MetodosdeInvestigacaoEpidemiologica SegundaEd

Mtodos de Investigao Epidemiolgica em Doenas Transmissveis
Volume I
Organizao Pan-americana da Sade Fundao Nacional de Sade/Centro Nacional de Epidemiologia
Prefcio
Esta publicao o resultado de um esforo coletivo de vrios grupos de pesquisadores brasileiros para reunir um material que expresse a lgica, o delineamento e a racionalidade da anlise de dados da investigao epidemiolgica em sade pblica e a avaliao de procedimentos diagnsticos e de interveno em doenas transmissveis. uma coletnea de textos, exerccios de anlise estatstica, rotinas de programao (em EPIINFO Verso 6) e roteiros de delineamentos de protocolos extrados de projetos de pesquisa concludos e publicados, para ser utilizado como instruo dirigida em oficinas de trabalho. O escopo do material permite a capacitao de recursos humanos em epidemiologia incluindo tcnicos de programas de controle de doenas transmissveis, e alunos de cursos de ps-graduao sensu latu e sensu stritu. Para um rendimento satisfatrio o usurio dos mdulos dever ter conhecimentos bsicos de epidemiologia, estatstica e uso de computadores. O primeiro volume est dividido em 6 mdulos: Estudos de prevalncia, Avaliao de testes diagnsticos, Estudos de caso-controle, Estudos de coorte, Ensaio clnico, Anlise epidemiolgica - mortalidade e nascidos vivos. O segundo volume corresponde ao Manual do Instrutor que contm todos os procedimentos de anlise e os resultados dos exerccios produzidos pelo programa EPIINFO. O componente estatstico inclui procedimentos de anlise descritiva e analtica, no incluindo, entretanto, mtodos de anlises multivariadas. O material vem acompanhado de um CD contendo: (1) cpias dos artigos cientficos (formato PDF ou DOC) que foram utilizados nos exerccios; (2) bases de dados originais em formato REC; (3) cpia do EPIINFO ver. 6.04d; (4) cpia dos captulos em formato PDF (Acrobat); (5) coletnea de slides dos mdulos em formato PPS. O mdulo Estudo de prevalncia (determinando a freqncia de eventos) discute: (i) um inqurito sorolgico para infeco pelo T. cruzi e (ii) a prevalncia e fatores de risco para o vrus da hepatite B. Avaliao de testes diagnsticos (Avaliando e selecionando o teste diagnstico mais adequado) traz como exemplos: (i) a concordncia de resultados entre leitores de eletrocardiogramas; (ii) a avaliao do diagnstico parasitolgico na malria e (iii) a validao de tcnicas sorolgicas para doena de Chagas. Nos Estudos de caso-controle (identificando fatores de risco para infeco e progresso de doenas) so
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avaliados fatores de risco para infeco chagsica e a efetividade da vacina BCG na hansenase. Para os Estudos de coorte (identificando os efeitos da exposio a fatores de risco), utilizou-se a coorte de homossexuais e bissexuais masculinos HIV negativos e a anlise de um ensaio controlado randomizado do impacto de redes impregnadas com permetrina no coeficiente de mortalidade infantil utilizando pessoas tempo de acompanhamento. Trs exemplos so apresentados para Ensaios clnicos (avaliando a eficcia de medidas de interveno): (i) eficcia da cloroquina na malria por P. falciparum e (ii) eficcia do benzonidazol em crianas com infeco pelo T. cruzi e (iii) eficcia da vacina promastigota de L. major combinada com BCG na leishmaniose cutnea. O potencial de anlise epidemiolgica dos bancos de dados do Sistema de Informao de Mortalidade (SIM) e Nascidos Vivos (SINASC) do Ministrio da Sade (avaliando fatores de risco para morte infantil) exemplificado atravs do delineamento de uma coorte retrospectiva. O contedo terico e adequao dos exerccios foram objeto de avaliao de duas oficinas de trabalho e Curso de Mestrado em Medicina Tropical do Instituto de Patologia Tropical e Sade Pblica da Universidade Federal de Gois, incorporando tambm, as importantes sugestes advindas da reunio promovida pelo Ministrio da Sade/Fundao Nacional de Sade/Cenepi em dezembro de 1996 em Recife. Nesta Segunda edio os exerccios dos Estudos de coorte e Ensaios clnicos foram implementados, incluindo-se estudos sobre homossexuais e bissexuais masculinos HIV negativos, impacto de redes impregnadas com permetrina no coeficiente de mortalidade infantil e dose nica da vacina de L. major morta associada com BCG contra leishmaniose cutnea. Sugestes advindas de diversas oficinas de trabalho realizadas no Brasil, Argentina e Venezuela e das oficinas realizadas em Nepal e Ghana (verso em ingls), promovidas pelo UNDP/WHO/TDR, foram tambm incorporadas nesta edio. Os Editores
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Organizao e Edio
Ana Lcia S. Sgambatti de Andrade Professora titular e coordenadora do Mestrado em Medicina Tropical rea de concentrao em Epidemiologia Instituto de Patologia Tropical e Sade Pblica, Universidade Federal de Gois. Fbio Zicker UNDP/World Bank/WHO Special Program for Research and Training in Tropical Diseases. Geneva, Switzerland.
Colaboradores
Ana Lcia S. Sgambatti de Andrade Ensaio clnico e Exerccios: Avaliao de testes diagnsticos, Estudos de Prevalncia, Estudos de caso-controle, Ensaio clnico Departamento de Medidina tropical, Sade Coletiva e Dermatologia Instituto de Patologia Tropical e Sade Pblica Universidade Federal de Gois Carlos Maurcio F. Antunes Estudos de coorte Departamento de Parasitologia Instituto de Cincias Bilgicas Universidade Federal de Minas Gerais Celina M. Turchi Martelli Estudos de prevalncia Departamento de Medicina Tropical, Sade Coletiva e Dermatologia Instituto de Patologia Tropical e Sade Pblica Universidade Federal de Gois Isildinha Marques Reis Reviso estatstica Departamento de Epidemiologia Faculdade de Sade Pblica Universidade de So Paulo Jos Maria P. Souza Estudos de caso-controle Departamento de Epidemiologia Faculdade de Sade Pblica Universidade de So Paulo Mariangela Carneiro Estudos de coorte Departamento de Epidemiologia Faculdade de Sade Pblica Universidade de So Paulo Maurcio Gomes Pereira Avaliao de testes diagnsticos Departamento de Sade Coletiva Universidade de Braslia Otaliba L. Morais Neto Mortalidade e nascidos vivos Anlise epidemiolgica Departamento de Medicina Tropical, Sade Coletiva e Dermatologia Instituto de Patologia Tropical e Sade Pblica Universidade Federal de Gois Simonne Almeida e Silva Processamento de dados, Manual do Instrutor Departamento de Medicina Tropical, Sade Coletiva e Dermatologia Instituto de Patologia Tropical e Sade Pblica Universidade Federal de Gois Joaquim Gonalves Valente Revisor externo Instituto de Medicina Social Universidade Estadual do Rio de Janeiro
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ndice
Mdulo 1
Estudos de prevalncia ...............................................................................................01
Mdulo 2
Avaliao de Testes Diagnsticos ............................................................................ 21
Mdulo 3
Estudos de Caso-Controle ........................................................................................ 41
Mdulo 4
Estudos de Coorte....................................................................................................... 62
Mdulo 5
Ensaio Clnico .............................................................................................................. 91
Mdulo 6
Mortalidade e Nascidos vivos Anlise epidemiolgica ............................................................................................. 118
ARTIGOS
ANDRADE, A.L.S.S., ZICKER, F., LUQUETTI, A.O., OLIVEIRA, R.M., SILVA, S.A., SOUZA,J.M.P. & MARTELLI, C.M.T. Surveillance of Trypanosoma cruzi transmission by serological screening of schoolchildren. WHO Bulletin,70(5):625-9, 1992 .................................... MARTELLI, C.M.T., ANDRADE, A.L.S.S., CARDOSO, D.D.P., SOUSA, L.C.S., SILVA, S.A., SOUSA, M.A. & ZICKER, F. Soroprevalncia e fatores de risco para a infeco pelo vrus da Hepatite B pelos marcadores AgHBs e Anti-HBs em prisioneiros e primodoadores de sangue. Revista de Sade Pblica, 24(4):270-6, 1990 ................................................................................................................................... ANDRADE, A.L.S.S., MARTELLI, C.M.T., LUQUETTI, A.O., OLIVEIRA, O.S.O., SILVA, S.A. & ZICKER, F. Serologic screening for Trypanosoma cruzi among blood donors in Central Brazil. Bulletin of the Pan American Health Organization,26(2):157-164, 1992 ................................................................................................................................... ANDRADE, A.L.S.S., MARTELLI, C.M.T., OLIVEIRA, R.M., ARIAS, J.R., ZICKER, F. & PANG, L. High prevalence of asymptomatic malaria in gold mining areas in Brazil. Clinical Infectious Disease,20(2): 475, 1995.................................................................................
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ANDRADE, A.L.S.S., ZICKER, F., SILVA, I.G., SOUZA, J.M.P. & MARTELLI, C.M.T. Risk factors for Trypanosoma cruzi infection among children in Central Brazil: a case-control study in vector control settings. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 52(2):183-187, 1995....................................................... RODRIGUES, M.L.O., SILVA, S.A., NETO, J.C.A., ANDRADE, A.L.S.S., MARTELLI, C.M.T. & ZICKER, F. Protective effect of intradermal BCG against leprosy: a case-control study in Central Brazil. International Journal of Leprosy and Other Mycobacterium Disease, 60(3):335-339, 1992 ........................................................................................................................
BINKA F.N., KUBAJE A, ADJUIK M. WILLIAMS L.A., LENGELER C. MAUDE G.H., ARMAH G.E., KAJIHARA B., ADIAMAH J.H. & SMITH P.G. Impact of permethrin impregnated bednets on child mortality in Kassena-Nankana district, Ghana: a randomized controlled trial. Tropical Medicine and International Health, 1(2): 147-154, 1996 ................................................................................................... CARNEIRO M., ANTUNES C.M.F., GRECO M., OLIVEIRA E., ANDRADE J., LIGNANI JR. L. & GRECO D.B. Design, Implementation, and Evaluation at Entry of a Prospective Cohort Study of Homosexual and Bisexual HIV-1 Negative Men in Belo Horizonte, Brazil: Project Horizonte. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 25(2):182-187, 2000 ....................................................................... ANDRADE, A.L.S.S.; ZICKER, F.; OLIVEIRA, R.M.; SILVA, S.A.; LUQUETTI, A.O.; ANDRADE, J.G.; ANDRADE, S.G.; ALMEIDA I.C.; TRAVASSOS, L.R.; MARTELLI, C.M.T. A randomised trial of efficacy of benznidazole in treatment of early Trypanosoma cruzi infection. Lancet, 348:1407-1413, 1996 .......................................................................... ANDRADE JG; ANDRADE ALSS; ARAUJO ESO; OLIVEIRA RM; SILVA SA; MARTELLI CMT & ZICKER F. A randomized clinical trial with high dose of chloroquine for treatment of Plasmodium falciparum malaria in Brazil. Revista do Instituto de Medicina Tropical de So Paulo, 34(5):467-473, 1992 ................................................. SHARIFI I., FEKRI A.R., AFLATONIAN M., KHAMESIPUOUR A, NADIM A. MOUSAVI M.A., MOMENI A.Z., DOWLATI Y., GODAL T., ZICKER F. & SMITH P.G. Randomised vaccine trial of single dose killed Leishmania major plus BCG against anthroponotic cutaneous leishmaniasis in Bam, Iran. The Lancet, 351:1540-1543, 1998..........................................................................................................................................
STUDOS DE
PREVALNCIA
INTRODUO Definio.......................................................................................................................... 02 Utilizao em Sade Pblica e Pesquisa....................................................................... 03 MEDIDAS DE PREVALNCIA Prevalncia no ponto...................................................................................................... 03 Prevalncia no perodo................................................................................................... 03 EXEMPLOS DE ESTUDOS DE PREVALNCIA Estudos de soroprevalncia ........................................................................................... 05 Estudos de prevalncia repetidos.................................................................................. 05 METODOLOGIA Amostragem.................................................................................................................... 06 Tamanho da amostra ..................................................................................................... 06 Fonte de dados Primria e Secundria......................................................................... 07 Tipos de vis.................................................................................................................... 08 Vis de sobrevivente............................................................................................. 08 Vis de seleo de participantes.......................................................................... 08 Vis de observador............................................................................................... 08 ANLISE DE DADOS Medida de prevalncia ................................................................................................... 09 Estratificao .................................................................................................................. 10 VANTAGENS E LIMITAES ............................................................................................ 10 ROTEIRO PARA DELINEAR UM ESTUDO DE PREVALNCIA ................................. 11 REFERNCIAS PARA LEITURA ........................................................................................ 12 EXERCCIOS........................................................................................................................... 13 DICIONRIO DE BANCO DE DADOS ............................................................................... 19
Estudos de Prevalncia
INTRODUO Definio - Os estudos de prevalncia so os estudos descritivos populacionais mais amplamente difundidos e publicados em epidemiologia. Neste tipo de delineamento, tambm conhecido como estudo transversal ou de corte-transversal, se obtm a freqncia de ocorrncia dos eventos de sade numa populao em um ponto no tempo ou em curto espao de tempo. Os estudos transversais permitem, tambm, investigar associaes entre fatores de risco e doena, embora no seja o delineamento mais eficiente para se estudar causalidade, e portanto, podem ser classificados como analticos. A taxa de prevalncia (P) estimada pela frmula:
Nmero de pessoas com o evento de interesse (infeco, doena, etc.) P= Populao sob risco de apresentar o evento de interesse em determinado tempo
Habitualmente, a populao sob risco corresponde populao da rea de estudo; ou definida geograficamente, ou pelas caractersticas ocupacionais ou pelo uso dos servios de sade, entre outros. A taxa de prevalncia freqentemente expressa multiplicada por um fator. Por exemplo, a taxa de prevalncia de hansenase no Brasil, em 1995, foi de 4,8 por 100 000 habitantes. A prevalncia uma medida de morbidade composta da incidncia (I), correspondendo aos casos novos, e da durao mdia (D) da doena ou evento. uma proporo, cujo numerador est includo no denominador e portanto, no tem unidade de medida, podendo variar de 0 a 1,0. Quando a incidncia e a dinmica populacional so constantes, a prevalncia (P) pode ser estimada pela frmula:
P = INCIDNCIA X DURAO DA DOENA
A durao da doena pode ser obtida quando a incidncia e prevalncia so conhecidas. Por exemplo, em 1995, foram notificados, em mdia, 33 casos novos mensais de Tuberculose no municpio de Goinia, com taxa de incidncia de 3,3 por 100 000 habitantes e, no mesmo perodo, a taxa mdia mensal de prevalncia foi de 19,8 por 100 000 habitantes. Assim, a durao mdia do tratamento de Tuberculose foi de 6 meses, de acordo com a frmula:
P D= I =
19,8 = 6 meses 3,3
A prevalncia difere da incidncia porque pode ser avaliada atravs de uma medida nica 2
(seccional). Em contrapartida, a incidncia requer pelo menos duas medidas do mesmo indivduo ou da mesma populao; a primeira, no incio do estudo, para excluir os j doentes/infectados, e a segunda, para detectar o aparecimento do novo caso (doena/infeco). Em doenas infecciosas de evoluo rpida, a prevalncia no constitui medida de interesse, preferindo-se a incidncia. Ao contrrio, para eventos (infeces/doenas) de mais longa durao ou crnicos, a prevalncia pode indicar o risco de exposio para os indivduos suscetveis. Utilizao em Sade Pblica e Pesquisa - Estudos de prevalncia so freqentemente usados para planejamento em sade pblica e como etapa inicial (linha de base) para avaliar Programas de Controle. So tambm utilizados na seleo de participantes para outros estudos como casocontrole, coorte e ensaios clnicos. Por exemplo, uma triagem sorolgica inicial para infeco pelo Trypanosoma cruzi, em aproximadamente 2000 escolares de rea rural do Centro-Oeste/Brasil, detectou uma prevalncia de 7,9% com intervalo de 95% de confiana de 6,8% a 9,1% (Andrade et al., 1992). Uma amostra das crianas soropositivas foram ento selecionadas para participar de ensaio clnico para avaliar a eficcia do benzonidazol como tratamento especfico. Ainda, os soropositivos (casos) e soronegativos (controles) foram comparados para determinar fatores de risco ambientais, familiares e nutricionais associados infeco pelo T.cruzi na infncia. MEDIDAS DE PREVALNCIA A prevalncia considerada uma medida de morbidade conceitualmente simples. No entanto, em doenas transmissveis a sua interpretao requer o conhecimento dos mecanismos pelos quais a infeco transmitida, da fase pr-clnica e dos diferentes graus de gravidade da doena, alm do tempo de durao da infeco/doena e do percentual de casos letais. Os critrios de definio de infeco e doena e a durao provvel do evento at a recuperao ou bito devem ser especificados na etapa de delineamento dos estudos de prevalncia. Os tipos de coeficientes de prevalncia mais comumente utilizados so: Prevalncia no ponto e Prevalncia no perodo. Prevalncia no ponto - o nmero total de indivduos na populao com a doena ou atributo em um momento de tempo dividido pela populao sob risco de ter o atributo ou doena no mesmo momento de tempo. O coeficiente de prevalncia tem sido usado como sinnimo de coeficiente de prevalncia pontual. Prevalncia no perodo - refere-se ao nmero total de indivduos com a doena ou atributo durante um determinado perodo de tempo dividido pela populao sob risco de ter o atributo ou doena durante o mesmo perodo de tempo. Consiste na prevalncia do ponto no incio do perodo especificado, mais todos os casos novos que ocorreram durante o perodo. Prevalncia durante a vida ("lifetime" prevalence) refere-se ao nmero total de indivduos que tiveram a doena ou atributo pelo menos durante parte da vida para doenas sem cura; e a Prevalncia de episdios diz respeito a eventos repetidos. Quando a prevalncia obtida atravs dos sistemas de vigilncia , por vezes, denominada de Prevalncia de registro. A Figura 1 exemplifica os conceitos de prevalncia no ponto e no perodo, utilizando como exemplo a malria. A prevalncia pontual, em reas endmicas de malria, pode ser obtida pela triagem parasitolgica da populao em curto espao de tempo. As diferenas entre a prevalncia de infeco e a incidncia de casos clnicos estaro na dependncia dos nveis de endemicidade da malria. De acordo com a Figura, no incio de 1992, a prevalncia pontual da malria sintomtica foi de 4 casos e durante o ano foram diagnosticados 5 novos casos (incidncia), resultando numa prevalncia de perodo igual a 9. No incio de 1993, a prevalncia pontual da infeco foi de 12 3
casos e o nmero de casos clnicos de 3, o que mostra as diferenas entre as prevalncias pontuais de infeco e da doena, respectivamente.
F ig u r a 1 . M a l r ia - P r e v a l n c ia n o p o n to e n o p e r o d o 1992
P r e v a l n c ia p o n tu a l d a in fe c o
10 12
1993
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P r e v a l n c ia p o n tu a l d a d o e n a In c id n c ia d a d o e n a / a n o
4 5 9
3 9 12
P r e v a l n c ia d e p e r o d o d a d o e n a / a n o d u r a o d a i n f e c o s e m s i n t o m a s c l n i c o s d u r a o d a d o e n a c l n i c a i n c i o d a d o e n a c l n i c a d e c o r r e n te d e in f e c o n o v a ( p r i m e i r o e p i s d i o c l n ic o )
( W H O /O P S A d a p ta d o / B r u c e -C h w a tt , 1 9 8 5 )
As estimativas de prevalncia utilizadas em Programas de Controle so influenciadas por normas administrativas, operacionais, mudanas na definio de caso, esquemas de tratamento e critrios de alta. Intervenes em massa podem interferir na transmissibilidade de uma infeco, reduzindo os casos novos, na durao e nas caractersticas da infeco/doena dos casos j instalados. Por exemplo, na hansenase, de acordo com o Programa de Controle, nveis endmicos, com taxa de prevalncia inferior a 1 caso por 10 000 habitantes, definem rea sob eliminao da doena. A Figura 2 exemplifica o conceito de prevalncia no ponto e no perodo para hansenase. Considere 500 casos (N) no incio do perodo (t0) e que todos os novos casos (A=250), independente da forma clnica, ocorreram ao mesmo tempo, na metade do ano (t1). A prevalncia no perodo (t1) ser 750 casos (500 casos do incio do perodo mais 250 casos novos). Supondo que no tempo t1 ocorreram 350 altas (B=350), a prevalncia no ponto t1 ser o estoque de casos (N-B=150) mais os casos novos (A=250), totalizando 400 casos. Assim, em uma situao de incidncia estvel, a reduo da prevalncia no ponto estar na dependncia do nmero de pacientes tratados (curados ou altas) e do percentual de abandono de tratamento.
Figura 2 Hansenase Prevalncia no Ponto e no Perodo

