato cultivadas clulas endoteliais microvasculares (rBMEC) como um modelo in vitro do BBB

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[ 49 ]. Eles concluram que alguns especficos ABC transportadores (ATP-binding cassete, ABC) de efluxo podem estar envolvidos no transporte de carbamazepina em todo o BBB. O fato de que muitos dos frmacos lipoflicos mostram captao crebro insignificante pode ser atribudo aos substratos de transportadores de efluxo de drogas, tais como os polipeptdeos anion orgnico transporte e os transportadores da droga ativa BBB efluxo da famlia do gene ATP-binding cassete, por exemplo, P-glicoprotena ( Pgp), protenas resistncia a mltiplas drogas (MRPs) e mama protena resistncia ao cncer (BCRP) [ 45 , 48 , 50 - 53 ], que so overexpressed pelas clulas endoteliais ou epiteliais dessas barreiras [ 52 ]. A ao combinada dos sistemas esses resultados transportadora no efluxo rpido de xenobiticos do SNC e tambm conta para a localizao celular, especificidade, regulao e inibio de potenciais barreiras ao BBB e BCSF. Transportadores de efluxo agir como um fator de grande impedimento para o acesso do SNC, restringindo uma srie de solutos. O futuro do CNS entrega da droga altamente dependente de novas estratgias para a modulao destes transportadores de efluxo projetando nanocarriers com afinidade atento para estes transportadores [ 45 , 52 , 53 ]. A seo seguinte traz um relato mais detalhado dos mecanismos de transporte.

Mecanismos de transporte dentro e fora do crebro


Uma viso geral esquemtica dos mecanismos de transporte atravs do BBB mostrado na Figura 2 . H diferentes mecanismos pelos quais solutos se movem atravs das membranas dentro e fora do crebro, mas no entanto, todos esses mecanismos diferentes podem ser classificados em duas formas bsicas. Em primeiro lugar, o transporte pode ocorrer devido difuso, ou simplesmente de difuso ou transporte facilitado atravs de canais aquosos. A bioenergia principal vem de um gradiente de concentrao atravs das membranas, entre as clulas (ou seja, paracelular) ou atravs de clulas (ou seja, transcelular). Este passivo contas de difuso para o transporte de solutos atravs da membrana celular, dependendo do tamanho e lipofilia das substncias [ 54 ]. Em segundo lugar, transporte ativo mediado por um transportador, tais como protenas. O movimento pode ser causado devido afinidade molecular, fluxos de fluidos ou campos magnticos. Transporte de solutos, drogas e outras partculas seguem diferentes mecanismos, como mostrado na Figura 2 e discutido em breve. Migrao celular, em particular, que a partir de leuccitos no sangue como moncitos / macrfagos e clulas T que circula atravs do leito capilar pode atravessar o BBB impulsionado por quimiotaxia, e, assim, modificar a funcionalidade das tight junctions [ 55 ]. Transporte transportadora mediada (CMT) ou transportadora mediada pelo influxo so formas de difuso que pode ser passiva ou ativa, dependendo do contexto, e envolvem o transporte unidirecional de drogas do sangue para o crebro. principalmente instrumental no transporte de muitas molculas essenciais polar, com a ajuda de sistemas de transportador ou transportadores, como a glicose (GLUT1 transportador de glicose), aminocidos (os LAT1 transportador de cido amino grande neutro, a CAT1 catinicos transportador de aminocidos), cidos carboxlicos (o MCT1 transportador cido monocarboxlico) e nucleosdeos (o transportador de nucleosdeos CNT2) no crebro. Transporte de efluxo ativo ou efluxo mediado transportadora envolvem extruso de drogas a partir do crebro, na presena de transportadores de efluxo, como a P-glicoprotena, protena protena multirresistncia, protena resistncia ao cncer de mama e transportadores outros [ 56 ]. Em contraste

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com o transporte mediado pela transportadora, o transporte de efluxo ativo faz com que o efluxo activo de drogas do crebro para o sangue. Ele atua como um grande obstculo na entrega da droga farmacolgica para o SNC. Curiosamente, Banks et al. demonstrado que os peptdeos endgenos como Tyr-Pro-Trp-GlyNH2, transportados do crebro para o sangue pelo sistema de peptdeo-1 de transporte (PTS-1), so transportados atravs de efluxo activo [ 57 ]. Transporte mediado receptor principalmente utilizado no transporte de macromolculas como peptdeos e protenas em todo o BBB por conjugar a substncia com ligantes, tais como lactoferrina, transferrina e insulina [ 58 - 60 ]. um mecanismo de transporte importante de interesse predominante na entrega da droga. Em seguida, transporte mediado adsoro um tipo de endocitose induzida por conjugar a partcula ligantes cationised ou peptdeos como a albumina [ 61 , 62 ]. Devido interao eletrosttica com a stios aninicos presentes na membrana, o cationised ligante NPs conjugado leva o transporte mediado pela adsoro de entrar no crebro. Finalmente, apertado juno de modulao (TJ) causada pelo relaxamento dos cruzamentos, o que facilita a difuso seletiva atravs de cruzamentos aquosa paracelular no BBB. Mahajan et al. relatou a modulao da juno apertada usando metanfetamina [ 63 ]. Alm disso, eles tambm demonstraram a modulao de TJs usando morfina e HIV-1 Tat atravs da ativao de citocinas pr-inflamatrias, Ca2 + intracelular de liberao e ativao da miosina quinase da cadeia leve [ 64 ]. Seus estudos revelaram diminuio da resistncia eltrica e transendotelial migrao transendotelial reforada em todo o BBB. Observaes semelhantes so conhecidas cerca de cocana no BBB permeabilidade, o que de fato piorar a demncia HIV. Mais estudos so necessrios para o desenvolvimento de novos medicamentos anti-HIV1 que a teraputica alvo protenas especficas TJ, como ZO-1, JAM-2, Occludin, Claudin-3 e Claudina-5. Junto com o normal mtodos de entrega fisiolgico, uma abordagem fascinante foi recentemente desenvolvido utilizando ultra-som mediada entrega molecular. Por exemplo, ver o trabalho por exemplo, por Choi et al. demonstrando depsito de gadolnio por meio de ultra-som-induzida barreira hematoenceflica (BBB) aberturas no hipocampo de camundongos [ 65 ]. Uma questo importante em nano entrega da droga, porm muitas vezes negligenciada, sobre o destino do nanocarriers si. O que acontece quando nanocarriers (espero ainda carregando as drogas) conseguiu fazer com que o acesso ao sistema nervoso central via BBB? Quais so os mecanismos subjacentes que controlam como esses nanocarriers a liberao das drogas teraputicas ao chegar ao sistema nervoso central ou a regio-alvo? Muitos desses mecanismos ainda no so bem compreendidos. Diferenas dramticas podem ser obtidos dependendo funcionalizao, dosagens, administrao e assim por diante. Os principais mecanismos que envolvem a segmentao ativos so mostradas na Figura 3 . BBB permeabilidade das drogas pode ser muito elevado, visando ativo, uma forma no invasiva para o transporte de drogas para rgos-alvo utilizando ligantes site-specific. Nanocarriers conjugado com ligantes capazes de reconhecer clulas endoteliais capilares do crebro e clulas tumorais cerebral surgiram como um grande avano no CNS entrega da droga e Neuro-oncologia em particular [ 66 ]. O papel da endocitose na entrega crebro alvo foi recentemente revisado por Bareford et al. e previu que, visando eficiente dos sistemas de nanocarreador conjugado via endolysosomal; melhoria significativa da entrega da droga para o tratamento de doenas de depsito lisossmico, cncer e doena de Alzheimer pode ser realizado. Em seguida, vamos discutir sobre os dois principais mecanismos de transporte de endocitose mediada nanocarreador sistemas [ 67 ].

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Figura 3 Mecanismos de transporte de drogas atravs do BBB usando nanocarriers conjugado com receptor especfico ligantes e ligantes cationizada. (1) endocitose mediada por receptores do nanocarreador; (1a) Exocitose do nanocarreador; (1b) A dissociao do receptor (mais ...)