Entradas A = 250
TRATAMENTO + N B = 150
ABANDONO
N=500
{
t0 t1 t1
Altas B = 350
t2
t2
EXEMPLOS DE ESTUDOS DE PREVALNCIA Estudos de soroprevalncia - so uma denominao comum para inquritos que utilizam marcadores sorolgicos, sendo particularmente teis para infeces virais e bacterianas que induzem formao de anticorpos ou outros marcadores biolgicos especficos. Este tipo de estudo tem sido utilizado para determinar a distribuio geogrfica de inmeras doenas, como por exemplo, hepatites A, B, C; HIV e tambm em inquritos pr e ps vacinao em massa para avaliar soroconverso de anticorpos. A prevalncia geralmente estimada por estratos de idade e sexo, possibilitando o entendimento da dinmica de transmisso da infeco na comunidade. Este tipo de anlise permite a identificao de reas de alto risco na comunidade e os compartimentos populacionais de infectados, imunes, portadores e, pela ausncia de marcadores, o grupo de suscetveis. Desta forma, avalia-se a doena/infeco/imunidade no presente e passado, possibilitando predizer o futuro risco de infeco em determinada populao. Estudos de prevalncia repetidos - so estudos de prevalncia realizados repetidamente em intervalos de tempo, geralmente anos ou dcadas. Diferem do estudo de coorte por no estudarem o mesmo grupo de indivduos. Avaliam amostras independentes de uma mesma populao em diferentes perodos de tempo. Assim, improvvel que na amostragem probabilstica os mesmos indivduos sejam selecionados para mensurar os eventos de interesse. Estes estudos de prevalncia repetidos so utilizados para avaliar o "status" de sade/doena/infeco e tendncia em grandes populaes; so importantes para planejamento dos servios de sade e verificao de alteraes de sade ao longo do tempo. Alguns exemplos so os inquritos nutricionais e de morbidade domiciliar nos censos. 5
METODOLOGIA Amostragem Amostragem aleatria - de forma geral, estudos de prevalncia requerem amostragem aleatria de uma populao. Uma amostragem probabilstica aumenta substancialmente a chance de os participantes serem representativos da populao-alvo, assegurando a validade interna do estudo e possibilitando extrapolar os resultados (validade externa) do estudo para outras comunidades. Amostragem sistemtica - pode ser utilizada em substituio amostragem aleatria simples. Neste tipo de amostragem utiliza-se algum tipo de seqncia pr-estabelecida para selecionar participantes, por exemplo, de pronturios de fichrio, casas numa rua e pacientes da demanda espontnea de ambulatrio. Amostragem estratificada Neste tipo de amostragem a populao dividida em sub-grupos distintos de acordo com algumas caractersticas e seleciona-se uma amostra aleatria de cada subgrupo. Se a proporo de amostras de cada estrato a mesma que a proporo da populao total, ento todos os estratos estaro adequadamente representados em relao ao nmero de pessoas na amostra. Um exemplo de amostragem em dois estgios foi desenvolvido pela WHO (EPI-WHO) para avaliar cobertura vacinal e a qualidade dos servios de sade. Neste esquema, 30 aglomerados (vilas, bairros etc) so selecionados e 7 crianas da faixa etria so selecionadas de cada localidade (desenho 30x7). Variaes sobre a tcnica EPI-WHO, outros tipos de amostragens e frmulas para correo de erro amostral so encontrados em livros de estatstica mais avanados. Tamanho da amostra Enquanto a amostragem probabilstica viabiliza a validade interna do estudo, a preciso na estimativa da prevalncia obtida depende do tamanho da amostra. Assim, a amplitude do intervalo de confiana (estimada pelo intervalo da prevalncia na populao) reflete o grau de preciso decorrente do tamanho da amostra fixado. O clculo do tamanho da amostra para amostragem aleatria simples : n = Z * Z [P (1-P) ] / (D*D) onde: Z P D
valor da distribuio normal padro correspondente ao nvel de confiana desejado (Z= 1,96 para Intervalo de 95% de Confiana - IC 95%) prevalncia esperada erro mximo aceitvel na estimativa (semi-amplitude do IC - medida de preciso)
Por exemplo, para se estimar a soropositividade aos anticorpos do vrus da dengue em uma populao de aproximadamente 1 000 000 hab. tendo uma prevalncia esperada de 15% (P=0,15), com amplitude do IC de 95% de 12% (D=0,06), o nmero de pessoas a serem investigadas seria: n =1,962 ( 0,15 (1-0,15) ) / (0,062) n = 136 pessoas Na maioria dos estudos, ser necessrio aumentar cerca de 10% o tamanho da amostra, para levar em considerao os no respondedores, isto , indivduos selecionados que se recusam a participar. 6
O tamanho da amostra deve dar uma idia da ordem de grandeza da populao necessria para o estudo, sem contudo ser rgido, uma vez que o clculo baseia-se em estimativas de parmetros (prevalncia esperada). Geralmente, esta estimativa obtida atravs de reviso da literatura. Tamanhos de amostras devem ser calculados levando-se em conta diferentes estimativas de prevalncia e preciso de acordo com o objetivo do estudo. Deve-se balancear o que desejvel e o que operacionalmente possvel. De forma geral, pesquisas de opinio so realizadas com cerca de 1000 pessoas com o intuito de se obter uma boa preciso (por exemplo, IC 95% com amplitude no mximo de 6%). bom enfatizar que estudos de prevalncia no so adequados para eventos que apresentam baixa freqncia de ocorrncia, pois nestas circustncias seria necessrio uma amostra de grande tamanho, o que acarretaria problemas operacionais e de custo. Fonte de dados Primria e Secundria Sistemas de Informao Oficiais. Fonte de dados secundrios podem ser teis para estudos de prevalncia e devem ser utilizados, sempre que possvel, como primeira aproximao da questo a ser respondida. Entre as vantagens da utilizao epidemiolgica de bancos de dados existentes esto o baixo custo e disponibilidade de informaes por um longo perodo de tempo (grandes sries histricas) que permitem avaliar a tendncia secular e a facilidade de acesso da informao via sistemas computadorizados. De forma geral, os programas de controle de doenas endmicas so concebidos acoplados a sistemas de informao prprios para acompanhamento sistemtico destes agravos, o que possibilita a construo de sries histricas. Outras fontes so os pronturios de hospitais gerais e de centros de referncia ou sentinela para doenas infecciosas. Exemplo, prevalncia de infeces oportunistas em pacientes com SIDA. Vale mencionar o interesse recente no uso epidemiolgico dos Formulrios de Autorizao de Internao Hospitalar (AIH), formulrio padronizado exigido para o reembolso dos servios hospitalares prestados pelos hospitais pblicos e privados vinculados ao Sistema nico de Sade. Enquanto as AIHs tm sido utilizadas na programao e gerncia e avaliao dos servios hospitalares, epidemiologistas tm explorado menos as potencialidades desta fonte de dados para investigaes e vigilncia em sade. Neste tipo de sistema difcil separar o caso novo (caso incidente) do prevalente. Este aspecto tem sido tambm descrito em relao ao uso epidemiolgico dos dados oriundos do "Medicare" - programa de seguro mdico americano. Para a interpretao de dados secundrios deve-se levar em conta a amplitude de cobertura e qualidade das informaes, mudanas na definio de casos ao longo do tempo, aes administrativas como mudana de notificao voluntria para transitria e alterao das intervenes e/ou formulrios implantados. Reconhecer as limitaes dos dados existentes, em particular as da qualidade da coleta original dos dados, vis associado determinao da doena e seleo dos casos para tratamento faz parte da interpretao epidemiolgica. Coleta de dados primrios Questionrios auto-administrados e entrevistas so formas habituais de se obter informaes de morbidade, freqncia de sintomas e variveis de interesse em inquritos de prevalncia. Adicionalmente testes laboratoriais para deteco de marcadores biolgicos podem ser utilizados para mensurar prevalncias de infeco / doena e fatores de risco. A qualidade de dados primrios evidentemente superior em relao aos dados secundrios. Estudos epidemiolgicos devem ser 7
devidamente planejados para coletar dados de forma padronizada e que sejam vlidos, com informaes completas e cuidadosamente registradas para viabilizar uma base de dados consistente para anlise e interpretao. Tipos de vis Vis de sobrevivente - Em qualquer investigao de corte-transversal, vis sistemtico pode ocorrer uma vez que os casos prevalentes observados tendem a excluir os bitos precoces, que no estaro presentes no momento da seleo, tendendo a super-representao dos casos de mais longa sobrevida. Como a probabilidade de sobrevivncia da doena afeta a prevalncia, estudos baseados em casos prevalentes geram associaes que refletem determinantes da sobrevida dos casos. Vis de seleo de participantes - A utilizao de amostragem por critrio de convenincia, como por exemplo acessibilidade da clientela a servios pblicos de sade, clnicas especializadas e servios de referncia etc., pode introduzir, de forma consciente ou inconscientemente, vis de seleo de participantes. Portanto, amostragem no aleatria apresenta limitada validade (valor) para descrever a freqncia da doena ou outras caractersticas da populao. Participantes autoselecionados ou voluntrios tendem a ser mais saudveis que a populao geral. Em qualquer circunstncia onde exista a auto-seleo ou voluntariedade dos participantes, as generalizaes para a populao geral so difceis. Por exemplo, amostragem procedente de subgrupos de comportamento de risco tendem a superestimar a prevalncia de algumas Doenas Sexualmente Transmissveis. Ao contrrio, outros subgrupos populacionais como doadores de sangue e mulheres grvidas apresentariam taxas provavelmente mais prximas da populao geral. Porm, estes estudos podem em conjunto, fornecer um cenrio de exposio, dos grupos de maior risco ao menor risco, em diferentes subgrupos que compem a populao geral, mostrando as tendncias mais recentes de epidemias/endemias na falta de pesquisas de base populacional ou de sistema de notificao confivel e atualizado. A recusa de indivduos em participar dos estudos de prevalncia, tanto na entrevista como na doao de material biolgico, pode, tambm, introduzir vis de seleo dos participantes e deve ser mantida ao mnimo para garantir a representatividade da amostra. Alternativas operacionais para diminuir o nmero de recusas em participar devem ser antecipadas no protocolo. As diferenas existentes entre participantes e no participantes do estudo devem ser avaliadas em relao s variveis sexo, idade e algum indicador scio-econmico. comum investigadores de rea clnica e laboratorial utilizarem-se de coleta indiscrimidada de sangue e/ou de uma soroteca ou espcimens biolgicos j disponveis em laboratrio, para avaliar a prevalncia de outro evento de sade. Sorotecas ou bancos de material biolgico sem a descrio da populao de que so provenientes, ou do mtodo de amostragem e das circunstncias nas quais foram obtidas perdem o seu valor em estudos com objetivos epidemiolgicos. Para que resultados obtidos atravs destas testagens representem a prevalncia real, todos os requisitos de um delineamento de projeto devem ser seguidos: (a) objetivos claros; (b) representatividade da populao, (c) tamanho de amostra; (d) conhecimento dos testes a serem usados, sensibilidade e especificidade, limites de acurcia e significado diagnstico. Vis de observador Erros ou falhas na medida das variveis de exposio ou de efeito/doena que resultem em perda diferencial da qualidade (acurcia) da informao podem induzir a um vis do observador. Como nos demais estudos, o pesquisador de campo dever ser treinado para aplicar as perguntas de forma uniforme evitando distores nas respostas por forar obteno de respostas positivas ou negativas.
ANLISE DE DADOS Medida de prevalncia O intervalo de confiana de uma prevalncia a tcnica estatstica mais comum para mostrar o grau de incerteza da estimativa. Frmulas para o clculo dos limites superiores e inferiores esto disponveis em qualquer texto bsico de estatstica. Quanto maior o tamanho da amostra includa para estudo, mais precisa ser a proporo observada, assumindo que se trata de uma amostra aleatria da populao de estudo. Geralmente calcula-se Intervalo de 95% de confiana para a prevalncia populacional, e seus limites superior e inferior podem ser apresentados numericamente ou graficamente. A amplitude do intervalo de confiana indica a preciso inerente da estimativa da prevalncia decorrente do tamanho da amostra. Intervalos de confiana tero limite superior e inferior prximos, isto , de pequena amplitude, nos valores de propores (prevalncias) calculadas de grandes amostras. Quando dois intervalos de confiana no se sobrepem, h evidncia de uma diferena estatisticamente significante entre as propores dos dois grupos. No entanto, o procedimento mais adequado para comparar duas propores o teste de hipteses (qui-quadrado ou de Fisher para amostras pequenas). Em estudos de prevalncia possvel avaliar a associao entre exposio e doena na populao em um determinado momento. Uma estimativa do risco relativo ou do odds ratio pode ser obtida a partir do coeficiente do evento (ou doena) em expostos e no expostos, especialmente quando a freqncia da doena/evento for baixa. Nestas circunstncias pode-se utilizar a razo entre duas prevalncias denominada de razo de prevalncia (RP). Por exemplo, um estudo foi conduzido para avaliar a associao entre doena sexualmente transmissvel (DST) e meninos sem vnculo familiar/de rua (Porto et al., 1994). Foram investigados 496 adolescentes de 9 a 20 anos, sendo 101 meninos de rua e 395 meninos trabalhadores de rua, porm, com vnculo familiar. A proporo de Doenas Sexualmente Transmissveis foi de 24,8% (25/101) em meninos de rua e de 3,5 (14/395) em meninos na rua. A tabela 2 x 2 a seguir mostra os resultados da Razo de Prevalncia (RP) e odds ratio (OR). Doena Sexualmente Transmissvel Meninos de rua na rua Total Sim 25(24,8%) 14 (3,5%) 39 (7,9%) No 76(75,2%) 381(96,5%) 457(92,1%) 101(100%) 395(100%) 496(100%)
Total
RP = 0,248 / 0,035 = 7,1 (IC 95% 3,7-12,9) 25 x 381 OR = 14 x 76 Portanto, meninos de rua tiveram um risco pelo menos 7,1 vezes maior de apresentarem DST, quando comparados aos meninos na rua. = 8,9 (IC 95% 4,2 19,1)
Estratificao - A principal tcnica para avaliar confuso e para examinar interaes (modificao de efeito) entre fatores de risco a estratificao. As seguintes etapas so habitualmente realizadas na anlise estratificada: Separar os indivduos em estratos de acordo com a varivel potencial de confuso/interao; Calcular para cada estrato-especfico estimativas do efeito da exposio (odds ratio e intervalo de confiana, se tiver dados suficientes); Verificar se as magnitudes da diferena entre os OR dos diversos estratos sugerem interao ou confuso; Calcular a estimativa de risco agrupada. O teste de Mantel-Haenszel utilizado para corrigir as estimativas de risco, levando em considerao a varivel de confuso analisada.
possvel, tambm, ajustar a prevalncia por mais de uma varivel de confuso, atravs da estratificao. Porm, numerosos estratos tendem a produzir caselas com pequeno nmero de observaes com perda de preciso dos clculos. Esta limitao da estratificao nos ajustes simultneos de diversas variveis de confuso pode ser superada em alguma extenso pelo uso de tcnicas de modelagem. Entre os modelos de regresso, o modelo de regresso logstica pode ser aplicado aos estudos de prevalncia, para avaliar o efeito de uma exposio na presena de outros fatores de risco adicionais da mesma forma que em estudos de coorte (quando se utiliza o risco ao invs de pessoa-tempo) e em estudos de caso-controle. VANTAGENS E LIMITAES Entre as vantagens citamos: (a) (b) Rapidez, baixo custo e menor complexidade operacional dos estudos de prevalncia, quando comparados aos estudos de caso-controle e de coorte Os estudos de prevalncia devem basear-se, sempre que possvel, em amostras da populao geral e no somente na clientela de servios de sade
Apresentam-se como desvantagens (a) (b) No so adequados para doenas raras ou de pequeno perodo de durao quando poucas pessoas estaro doentes em um ponto no tempo freqentemente difcil separar causa e efeito, porque as medidas de exposio e doena so feitas ao mesmo tempo. De forma geral, estudos de prevalncia no podem testar hipteses etiolgicas
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Defina a relevncia da pergunta a ser respondida

. . verifique a existncia de estudos semelhantes j realizados na rea certifique que a pergunta gera conhecimento cientfico e interveno em sade pblica
Formule com clareza as perguntas a serem respondidas

. . esclarea nos objetivos o evento que se quer mensurar e a populao que ser investigada certifique se as perguntas so passveis de serem respondidas tcnica e operacionalmente
Descreva os procedimentos tcnicos para avaliar o evento de interesse

. . mtodos laboratoriais, entrevista, questionrios, exame clnico interpretao e categorizao dos parmetros a serem avaliados
Estabelea os procedimentos de amostragem

. . defina a populao de referncia e a populao de estudo estabelea o mtodo de amostragem a ser utilizado
Calcule o tamanho da amostra

. . estime o valor esperado de prevalncia para o clculo do tamanho amostral necessrio defina a preciso (erro) aceitvel em sua estimativa de prevalncia
Esclarea as questes ticas

. . . . riscos versus benefcios da deteco do evento ateno mdica aos participantes que apresentarem o evento confidencialidade dos resultados uso de amostras biolgicas e sorotecas pr-existentes
Descreva as etapas para a anlise dos dados

. indique os parmetros (proporo e IC95%, mdia), mtodos estatsticos e subgrupos de comparao
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REFERNCIAS PARA LEITURA ANDRADE, A.L.S.S., ZICKER, F., LUQUETTI, A.O., OLIVEIRA, R.M., SILVA, S.A., SOUZA,J.M.P. & MARTELLI, C.M.T. Surveillance of Trypanosoma cruzi transmission by serological screening of schoolchildren. WHO Bulletin,70(5):625-9, 1992. BEAGLEHOLE, R., BONITA, R. & KJELLSTRM, T. Basic Epidemiology. World Health Organization, Geneva, 1993. GIESECKE, J. Modern Infectious Disease Epidemiology, Boston:Little, Brown and Company, 1994. HENNECKENS, H.C. & BURING, J.E. Epidemiology in Medicine, 5th ed. Boston: Toronto, Ed. Little, Brown and Company, 1987. KLEINBAUM, D.G., KUPPER, L.L. & MORGENSTERN, H. Epidemiologic Research. New York, Ed. Van Nostrand Reinhold, 1982. PAUL, J.R. & WHITE, C. Serological epidemiology. Academic Press New York and London, 1973. PEREIRA, M.G. Epidemiologia Teoria e Prtica. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan, 1995. PORTO, S.O.B., CARDOSO, D.D.P., QUEIROZ, D.A.O., ROSA, H., ANDRADE, A.L.S.S., ZICKER, F. & MARTELLI, C.M.T. Prevalence and risk factors for HBV infection among street youth in Central Brazil. Journal of Adolescent Health,15:577-81, 1994.
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EXERCCIOS
Arquivos:
1. triagem.rec 2. preva.rec
1. Triagem sorolgica para Trypanosoma cruzi em crianas. Um inqurito sorolgico foi conduzido para mensurar a prevalncia de infeco pelo Trypanosoma cruzi em escolares de 7 a 12 anos residentes em reas rurais endmicas do Brasil Central. Procedeu-se a coleta de sangue em papel de filtro de 1990 crianas para realizao das reaes de hemaglutinao indireta, imunofluorescncia indireta e ELISA. Detalhes da rea de estudo e metodologia esto na referncia Andrade et al, 1992. A anlise de dados foi planejada para: (a) comparar a soropositividade por tcnica empregada, por municpio, sexo e por idade e (b) calcular a razo de prevalncia (odds ratio) por sexo e faixa etria. Utilize o arquivo triagem.rec para responder as questes a seguir.
Questo 1.
Calcule a prevalncia e Intervalo de 95% de Confiana (IC 95%) da soropositividade por tcnica empregada. Existe diferena estatstica entre os resultados?
Notas 1:
READ TRIAGEM.REC (para abrir o arquivo) FREQ HAI anote os resultados FREQ IFI anote os resultados FREQ ELISA anote os resultados tecle F9 para ir ao DOS digite EPITABLE para clculo dos IC95% (comando DESCRIBE / PROPORTION / SIMPLE RANDOM SAMPLING) utilize os resultados das freqncias pressione F10 para sair do EPITABLE digite EXIT para voltar ao ANALYSIS
Questo 2.
Para responder as questes a seguir considere como infeco ao T. cruzi a positividade a pelo menos 2 testes sorolgicos. Qual a prevalncia (IC 95%) de crianas positivas 2 testes sorolgicos? Calcule a soroprevalncia e IC 95% por municpio de residncia; existe diferena entre as prevalncias observadas? Calcule a soroprevalncia e a Razo de Prevalncia (OR) por sexo. O que voc conclui sobre a associao sexo e infeco pelo T.cruzi? 13
Notas 2:
criar a varivel RES (positividade a pelo menos 2 testes) LET RES=2 (resultado negativo) IF HAI = P and IFI = P THEN RES=1 (positividade a pelo menos 2 testes) IF HAI = P and ELISA = P THEN RES=1 IF ELISA = P and IFI = P THEN RES=1 FREQ RES SET PERCENTS=ON TABLES MUN RES anote os resultados e repita os comandos da questo anterior para ir ao DOS e calcular os IC95% TABLES SEX RES
Questo 3.
Compare as prevalncias por idade. O que voce conclui quanto a soropositividade com o aumento da idade? Crie uma nova varivel GRAGE agrupando-a em 2 estratos etrios (7-9 e 10-12 anos) e calcule a prevalncia e OR por faixa etria.
TABLES AGE RES anote os resultados tecle F9 para ir ao DOS digite STATCALC e selcione CHI SQUARE FOR TREND utilize os dados produzidos pela tabela anterior pressione F10 para sair do STATCALC Digite EXIT para voltar ao ANALYSIS LET GRAGE = AGE RECODE GRAGE 7-9=2 10-12=1 (agrupamento por faixa etria) TABLES GRAGE RES CLOSE (para fechar o arquivo)
Notas 3:
Questo 4.
De acordo com os resultados das Questes 2 e 3 existe associao entre exposio ao T.cruzi na infncia e sexo e/ou idade?
2. Prevalncia e fatores de risco para o vrus da hepatite B. Um estudo de corte transversal foi delineado para mensurar a prevalncia de marcadores sorolgicos ao vrus da hepatite B (VHB) em primodoadores de sangue e em presidirios e para avaliar fatores de risco associados soropositividade. O arquivo preva.rec inclui resultados de AgHBs e anti-HBs (ELISA) de 1033 primodoadores de sangue e de 201 prisioneiros e uma coleo de 14 variveis consideradas potencialmente de risco para aquisio da infeco pelo vrus B. Detalhes da metodologia e populao de estudo encontram-se na referncia Martelli et al, 1990. Considerou-se como exposio ao vrus B (soroprevalncia) a presena de qualquer dos marcadores sorolgicos (AgHBs ou anti-HBs). A anlise de dados foi planejada para: (1) avaliar a prevalncia dos marcadores AgHBs e anti-HBs no grupo de doadores e prisioneiros; (2) comparar as caractersticas de sexo e idade e potenciais fatores de risco entre os grupos; (3) calcular a razo de prevalncia (OR) da soropositividade em relao aos grupos e variveis potenciais de risco. 14
Questo 5.
Qual a prevalncia de portadores do VHB (AGHBS), imunes (ANTIHBSAG) e suscetveis (ausncia de marcador) nas populaes estudadas? De acordo com os resultados obtidos, a rea de estudo poderia ser classificada como de alta, mdia ou baixa endemicidade? Construa uma tabela comparando a prevalncia dos marcadores sorolgicos ao vrus da hepatite B (VHB) entre os grupos de doadores e prisioneiros. O que pode ser concludo quanto s propores de exposio ao VHB entre os grupos?
Notas 5:
READ PREVA.REC (para abrir o arquivo) para as variveis HBSAG e ANTIHBSAG excluir cdigo -1 (Sem informao) SELECT HBSAG <>-1 AND GRUPO=2 FREQ HBSAG SELECT (para desativar a seleo) SELECT ANTIHBSAG <>-1 AND GRUPO=2 FREQ ANTIHBSAG SELECT siga os mesmos comandos para GRUPO=1 criar a varivel EXP (exposio ao vrus da hepatite B) SELECT HBSAG<>-1 AND ANTIHBSAG<>-1 para a varivel EXP excluir os sem informao DEFINE EXP # IF HBSAG=1 OR ANTIHBSAG=1 THEN EXP=1 ELSE EXP=2 SET PERCENTS=ON TABLES EXP GRUPO SELECT
Questo 6.
Compare a mdia de idade entre as populaes estudadas e a freqncia de masculinos e femininos em cada grupo. Estratifique por faixa etria (<=29 anos; 30-39 anos; >=40 anos) as populaes de prisioneiros e doadores e compare a soroprevalncia inter grupos em cada estrato de idade. Analise a frequncia de soropositividade por faixa etria no grupo de doadores de sangue; o que pode ser observado em relao a tendncia da soropositividade com a idade e quais as possveis explicaes?
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Notas 6:
MEANS AGE GRUPO/N SELECT SEX <> 9 (para excluir os sem informao) TABLES SEX GRUPO SELECT criar a varivel GRAGE (faixas etrias) DEFINE GRAGE # IF AGE >=15 AND AGE<30 THEN GRAGE=1 IF AGE >=30 AND AGE<40 THEN GRAGE=2 IF AGE >=40 THEN GRAGE=3 TABLES GRUPO EXP GRAGE anote os resultados tecle F9 para ir ao DOS digite STATCALC e selecione CHI SQUARE FOR TREND utilize os dados produzidos pela tabela anterior (GRUPO=2) pressione F10 para sair do STATCALC digite EXIT para voltar ao ANALYSIS
Questo 7.
Compare a freqncia dos fatores de risco em potencial para a exposio ao VHB (TRANSF, MEDINJ, DROG, TATO, VDRL, DST) entre os prisioneiros e doadores de sangue. As diferenas observadas entre os grupos podem ter sido pelo acaso?
Notas 7:
TABLES <nome da varivel> GRUPO Ex:. SELECT TRANSF <>-1 TABLES TRANSF GRUPO SELECT SET PERCENTS = OFF
Questo 8.
Calcule a razo de prevalncia (OR) e respectivo IC 95% do encarceramento (considerado como fator de risco) em relao soropositividade ao VHB. Utilize os doadores de sangue como grupo de referncia (OR=1). De acordo com os valores obtidos os prisioneiros podem ser considerados populao de risco ao VHB? Justifique. Comente um possvel fator de confuso nesta anlise univariada. Considerando apenas o grupo de prisioneiros, o nmero de anos de encarceramento (YEXP) aumenta a chance de soropositividade ao VHB?
Notas 8:
TABLES GRUPO EXP
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Estudos de Prevalncia SELECT GRUPO=1 TABLES YEXP EXP anote os resultados tecle F9 para ir ao DOS digite STATCALC e selecione CHI SQUARE FOR TREND utilize os dados produzidos pela tabela anterior (GRUPO=1) pressione F10 para sair do STATCALC digite EXIT para voltar ao ANALYSIS SELECT
Questo 9.
Assumindo a idade como varivel de confuso, ajuste o OR do encarceramento por faixa etria. O que pode ser concludo em relao ao risco de exposio ao VHB entre os grupos aps a estratificao por faixa etria?
Notas 9:
TABLES GRUPO EXP GRAG
Questo 10. Calcule o OR e IC 95% das mesmas variveis potencialmente de risco