Endocitose mediada por receptores


Endocitose mediada pelo receptor (RME) ou clatrina-dependente endocitose um transporte mediado altamente especficos e de energia permitindo que as clulas eucariticas a macromolculas absoro seletiva como carga especfica. Para o receptor de ligantes especficos BBB tambm tm se mostrado muito eficaz para o transporte de peptdeos endgenos como a insulina e transferrina, albumina e peptdeos opiides por exemplo deltorphins, [D-penicilamina 2,5] encefalina (DPDPE) e deltorfina II [ 68 72 ]. por isso que a entrega da droga mediada pelo receptor, tambm uma abordagem promissora cavalo de Tria para o lanamento de teraputicas para as clulas neuronais, e tecidos. Nanocarriers conjugado com diferentes tipos de ligantes de receptores da superfcie celular expresso no crebro de clulas endoteliais, podem se acumular e, eventualmente, ser internalizados pelas clulas do lado vascular do crebro atravs do mecanismo de endocitose mediada pelo receptor. Por conjugao direta e indireta de peptdeos endgenos e quimricos para nanocarriers ou receptores de BBB, melhoria significativa na entrega da droga tem sido relatada [ 66 , 73 , 74 ]. O destino desejvel de receptores alvo aps endocitose pode ser visto no da seguinte maneira. Ao se ligar aos receptores, a nanocarreador ligante conjugado fica coletadas em reas especializadas da membrana plasmtica conhecida como poos revestidos. Esses poos clathrin revestido invaginam para formar vesculas revestidas, aps o processamento endossomal da vescula, protenas clatrina e associados dissociar-se a membrana da vescula (endossomo precoce), para formar novos poos revestidos na superfcie da clula [ 70 ]. Se dissocia do receptor da nanocarreador ligante conjugado devido acidificao da vescula no endossomo tarde, e do complexo nanocarreador degrada, da a liberar o frmaco para a clula. Alm de trs diferentes mecanismos de apoio ligante transporte nanocarreador conjugados com base de drogas como neuropeptdeos tm sido propostos: (i) a adsoro de captao de promover apolipoprotenas, (ii) modulao de junes, e (iii) a inibio da P-glicoprotena, desempenhando um papel chave na resistncia a drogas [ 75 ]. Kreuter et al. sugeriu que o B apolipoprotenas e E podem ser mais envolvidas no transporte de NP-bound drogas no crebro. Eles concluram que, protegendo as NPs com polissorbato 80, apolipoprotenas B e E se adsorvido superfcie do NP a partir do sangue aps a injeo e, portanto, parecem imitar partculas lipoproticas que poderiam ser tomadas pelo crebro clulas endoteliais capilares atravs de endocitose mediada por receptor [ 76 - 78 ]. Aps a endocitose, as drogas podem ser liberados dentro das clulas do endotlio e sofrem ainda mais o transporte para o crebro por difuso ou atravs transcitose [ 27 ]. Por exemplo, Liu et al. utilizado sistema quelante NP-eo sistema quelante NP-complexado com ferro para elaborar estratgia teraputica eficaz para a doena de Alzheimer que se caracteriza por dyshomeostasis de ons de metal com nveis anormalmente elevados de ferro em reas afetadas do crebro [ 79 ]. Eles relataram adsoro preferencial da apolipoprotena E e apolipoprotena AI em estudos in vitro, sugerindo o transporte RME de quelantes e quelante de metal-complexos pela NPs em todo o BBB. Mais estudos so necessrios para investigar se esses metais quelantes conjugado com NPs podem desempenhar um papel na solubilizao-amilide

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[beta] depsitos na doena de Alzheimer. Isto pode abrir novos caminhos para o tratamento de doenas neurodegerative e tambm para estudar as formas de reparao neural utilizando o sistema de forma eficiente nanocarreador conjugados. Kim et al. informou recentemente o bloqueio dos receptores de lipoprotenas de baixa densidade (LDLR). O estudo baseia-se no crebro de clulas endoteliais envolvendo internalizao celular de poli (metoxipolietilenoglicol-cianoacrilato co-hexa-decyl-cianoacrilato) (PEG-PHDCA) NPs pr-incubadas com apolipoprotena E. Ela fortalece a hiptese do papel preponderante do LDLR- transporte mediado na endocitose de PEG-PHDCA NPs [ 80 ]. Utilizando-protamina oligonucleotdeo NPs (proticles) revestidas com apolipoprotena AI (apoA-I), Kratzer et al. observou absoro de partculas aumentaram e transcitose em um modelo in vitro do BBB [ 81 ]. Estes resultados foram ainda complementadas por Petri et al. que usaram Poly (butil cianoacrilato) NPs revestido com poloxamer 188 (PLURONIC F68) limitada a doxorrubicina e relatou efeito anti-tumoral maior de doxorrubicina contra um glioblastoma intracraniana em ratos [ 82 ]. Eles a hiptese de que isto pode ser facilitado pela interao de apolipoprotena AI, presente na superfcie das NPs, com a classe B scavenger receptor, tipo I, o receptor principal para lipoprotena de alta densidade / apoA-I, que se expressa no endotlio capilar cerebral clulas (BCEC) [ 81 ]. Mais pesquisas so necessrias para desvendar os mecanismos por trs da interao entre SR-B1 e apoA-1 e seu possvel papel na melhoria da distribuio de medicamentos via caminho RME. Alm disso, a possibilidade de mais de um mecanismo, implicados na interaco dos sistemas de drogas baseados nanocarreador de entrega com as clulas endoteliais do crebro, no pode ser descartada [ 83 ]. Em uma nova abordagem, Demeule et al. relatou o projeto de uma famlia de Kunitz domnio peptdeos derivados chamado Angiopeps como um potencial sistema de entrega de drogas crebro. Usando um modelo in vitro do BBB e na perfuso cerebral situ, eles demonstraram que estes peptdeos, e em particular Angiopep-2, exibiu maior capacidade de transcitose e acumulao do parnquima do que outros receptores tais como transferrina, lactoferrina e avidina. Alm disso, eles sugeriram que o Angioprep-2 endocitose pode ser mediado pela lipoprotena de baixa densidade do receptor-relacionados protena-1 (LRP1) [ 84 ].

Adsoro-endocitose mediada
Adsoro-endocitose mediada (AME) um mecanismo de transporte que vem ganhando importncia significativa recentemente, e muitas novas tecnologias de entrega de drogas foco na AME [ 61 , 85 ]. O princpio subjacente da AME de transporte com base a interao eletrosttica entre uma substncia com carga positiva (por exemplo, cationizada peptdeo como a albumina) e os locais de carga negativa na clula endotelial crebro (BEC) de superfcie (por exemplo, a glicoprotena) [ 61 , 86 ]. Dos Santos et al. estudou a natureza e distribuio de nions na superfcie BEC in vitro e in situ e descobriu que o nion predominante detectado no BEC foi heparan sulfato (HS) em comparao com o observado em locais aninicos endotlio da aorta e do epiddimo de gordura micro-vasos [ 87 ]. A hiptese de que clulas fagocticas do sistema imune inato, principalmente neutrfilos e moncitos, pode ser explorada como transportadores de drogas para o crebro tem sido estudada por Afergan et al. In vitro, em ratos e coelhos, usando de carga negativa de tamanho nano lipossomas com duplo radiolabeled 3H (na membrana) e 14C serotonina (no ncleo), e marcadores fluorescentes (membrana eo ncleo) [ 88 ]. Eles observaram uma maior absoro do crebro de serotonina lipossomal, 0,138 0,034% e 0,097% 0,011, contra 0,068% 0,02 e 0,057 0,01%, 4 he 24 h aps a administrao intravenosa em