testadas na questo 7. Quais as variveis que se mostraram associadas infeco pelo VHB? Para estas variveis assuma o encarceramento como possvel fator de confuso para a exposio ao VHB e recalcule as razes de prevalncia (OR) estratificadas por prisioneiros e doadores (GRUPO). Dentre estes fatores de risco testados, quais permaneceram estatisticamente significantes aps o ajuste por GRUPO?
Notas 10:
TABLES <nome da varivel> EXP Ex:. SELECT TRANSF <>-1 TABLES TRANSF EXP
TABLES TRANSF EXP GRUPO siga os mesmos comandos para as demais variveis SELECT CLOSE (para fechar o arquivo)
Questo 11. Considerando a dinmica de transmisso do VHB em reas de baixa/mdia

endemicidade, quais as principais consideraes metodolgicas em relao s populaes estudadas? Responda levando em conta o vis de seleo e de sobrevivncia. Discuta as intervenes adotadas em sade pblica para o controle da hepatite B (triagem sorolgica de doadores de sangue, vacinao universal de crianas em reas de baixa endemicidade, vacinao de grupos de risco).
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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ANDRADE, A.L.S.S., ZICKER, F., LUQUETTI, A.O., OLIVEIRA, R.M., SILVA, S.A., SOUZA,J.M.P. & MARTELLI, C.M.T. Surveillance of Trypanosoma cruzi transmission by serological screening of schoolchildren. WHO Bulletin,70(5):625-9, 1992. MARTELLI, C.M..T., ANDRADE, A.L.S.S., CARDOSO, D.D.P., SOUSA, L.C.S., SILVA, S.A., SOUSA, M..A. & ZICKER, F. Soroprevalncia e fatores de risco para a infeco pelo vrus da Hepatite B pelos marcadores AgHBs e Anti-HBs em prisioneiros e primodoadores de sangue. Revista de Sade Pblica,24(4):270-6, 1990.
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Arquivo: triagem.rec
Varivel NO MUN Descrio Nmero de identificao Municpio Cdigo 1 a 1990 1 2 3 1 2 7 a 12 P N P N P N Positivo Negativo Positivo Negativo Positivo Negativo Posse Simolndia Guarani Masculino Feminino Descrio do cdigo
SEX AGE HAI IFI ELISA
Sexo Idade em anos Hemaglutinao Eluato Imunofluorescncia Eluato Elisa Eluato
Arquivo: preva.rec
Varivel NO AGE SEX Descrio Nmero de identificao Idade em anos Sexo 15 a 71 1 2 9 -1 1 2 -1 1 2 -1 1 2 -1 1 2 -1 1 2 Feminino Masculino Sem informao Sem informao Sim No Sem informao Sim No Sem informao Sim No Sem informao Sim No Sem informao Sim No Cdigo Descrio do cdigo
TRANSF
Antecedente de transfuso de sangue
MEDINJ
Uso de medicao injetvel
DROG
Antecedente de droga injetvel
TATO
Presena de tatuagem
ACP
Antecedente de acupuntura
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Estudos de Prevalncia Varivel HBSAG Descrio Resultado da sorologia para AgHBs Cdigo -1 1 2 -1 1 2 -1 1 2 -1 0 1 2 1 2 1 2 Descrio do cdigo Sem informao Positivo Negativo Sem informao Positivo Negativo Sem informao Positivo Negativo Doadores de sangue menos de 1 ano 1 ano 2 anos ou mais Presidirios Primodoadores de sangue Sim No
ANTIHBSAG
Resultado da sorologia para anti-AgHBs
VDRL
Resultado da sorologia para VDRL
YEXP
Anos de encarceramento
GRUPO DST
Populao de estudo Relato de doena sexualmente transmissvel
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VALIAO
DE TESTES DIAGNSTICOS
Reprodutibilidade ou repetibilidade ...........................................................................22 Validade ou acurcia ....................................................................................................22 Relao entre preciso e acurcia ...............................................................................22
INTRODUO
REPRODUTIBILIDADE Pesquisas de Laboratrio, Pesquisa Clnica e Epidemiolgica.................................23 Avaliao de Reprodutibilidade ..................................................................................23 ndice Kappa (k) ............................................................................................................23 VALIDADE DE UM TESTE DIAGNSTICO Sensibilidade e Especificidade .....................................................................................25 Co-positividade e co-negatividade...............................................................................26 Ponto de corte para delimitar resultados positivos....................................................26 Valor preditivo do teste......................................................................................27 Valor preditivo positivo ....................................................................................27 Valor preditivo negativo ....................................................................................27 Relao entre o valor preditivo e prevalncia ............................................................27 ERRO SISTEMTICO E ERRO ALEATRIO NA DETERMINAO DA SENSIBILIDADE E ESPECIFICIDADE Erro Aleatrio ...............................................................................................................27 Clculo do tamanho da amostra para avaliar a sensibilidade e especificidade ...................................................................................................... 28 Erro Sistemtico ...........................................................................................................29 Vis de amostragem............................................................................................29 Vis de mensurao ............................................................................................29 Vis de publicao ..............................................................................................29 Princpios bsicos para avaliar um teste diagnstico/triagem........................29 ROTEIRO PARA DETERMINAR A VALIDADE DE UM TESTE....................................31 REFERNCIAS PARA LEITURA..........................................................................................32 EXERCCIOS ............................................................................................................................33 DICIONRIO DE BANCO DE DADOS.................................................................................38
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Avaliao de testes diagnsticos
INTRODUO A avaliao da qualidade de testes diagnsticos um tema de interesse da investigao clnica e epidemiolgica. Em pesquisa epidemiolgica, "testes diagnsticos" so entendidos no apenas como exames laboratoriais, mas, tambm, referem-se a procedimentos diversos como interrogatrio clnico, exame fsico e mtodos propeduticos diversos. O desempenho de um teste diagnstico depende da ausncia de desvios da verdade (ausncia de vis) e da preciso (o mesmo teste aplicado ao mesmo paciente ou amostra deve produzir os mesmos resultados): respectivamente da validade e da reprodutibilidade do "teste". Neste mdulo so discutidos dois conceitos bsicos da qualidade de um teste diagnstico: reprodutibilidade e validade e os aspectos relativos ao delineamento e anlise destes estudos. . Reprodutibilidade ou repetibilidade a consistncia de resultados quando o exame se repete. Por exemplo, dois radiologistas que lem de forma independente as mesmas radiografias e chegam ao mesmo diagnstico alcanam o nvel mximo de reprodutibilidade. Mas, os dois especialistas podem estar igualmente corretos ou igualmente errados em seus diagnsticos. . Validade ou acurcia refere-se ao grau em que o teste ou uma estimativa baseada em um teste capaz de determinar o verdadeiro valor do que est sendo medido. A validade informa se os resultados representam a "verdade" ou o quanto se afastam dela. Por exemplo, o ECG um teste de maior validade, comparado auscultao cardaca feita com o estetoscpio, no intuito de detectar alteraes cardiovasculares tpicas da doena de Chagas. Um teste dip-stick para deteco de antgeno utilizado para diagnstico de malria por P. falciparum pode ter 100% de acurcia quando for capaz de produzir resultados positivos para todas as amostras de pacientes infectados e produzir resultados negativos para os indivduos negativos. . Relao entre preciso e acurcia. A Figura abaixo mostra a relao entre o valor verdadeiro de uma medida quantitativa e o valor obtido pelo estudo em termos de baixa e alta validade e reprodutibilidade. Com baixa reprodutibilidade e estando a mdia dos valores obtidos pelo estudo prxima do verdadeiro valor, o teste poder ter validade, mas, mesmo assim, ter pouca utilidade. Por outro lado, uma alta repetibilidade da medida (resultados idnticos ou prximos quando o teste diagnstico repetido) no assegura validade pois os valores obtidos podem estar distantes do valor verdadeiro, ou seja, podem estar errados. Como esse aspecto fundamental para separar corretamente doentes de sadios, a validade e a reprodutibilidade tm de ser adequadamente mensuradas, no sentido de avaliar a qualidade de um exame diagnstico e, conseqentemente, a informao por ele produzida. importante aferir ambos os parmetros, tanto com referncia a novos testes introduzidos no mercado, como testes j em uso mas, aplicados em outros contextos.
Validade Alta Valores obtidos Alta Baixa Valores obtidos
Reprodutibilidade Verdadeiro valor Baixa Valores obtidos Verdadeiro valor Valores obtidos
Verdadeiro valor
Verdadeiro valor
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Adaptado de Beaglehole et all, 1993
REPRODUTIBILIDADE . Reprodutibilidade, repetibilidade ou preciso - a habilidade do teste em produzir resultados consistentes (quase os mesmos resultados) quando realizados independentemente e sob as mesmas condies. Por exemplo, um teste bioqumico considerado de alta reprodutibilidade quando se obtm praticamente o mesmo resultado aps vrias testagens repetidas e de forma independente. Entretanto, se o aparelho eletrnico utilizado para realizao do teste no estiver adequadamente calibrado, o teste pode ter alta reprodutibilidade, mas, produzir resultados consistentemente errados. O mesmo conceito de reprodutibilidade pode ser usado em situaes mais gerais, como por exemplo, comparando-se os resultados de lminas em diferentes ocasies (variabilidade intraobservador). . Pesquisas de Laboratrio, Pesquisa Clnica e Epidemiolgica Melhores resultados de reprodutibilidade so geralmente obtidos no trabalho de laboratrio, onde as condies de operao podem ser mais controladas (um s observador, aparelhos de alta preciso, calibrados, com pouco uso, uso de amostras controle, ambiente livre de maiores perturbaes e horrio apropriado). Por outro lado, em pesquisas clnicas e epidemiolgicas, raramente obtm-se o nvel de reprodutibilidade encontrado em investigaes de laboratrio. O diagnstico clnico, por exemplo, um processo subjetivo, e, por isto, suscetvel a interpretaes discordantes, mesmo entre clnicos competentes e experientes. Em geral, um nvel baixo de reprodutibilidade tende a atenuar as verdadeiras correlaes entre eventos. Isto limita a utilidade do diagnstico clnico em pesquisas populacionais, pois prejudica a investigao de associaes entre fatores de risco e danos sade. . Avaliao de Reprodutibilidade H diversas maneiras de verificar a concordncia de resultados entre leituras de um mesmo evento ou comparar mtodos diagnsticos diferentes, e assim, estimar o erro cometido na sua aferio. Os resultados podem ser expressos sob forma de varivel dicotmica (positivo / negativo), categrica (normal / anormal / nveis limtrofes), em medidas contnuas (miligramas, mililitros) ou ttulos de sorologia. Este um dos aspectos que influencia a forma de anlise dos resultados. Geralmente, independente do tipo de dado produzido pelos testes diagnsticos, os mdicos/epidemiologistas tendem a reduzi-lo variveis dicotmicas ou expressas em categorias para tornar a interpretao mais til na prtica. A comparao dos resultados pode ser apresentada atravs da taxa global de concordncia entre os examinadores ou pelo indicador Kappa. . ndice Kappa (k) - Uma maneira muito utilizada para expressar a confiabilidade de um teste atravs do ndice k que constitui um avano em relao taxa geral de concordncia, por ser um indicador de concordncia ajustada, pois leva em considerao, a concordncia devida chance. O k informa a proporo de concordncia no aleatria (alm da esperada pela chance) entre observadores ou medidas da mesma varivel categrica, e seu valor varia de "menos 1" (completo desacordo) a "mais 1" (concordncia total). Se a medida concorda mais freqentemente do que seria esperado pela chance, ento o ndice k positivo; se a concordncia completa k = 1. Zero indica o mesmo que leituras feitas ao acaso. A Tabela 1 apresenta os valores do k e respectivas interpretaes.
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Tabela 1- Escala de concordncia do Kappa Kappa <0,00 0,00-0,20 0,21-0,40 0,41-0,60 0,61-0,80 0,81-0,99 1,00 Concordncia Nenhuma Fraca Sofrvel Regular Boa tima Perfeita
Adaptado de Landis & Koch, Biometrics, 1977
A Tabela 2 exemplifica o clculo de k. Cento e vinte lminas contendo esfregaos de gota espessa de sangue para pesquisa de hematozorios (malria) foram preparadas em condies uniformes e interpretadas por dois microscopistas independentes. O primeiro identificou 20 lminas positivas e 100 negativas enquanto o segundo diagnosticou respectivamente 30 e 90 gerando 106 resultados concordantes (18+88) e 14 de discordantes (2+12). A taxa geral de concordncia foi de 88,3% (106/120) e o valor de k = 65%. Tabela 2 Concordncia entre dois observadores nas leituras de laminas para pesquisa de hematozorios. Microscopista 1 (+) Microscopista 2 (+) (-) Total 18 (a) 2 ( c) 20 12 (b) 88 (d) 100 30 90 120 (-) Total
O ndice kappa estimado como: Po Pe 1 Pe
K = sendo: Po = Pe =
Proporo de concordncias observadas Proporo de concordncias esperadas
24
Po =
a+d a+b+c+d
Pe =
[(a + b) (a + c)] + [(c + d) (b + d)] (a + b + c + d)2
Para interpretao do k deve-se levar em conta: tipo de evento e outros fatores - o nvel de concordncia depende do tipo de evento, fatores relacionados ao examinador, ao procedimento sendo testado e ao ambiente onde as observaes so realizadas. Tambm, a diminuio do nmero de categorias de resultados (valores positivos e negativos ao invs de valor alto, mdio, baixo e muito baixo) tende a aumentar a concordncia. prevalncia - a prevalncia do diagnstico ou evento na populao, afeta o resultado final. Baixas prevalncias tendem estar associadas a baixos nveis de reprodutibilidade, pois o valor de k depende da concordncia devida ao acaso. possvel encontrar-se baixos nveis de reprodutibilidade, devido baixa prevalncia do evento e no erros relacionados ao procedimento diagnstico empregado. Por este motivo, deve-se informar a prevalncia juntamente com os resultados do k. independncia da avaliao - as avaliaes devem ser independentes umas das outras, princpio tambm aplicvel verificao da validade/acurcia. Isto significa que quando um examinador repete o teste, deve ignorar resultados prvios, obtidos por ele ou por outro examinador, para evitar a possibilidade de ser influenciado por este conhecimento e prejudicar a avaliao, mesmo involuntariamente. VALIDADE DE UM TESTE DIAGNSTICO A validade de um teste refere-se quanto, em termos quantitativos ou qualitativos, um teste til para diagnosticar um evento (validade simultnea ou concorrente) ou para predize-lo (validade preditiva). Para determinar a validade, compara-se os resultados do teste com os de um padro (padro ouro): esse pode ser o verdadeiro estado do paciente, se a informao est disponvel, um conjunto de exames julgados mais adequados, ou uma outra forma de diagnstico que sirva de referncia. O teste diagnstico ideal deveria fornecer, sempre, a resposta correta, ou seja, um resultado positivo nos indivduos com a doena e um resultado negativo nos indivduos sem a doena. Alm do que, deveria ser um teste rpido de ser executado, seguro, simples, incuo, confivel e de baixo custo. . Sensibilidade e Especificidade Para definir os conceitos de sensibilidade e especificidade, sero utilizados como exemplos, testes com resultados dicotmicos, isto , resultados expressos em duas categorias: positivos ou negativos. A Tabela 3 mostra as relaes entre os resultados de um teste e o diagnstico verdadeiro. O teste considerado positivo (anormal) ou negativo (normal), e a doena presente ou ausente. Assim, na avaliao de um teste diagnstico existem 4 interpretaes possveis para o resultado do teste: duas em que o teste est correto e duas em que est incorreto. O teste est correto quando ele positivo na presena da doena (resultados verdadeiros positivos), ou negativo na ausncia da doena (resultados verdadeiros negativos). Por outro lado, o teste est incorreto quando ele positivo na ausncia da doena (falso positivo), ou negativo quando a doena est presente (falso negativo). Os melhores testes diagnsticos so aqueles com poucos resultados falso-positivos e falso-negativos.
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Tabela 3. V alidade de um Teste D iagnstico D oena (padro-ouro) Presente A usente
Positivo
V erdadeiro positivo
Falso-positivo
Teste
a c
N egativo Falso-negativo
b d
V erdadeiro negativo
a+b c+d
a+c
b+d
N (a+b+c+d)
As seguintes proposies/Indicadores podem ser calculados da comparao dos resultados da tabela: Sensibilidade: a/(a+c) Especificidade: d/(b+d) Prevalncia (real): (a+c)/N Prevalncia estimada (teste): (a+b)/N Valor preditivo positivo: a/(a+b) Valor preditivo negativo: d/(c+d) Classificao correta (acurcia): (a+d)/N Classificao incorreta: (b+c)/N . Sensibilidade - a capacidade que o teste diagnstico/triagem apresenta de detectar os indivduos verdadeiramente positivos, ou seja, de diagnosticar corretamente os doentes. . Especificidade - a capacidade que o teste diagnstico/triagem tem de detectar os verdadeiros negativos, isto , de diagnosticar corretamente os indivduos sadios. . Co-positividade e co-negatividade - so termos utilizados em substituio, respectivamente, sensibilidade e especificidade, quando o padro empregado outro teste considerado de referncia para a doena em questo e no os diagnsticos de certeza de presena ou ausncia de doena. So tambm designados sensibilidade relativa e especificidade relativa. . Ponto de corte para delimitar resultados positivos - O teste ideal, com 100% de sensibilidade e especificidade raramente existe na prtica, pois a tentativa de melhorar a sensibilidade freqentemente tem o efeito de diminuir a especificidade. Em algumas situaes clnicas os resultados so obtidos atravs de variveis contnuas, no havendo uma separao clara e inquestionvel entre o que "normal" e "anormal". Para a definio do ponto de corte de positividade o investigador dever levar em conta a importncia relativa da sensibilidade e especificidade do teste diagnstico, ponderando sobre as implicaes dos dois possveis erros. Em indicaes de procedimentos de risco (certas cirurgias), por exemplo, deve-se evitar resultados 26
falso-positivos; nestes casos, o ponto de corte deve ser definido de tal forma que aumente a especificidade do teste. Por outro lado, em triagens sorolgicas em bancos de sangue para preveno de transmisso de infeces nas quais a no deteco de casos acarretar risco para a populao, o ponto de corte dever ser estabelecido tendo como objetivo alcanar 100% de sensibilidade do teste para que no ocorram resultados falso-negativos, em que pese o aumento da proporo de falso-positivos. Para aumentar a sensibilidade em uma triagem pode-se utilizar mais do que um teste diagnstico, em paralelo considerando-se como positivo as amostras que apresentarem pelo menos uma reao positiva. Em inquritos populacionais, testes com alta sensibilidade devem ser utilizados, quando a prevalncia da infeco na populao em geral for baixa. Por outro lado, em clnica, comum realizarem-se testes em srie. Testes adicionais so realizados para confirmar resultados positivos ou negativos previamente obtidos. . Valor preditivo do teste - No contexto epidemiolgico e clnico, a validade de um marcador sorolgico diz respeito extenso com que ele pode predizer a ocorrncia da doena / infeco. Nessas circunstncias, devemos estar preparados para responder seguinte questo: dado que o teste apresentou resultado positivo (ou negativo), qual a probabilidade do indivduo ser realmente doente (ou sadio)? Esse atributo do teste conhecido como Valor Preditivo (VP) podendo ser positivo (VPP) ou negativo (VPN), e determinado pela interao de trs variveis: a sensibilidade e a especificidade do teste e a prevalncia da doena no grupo de estudo. Valor preditivo positivo - a proporo de doentes entre os positivos pelo teste. No exemplo da Tabela 2 teramos 60% (18/30), o que equivale a dizer que em cada 10 testes positivos, 6 indivduos seriam realmente doentes. Valor preditivo negativo - a proporo de sadios (sem a doena) entre os negativos ao teste. Ainda em relao Tabela 2, teramos um VPN de 98% (88/90); a cada 100 testes negativos, 98 seriam sadios. . Relao entre valor preditivo e prevalncia Enquanto a sensibilidade e especificidade de um teste so propriedades inerentes ao teste e no variam a no ser por erro tcnico, os VPs dependem da prevalncia da doena na populao de estudo. O VPP aumenta com a prevalncia enquanto os VPN diminuem. Assim, quando a doena rara o VPP baixo, pois a maior parte dos exames positivos pertencem a sadios, representando resultados falso-positivos. Por outro lado, O VPN alto em baixas prevalncias. Os resultados falso-positivos e falso-negativos podem ser minimizados utilizando-se a combinao de testes, em paralelo (dois ou mais testes realizados simultaneamente) ou em srie (dois ou mais testes realizados em seqncia), para a definio de resultado positivo. Se a inteno reduzir resultados falso positivos (e aumentar a especificidade), um diagnstico positivo dever ser confirmado somente quando pelo menos dois testes diferentes forem positivos. Por outro lado, para reduzir resultados falso negativos (e aumentar a sensibilidade), um nico teste positivo seria suficiente para considerar um diagnstico positivo. Por exemplo, o teste ser positivo se os 2 testes forem positivos, ou negativo se os 2 forem negativos. ERRO SISTEMTICO E ERRO ALEATRIO SENSIBILIDADE E ESPECIFICIDADE NA DETERMINAO DA
Erro Aleatrio - Os estudos de avaliao de testes diagnsticos esto sujeitos a erros ao acaso; alguns pacientes com a doena apresentaro resultado normal do teste diagnstico. Este tipo de erro pode ser avaliado calculando-se o intervalo de confiana para a sensibilidade e especificidade do novo teste. O intervalo de confiana indica o espectro de variao dos resultados obtidos para que se possa compar-los com os testes convencionais. Por exemplo, considere a comparao de dois testes A e B em uso na prtica clnica; o teste A com sensibilidade de 80% e especificidade de 85%, calculadas aps testagem em centenas de indivduos e o novo teste diagnstico (B) foi positivo em 27
10 indivduos em um total de 10 pacientes com a doena, o que equivale a 100% de sensibilidade, e foi negativo em 9 de 10 indivduos sem a doena (especificidade=90%). Apesar da sensibilidade e especificidade deste novo teste (b) serem maiores que as descritas para o teste (a), o intervalo de confiana de 95% tanto para a sensibilidade (61%-100%) como para a especificidade (55%-97%) mostrou um espectro grande de variao, com sobreposio destes intervalos com os do teste convencional; este fato decorre do pequeno nmero de indivduos testados. Por este motivo, no possvel concluir que o novo teste (b) tenha um melhor desempenho do que o teste convencional (a). Uma das estratgias para minimizar os erros aleatrios estimar o tamanho da amostra para determinar a validade do teste diagnstico, baseado na construo de intervalos de confiana, definindo-se espectros que incluam o valor que se deseja obter para a sensibilidade e especificidade do teste. Isto significa calcular dois tamanhos da amostra: um para a sensibilidade do teste e outro para a especificidade. Clculo do tamanho da amostra para avaliar a sensibilidade e especificidade O clculo do tamanho da amostra, para variveis dicotmicas, segue os mesmos princpios estabelecidos em estudos descritivos/estudos de prevalncia (Quadro abaixo), sendo necessria as seguintes informaes: (1) estimativa da proporo esperada da positividade na populao (quando maior de 50% utilize a proporo de pessoas com resultados negativos) (2) amplitude do intervalo de confiana que se deseja (3) definio do intervalo de confiana (geralmente 95%)
N= Z * Z (P (1-P)) / (D * D) P= D= Z=
Onde:
proporo esperada semi-amplitude do intervalo de confiana 1,96 (para =0,05 e IC 95%)
Por exemplo, em um estudo para determinar a sensibilidade de um novo teste diagnstico para malria, espera-se que 80% dos pacientes com malria tenham teste positivo (resultado de estudo piloto). Quantos indivduos com malria devero ser testados para se estimar uma sensibilidade do teste de 80% com intervalo de 95% de confiana e preciso do teste de 0,04?. Considerando as 3 informaes necessrias para o clculo do tamanho da amostra, teramos: (1) proporo esperada de casos com malria com teste positivo = 0,20 (80% maior que 50%; portanto, a proporo de indivduos com malria e teste negativo 20%) (2) espectro do intervalo de confiana = 0,08 Utilize a semi-amplitude (0,04 acima ou 0,04 abaixo) como o erro mximo aceitvel (3) intervalo de confiana = 95% 28
Utilizando-se a frmula anexa, seria necessrio aplicar o teste em 384 pacientes com malria para se estimar uma sensibilidade de 80% do teste com intervalo de 95% de confiana de 76%-84%: n =1,962 ( 0,20 (1-0,20) ) / (0,042) n = 384 pessoas Os mesmos procedimentos so vlidos para o clculo do tamanho da amostra para determinar a especificidade do teste. Por exemplo, se o investigador espera que 90% dos indivduos sem malria tenham teste negativo, 216 indivduos sem malria deveriam ser includos no estudo para determinao de uma especificidade de 90% 0,04 com um intervalo de 95% de confiana. Erro Sistemtico - De forma geral, os estudos de testes diagnsticos esto sujeitos aos mesmos vises que os estudos observacionais; os mais comuns so os vises de amostragem, de medida do teste e de relato dos resultados. . Vis de amostragem - neste tipo de erro, a amostra de estudo no representativa da populao alvo na qual o teste dever ser utilizado. Por exemplo, a seleo de indivduos provenientes de servios de referncia tende a incluir pessoas com formas graves da doena ou pacientes nos quais os testes sejam mais anormais do que seriam em outras formas clnicas da doena. Isto faz com que o estudo fornea resultados superestimados da sensibilidade do teste, diferindo da sensibilidade do teste em condies de rotina. Da mesma forma, o estudo fornecer uma especificidade aumentada do teste, se indivduos sem a doena forem selecionados como voluntrios, pois estes tendem a ser mais saudveis do que indivduos com sintomas, recrutados de ambulatrios, porm sem a doena. A estratgia utilizada para minimizar este tipo de erro selecionar amostras de populao semelhante a qual o teste dever ser utilizado. A escolha de amostras de populaes nas quais a prevalncia da doena maior do que a habitualmente detectada, trar como conseqncia valores preditivos positivos superestimados. Uma situao muito comum investigar um nmero igual de indivduos com a doena e sem a doena, o que equivale a 50% de prevalncia da doena. Para lidar com este vis o estudo deveria fornecer, tambm, resultados dos valores preditivos do teste ajustados para outras probabilidades de doena, para que o leitor possa avaliar a utilidade do teste de acordo com sua realidade na prtica clnica. . Vis de mensurao - Sempre que possvel o investigador deve desconhecer quais indivduos tm a doena e quais no tm, para evitar vcios de interpretao de resultados, especialmente nas situaes limtrofes. Da mesma forma, o investigador deve permanecer mascarado em relao realizao dos testes diagnsticos. O ponto de corte deve ser definido antes da realizao do teste. . Vis de publicao - Existe uma tendncia em se publicar somente os estudos que mostrem "sucesso" dos testes diagnsticos o que acarreta um bias de literatura. Para minimizar este vis, os estudos devem ser planejados com nmero suficiente de indivduos para que os resultados tenham credibilidade e sejam devidamente divulgados. . Princpios bsicos para avaliar um teste diagnstico/triagem O delineamento de estudos para avaliar/comparar a utilidade clnica ou populacional de testes diagnsticos deve incorporar dois aspectos. O primeiro deles diz respeito aos princpios da aleatorizao e mascaramento. Se os pacientes so alocados aleatoriamente para receber o novo teste (versus aquele usado na rotina), os indivduos que receberem este novo teste tero uma melhor evoluo clnica? A comparao dos testes pode e deve ser feita nos mesmos indivduos e amostras, para eliminar variaes externas aos testes. O segundo aspecto a ser levado em conta refere-se prtica clnica vigente. O teste ser aplicado nas mesmas condies de seu uso na clnica? O fato de um teste discriminar casos graves da doena no significa que ser igualmente til para distinguir pacientes portadores de doena leve dos demais pacientes com sintomas semelhantes. 29
Estudos conduzidos para determinar a validade de um teste diagnstico apresentam estrutura semelhante aos estudos observacionais. Eles incluem a varivel preditora (resultado do teste) e a varivel de efeito (presena ou ausncia da doena). A diferena entre eles reside nos seus objetivos. Na avaliao de testes diagnsticos, descreve-se a intensidade da associao, em termos de sensibilidade e especificidade (capacidade do teste em discriminar doentes de no doentes). J, os estudos observacionais buscam determinar a presena de uma associao. Portanto, na anlise da validade de um teste no basta apenas mostrar que existe uma associao entre o resultado do teste e a doena.
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Certifique-se da necessidade do teste