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ratos, lipossomas de serotonina e em soluo, respectivamente . Eles concluram que os moncitos atuam como atores-chave para o transporte de lipossomas de serotonina. Alcalides como a cocana so bem conhecidos estimulantes do sistema nervoso central, e seu efeito sobre o BBB tem sido estudado extensivamente. Infelizmente, pouco explorada para a entrega da droga, ele realmente relaxa tight junctions e induz a migrao de leuccitos. Por exemplo, Liu et al. relataram maior permeabilidade BBB e actividade farmacolgica do receptor agonista opiide endgeno, endomorphin (EM) -1 [ 68 ]. Uma srie de EM-1 anlogos foram testados, por exemplo, cationization Nterminal, C-terminal halogenao-cloro, e de aminocidos no naturais (D-Ala, Sar, e D-Pro-Gly) substituies na posio 2. Eles descobriram que, em comparao com o EM-1, os quatro D-Ala-contendo tetrapptidos eo cloro-halogenados pentapeptide D-Pro-Gly contendo provocou significativa e prolongada analgesia central mediada sobre a administrao subcutnea. Este fato pode ser interpretado como peptdeos mais alcanar o sistema nervoso central, trazendo assim maior efeito analgsico. Eles tambm relataram que o guanidino-[D-Ala2, p-Cl-Phe4] EM-1 mostrou analgesia trs vezes mais do que o peptdeo pai aps a injeo intra ventricular-cerebral. Adsoro-transporte mediado transporte (AME) com base tem sido explorado para facilitar a entrega do gene em tumores cerebrais. Lu et al., Por exemplo, incorporou plasmdeo pORF-hTRAIL (PDNA) em catinicos albumina conjugada NPs PEGylated (CBSA-NP) para avaliar a eficcia do CBSA-NP-hTRAIL como um vetor no viral para terapia gnica de gliomas [ 86 ]. Eles observaram que 30 minutos aps a administrao intravenosa do CBSA-NP-hTRAIL de camundongos BALB / c rolamento IC C6 gliomas. Estes co-localizada com glicoprotenas NPs no crebro e da microvasculatura tumor. E, mais importante, as clulas acumuladas nas clulas tumorais. Alm disso, eles relataram a apoptose de clulas tumorais do crebro in vivo e retardou significativamente o crescimento do tumor. Os resultados acima sugerem adsoro-transporte mediado um caminho muito promissor da droga e do gene de entrega em todo BBB para distrbios do SNC. Mais investigao necessria para explorar outros stios aninicos na superfcie BEC que pode ser usada para projetar estratgias eficientes para entrega usando sistemas nanocarreador atravs de adsoro-transporte mediado. Apesar de possuir uma menor afinidade do que RME, AME oferece uma maior capacidade de endocitose mediada pelo receptor. Como um campo por conta prpria, a entrega de nano-drogas requer funcionalizao adequada, profundo conhecimento da gama de possveis rotas de e para o sistema nervoso central, bem como maneiras de verificar se as drogas e nanocarriers chegar ao seu destino final. Passamos a analisar algumas das tendncias mais interessantes na prestao de funcionalizao e de imagem de nanomateriais.

Sistemas de entrega NP mediada crebro


Antes de iniciar com a funcionalizao dos NPs, importante ter em mente uma srie de propriedades teis que gostaria de ter em qualquer entrega de drogas em todo o BBB. Neste contexto, devido ao seu pequeno tamanho, superfcie personalizvel, solubilidade melhorada, entrega de drogas especficas e multifuncionalidade, NPs surgiram como potenciais portadores de entrega de drogas para os tecidos por todo o corpo [ 89 ]. No entanto, passando o BBB particularmente difcil. O projeto adequado de tal engenharia "nanocarriers 'se torna muito importante na transversing as membranas impermeveis para facilitar a entrega da droga. Ao mesmo tempo, tambm necessrio para manter a estabilidade do frmaco e assegurar que a degradao precoce de drogas do nanocarriers no ter lugar.

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Portanto, para os medicamentos a serem entregues com xito para o seu alvo, muitos fatores, tais como seu tamanho, biocompatibilidade, a afinidade alvo especfico, evaso de sistemas reticuloendotelial, estabilidade no sangue, ou a capacidade de facilitar a liberao de drogas controlada precisam ser considerados durante a fabricao dos NPs . Condies ideais, ou lista de desejos, de qualquer droga so difceis de atender, simultaneamente. Como para nanocarriers para servir como bons candidatos para entrega de drogas em todo o BBB pode ser resumido da seguinte forma [ 90 , 28 ]: dimetro de partcula inferior a 100 nanmetros; no-txico, biodegradvel e biocompatvel; estvel no sangue (ou seja, no opsonisation por protenas); BBB-alvo (ou seja, o uso de superfcie celular, ligantes e endocitose mediada por receptor); nenhuma ativao de neutrfilos, no-inflamatria; sem agregao plaquetria; evitar os sistemas reticuloendotelial; Tempo de circulao prolongado; escalvel e de baixo custo em relao ao processo de fabricao; passveis de pequenas molculas, peptdeos, protenas ou cidos nuclicos; liberao da droga controlada ou deve apresentar modulao de perfis de liberao da droga. A partir de materiais perspectiva da cincia, o projeto de nanocarriers se torna mais complicado quando se trata de entrega de drogas para o crebro por causa de suas caractersticas imunologicamente privilegiado que restringe a entrada de compostos mais farmacuticas em todo o BBB. Como tal, a aplicabilidade da nanotecnologia no CNS entrega da droga tem sido grosseiramente limitado e isso pode ser atribudo escassez de estratgias que podem permitir a entrega localizada e controlada de drogas em todo o BBB para o site desejado de leso ou prejuzo.

Funcionalizao e especificidade de NPs


Um dos desafios mais importantes da nano-diagnsticos e entrega da droga a funcionalizao de NPs. Em primeiro lugar, precisamos desenvolver estratgias eficazes de conjugao para combinar, de uma maneira altamente controlada, biomolculas especficas para a superfcie de NPs. Figura 4 mostra um exemplo de um NP, PEGylated multicamadas (polietileno glicol, PEG, uma escolha popular para nanocarriers biocompatveis.

Figura 4 Representao esquemtica de um NP multifuncional para diagnstico e entrega da droga. Polietileno glicol (PEG) copolmeros so um dos veculos mais populares para a entrega da droga. O PN pode ser funcionalizada com adequados marcadores fluorescentes, os anticorpos (mais ...)

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Algumas das biomolculas candidato mais proeminentes so peptdeos clula penetrante (CPP), tais como vetores SynB, de Penetrao e Tat que facilitam a entrega intracelular melhorada [ 91 - 95 ], corantes fluorescentes (rodamina, alexa, Cy5.5), marcadores tumorais para o crebro e agentes gene teraputico para a terapia gentica, como siRNA [ 96 - 101 ]. Figura 5 mostram dois tipos de modelos de tumor mouse, modelo de camundongo ou seja Xenoenxerto e geneticamente modificadas (GEMM) [ 102 ].

Figura 5 O modelo do rato Xenoenxerto e geneticamente modificadas (GEMM). Em modelos de ratos Xenoenxerto, as clulas cancerosas so geralmente administrado por via subcutnea em ratos imunodeficientes. Oncogenes no GEMM so ativados e / ou genes supressores de tumores (ETG) so inativados (mais ...)

Funcionalizao em si requer um profundo conhecimento do rgo-alvo e os seus mecanismos de transporte. O BBB tem vrias molculas de transporte que pode, potencialmente, aumentar a eficincia e cintica de nanocarriers para crebros [ 103 ], tais como, fatores de crescimento (fator de crescimento epidrmico por exemplo, [ 58 ], fator de crescimento vascular endotelial [ 104 ], fator de crescimento bsico de fibroblastos [ 105 ], insulin-like fatores de crescimento (IGF-I e-II) [ 106 ]), biotina protenas de ligao (avidina, estreptavidina ou neutravidin) [ 107 ] insulina [ 59 , 69 ], albumina [ 108 - 110 ], leptina [ 111 , 112 ], a lactoferrina [ 103 , 113 ], o ferro de ligao s protenas p97 (melanotransferrin) [ 114 ], transferrina [ 68 , 115 ] e Angiopep-2 [ 84 ]. Alguns agentes desempenham um papel crucial no aumento da permeabilidade da nanossondas atravs BBB [ 116 - 132 ]. A lista de agentes / doena e seus efeitos sobre BBB esto resumidos na Tabela 1 .

Tabela 1 Efeito do agente diferente (s) / estado (s) no BBB

Alm disso, alterando a superfcie da NPs polimricos em revesti-los com diferentes surfactantes hidroflico, como polissorbato 80 (Tween 80) ou polissorbatos outro com 20 unidades de polioxietileno, revestimentos biocompatveis de no-viral sistemas de entrega de gene por exemplo, poli etileno glicol (PEG ) de fixao para entrega siRNA mostram vantagem significativa no crebro de segmentao [ 98 ].

NPs para a entrega da droga: Necessidade de surfactantes para BBB transporte


Devido sua alta especificidade, NP fornece uma plataforma ideal para o transporte de drogas em todo o BBB. O estado atual de algumas plataformas de drogas NP entrega e as drogas encapsuladas correspondente est resumida na Tabela 2 . Todas as entradas se referem a experimentos in vivo.