. vantagens do novo teste em relao aos existentes . benefcios para pacientes, com a introduo do novo teste . custos para aplicao do teste em nvel individual e em sade pblica
Estabelea o critrio de amostragem

. defina a populao de referncia e a populao de estudo . esclarea a fonte de seleo dos participantes . informe sobre a incluso de casos graves, moderados e leves
Descreva o teste e o padro de referncia

. produto qumico, imunobiolgico, antgeno, anticorpo, procedncia . etapas para processamento das reaes . interpretao e categorizao dos parmetros a serem avaliados
Descreva os procedimentos para a aplicao do teste e do padro de referncia

. aplicao dos testes de forma mascarada . codificao das amostras para envio ao laboratrio - processamento sem conhecimento do status doente/no doente

. estipule o nmero mnimo e suficiente de participantes para se estimar a sensibilidade e especificidade do teste com intervalo de 95% de confiana . estime o nmero de casos disponveis ou a serem detectados no futuro prximo no local de seleo dos participantes

. riscos da aplicao do teste e benefcio da deteco de indivduos positivos . ateno mdica aos indivduos positivos . confidencialidade dos resultados
Anlise de dados
. apresente os resultados em termos de sensibilidade, especificidade e valores preditivos com respectivos IC95%
Adaptado de Hulley & Cummings, 1988
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REFERNCIAS PARA LEITURA