Tabela 2 Sistemas de droga NP baseada entrega: uma lista de plataformas NP conjugados para entrega em todo o BBB

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NP mediada por transporte de drogas para o crebro depende fortemente do tipo de surfactante. Em Kreuter e laboratrios de Schroeder, 12 diferentes surfactantes foram revestidas na superfcie de poli (butylcyanoacrylate) (PBCA) NPs foram injetados por via intravenosa em camundongos para avaliar a influncia do surfactante sobre os efeitos analgsico. Os autores relataram que apenas os NPs com polissorbato 20, 40, 60 e 80 revestimentos produzidos efeito significativo eo efeito mximo foi observado para o rolamento NPs PBCA revestimento polissorbato 80 [ 133 - 136 ]. PBCA NPs revestidas com tensoativos tm sido usados com sucesso na entrega do nmero de medicamentos em todo o BBB [ 137 , 138 ], incluindo os peptdeos (dalargin hexapeptide eo kytorphin dipeptdeo), anti-tumoral doxorrubicina antibitico (DOX), loperamida, o NMDA antagonista dos receptores MRZ 2 / 576, e tubocurarina [ 137 142 ]. Calvo et al. empregada uma nova estratgia usando polycyanoacrylate PEGylated, NPs (PEG PHDCA) como vetor para a entrega de drogas em modelo experimental de doena de pron [ 143 ]. O trabalho mostrou que as partculas PEG PHDCA produziu uma maior captao pelo bao eo crebro que so ambos os tecidos alvo de PrPres (uma isoforma anormal, que caracterizada pelo acmulo do hospedeiro protena codificada Prion (PrP) no crebro de doenas causadas por prons experimental camundongos) em comparao com a PN no peguilado. Wilson et al. ter usado NPs polimricos para a entrega da droga de drogas anti-doena de Alzheimer, tais como tacrina ea rivastigmina no crebro de ratos [ 144 , 145 ]. Toxicidade de conjugados de drogas nanocarriers sempre foi uma preocupao. Gelperina et al. [ 139 ] analisaram a toxicidade da DOX ligado ao polissorbato 80 NPs revestido PBCA em ratos sadios e ratos com glioblastoma intracraniana. Ausncia de mortalidade induzida por drogas ocorreu com uma dose de 3 1,5 mg / kg da formulao NPs DOX nos dias 2, 5, 8, aps o implante do tumor. Eles concluram que a toxicidade do DOX obrigado a NPs foi semelhante, ou ainda menor, do que a DOX livre. Outros estudos teve como objetivo investigar o perfil toxicolgico de doxorrubicina obrigado a NPs empregando diferentes regimes posolgicos correlaciona-se com os resultados deste estudo [ 146 ]. Com base nas constataes acima, Pereverzeva et al. hiptese de que a menor toxicidade da formulao de nanopartculas pode ser devido biodistribuio alterada do frmaco mediadas pela NPs [ 146 ]. Wang et al. aplicado um polissorbato-80 nica de 1% revestido gemcitabina PBCA NPs (GCTB-PBCA-NPs) para investigar seus efeitos inibitrios nas clulas C6 de glioma in vitro e in vivo com ratos Sprague Dawley [ 147 ]. Eles observaram um aumento significativo no tempo de sobrevivncia dos ratos injetados com a formulao em comparao com o controle salina (P <0,05). Em uma abordagem interessante, Voc et al. [ 148 ] investigaram feedback regulado entrega paclitaxel, utilizando pH-sensveis poli (N, N-dimetilaminoetilo metacrilato (DMAEMA) / 2-hidroxietil metacrilato (HEMA)) NPs para a liberao de paclitaxel desencadeada dentro de um microambiente do tumor. Impulsionado pelo fato de que os tumores apresentam uma menor pH extracelular que os tecidos normais,

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os autores descobriram que a liberao de paclitaxel DMAEMA / HEMA partculas podem ser activamente desencadeada por pequenos, as mudanas fisiolgicas no pH (0,2-0,6 dentro de unidades de pH). Parece ser uma maneira promissora para facilitar a entrega da droga, regulamentando o microambiente do tumor. Mais estudos so necessrios para explorar, assim, outros fatores dentro microambiente do tumor, que pode ser explorado para permitir liberao controlada de drogas em tumores cerebrais.

Entrega de drogas para o crebro usando NPs Lipid


Lipossomas e estruturas lipdicas relacionadas tm sido utilizados para o envio da droga. NPs lipdico, no entanto, so sistema de transporte alternativos s tradicionais operadoras coloidal, como emulses, lipossomas e partculas polimricas. Estes portadores romance tm sido empregadas para fins de tumor cerebral segmentao e revistas [ 76 ]. NPs com base em lipdios slidos vm em diferentes tipos, tais como "NPs lipdica slida" (SLN), "carreadores lipdicos nanoestruturados" (NLC) e "conjugado droga lipdicas" (LDC) [ 149 , 150 ]. O avano nas estratgias de conjugao avanados tm ainda levou ao surgimento das formas mais recentes do SLN, como polmero de lipdios NPs hbrido, carreadores lipdicos nanoestruturados e de longa circulao SLN [ 151 ]. Devido s suas caractersticas fsicoqumicas, LS foram muito bem sucedidos em relao ao NPs polimricos devido menor citotoxicidade, maior capacidade de carga de drogas, e melhor escalabilidade de produo [ 152 ]. Em 2002, Olbrich et al. relatados, pela primeira vez, o uso de NPs 80 LDC-polissorbato para entrega crebro de diminazeno para tratar a segunda fase da tripanossomase humana Africano (HAT) [ 153 ]. Eles obtiveram NPs com uma carga de drogas muito elevado de 33% (w / w), apesar da diminazenediaceturate droga altamente solvel em gua. Eles concluram que, transformando solvel em gua drogas hidroflicas em LDC, tem NPs prolongada liberao de drogas e de direcionamento para sites especficos por injeco intravenosa. Em um outro estudo publicado logo depois, Wang et al. sintetizado 3 ', 5'-dioctanoyl-5-fluoro-2'-deoxiuridina (DO-FUdR) e incorporou-NPs lipdica slida (DO-FUdR-SLN) por uma tcnica de ultra-som em camada fina, a fim de entregar a droga 5 -fluoro-2 '-deoxiuridina (FUdR) para o crebro. Com o tamanho mdio de partcula de 76 nm, o carregamento de drogas de 29,02% e eficincia de aprisionamento de 96,62%, DO-FUdR-SLN mostrou-se muito eficiente na segmentao no crebro vivo [ 154 ]. Mais recentemente, Kuo et al. avaliou a permeabilidade do anti-vrus da imunodeficincia humana (HIV) os agentes, incluindo estavudina (D4T), delavirdina (DLV) e saquinavir (SQV), atravs de um modelo in vitro de BBB e incorpor-las com PBCA NPs, metilmetacrilato sulfopropylmethacrylate (MMA -SPM) NPs, e LS. Os resultados experimentais revelaram uma maior permeabilidade BBB [ 155 ]. Seu trabalho sugere que o PBCA, MMA-SPM, e LS parece promissor para a entrega da droga e aplicaes clnicas em neuro-AIDS.

Alternativas de rotas para entrega de drogas para o crebro


Nenhuma reviso de entrega de drogas em todo BBB completa sem olhar para o quadro geral de vias de administrao. A administrao da droga direto para a regio do crebro, indolor e seguro, vai definitivamente melhorar o cenrio. No entanto, na administrao intravenosa Entretanto a escolha mais popular em estudos clnicos. Algumas abordagens, no entanto, que vm ganhando considervel ateno, como a via oral, inalao ou instilao intra-traqueal (IT), a entrega da droga intranasal, conveco avanada difuso e sistemas de distribuio intratecal / intraventricular de drogas, alm dos modos convencionais, como por via intravenosa administrao. Portanto, a via de administrao de NPs torna-se um critrio importante de considerao, de modo a superar as barreiras fisiolgicas do crebro e para alcanar as concentraes de medicamentos de alto nele [ 58 , 156 - 161 ].