BEAGLEHOLE, R., BONITA, R. & KJELLSTRM, T. Basic Epidemiology. World Health Organization, Geneva, 1993. BUCK, A.A. & GART, J.J. Comparison of a screening test and a reference test in epidemiologic studies. I. Indices of agreement and their relation to prevalence. American Journal of Epidemiology,83:586-92, 1966. FLEISS, J.L. Statistical methods for rates and proportions, 2nd ed. New York, John Wiley & Sons, 1981. FLETCHER, R.M.; FLETCHER, S.W. & WAGNER, E.H. Clinical Epidemiology, the essentials. Baltimore - USA, Ed. Wawerly, 1983. GALEN, R.S. & GAMBINO, S.R. Beyond normality: the predictive value and efficiency of medical diagnosis, New York:John Wiley & Sons ed., 1975. HULLEY, S.B. & CUMMINGS, S.R. Designing clinical research. Williams & Wilkins Baltimore, 1988. KRAEMER, H.C. & BLOCH, D.A. Kappa coefficients in epidemiology: an appraisal of a reappraisal. Journal of Clinical,41:959-68, 1988. PEREIRA, M.G. Epidemiologia: Teoria e Prtica. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan, 1995.
32
EXERCCIOS
Arquivos:
1. ecg.rec 2. malmt.rec 3. bloodch.rec
1.Concordncia entre leituras de eletrocardiogramas - o arquivo ecg.rec listado em anexo contm os resultados de 100 Eletrocardiogramas que foram enviados para leitura de forma independente para dois centros.
Questo 1.
Calcule a reprodutibilidade (Kappa) do diagnstico de alterao eletrocardiogrfica feito por 2 observadores (A e B). Interprete os resultados.
Notas 1:
READ ECG.REC (para abrir o arquivo) TABLES CENTROA CENTROB anote os resultados tecle F9 para ir ao DOS digite EPITABLE para clculo do Kappa (comando COMPARE / PROPORTIONS) utilize os dados da tabela anterior pressione F10 para sair do EPITABLE digite EXIT para voltar ao ANALYSIS CLOSE (para fechar o arquivo)
2. Avaliao do diagnstico parasitolgico da malria - o arquivo malmt.rec listado em anexo contm resultados da parasitemia de 141 indivduos com febre, da demanda espontnea de um dia de atendimento de 2 Postos de Notificao de malria (Fundao Nacional de Sade). Todas as lminas foram encaminhadas de forma independente para o Centro de Controle de Qualidade (Ministrio da Sade) e os resultados comparados aos fornecidos pelos Postos de Notificao (servios locais de sade). A anlise de dados foi planejada para avaliar a reprodutibilidade do diagnstico de malria entre o Centro de Controle de Qualidade e os servios locais de sade e avaliar a sensibilidade destes servios no diagnstico de malria. Responda as questes abaixo utilizando o arquivo malmt.rec.
Questo 2.
Qual a prevalncia global (IC 95%) de malria de acordo com os resultados fornecidos pelo Centro de Controle de Qualidade? Entre os casos com malria qual a freqncia por espcie?
33
Notas 2:
READ MALMT.REC (para abrir o arquivo) FREQ LAMCQ /CI selecione apenas os indivduos com malria SELECT LAMCQ=2 FREQ DIAGCQ SELECT (para desativar a seleo)
Questo 3.
Qual a prevalncia global (IC 95%) de malria de acordo com os resultados fornecidos pelos Postos de Notificao da FNS? Qual a freqncia de diagnstico por espcie dentre os casos com malria?
Notas 3:
FREQ LAMFNS /CI selecione apenas os indivduos com malria SELECT LAMFNS=2 FREQ DIAGFNS SELECT (para desativar a seleo)
Questo 4.
Compare a proporo de malria por espcie utilizando os resultados fornecidos pelos Postos de Notificao (FNS) e o Centro de Controle de Qualidade (questes 2 e 3). Quais as implicaes destes achados do ponto de vista do Programa de Controle da Malria?
Questo 5.
Qual a reprodutibilidade (Kappa) do diagnstico de malria entre os Postos de Notificao (FNS) e o Centro de Controle de Qualidade?
Notas 5:
TABLES LAMFNS LAMCQ anote os resultados tecle F9 para ir ao DOS digite EPITABLE para clculo do Kappa (comando COMPARE / PROPORTION) pressione ESC para voltar ao menu do EPITABLE
Questo 6.
Qual a sensibilidade (IC 95%) dos Postos de Notificao (FNS) no diagnstico da malria? Qual o total de casos falso negativos por espcie ? Assuma como padro de referncia os resultados do Controle de Qualidade.
34
Notas 6:
utilize os dados da tabela produzida na questo 5 STUDY/ SCREENING pressione F10 para sair do EPITABLE digite EXIT para voltar ao ANALYSIS TABLES DIAGFNS DIAGCQ
Questo 7.
Qual o valor preditivo positivo (IC 95%) da febre no diagnstico de malria nestes Postos de Notificao? Interprete o custo-benefcio da indicao do tratamento presuntivo de malria nesta rea endmica.
Nota 7:
FREQ LAMCQ CLOSE (para fechar o arquivo)
Questo 8.
Discuta as implicaes dos resultados desta investigao considerando a Estratgia Global de Controle da Malria - diagnstico precoce e tratamento oportuno. Que estratgias voc recomendaria para implementao da qualidade do diagnstico de malria na rea de estudo?
3. Validao da sorologia para Doena de Chagas em bancos de sangue - o arquivo bloodch.rec listado em anexo contm resultados de sorologia para infeco pelo T.cruzi de 1513 primodoadores de sangue triados nos 6 bancos de sangue da cidade de Goinia (perodo 1988-1989) pelas tcnicas de Hemaglutinao (HA) e Fixao de Complemento (FC). Amostras destes soros foram encaminhadas de forma independente a um dos Laboratrios de Referncia para Doena de Chagas da OMS e os resultados comparados aos fornecidos pelos bancos de sangue (servios locais de sade). Detalhes da metodologia esto na referncia Andrade et al., 1992. A anlise teve como objetivo: (1) aferir a sensibilidade dos bancos de sangue na preveno da transmisso transfusional da doena de Chagas e (2) avaliar a concordncia do diagnstico sorolgico da infeco pelo T.cruzi em condies ideais (Laboratrio de Referncia) e na rotina dos bancos de sangue. Utilize o arquivo bloodch.rec para responder as questes abaixo.
Questo 9.
Compare a prevalncia de soropositividade ao T.cruzi pelas tcnicas HA e IF realizadas pelo Laboratrio de Referncia. Avalie o benefcio da utilizao da triagem em paralelo comparada ao uso de apenas uma das tcnicas.
35
Notas 9:
READ BLOODCH.REC (para abrir o arquivo) criar as variveis GRHA (HA16) e GRIF (IF40) DEFINE GRHA __ (grupo hemaglutinao) IF HA=-1 THEN GRHA="SS" (sem sorologia) IF HA>-1 AND HA<16 THEN GRHA="N" (negativo) IF HA>=16 THEN GRHA="R" (reativo) utilize o mesmo procedimento para criar a varivel GRIF utilize somente os registros com resultado de GRHA SELECT GRHA <> SS FREQ GRHA SELECT (para desativar a seleo) utilize somente os registros com resultado de GRIF SELECT GRIF <> SS FREQ GRIF SELECT (para desativar a seleo) TABLES GRHA GRIF
Questo 10.
Calcule a concordncia (Kappa) do diagnstico de infeco pelo T.cruzi por 2 testes distintos (HA e IF), realizados no laboratrio de referncia. Interprete os resultados.
Notas 10:
utilize somente os pares disponveis para ambas as tcnicas SELECT GRHA <> SS and GRIF <> SS TABLES GRHA GRIF SELECT anote os resultados tecle F9 para ir ao DOS digite EPITABLE para clculo do Kappa (comando COMPARE / PROPORTION) utilize os dados da tabela anterior pressione F10 para sair do EPITABLE digite EXIT para voltar ao ANALYSIS
Questo 11.
Calcule a concordncia do diagnstico sorolgico da infeco entre o laboratrio de referncia e os bancos de sangue. Para esta finalidade crie 2 novas variveis com os resultados do laboratrio de referncia (RES=sorologia referncia) e dos bancos de sangue (POS=resultado na triagem).
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Notas 11:
criar a varivel RES (GRIF=R ou GRHA=R) DEFINE RES __ IF GRHA="SS" AND GRIF="SS" THEN RES="SS" ELSE RES="N" (recodificao para eliminar registros sem resultado) IF GRHA="R" OR GRIF="R" THEN RES="R" criar a varivel POS (HABS=R ou FCBS=R) DEFINE POS __ IF HABS="SS" AND FCBS="SS" THEN POS="SS" ELSE POS="N" IF HABS="R" OR FCBS="R" THEN POS="R" utilize somente os pares disponveis para ambos, laboratrio de referncia e bancos de sangue SELECT RES <> SS AND POS <> SS TABLES POS RES SELECT anote os resultados e organize a tabela tecle F9 para ir ao DOS digite EPITABLE para clculo do Kappa (comando COMPARE / PROPORTION) utilize os dados da tabela anterior pressione F10 para sair do EPITABLE digite EXIT para voltar ao ANALYSIS
Questo 12.
Calcule a sensibilidade e valores preditivos positivos e negativos do diagnstico de infeco chagsica fornecido pelos Bancos de Sangue (POS). Para esta finalidade construa uma nova varivel (RESFIM) assumindo como padro a positividade simultnea HA e IF pelo Laboratrio de Referncia. Quantos indivduos soropositivos deixariam de ser detectados pelos Bancos de Sangue na triagem de rotina de primodoadores (falso negativos)? Dos doadores soropositivos encaminhados pelos Bancos de Sangue ao Ambulatrio de Ateno ao Chagsico, qual o percentual de doadores que no teriam confirmao diagnstica de doena de Chagas (responda considerando o VPP)?
37
Notas 12:
criar a varivel RESFIM (GRIF=R e GRHA=R) DEFINE RESFIM __ IF GRIF="R" AND GRHA="R" THEN RESFIM="R" IF GRIF="N" OR GRHA="N" THEN RESFIM="N" IF GRIF="SS" AND GRHA="SS" THEN RESFIM="SS" utilize somente os pares disponveis para ambos, Laboratrio de Referncia e Bancos de Sangue SELECT POS <> SS AND RESFIM <> SS TABLES POS RESFIM SELECT anote os resultados tecle F9 para ir ao DOS utilizar EPITABLE para clculo da sensibilidade (comando STUDY / SCREENING) pressione F10 para sair do EPITABLE digite EXIT para voltar ao ANALYSIS
Questo 13.
Qual o nmero de indivduos soropositivos detectados pela HA (HABS) e pela FC (FCBS) pelos Bancos de Sangue? Qual dos testes seria mais indicado para finalidade de triagem em Bancos de Sangue? Avalie o benefcio da utilizao da triagem em paralelo pelos Bancos de Sangue comparado ao uso de apenas uma tcnica.
Notas 13:
utilize somente os pares disponveis para ambas as tcnicas, HA e FC. SELECT HABS <> SS AND FCBS <> SS excluir BS6 pois os resultados esto disponveis apenas para a HA SELECT BS<>6 TABLES HABS FCBS SELECT (para desativar a seleo) CLOSE (para fechar o arquivo)
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ANDRADE, A.L.S.S., MARTELLI, C.M.T., LUQUETTI , A.O., OLIVEIRA, O.S.O., SILVA, S.A. & ZICKER, F. Serologic screening for Trypanosoma cruzi among blood donors in Central Brazil. Bulletin of the Pan American Health Organization,26(2):157-164, 1992. ANDRADE, A.L.S.S., MARTELLI, C.M.T., OLIVEIRA, R.M., ARIAS, J.R., ZICKER, F. & PANG, L. High prevalence of asymptomatic malaria in gold mining areas in Brazil. Clinical Infectious Disease,20(2): 475, 1995. 38
Arquivo: ecg.rec
Varivel IDENTIFICA CENTROA CENTROB Descrio Nmero de identificao Leitura ECG pelo observador A Leitura ECG pelo observador B 0 1 0 1 Sem alterao Com alterao Sem alterao Com alterao Cdigo Descrio do Cdigo
Arquivo: malmt.rec
Varivel NO LAMFNS LAMCQ Descrio Nmero de identificao Resultado Lmina pela FNS Resultado Lmina pelo Controle Qualidade (MS) 1 2 1 2 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Negativo Positivo Negativo Positivo P.vivax P.falciparum P.malariae mista Sem malria P.vivax P.falciparum P.malariae mista Sem malria Cdigo Descrio do Cdigo
DIAGCQ
Diagnstico pelo Controle Qualidade
DIAGFNS
Diagnstico pela FNS
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Arquivo: bloodch.rec
Varivel NO Descrio Nmero de Identificao 1 2 3 4 5 6 R N SS R N SS -1 0-8 16 - 128 -1 0 40-1280 -1 0 - 0,9 1,0 - 3,5 Hemog Arajo Jorge Hemolabor Inst Hemoterapia Banco de Sangue Goiano Hospital das Clnicas Reator Negativo Sem sorologia Reator Negativo Sem Sorologia Sem Sorologia Negativo Positivo Sem Sorologia Negativo Positivo Sem Sorologia Negativo Positivo Cdigo Descrio do Cdigo
BS
Bancos de Sangue
HABS
Hemaglutinao Banco de Sangue
FCBS
Fixao Complemento Banco de Sangue
HA
Hemaglutinao Laboratrio de Referncia Imunofluorescncia Laboratrio de Referncia ELISA Laboratrio de Referncia
IF
ELISA
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STUDOS DE
CASO-CONTROLE
INTRODUO..........................................................................................................................42 SELEO DE PARTICIPANTES Seleo de casos ............................................................................................................42 Seleo de controles ......................................................................................................42 TIPOS DE ESTUDOS Caso-controle de base populacional ............................................................................42 Caso-controle aninhado................................................................................................43 MEDIDA DE ASSOCIAO Anlise univariada ........................................................................................................43 METODOLOGIA Amostragem ..................................................................................................................44 Tamanho da amostra....................................................................................................44 Medida da exposio ....................................................................................................45 Tipos de vis .................................................................................................................45 ANLISE ESTRATIFICADA Confuso ........................................................................................................................46 Estratificao ................................................................................................................46 Modificao de efeito....................................................................................................47 EMPARELHAMENTO ............................................................................................................49 VANTAGENS E LIMITAES..............................................................................................50 ROTEIRO PARA DELINEAR UM ESTUDO DE CASO-CONTROLE.............................52 REFERNCIAS PARA LEITURA..........................................................................................53 EXERCCIOS ............................................................................................................................54 DICIONRIO DE BANCO DE DADOS.................................................................................60
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Estudos de caso-controle
INTRODUO uma pesquisa, de modelo retrospectivo, na qual os participantes so selecionados entre indivduos que j tm a doena (casos) e entre indivduos que no a tm (controles); em cada um desses dois grupos, verifica-se o nmero de indivduos expostos, a algum fator de risco. 0 objetivo verificar a possvel existncia de associao causal entre a exposio aos fatores de risco e a doena em estudo. Se o fator est associado doena, a proporo do fator entre os casos ser maior que a mesma proporo entre os controles. Este tipo de estudo tem grande aplicao para as situaes em que a doena relativamente pouco freqente e o tempo decorrido entre a exposio ao risco e a evidenciao do seu efeito, longo. Os estudos caso-controle tm limitada implicao tica uma vez que no existe interveno nem observao prospectiva de exposies de risco. Os estudos tipo caso-controle, inicialmente propostos para o estudo de doenas crnico-degenerativas, principalmente cncer, tambm tm aplicao no estudo de doenas infecciosas. SELEO DE PARTICIPANTES Seleo de casos - O local de obteno de casos e controles depende das caractersticas da doena em estudo. Casos podem ser identificados em hospitais, clnicas especializadas ou servios de sade (ex.: casos de hansenase e de tuberculose). possvel fazer busca populacional de casos, mediante inqurito baseado em marcadores, como nveis de anticorpos. Seleo de controles - A busca de controles deve seguir, como orientao geral, o princpio "se o controle presente fosse um caso, ele seria encontrado onde os casos esto sendo encontrados". Controles podem ser recrutados nos hospitais onde os casos foram obtidos, na vizinhana dos casos, nas mesmas escolas, entre amigos e colegas de trabalho dos casos, na populao em geral sob esquema de amostra probabilstica. Em qualquer situao haver vantagens e desvantagens, sempre com possibilidade de resultados viesados. Controles obtidos por sugesto dos prprios casos podem ser muito semelhantes nos seus comportamentos e costumes, e, se o fator de risco estudado est relacionado a hbitos que podem ser comuns entre amigos, no ser detectado. 0 custo e dificuldade operacional de obteno de controles populacionais tornam esta abordagem pouco prtica. No contexto das doenas infecciosas formas sub-clnicas e clnicas da doena podem ser detectadas. A estratgia a ser adotada para seleo do grupo controle depende do objetivo do estudo. Por exemplo, se a finalidade avaliar fatores de risco para malria grave ou complicada (casos) o grupo controle dever ser formado por indivduos com parasitemia assintomtica, ou formas leves de malria. Se o objetivo do estudo determinar fatores de risco prognsticos para o desenvolvimento de cardiopatia chagsica, indivduos soropositivos e com alteraes ECG compatveis com doena de Chagas sero selecionados como casos e dois tipos de controles, poderiam ser selecionados: a) indivduos soronegativos e b) indivduos soropositivos, ambos sem alteraes ECG. Se indivduos soronegativos so os controles (a), o estudo determinaria riscos de desenvolvimento de doena de Chagas enquanto para o segundo tipo de controles o estudo estaria avaliando fatores associados evoluo da infeco para doena. TIPOS DE ESTUDOS . Caso-controle de base populacional - Neste tipo de delineamento casos e controles so selecionados da populao; casos podem ser detectados atravs de triagem populacional, em rea geogrfica definida durante um determinado perodo de tempo. Pode-se utilizar registros de hospitais para se identificar todos os possveis casos da rea de estudo ou uma amostra aleatria deles. Os controles so selecionados atravs de uma amostra probabilstica dos indivduos sem a doena, pertencentes mesma rea geogrfica dos casos.
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. Caso-controle aninhado - um delineamento no qual casos e controles so selecionados no decorrer de uma coorte pr-definida, na qual algumas informaes sobre exposies e fatores de risco j encontram-se disponveis. Para cada caso, controles so selecionados aleatoriamente de indivduos que encontram-se sob risco no momento do diagnstico do caso, o que significa um emparelhamento pelo efeito de confuso do tempo. Informaes adicionais so coletadas e analisadas no momento da seleo de casos incidentes e controles. MEDIDA DE ASSOCIAO . Anlise univariada A estatstica usada como medida de associao o odds ratio (OR), que, para doenas com tempo longo de latncia, uma estimativa da razo das foras de morbidade entre expostos e no expostos ao fator de risco. 0 odds ratio uma aproximao da razo de riscos (risco relativo), quando as incidncias so baixas e uma aproximao da razo de prevalncia, quando as prevalncias so baixas. Quando casos e controles so selecionados da populao geral, a proporo de expostos ao fator de risco no grupo controle pode ser utilizada como uma estimativa da proporo de expostos na populao em geral. Esta vantagem propicia que se calcule o risco atribuvel percentual (populacional), que expressa a proporo da doena na populao de estudo que atribuvel exposio ou fator e que poderia ser eliminada se o fator fosse removido. Esta uma informao til pois indica quais exposies ou fatores so os mais relevantes e devem prioritariamente ser eliminados como medidas de sade pblica. 0 resultado amostral de um estudo caso-controle pode ser expresso em uma tabela 2x2:
CONDIO EXPOSIO Presente Ausente TOTAL caso a c a+c controle b d b+d TOTAL a+b c+d T
Onde: a+c a c b+d b d a+b c+d T = nmero de casos = nmero de casos com o fator de risco presente = nmero de casos com o fator de risco ausente = nmero de controles = nmero de controles com o fator de risco presente = nmero de controles com o fator de risco ausente = nmero total de indivduos que estiveram expostos ao fator de risco = nmero que no esteve exposto ao fator de risco = total do conjunto das amostras de casos e controles
Odds uma medida de probabilidade, definido como o quociente de duas probabilidades, complementares entre si. Na tabela, o odds de presena de exposio ao fator, entre os casos, a/c; o odds de presena de exposio ao fator, entre os controles, b/d. 0 quociente entre estes dois odds o odds ratio (OR): (a/c) / (b/d) = (a.d) / (b.c); o odds ratio, sob a forma desta ltima expresso, 43
tambm denominado razo dos produtos cruzados". Em portugus, odds ratio pode ser traduzido, literalmente, como "razo do quociente de probabilidades". A associao entre o fator de risco e a doena pode ser especificada como positiva ou negativa, situao que leva a um teste estatstico monocaudal; no sendo especificada, tem-se um teste bicaudal. OR=1 indica que probabilidade de doena nos expostos ao fator de risco e nos no expostos so equivalentes. OR>1 indica que a exposio ao fator em estudo de risco, podendo implicar em relao causa efeito. A deciso estatstica baseada na estatstica 2 (qui quadrado), com um grau de liberdade. Se o nvel de significncia for = 5% e o teste for bicaudal, 2 comparado com 3,84; se maior indica uma associao estatsticamente significante. Como exemplo, em um surto epidmico de diarria em participantes de uma oficina de trabalho na Fundao Nacional de Sade, um estudo de caso-controle foi conduzido para investigar o risco de intoxicao alimentar associado com ingesto de maionese. Casos e controles foram identificados atravs de entrevistas com indivduos que comeram no buffet servido durante os dias da oficina. Os dados esto dispostos na tabela abaixo com os resultados do odds ratio e o intervalo da estimativa do odds ratio, com 95% de confiana.
INGESTO DE MAIONESE Sim No TOTAL
DIARRIA Sim 75 10 85 No 152 140 292 2 =35,85 TOTAL 227 150 377
OR=6,91 (IC 95% 3,4-13,9)
METODOLOGIA . Amostragem Apesar de no se ter que utilizar formalmente nenhuma tcnica de amostragem, deve-se verificar em que extenso o grupo escolhido representa todos os indivduos com a doena, no s para interpretao dos resultados para os indivduos includos no estudo (validade interna do estudo), como tambm para se poder fazer inferncias, extrapolaes para indivduos no includos no estudo (validade externa do estudo) . Tamanho da amostra O nmero de casos e controles a ser selecionado, depende do tamanho da amostra necessrio para testar uma hiptese. De maneira geral, o tamanho da amostra inversamente proporcional ao risco que se pretende detectar. Para se detectar um pequeno risco relativo (ex.: 1,2 ou seja, 20% de aumento no risco comparado ao grupo controle) necessrio incluir um grande nmero de
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participantes. Estudos conduzidos com poucos casos apresentam baixo poder estatstico para detectar riscos. Para o clculo do tamanho da amostra as seguintes informaes so necessrias: (1) nvel de significncia do teste (geralmente =5%) (2) o poder do teste (geralmente 1-=80%) (3) a proporo de pessoas expostas ao fator de risco na populao geral (4) o valor de odds ratio mnimo a ser detectado (5) razo entre o nmero de controles e casos Por exemplo, para = 5%, poder to teste = 80% (1-), 10% de expostos ao fator de risco na populao geral e OR = 2, um total de 307 casos e 307 controles devem ser selecionados (ver exerccios em EPIINFO). . Medida da exposio Para avaliar as medidas de exposio pode-se utilizar entrevistas, questionrios padronizados, informaes de parentes/vizinhos ou, marcadores biolgicos. Os procedimentos devem ser iguais tanto para casos como para os controles. Os entrevistadores devem desconhecer o status casocontrole do indivduo para assegurar o carter de mascaramento, minimizando-se o vis do observador.
no doentes doentes
controles
casos
ttulos baixos
ttulos
ttulos altos
Tipos de vis Vis de classificao - Estudos de caso-controle esto sujeitos diferentes fontes de bias. A classificao de indivduos como casos, por terem a doena de estudo, e como controles, por no terem a doena deve seguir critrios bem definidos, a fim de evitar vis de classificao. Este um 45
erro sistemtico pelo qual doentes so selecionados como controles e indivduos sem a doena so selecionados como caso. Exames laboratoriais, altamente sensveis e especficos, so desejveis, em complementao a diagnsticos clnicos; se o nvel de anticorpos for usado, pode-se estabelecer dois pontos de corte na escala de ttulos, o menor deles como limite superior para seleo de controles e o maior deles como limite inferior para seleo de casos. Este procedimento visa a minimizar a classificao de no doentes como casos (falsos casos) e a de doentes como controles (falsos controles); a figura acima mostra esquematicamente a situao. Vis de seleo - Outra possibilidade de vcios em estudos caso-controle refere-se ao vis de seleo por incorrees ou limitaes no delineamento do estudo, afetando a comparabilidade de casos e controles. Um dos motivos deve-se ao fato de que os princpios da comparabilidade na seleo de controles geralmente so influenciados pelo princpio da eficincia, ou seja, disponibilidade de recursos e tempo. Vis do observador - Ao selecionar os controles deve-se assegurar que as observaes sejam realizadas nos dois grupos sob as mesmas condies. O ideal seria que o investigador no tivesse o conhecimento de quem tem a doena e quem no tem, ou seja, quem caso e quem controle, para evitar tendenciosidades na coleta de informaes (ou seja, o vis do observador). Casos prevalentes - Outra fonte potencial de bias a seleo de casos prevalentes ao invs de casos incidentes. A prevalncia afetada pela durao da doena que influenciada pelo tratamento e cura e tambm pela mortalidade associada doena. Quando se inclui casos prevalentes os fatores podem estar estatisticamente associados doena devido a um "efeito de sobrevivncia" e durao da doena e no devido uma associao causal. Na infeco pelo T. cruzi, por exemplo, um percentual de bitos ocorre na fase aguda de infeco, e portanto, fatores de risco avaliados para casos selecionados na fase crnica da infeco (casos prevalentes) estariam associados sobreviventes da fase aguda. ANLISE ESTRATIFICADA Confuso - Quando um fator est associado simultaneamente exposio e doena chamado de varivel de confuso. Confuso uma distoro, causada por outra varivel C, no resultado numrico que mede a associao entre uma varivel E (exposio) e a condio D (doena), estando a varivel C associada varivel E e varivel D. A confuso um vis que deve ser controlado, o que pode ser feito na anlise, mediante anlise estratificada. Estratificao - Se uma possvel varivel de confuso C tiver dois estratos, com C presente e C ausente, a associao da varivel E com a condio D dever ser examinada segundo estes estratos (anlise estratificada), alm da anlise conduzida sem considerar C (anlise bruta); o resultado est esquematizado nas tabelas a seguir: Anlise bruta EXPOSIO AO FATOR Presente Ausente TOTAL CONDIO (D) caso a c a+c controle b d b+d TOTAL a+b c+d T
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Anlise Estratificada ESTRATO1 (C presente) EXPOSIO AO FATOR Presente Ausente TOTAL CONDIO caso a1 c1 a1 + c1 controle b1 d1 b 1 + d1 TOTAL a 1 + b1 c1 + d1 T1
ESTRATO 2 (C ausente) EXPOSIO AO FATOR Presente Ausente TOTAL CONDIO caso a2 c2 a2 + c2 controle b2 d2 b 2 + d2 TOTAL a 2 + b2 c2 + d2 T2
Na anlise bruta ORbruto= (a.d) / (b.c). Na anlise estratificada, o subscrito indica o estrato; o odds ratio do primeiro estrato : OR1 = (a1.d1) / (b1.c1) e o do segundo estrato : OR2 = (a 2.d 2) / (b2.c2) A medida de associao comum, odds ratio sinttico, : ((a1.d1)/T1 +(a 2.d 2) /T 2) ((b1.c1)/,T1 + (b 2.d 2) /T 2)
ORMH =
Esta a mdia ponderada dos odds ratios dos dois estratos, com pesos proporcionais aos logaritmos naturais das varincias. O subscrito MH refere-se aos autores Mantel e Haenszel, que desenvolveram este estimador da associao comum. Se ORbruto ORMH existe confuso, podendo, ainda, haver modificao de efeito. Se ORbruto = ORMH no h confuso, podendo, porm, haver modificao de efeito. A deciso sobre a diferena entre os odds ratio indicadora de confuso arbitrria, no devendo ser feito teste de hipteses para isto; uma conduta possvel estabelecer-se uma porcentagem limite para a diferena entre as medidas. Modificao de efeito - Diz-se que h modificao de efeito quando as medidas de associao entre a varivel E e a varivel D nos estratos de C so diferentes, indicando processos desiguais de causalidade, segundo as caractersticas da varivel C. Ao contrrio da situao de confuso, no caso de modificao de efeito no se deve ter uma medida resumo de associao, mas sim, uma comparao das medidas de associao (OR) para cada estrato. A deciso se h ou no modificao 47
de efeito tomada estatisticamente mediante o teste de heterogeneidade ou interao estatstica. As hipteses a serem testadas so: H0: h homogeneidade entre os estratos HA: h heterogeneidade entre os estratos O teste de hiptese, na situao de anlise estratificada, assumindo H0: homogeneidade entre os estratos (ou seja, no haver modificao de efeito), conduzido para o conjunto de todos os estratos, utilizando-se uma estatstica com distribuio 2, cujo grau de liberdade corresponde ao nmero de estratos menos 1. Exemplo Continuando a anlise do estudo da associao entre ingesto de maionese e diarria, incluindo uma varivel eventual de confuso, com duas possibilidades, < 30 anos e 30 anos, teramos: ESTRATO1 (idade < 30 anos) INGESTO DE MAIONESE Sim No TOTAL DIARRIA Sim (caso) 74 5 79 No (controle) 120 54 174 TOTAL 194 59 253
OR=6,66 (exato IC95% 2,50-22,18) ESTRATO 2 (idade 30 anos) INGESTO DE MAIONESE Sim No TOTAL DIARRIA Sim (caso) 1 5 6 No (controle) 32 86 118 TOTAL 33 91 124
OR=0,54 (exato IC95% 0,01-5,10) ORMH = 4,50 (IC 95% 1,84-9,08) ORbruto = 6,91 (IC 95% 3,30-14,84) Os resultados indicam associao entre consumo de maionese e diarria. O teste de heterogeneidade foi significante (p=0,00018), o que significa que < 30 anos e 30 anos devem ser trabalhados separadamente, pois eles tem riscos diferentes.
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EMPARELHAMENTO H estudos em que, para cada caso, escolhido um controle (s vezes dois, ou trs, etc), como um irmo, um vizinho, um companheiro de trabalho, com a finalidade de garantir uma maior comparabilidade entre os grupos de casos e de controles ou controlar fatores comuns no facilmente identificveis. Idade e sexo so, em geral, consideradas variveis que esto intimamente associadas possibilidade de exposio e ao desenvolvimento da doena. Por este motivo, casos e controles so usualmente selecionados dentro da mesma faixa etria e sexo. A estratgia de levar em conta a varivel de confuso j no delineamento do estudo, denominada emparelhamento. Este emparelhamento dos casos e controles por sexo e idade torna os grupos mais comparveis e minimiza potenciais distores dos resultados na avaliao de riscos. O emparelhamento leva a terse um nmero de estratos igual ao nmero de casos, cada estrato composto de 1 caso e seu respectivo controle (ou controles). O princpio da anlise o mesmo, mas a varivel que serviu como base do emparelhamento no pode ser analisada. Para a situao 1 caso/1 controle, tem-se as seguintes possveis configuraes, para cada par caso/controle:
EXPOSIO AO FATOR Presente(1) Ausente(0) TOTAL
CONDIO caso(1) 1 0 1 controle(0) 1 0 1 TOTAL 2 0 2
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O resultado para k pares pode ser expresso na seguinte tabela resumo:
CONTROLE CASO Exposto(1) No Exposto(0) Exposto (1) 11 01 No exposto (0) 10 00
onde: 11 = o nmero de pares em que o caso e o respectivo controle estiveram expostos ao fator de risco 10 = o nmero de pares em que o caso esteve exposto e o controle no 01 = o nmero de pares em que o caso no esteve exposto e o controle esteve 00 = o nmero de pares em que nem o caso nem o controle sofreram exposio ao fator de risco. O OR calculado como a razo entre os pares discordantes: 10 01
OR =
A situao em que o nmero de controles varia para cada caso pode ser tratada mais facilmente como na situao de estratificao, embora o nmero de estratos naturalmente seja bem grande. VANTAGENS E LIMITAES .Vantagens - Estudos de caso-controle so particularmente adequados para avaliao de doenas raras constituindo-se em mtodo rpido, prtico e de baixo custo para testar o efeito e interao de um grande nmero de fatores que se relacionam com o evento estudado. Ao contrrio dos estudos de coorte, pelo fato de no necessitar de um grande nmero de participantes, pode-se empregar exames/testes mais dispendiosos e laboriosos. Tambm, evita perdas de seguimento de casos. Estudos de caso-controle e os programas de sade pblica - Em sade pblica a metodologia casocontrole tem sido utilizada principalmente para avaliao de eficcia de vacinas, em investigaes de epidemias, para avaliar testes de triagens populacionais, avaliao de impacto de medidas preventivas como programas de sade pblica, e eficcia de tratamentos. Na eficcia de vacinas 50
aps a implantao em programas de rotinas a informao sobre o estado vacinal dos indivduos o fator de exposio a ser avaliado como associado ou no doena. A eficcia da vacina (EV) pode ser estimada pela frmula EV=1-OR. Limitaes - As principais limitaes de estudos de caso-controle so: a) no adequados para investigaes de exposies raras, a menos que o risco atribudo exposio na populao seja muito alto; b) no estima a incidncia das doenas/infeces estudadas e, c) a informao sobre a exposio ou fator obtida aps a ocorrncia da doena e portanto, no h como se distinguir uma cronologia ntida entre a exposio e o aparecimento da doena, diferente do que ocorre nos estudos de coorte onde a exposio o ponto de partida. Por exemplo, para avaliao da associao entre estado nutricional e crianas infectadas por T.cruzi, se a soropositividade e o grau de desnutrio so medidos ao mesmo tempo, fica difcil determinar se a desnutrio levou a uma maior susceptibilidade infeco pelo T.cruzi, ou se as crianas infectadas desenvolvem mais desnutrio.
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Defina de forma clara a questo que o estudo pretende responder