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Curiosamente, Semmler-Behnke et al. tm relatado recentemente a captao de 1,4 e 18 nm de ouro NPs em rgos-alvo secundrios como o crebro aps a aplicao intra-traqueal ou intravenosa [ 158 ]. Alm disso, Wang et al. utilizado fluorescncia marcado albumina srica bovina (FBSA) carregada em biodegradvel poli (cido lctico-co-gliclico) (PLGA) para administrao intra da linhagem de clulas gliais fator neurotrfico derivado (GDNF), aps leso da medula espinhal contundentes (SIC) e no Estudo in vitro [ 162 ]. PLGA-FBSA NPs foram bem absorvidos pelos neurnios e clulas gliais, indicando que PLGA como nanovehicle considervel para a entrega de polipeptdeo neuroprotetor em lesados medulares. Alm disso, a administrao local de PLGA-GDNF efetivamente preservada fibras neuronais e levou recuperao traseiras membro locomotor em ratos com leso medular. A pesquisa abriu uma nova rota de administrao nanocarreador pela administrao intra. Dois modos diferentes de administrao de NP em modelos de tumor de crebro de camundongos so mostrados na Figura 5 . Uma vez administrado o NPs, eles chegam ao local do tumor, e localiz-lo. Uma vez que eles cruzam o BBB, os ligantes especficos ou peptdeos se apegue aos marcadores de superfcie especficos expressos em tumores. Assim, por NPs funcionalizao com corantes fluorescentes poderia fornecer naturalmente em imagem vivo dos eventos em curso biolgico durante a administrao de drogas, assim pode agir como etiquetas potencial diagnstico para a deteco precoce e localizao de tumores cerebrais.

In vivo farmacocintica, biodistribuio e segurana do NP sistema mediado de entrega de drogas


Dentro das exigncias de tamanho e carga de efetivamente entregar drogas atravs de sistemas de transporte NP, h outros desafios que necessitam de maior ateno. Embora, grande parte do trabalho tem sido focado para a entrega da droga com NPs, relativamente poucos estudos tm-se centrado na interao de NPs e seus hospedeiros em termos de biodistribuio, a acumulao de rgos de degradao, e / ou de toxicologia, como possveis danos de estruturas celulares ou estrangeiras inflamatria efeitos corpo. Nanomedicina pode encontrar-se numa encruzilhada. Pode no ser sbio para ignorar possveis efeitos adversos ou toxicidade de nanocarriers [ 4 , 8 , 163 - 165 ]. At recentemente, nenhuma iniciativa pan-europeia foi abordar essas preocupaes. Digno de nota, a Comisso Europeia estabeleceu o registo, avaliao, autorizao e restrio de substncias qumicas (REACH), que fornecem regulamentao de segurana sobre as substncias. Alm disso, Borm et al. tm amplamente analisados os riscos potenciais do uso de NPs, em um relatrio de reviso encomendados pelo Centro Europeu de Ecotoxicologia e Toxicologia de Produtos Qumicos (ECETOC) [ 166 ]. Esperamos comisses semelhantes em todo o mundo logo. Entrega Nanodrug visto em sua infncia, e as obras so na sua maioria com foco em aspectos particulares ao invs de abordagens holsticas, por exemplo, ADME ou DMPK. Protocolos de pesquisa j consolidados, como a absoro, distribuio, metabolismo e eliminao (ADME), e drogas metabolismo e farmacocintica (DMPK) vai certamente ser parte da pesquisa nanodrug entrega no futuro prximo [ 167 ]. No lado de distribuio, por exemplo, Kreyling et al. ter estudado extensivamente cintica translocao e dependncia de tamanho de partcula de NPs [ 77 , 164 , 168 - 170 ]. Em geral, NPs menores demonstram uma cintica translocao superior. Mas, por causa de seu tamanho pequeno poderia sobre os efeitos toxicolgicos causar outro lado, ver uma reviso por Oberdrster [ 171 ]. tudo sobre um trade-off entre a potncia de drogas e de vigilncia imunolgica. Por exemplo, NPs de tamanho <100 nm precisam ser utilizadas para contornar clearance de macrfagos nos pulmes [ 172 ]. Alm disso, vrios autores tm

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relatado que as caractersticas intrnsecas de NPs, como relao de aspecto e rea de superfcie, pode ser pr-oxidante e pr-inflamatrias [ 31 , 165 , 173 , 174 ]. Aqui, a superfcie ultra-alta em relao massa, juntamente com o novo, inesperado e muitas vezes de tamanho nanomtrico especficos, as propriedades dos materiais relacionados com raios de curvatura extrema merecem mais ateno [ 175 , 176 ]. Portanto, o uso de biopersistentes base de carbono, por exemplo, os nanotubos de carbono simples ou multi-parede, ou nanocarriers metlicos em nanomedicina discutvel. Esses importantes achados no precisa desanimar esforos genunos no nanodrug entrega, mas a fora do processo de seleo de materiais, formas e tratamentos de superfcie [ 3 , 4 , 8 , 164 ]. Biodegradvel, no-txico multibloco co-polmeros, como os baseados em poli (imagem-lisina), copolister PEG e nanogels (por exemplo, polyethylenimine-PEG) so, portanto, vantajosa. Dependendo de sua funcionalizao, nanocarriers biodegradveis podem tomar uma srie de caminhos dentro dos tecidos. Quais so as trajetrias possveis nanocarriers tomar dentro do crebro? Farmacocintica e excreo so pontos-chave que demanda uma investigao exaustiva. Figura 6 mostra as principais drogas e maneiras nanocarriers tomar dentro do espao extra-celular do crebro. Aps sua libertao, as drogas podem ter mecanismos diferentes e podem ser transportados dentro (e fora) o crebro. Um dos mecanismos o seu transporte por difuso devido ao gradiente de concentrao de drogas, como mostrado na Figura 6 (i), ou podem ser transportados por causa da conveco devida aos gradientes de presso de fluido (ii). Figura 6 (iii, a) mostra a migrao de drogas para o espao ventricular atravs da superfcie pial ou ependimrias. As molculas da droga podem tambm sofrer circulao no mater sub-aracnide ou espaos ventricular (iii, b). Posteriormente, possvel difundir de volta para o interstcio do crebro (iii, c). As molculas da droga podem tambm sofrer de permeao atravs do endotlio (iv, a), seguido pela circulao nos vasos sanguneos cerebrais (iv, b), e, eventualmente, pode voltar a entrar no interstcio cerebral por permeao (iv, c) [ 177 ] .

Figura 6 Destino da droga liberada do 'nanocarreador "sistemas no crebro. As principais drogas e maneiras nanocarriers tomar dentro do espao extra-celular do crebro. (Adaptado de [ 177 ]).

O caminho exato, drogas e nanocarriers biodegradveis tomar, depende de muitos fatores e sua imagem in vivo , talvez, o prximo marco para entrega nanodrug, como discutido na seo seguinte ..

Para o desenvolvimento da plataforma nanoimaging neurologia


Com o advento da NPs multifuncional, o campo da imagiologia cerebral est encontrando uma mudana drstica na maneira pode-se monitorar eventos a nvel celular e molecular, bem como para acompanhar o desenvolvimento de doenas neurolgicas, cncer etc formaes Um aspecto importante o desenvolvimento de adequado plataformas de imagem que pode ser usado para rastrear esses agentes in vivo. Muitas das modalidades bem estabelecidas, como por emisso de psitrons (PET), emisso de fton nico tomografia computadorizada (SPECT), ressonncia magntica, tomografia computadorizada, bem como uma variedade de abordagens ptico de contraste baseado em imagem, como a imagem de bioluminescncia, tomografia de fluorescncia molecular (FMT), e tomografia optoacoustic, ganharam considervel interesse e aplicabilidade em pesquisas neurolgicas. Na seo seguinte, vamos nos

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concentrar em algumas das tcnicas comumente usadas com uma nfase especial sobre o rpido crescimento ptica e optoacoustic in vivo tcnicas de imagem molecular, bem como algumas tendncias nas abordagens imagem multimodalidade. Para melhor introduzir o leitor no modernas modalidades de luz baseado em imagem, primeiro fornecem uma viso geral de seus princpios bsicos de funcionamento e principais caractersticas de desempenho das tcnicas mais recentes.

Tradicionais de todo o corpo modalidades de imagem


Nos ltimos trs dcadas, X-Ray CT, MRI, PET e tm sido comumente utilizados para visualizao de distribuio e os efeitos teraputicos das drogas. X-Ray CT surgiu como uma importante modalidade de imagem para imagem farmacocintica e monitorizao do tratamento, principalmente com base no rastreamento de alteraes morfolgicas indiretos. Por exemplo, Rabin et al. relataram maior in vivo de imagens da vasculatura, o fgado e dos gnglios linfticos em ratos usando um polmero revestido Bi 2 S formulao NP 3 como um agente da imagem latente CT injetvel [ 178 ]. Maier-Hauff et al. utilizado CT, a fim de monitorar a forma no-invasiva liberao local da droga em um modelo de ablao coelho radiofrequncia (RF) [ 179 ]. No geral, a aplicao de testes de imagem NP baseada em imagens de CT de raios-X pode ter um impacto significativo sobre os cuidados de sade, devido natureza ubqua do CT na prtica clnica, bem como o aumento do uso e desenvolvimento de micro-CT e os sistemas hbridos que combinam com PET e SPECT X-ray CT. Agentes de contraste mais comuns CT so baseados em pequenas molculas iodado, que so realmente eficazes na absoro de raios-X, mas, no entanto, a sua distribuio no-especfica, farmacocintica rpida e baixa sensibilidade tm bastante limitado o seu desempenho segmentao. Com a vantagem de funcional de imagens capacidades, bem como um melhor contraste entre tecidos moles em relao ao CT, MRI surgiu como uma ferramenta na gerao de imagens oncolgicas e de imagem do sistema nervoso doentes [ 180 ]. No entanto, a ressonncia magntica tem sensibilidade relativamente baixa para agentes exgenos, portanto a escolha de abordagens de contraste de suma importncia no campo da in vivo imagens do crebro. Mangans est ganhando importncia como marcador contraste T1 neural para a ressonncia magntica. Nessa funo, ele foi usado para estudar os padres de conectividade tridimensional (3-D) no sistema somatossensorial de ratos in vivo [ 181 ]. Para este fim, NPs magnticas (MNPS) so de considervel interesse como agentes de contraste para ressonncia magntica e transportadores para a entrega da droga [ 182 ]. Superparamagnticas de xido de ferro NPs (SPIONs), agente de contraste paramagntico (gadolnio) ou perfluorcarbonetos j foram estabelecidos como principais intervenientes no acompanhamento individual ou grupos de clulas marcadas dentro dos tecidos-alvo [ 183 ]. Nanoplatforms multifuncional, com base em arquiteturas de protena gaiola carregados com agentes de imagem (fluorforo eo agente de contraste para IRM) em clulas, tambm tm sido desenvolvidos tanto para diagnstico e tratamento especficos [ 184 ]. Ao incluir gadolnio-carregado lipossomas (GDL) com adeno-associado vetores virais (AAV), imagem em tempo real de ressonncia magntica e acompanhamento de conveco-enhanced entrega (CED) de vetores virais para as trs regies diferentes de no-humanos crebro dos primatas (corona radiata , putmen e tlamo) foi alcanada [ 185 ]. Outra tecnologia de imagem no invasivos, a tomografia por emisso de psitrons (PET), permite a visualizao de biodistribuio do emissor de psitrons marcado compostos. PET tem certas vantagens sobre TC e RM, por causa de sua alta sensibilidade. Por exemplo, Ukrami et al. [ 186 ] desenhado rotulados NPs lipdicas para o estudo da distribuio in vivo de encapsulada em lipossomas de

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hemoglobina determinada pelo PET. Plotkin et al. [ 187 ] empregados PET para a segmentao do NPs intra-tumourally injetado magntica em pacientes com glioblastoma. De fato, desde a sua introduo no final dos anos 70, o PET tornou-se uma modalidade de imagem poderosa com a capacidade para a deteco altamente sensvel de traadores molecular e atualmente utilizado no diagnstico, monitorizao da teraputica, e expresso de genes de imagem usando genes reprter diversas e sondas. No entanto, altos custos e outras complicaes associadas com PET e SPECT equipamentos limitar a sua aplicabilidade. Alm disso, as imagens obtidas por estas tcnicas tm resoluo espacial pobres e, portanto, a identificao precisa das regies de absoro difcil de conseguir. Em resumo, os altos custos, baixa sensibilidade e / ou baixa resoluo espacial associada ao existentes bem aceita modalidades de imagem clnica promovida a busca de novas abordagens na visualizao do crebro vivo de metas nanocarriers, tais como mtodos baseados na altamente sensvel e especfico ptico de contraste.

Imagem ptica
Imagem com a luz tem vantagens nicas associadas com simplicidade, baixo custo e tamanho reduzido do equipamento. Comprimentos de onda visvel e infravermelho prximo oferecem muitos mecanismos de sondagem e contraste altamente especfico no abordagens disponveis para outras modalidades. Estes podem ser usados para a variedade de interrogatrios, a partir de informaes funcionais intrnsecas de oxigenao do sangue para deteco molecular [ 188 ]. A radiao luminosa no-ionizante, e, portanto, razovel doses podem ser repetidamente empregadas sem prejuzo ao animal ou do paciente. Mtodos ptica de contraste de oferecer o potencial de se diferenciar entre os tecidos moles, devido a seus espectros distintos de absoro de luz de outra forma indistinguvel usando outras modalidades. Alm disso, a absoro especfica por cromforos naturais (tais como oxi-hemoglobina) permite que as informaes funcionais a serem obtidos. O uso de extrinsecamente-administrado "selecionvel" e "tumorseletiva" fluorescentes avanos pticos agentes ainda mais as possibilidades de aplicao, permitindo a visualizao de outro modo invisvel processos celulares e sub-celular [ 189 - 191 ]. Durante a ltima dcada, um grande nmero de produtos comercialmente disponveis sondas fluorescentes e marcadores esto cada vez mais a ser oferecido, de no-especfica corantes fluorescentes e protenas fluorescentes para photoproteins alvo ou ativvel e fluorognico-substrato sensvel fluorocromos para permitir que um campo altamente potente para imagiologia biolgica . At agora, esses mecanismos foram comprovados contraste eficiente em um nmero de aplicaes clnicas e pequenos animais, incluindo sondagem da hemodinmica tecido [ 192 , 193 ], perfil de expresso gnica [ 194 ], a deteco de protease aumento da regulao associadas com o crescimento do cncer e inflamao [ 195 , 196 ] monitoramento contnuo da eficcia de tratamentos anti-cncer e outras drogas teraputicas [ 197 ]. Uma vez que muitas das sondas so desenvolvidas para fluorescncia na janela do infravermelho prximo (NIR) tico, onde a absoro ptica muito baixa para que a luz pode penetrar profundamente, imagens de fluorescncia foi traduzido com sucesso a partir de um nvel de microscopia para toda imagem de animais de pequeno e corpo clnicas [ 198 , 199 ]. A combinao de tais sondas com imagem ptica pode resultar em uma tecnologia exclusiva e altamente sensvel para a imagem in vivo e em tempo real dos padres de expresso de vrias enzimas, que so crucialmente envolvida na formao de tumores e metstases. Um bom exemplo so vrias linhas de clulas cancergenas da mama que foram identificados para o excesso de expressar enzimas especficas, tais como metaloproteinases de matriz [ 200 ], que no so mais expressa em clulas normais.

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Apesar destas vantagens, imagem ptica severamente limitada pelo espalhamento: tecidos grossos e absorvem a luz difusa e reduzir significativamente a resoluo capacidades, a penetrao eo total fidelidade de imagem [ 201 ]. Mesmo state-of-the-art microscopia multifotnica [ 202 ] geralmente limitada a imagem superficial at uma profundidade de 0,5-1 mm na maioria dos tecidos vivos. Esforos recentes para embries imagem inteira, por exemplo, necessrios espcime naturalmente transparentes ou tratamento qumico especial para limpar-los de disperso, que s adequado para ps-mortem de imagem. Algumas outras abordagens macroscpicas fotogrfica como epi-fluorescncia sofrem de limitaes semelhantes difuso de luz e, portanto, tm profundidade de penetrao baixa, habilidades quantificao falta e, em geral no pode exatamente dar profundidade e informaes de tamanho [ 203 ]. No entanto, alguns difusa ptico tomografia (DOT) mtodos foram desenvolvidos que podem fornecer imagens volumtricas de contraste ptico no crebro humano inteiro [ 204 ] com aplicaes que vo desde tempo real funcional neuro-imagem para a deteco de hematomas. a sua forma mais avanada, a fluorescncia mediada por tomografia molecular (FMT) ilumina a amostra sob investigao em mltiplas projees e utiliza modelos matemticos de propagao de ftons em tecidos para reconstruir o contraste de imagem base em trs dimenses, com base na distribuio de sondas moleculares fluorescentes ou fluorescentes protenas [ 195 - 197 , 205 ]. Vrias implementaes diferentes, desenvolvidas ao longo dos ltimos anos, tm sido usadas com sucesso para tridimensionalmente imagem bio-distribuio de fluorocromos em animais inteiros, e determinar caminhos moleculares de cncer, doenas cardiovasculares e neurodegenerativas, oferecendo imagens quantitativas. Tomografia de corpo inteiro de fluorescncia de pequenos animais funciona otimamente na regio prxima-IR, onde a atenuao inferior tecido permite a penetrao de ftons ao longo de vrios centmetros [ 206 ], mas oferece resoluo espacial baixa (por exemplo, na ordem de 1 mm no caso de todo corpo-imagem dos camundongos). Figura 7a d um esquema geral de state-of-the-art scanner FMT de espao livre no vivo das imagens tomogrficas de pequenos animais [ 207 ].

Figura 7 Resumo das diferentes tcnicas de diagnstico ptico. (A) Esquema de espao livre de 360 graus projeo FMT imagem do sistema (Reproduzido com permisso dos [ 207 ]). (B) (g) Neste estudo, 2 10 5 clulas (9L ou HT1080) foram implantados estereotaxicamente (mais ...)

Sistemas FMT foram at agora utilizado com sucesso em estudos de imagem molecular da doena de crebro. Em um dos estudos [ 24 ], usando infravermelho prximo fluorescentes beacons molecular e tcnicas de inverso que levem em conta a natureza difusa da propagao de ftons em tecido, tridimensional nas imagens in vivo da atividade da protease em gliomas orthopic foram obtidos. Neste estudo, 2 10 5 clulas (9L ou HT1080) foram implantados em estereotaxicamente hemisfrios cerebrais unilateral de ratos nude. Animais foram, ento, por via intravenosa, injetados com a catepsina-B de imagens da sonda (2 nmol Cy 5,5 por animal). Os experimentos apresentados a capacidade de FMT para tridimensionalmente e quantitativamente resolver fluorocromos em tecidos profundos e siga a sua resposta ao longo do tempo (Figuras 7b e 7c ).

Multimodalidade e imagens hbridas baseadas em ptica de contraste de

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Algumas das complicaes de imageamento ptico com resoluo espacial associada pobre e falta de referncia anatmica pode eventualmente ser mitigada por um casamento entre no-invasivos de imagem ptica molecular e outras modalidades de alta resoluo anatmica de imagem, como ressonncia magntica, ou X-Ray CT. A combinao ltimo foi recentemente utilizados para estudar a progresso da doena de Alzheimer in vivo utilizando um corante fluorescente oxazine quantificar-amilide [beta] placas em um modelo murino transgnico [ 208 ]. Os autores relataram a localizao de sinal muito precisas e correlao de resultados in vivo de imagens ex vivo do crebro extirpado (Figura 7d ), enfatizando assim que a FMT no s uma ferramenta potencial para o estudo in vivo funes molecular, mas pode tambm fornecem mapeamento preciso dessas funes em alta resoluo anatomia animal, simultaneamente fornecida pelo X-Ray CT (Figura 7g ). Alm disso, as informaes CT foi usada para construir um modelo mais preciso em frente no processo de reconstruo de imagem FMT, que tambm melhorou a resoluo espacial e quantificao do desempenho FMT, como pode ser observado na Figura 7f que foi reconstruda usando informao prvia estrutural (priores ) de CT em relao Figura 7e feita sem priores imagem. Outro estudo de imagem multimodal foi demonstrado por McCann et al. onde FMT e RM foram combinados para estudar a estrutura e funo dos pequenos roedores [ 209 ]. Imagens tridimensionais multimodal foram fundidas para fornecer um modelo volumtrico de crebros de camundongos vivos. Curiosamente, esta abordagem permite a monitorizao contnua da morfologia do tumor, progresso e atividade da protease. O principal desafio para imagem ptica difusa de tecidos a degradao da resoluo espacial, que sempre trocado por penetrao. Como o tamanho do objeto fotografado cresce, resoluo de imagem deteriora-se rapidamente [ 210 ]. Portanto, possvel realizar a tomografia ptica, por exemplo, FMT, por meio de ratos inteiro com alta sensibilidade, mas baixa resoluo de cerca de 1 mm ou pior [ 188 , 211 ]. Tomografia (ou fotoacstica) Optoacoustic uma modalidade de imagem alternativa hbrida que demonstrou recentemente visualizao de alta resoluo sem precedentes de ptica de contraste de profunda nos tecidos de animais de pequeno porte [ 25 , 212 , 213 ]. Optoacoustic imagem depende de deteco de sinais ultra-snicos induzida pela absoro da luz pulsada, assim, o contraste de alta absoro ptica pode ser simultaneamente combinadas com boa resoluo espacial de ultra-som, no limitada por espalhamento de luz no tecido. A amplitude das ondas de ultra-som gerado banda larga reflete locais propriedades de absoro ptica de tecido. Ao contrrio da imagem ptica clssica, a resoluo espacial aqui no determinado nem limitado por difuso da luz, portanto, tais performances no podem ser alcanados por qualquer outra tecnologia de imagem ptico desenvolvido at agora. Originalmente, a imagem optoacoustic de tecidos alvo contraste de tecidos endgenos, principalmente a resoluo de oxi-hemoglobina e desoxi-e diferentes estruturas vasculares. Wang et al. resoluo de imagem demonstrou alta da anatomia vascular no crebro do rato com a capacidade de visualizar, com alta resoluo espacial, parmetros funcionais, os nveis de oxigenao do sangue, por exemplo, no fundo de um crebro intacto vida mouse [ 212 ]. Bem como o ultra-som, optoacoustics pode formar imagens em tempo real, atualmente em 2D, mas tambm potencialmente em 3D [ 214 ]. Desta forma, ele pode ser usado para o rastreamento em tempo real de fenmenos dinmicos, como o rpido alteraes hemodinmicas [ 215 ], bio-distribuio de agentes de diagnstico ou farmacocintica. No entanto, recentemente bom contraste tambm foi obtido a partir de outros tecidos biolgicos que no contm hemoglobina, como a gordura, ossos e outras estruturas internas [ 216 ]. O mtodo foi utilizado at agora para a visualizao de alta resoluo de corpo inteiro de vrios organismos modelo difusivo opticamente cujos tamanhos podem variar de sub-milmetro at uma faixa centmetros, por exemplo, insetos, vermes, peixes e pequenos mamferos [ 25 , 216 , 217 ]. No entanto, desde optoacoustics j era aplicado com

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sucesso em imagens do crebro em primatas [ 218 ] e imagem da mama inteira em seres humanos [ 219 ], selecionados implementaes clnica tambm esto previstas. Vantajosamente, resoluo espacial em optoacoustics pode ser mantido relativamente alta (entre 20-200 mm) para a faixa de penetrao inteira de vrios milmetros a centmetros de tecido. Alm de oferecer contraste de tecidos ricos intrnseco, imagem optoacoustic tambm pode ser usado para visualizar exgenos marcadores moleculares e funcionais. Naturalmente, quase todos os materiais na natureza absorver a luz, portanto, pode tornar-se potenciais candidatos para a prestao de contraste em imagem optoacoustic. Para imagens de alto contraste, de especial interesse so compostos tendo alta de extino molar (absoro). Vrios agentes foram dedicados explorado at agora para o contraste reforo da optoacoustics. NPs de ouro de vrios formatos (nanorods, nanocages, nanoshells) [ 220 ], foram mostrados para aumentar sinais optoacoustic in vivo. Nanotubos de carbono de parede nica (SWNT) fornecem um excelente contraste de optoacoustics e, quando conjugado com peptdeos ou outros compostos especficos de segmentao, pode ser usado como contraste molecular [ 221 ]. Claramente, muitos outros agentes de contraste dedicada poderiam ser desenvolvidos para aplicaes de imagem optoacoustic. No entanto, estudos adicionais so necessrios para tratar uma variedade de eficincia, capacidade de penetrao BBB, dosagem, segurana e preocupaes toxicidade associada com os novos agentes de contraste. Em vez disso, muitos amplamente adotado agentes de contraste ptico, como fluorocromos, pode ser facilmente utilizado pela aplicao de tomografia optoacoustic multiespectrais (MSOT) [ 25 ]. Ele usa iluminao pulsada em mltiplos comprimentos de onda, a fim de identificar molculas espectralmente reprter com distintas assinaturas espectrais, tais como fluorocromos comum ou cromforos outros dentro da absoro do tecido de fundo. Desta forma, informaes adicionais vrias molecularmente-relevantes contidos no espectro ptico pode, potencialmente, ser resolvidos, como fluorognico cromognico ou bio-marcadores associados com a morfognese de expresso gnica, ou progresso falecimento. O mtodo capaz de visualizao 3D de alta resoluo de sondas moleculares, como a ptica comum sondas moleculares e protenas fluorescentes, localizada no fundo espalhando tecidos vivos [ 25 , 222 ]. Pode, portanto, ao mesmo tempo fornecer informaes anatmicas, funcionais e moleculares com alta resoluo e capacidade de penetrao. Em concluso, apesar de mtodos de imagem como optoacoustic MSOT esto na sua infncia do ponto de vista tcnico e de aplicao, um campo em rpida expanso nas cincias de imagem que pode superar grandes limitaes de imageamento ptico, mantendo o contraste e as vantagens de sensibilidade [ 223 ]. , portanto, espera-se drasticamente expandir as capacidades da imagem fotnicos no campo da imagem in vivo de marcadores entrega da droga. Naturalmente, cada modalidade de imagem vem com suas vantagens e desvantagens e nenhum outro mtodo pode satisfazer uma gama completa de requisitos para cada aplicao. Tabela 3 resume as caractersticas de desempenho dos principais mtodos de imagem diferentes, relacionados ao seu uso potencial no rastreamento em tempo real de nanocarriers no crebro.

Tabela 3 Desempenho de diferentes modalidades aplicveis a profundidade resolvido imagem (volumtrica) do CNS.

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Discusso e perspectivas futuras


Entrega de drogas em todo o BBB j um dos mais indstria procurados rotas. Muitas doenas do envelhecimento e tumores requerem medicamentos que actuam no sistema nervoso central, e do nmero de pacientes que procuram tratamentos eficientes cada vez maior. Maior expectativa de vida tambm deve coincidir com uma vida melhor de velhice [ 224 ], no entanto, as terapias atuais ficam aqum das expectativas da populao. Caractersticas anatmicas evitar a maioria dos medicamentos a serem entregues para o SNC em todo o BBB. Superando as barreiras fisiolgicas do crebro, concentrao da droga alcanar maior se tornar de fato vivel, o que leva uma intensa busca para rotas alternativas de entrega de drogas. NPs multifuncionais permitem disseminar agentes farmacuticos para o crebro. Analisamos uma srie de vias moleculares endgenos representado por fatores de crescimento, insulina e transferrina por exemplo, que quando aproveitado, pode aumentar a eficincia e cintica de nanocarriers em todo o BBB. Nanocarriers multifuncional ou sua combinao com outras drogas ir conduzir a busca de reas especficas no crebro e, assim, melhorar terapias. Nanomedicina ainda tem que deixar sua marca em estudos clnicos, e acreditamos que, portanto, que a experincia acumulada no campo atingiu a sua massa crtica. Aqui, revisamos parte deste progresso emocionante e avanos da pesquisa no contexto da entrega da droga e em imagens in vivo de NPs multifuncionais. Aqueles nanocarriers pode realmente ser funcionalizados com drogas, bem como substncias fluorescentes, portanto, seu diagnstico e teraputico potencial enorme. Imagem da atividade e funo molecular est na fronteira dos esforos de investigao em curso para detectar e estudar uma variedade de doenas, como cncer, de uma forma menos invasiva. Uma variedade de tcnicas de imagem foi revisto. Descrevemos tcnicas bem estabelecidas imagens radiolgicas e destacou a recente evoluo no ptico de imagem molecular abordagens que exploram intrnseca e exgenos bio-marcadores para in vivo perfil de expresso gnica e visualizao de diferentes vias moleculares. Imagens de contraste ptico pode fornecer tanto alta sensibilidade e especificidade, pois os sinais de fundo pode efetivamente ser suprimida usando inteligentes bio-marcadores, por exemplo, enzima-ativada sondas de fluorescncia. A combinao adequada de tcnicas pticas com tcnicas convencionais, como TC e RM pode definitivamente melhorar as maneiras se pode monitorar quantitativamente estrutura, funo e vias moleculares, as caractersticas de doenas neurolgicas. Alm disso, recentes avanos em tecnologias optoacoustic realizar uma grande promessa de superar a disperso relacionados com limitaes de imagem ptica, eventualmente, mudar o paradigma de todo o corpo de imagem molecular para o desempenho de alta resoluo em tempo real. Para uma abordagem nanomedicina sucesso, os trs elementos (funcionalizao, segmentao e imagens) tm de ser desenvolvidas. O interesse no BBB tem crescido constantemente nos ltimos anos,

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como pode ser visto a partir de mais de 5000 papis listados em PubMed. A partir da vasta literatura que se concentrar no inter-relaes entre funcionalizao, segmentao e de imagem; cada uma dessas questes merece revises abrangentes por conta prpria. Sua combinao adequada pode aumentar dramaticamente a resoluo espacial e temporal, facilitando assim uma maneira nica de manter o controle sobre a progresso da doena, bem como sobre as alteraes histolgicas nos tecidos alvo. Nanodrug entrega e multimodal de imagens poderia, em princpio, tratar e monitorar o status de tumor, aumentando assim a probabilidade do paciente de sobrevivncia. A traduo de NPs em uso clnico para fins teraputicos e aplicaes de diagnstico parece promissor no meio da evoluo recente. O campo de nanopharmaceuticals uma rea emergente de interesse medicinal grande [ 225 ], que visa o desenvolvimento de novas nanopartculas de engenharia para aplicaes farmacuticas e mostram a grande promessa com variada gama de aplicaes, tais como vacinao em terapia celular e terapia gnica [ 226 ]. Por exemplo, as drogas de nanopartculas com base ganhando considervel interesse na indstria farmacutica e j na prtica clnica so doxorrubicina lipossomal e paclitaxel conjugada a albumina [ 227 , 228 ]. Numa fase I de ensaios clnicos em curso na UCSF, Califrnia, paclitaxel albumina estabilizado formulao NP (nab-paclitaxel) est sendo usado no tratamento de cnceres avanados, tais como cncer de bexiga, crebro e tumores do SNC, cncer de mama, etc [ 229 ]. Alm disso, muitas outras NP baseada agentes de diagnstico e teraputica esto em ensaios clnicos [ 230 ] e futuro parece promissor para o campo de rpido crescimento de nano diagnsticos. Alm disso, outras iniciativas so necessrias para aumentar a traduo de formulaes de NP do laboratrio para as clnicas. Nanocarriers multifuncional para o direcionamento de drogas e in vivo de imagem so campos maduros, com brilhantes perspectivas para trazer o to necessrio tratamentos para patologias neurodegenerativas. No entanto, a partir de uma perspectiva mais ampla, nanocarriers carregado com vrias molculas de diagnstico, teraputica ou segmentao pode pavimentar o caminho para conseguir lidar com uma grande variedade de outras doenas. Aplicao de nanocarriers multifuncional uma das principais foras motrizes por trs do nosso interesse renovado no BBB. Alm disso, tem ajudado a compreender os mecanismos que governam as mudanas estruturais e composio em resposta a vrios transportadores naturais BBB, toxinas indesejveis, vrus infecciosos como HIV-1, e molculas potencial BBB interromper. Traduo clnica destes resultados devem ser plenamente exploradas como a introduo de nanomedicina baseada, uma tecnologia de ponta preparada para mudar a forma como a medicina administrada.

Interesses conflitantes
Os autores declaram que no tm interesses conflitantes.

Contribuies dos autores


SB conceituou o manuscrito e escreveu o rascunho. FT, DR e TS contriburam no projeto e conceito do papel. Todos os outros co-autores contriburam na expanso e processo de reviso. Todos os autores contriburam com sua experincia no campo da NP funcionalizao, toxicologia, in vivo de imagens e BBB na concepo e reviso crtica do manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

Agradecimentos

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O primeiro autor gostaria de agradecer o apoio de bolsas do General Deputacin de Aragn (DGA), Espanha. Apoio da Fundao Alem de Pesquisa (DFG) Research Grant RA 1848 / 1 (Daniel Razansky) e (Furong Tian) TI 696/1-1 tambm so reconhecidos.

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