. esclarea nos objetivos a doena/ evento, a populao que ser investigada e os fatores que sero testados como associados ao evento
Estabelea a definio de caso e de controle

. . . . . faixa etria, sexo testes laboratoriais, exames clnicos, parmetros a serem avaliados, interpretao critrios de incluso (casos graves, leves) e excluso nmero de controles necessrios por caso necessidade de emparelhamento de casos e controles
Especifique o critrio de amostragem

. . . defina a populao de referncia esclarea a fonte de seleo dos casos e dos controles: servios de sade, populao fornea informaes sobre a validade interna e externa do estudo
Defina as variveis de exposio e as variveis potenciais de confuso que sero controladas na anlise
. . descreva os mtodos laboratoriais, parmetros a serem avaliados, interpretao, exames clnicos, entrevistas esclarea os procedimentos utilizados para minimizar os possveis vises do observador mascaramento
Calcule o tamanho da amostra necessrio

. . . . defina a proporo aproximada de exposio ao fator de risco na populao geral (controles) calcule o nmero mnimo e suficiente de casos e de controles necessrio para estimar o risco relativo definido pelo estudo defina o nvel de significncia e o poder estatstico do estudo com o nmero de participantes que sero estudados certifique-se da factibilidade do estudo, em termos logstico e de tempo de recrutamento dos casos e controles
Descreva as etapas da anlise de dados

. . indique os parmetros (propores, mdias), mtodos estatsticos e sub-grupos para avaliao das caractersticas bsicas dos casos e controles e avaliao dos fatores de risco (odds ratio e IC95%) descreva o tipo de anlise - univariada, estratificada, multivariada
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REFERNCIAS PARA LEITURA ARMENIAN HK (Ed.) Applications of the Case-Control Method. Epidemiologic Review,16(1). 1994. BRESLOW, N.E. & DAY, N.E. Statistical methods in cancer research. Switzerland, International Agency for Research on Cancer, Lyon, V.1. Scientific publication N. 32, 1980. HENNECKENS, H.C. & BURING, J.E. Epidemiology in Medicine, 5th ed. Boston: Toronto, Ed. Little, Brown and Company, 1987. KLEINBAUM, D.G., KUPPER, L.L. & MORGENSTERN, H. Epidemiologic Research. New York, Ed. Van Nostrand Reinhold, 1982. KOPEC, J.A. & ESDAILE, J.M. Bias in case-control studies. A review. Journal of Epidemiology and Community Health,44:179-86, 1990. MANTEL, N. & HAENSZEL, W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. Journal Natl Cancer Inst,22:719-48, 1959. PEREIRA, M.G. Epidemiologia - Teoria e Prtica. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1995. RODRIGUES, L. & KIRKWOOD, B.R. Case-control designs in the study of common diseases: updates on the demise of the rare disease assumption and the choice of sampling scheme for controls. International Journal of Epidemiology,19:205-13, 1990. SCHLESSELMAN, J.J. Case-control studies - Design, conduct and analysis, New York:Oxford University Press, 1982. SMITH, P.G. & DAY, N.E. The design of case-control studies: The Influence of confounding and interaction effects. Int. J. Epidemiol.,13:356-65, 1984. WACHOLDER, S., MCLAUGHLIN, J.K., SILVERMAN, D.T. & MANDEL, J.S. Selection of controls in case-control studies. American Journal of Epidemiology, 135(9):1019-50, 1992.
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EXERCCIOS
Arquivos:
1. casoch.rec 2. casach.rec 3. casohan.rec
1. Fatores de risco para infeco chagsica - um estudo de caso-controle de base populacional foi delineado para avaliar fatores de risco associados infeco pelo T.cruzi na infncia, em municpios do nordeste do Estado de Gois/Brasil. Um mil novecentos e noventa (1990) crianas de 7-12 anos foram triadas sorologicamente para seleo de 149 crianas soropositivas (casos) e 298 soronegativas (controles). Casos e controles foram emparelhados por sexo, freqncia de idade e localidade. Detalhes da metodologia esto na referncia Andrade et al, 1995. A varivel "NOPAR" indica o nmero do triplo, incluindo caso, controle 1 e controle 2. A anlise adotada teve como objetivos: (1) verificar a comparabilidade entre casos e controles em relao s suas caractersticas bsicas; (2) avaliar o risco associado presena de moradia infestada por triatomneos para infeco, e (3) avaliar a associao entre filho soropositivo e soropostividade dos pais. Utilize o arquivo casoch.rec para responder as questes abaixo.
Questo 1.
Construa uma tabela comparando as caractersticas bsicas dos casos e controles, incluindo sexo, grupo etrio GRAGE 7-9 e 10-12 anos, mdia de idade da criana, municpio de residncia, antecedentes mrbidos e hospitalizao. De acordo com os resultados da tabela o que pode ser concludo em relao a comparabilidade entre casos e controles?
Notas 1:
READ CASOCH.REC (para abrir o arquivo) TABLES SEX CACO criar a varivel GRAGE (grupo etrio) DEFINE GRAGE # IF AGE >= 7 AND AGE <= 9 THEN GRAGE=1 ELSE GRAGE=2 TABLES GRAGE CACO MEANS AGE CACO /N TABLES MUN CACO para as variveis MORB (antecedentes mrbidos) e HOSP (hospitalizao) excluir cdigo 9 (Sem informao) SELECT MORB <>9 TABLES MORB CACO SELECT (para desativar a seleo) SELECT HOSP <>9 TABLES HOSP CACO SELECT
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Questo 2.
Calcule o odds ratio (OR) emparelhado e respectivo intervalo de 95% de confiana (IC 95%) para "moradia infestada por triatomneo" (BARB), captura de triatomneo no domiclio (DCAP), sorologia da me e sorologia do pai. Crie a varivel "BARB" correspondente "moradia infestada por triatomneo". Utilize as variveis "DCAP" e "DVTR" para obter "BARB"=1 (DCAP=1 OU DVTR =1) e "BARB"=2 (DCAP=2 E DVTR=2). Crie uma nova varivel GRNPES (numero de pessoas). Sugesto: de 1-4 pessoas, de 5-8 e 9 pessoas por moradia. Para a varivel "GRNPES" escolha o primeiro estrato (1-4 pessoas) como referncia e calcule o OR (no emparelhado) e IC95% dos demais estratos comparando com a categoria de referncia.
Notas 2:
criar a varivel "BARB" DEFINE BARB # IF DCAP=1 OR DVTR=1 THEN BARB=1 ELSE BARB=2 comando MATCH para o clculo do OR emparelhado. MATCH NOPAR CACO BARB MATCH NOPAR CACO DCAP para as variveis SORMAE (sorologia da me) e SORPAI (sorologia do pai) excluir cdigo 9 (No realizada) SELECT SORMAE <>9 MATCH NOPAR CACO SORMAE SELECT SELECT SORPAI <> 9 MATCH NOPAR CACO SORPAI SELECT criar varivel GRNPES (categorias do nmero de pessoas na famlia) LET GRNPES = NPES RECODE GRNPES 1-4=1 5-8=2 9-HIGH=3 TABLES GRNPES CACO anote os resultados tecle F9 para ir ao DOS digite STATCALC para clculo do OR no emparelhado (selecione Tables 2 x 2, 2 x n) utilize os dados produzidos pela tabela anterior pressione F10 para sair do STATCALC digite EXIT para voltar ao ANALYSIS CLOSE (feche o arquivo)
Questo 3.
Quais as possveis explicaes para as diferenas dos OR obtidos para "captura de triatomneo" (DCAP) e "moradia infestada" (BARB)? Utilize o IC 95% e a descrio das variveis para responder.
55
Questo 4.
Qual a relao entre nmero de pessoas na famlia e risco de infeco pelo T.cruzi em crianas? Relacione a significncia estatstica ao significado clnico.
Questo 5.
A associao entre soropositividade da me e filho soropositivo pode ter ocorrido ao acaso? Quais as provveis interpretaes para esta associao? Qual a interpretao do resultado do OR da sorologia do pai e soropositividade do filho?
2. Fatores de risco para infeco /infestao chagsica - o arquivo casach.rec extrado da base de dados casoch.rec inclui somente uma criana (soropositiva-caso ou soronegativa-controle) por moradia, excluindo a possibilidade de casos e controles cohabitando a mesma moradia. A unidade de estudo passa a ser a "moradia de criana soropositiva"/caso (n=89) e "moradia de criana soronegativa"/controle (n=178) e a varivel caso/controle CASAPOS. Detalhes da metodologia esto na referncia Andrade et al, 1995.
Questo 6.
Qual a relao entre aumento do nmero de cmodos e risco de infeco pelo T.cruzi em crianas? Construa categorias para a varivel "nmero de cmodos" (NCOM), criando uma nova varivel GRNCOM. Sugesto: 1-3 cmodos, 4-6 e 7 cmodos. Escolha a categoria 1-3 como referncia e calcule o OR no emparelhado para as demais categorias comparando com a categoria de referncia.
Notas 6:
READ CASACH.REC (para abrir o novo arquivo) Para criar categorias para a varivel "nmero de cmodos" (GRNCOM) repita os comandos utilizados para categorias do "nmero de pessoas na famlia" (questo 2). TABLES GRNCOM CASAPOS anote os resultados tecle F9 para ir ao DOS Utilize o STATCALC para o clculo do OR no emparelhado; siga os mesmos comandos da questo 2
Questo 7.
Calcule a soroprevalncia para as mes e para os pais no grupo controle. Que inferncias podem ser feitas para a regio de estudo em relao endemicidade da infeco? Que implicaes tm estes resultados do ponto de vista da possibilidade de transmisso congnita na rea?
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Notas 7:
SET PERCENTS=ON SELECT SORMAE <> 9 TABLES SORMAE CASAPOS SELECT SELECT SORPAI <> 9 TABLES SORPAI CASAPOS SELECT SET PERCENTS=OFF
Questo 8.
Calcule para cada base de dados (casoch.rec e casach.rec) o poder do estudo de acordo com o aumento do nmero de controles por caso. Considere =0,05, nmero de casos=149 e 89, OR 2,0 e 2,2 respectivamente e prevalncia da varivel de exposio=15%. Qual a relao entre nmero de controles por caso e o poder do estudo? Discuta o custo-beneficio e aspectos operacionais referentes a seleo de mais de um controle por caso, levando em conta a estratgia para recrutamento de casos e controles adotada nesta investigao. Qual a relao entre o nmero de indivduos (tamanho do estudo) e o poder do estudo? (responda comparando o nmero de participantes dos dois bancos de dados).
Notas 8:
tecle F9 para ir ao DOS digite EPITABLE para clculo do poder estatstico (comando SAMPLE / POWER CALCULATION / CASE-CONTROL STUDY) pressione F10 para sair do EPITABLE digite EXIT para voltar ao ANALYSIS CLOSE (para fechar o arquivo)
3. Efetividade da vacina BCG na Hansenase - um estudo de caso-controle foi delineado para avaliar a efetividade da vacina BCG na hanseniase. Detalhes do estudo esto na referncia Rodrigues et al.,1992. 62 crianas/escolares menores de 16 anos recm-diagnosticadas com hanseniase pelo ambulatrio de referncia da cidade, no perodo de 1989-1990, foram includas como Casos. Controles (3:1) foram selecionados de escolas localizadas na mesma rea geogrfica de procedncia dos casos. Casos e Controles foram emparelhados por freqncia de sexo e grupo etrio. A exposio ao BCG foi avaliada pela presena de cicatriz vacinal de BCG no antebrao direito. A anlise de dados foi planejada tendo como objetivos: (1) avaliar a comparabilidade entre casos e controles em relao s suas caractersticas bsicas; (2) mensurar a proteo (efetividade) do BCG em relao a hansenase e (3) determinar a associao entre BCG e formas clnicas de hanseniase. Utilize o arquivo casohan.rec para responder as questes abaixo.
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Questo 9.
Faa uma tabela incluindo as caractersticas gerais dos casos e controles - sexo e idade. O que pode ser concludo em relao comparabilidade entre os grupos?
Notas 9:
READ CASOHAN.REC (para abrir o arquivo) criar a varivel GRAGE (grupo etrio) LET GRAGE = AGE RECODE GRAGE low- 5=1 6-10=2 11-15=3 SET PERCENTS=ON TABLES GRAGE TIPO TABLES SEX TIPO SET PERCENTS=OFF MEANS AGE TIPO /N
Questo 10.
Analise a mdia de idades entre indivduos vacinados e no vacinados com BCG. Quais as provveis interpretaes destes resultados? Responda considerando que a vacina BCG foi implementada pelo Programa Nacional de Imunizao a partir de 1975.
Notas 10: Questo 11.
MEANS AGE CIC /N
Calcule o odds ratio e IC 95% da vacina BCG. Qual a efetividade da vacina (IC 95%) na proteo da hanseniase?
Notas 11:
TABLES CIC TIPO anote a tabela produzida tecle F9 para ir ao DOS digite EPITABLE para clculo da eficcia (comando STUDY /VACCINE EFFICACY / CASE-CONTROL STUDY) utilize os dados da tabela anterior pressione F10 para sair do EPITABLE digite EXIT para voltar ao ANALYSIS
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Questo 12:
Avalie a associao entre forma clnica de hanseniase e exposio vacina BCG. Esses resultados poderiam ser explicados pelo acaso? O que voc conclui sobre a implementao do BCG como uma das estratgias de Eliminao da Hanseniase? Responda levando em conta a cobertura atual da vacina BCG.
Notas 12:
SELECT TIPO=1 (para selecionar apenas os casos) SET PERCENTS=ON TABLES CIC FC2 SELECT SET PERCENTS=OFF CLOSE (para fechar o arquivo)
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ANDRADE, A.L.S.S., ZICKER, F., SILVA, I.G., SOUZA, J.M.P. & MARTELLI, C.M.T. Risk factors for Trypanosoma cruzi infection among children in Central Brazil: a casecontrol study in vector control settings. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene,52(2):183-187, 1995. RODRIGUES, M.L.O., SILVA, S.A., NETO, J.C.A., ANDRADE, A.L.S.S., MARTELLI, C.M.T. & ZICKER, F. Protective effect of intradermal BCG against leprosy: a case-control study in Central Brazil. International Journal of Leprosy and Other Mycobacterium Disease,60(3):335-339, 1992.
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Arquivo: casoch.rec
Nome NOID NOPAR CACO AGE SEX MUN NCOM NPES CP DCAP DVTR MORB HOSP SORPAI SORMAE Descrio Nmero de identificao Identificador dos triplos Caso/Controle Idade em anos completos Sexo Municpio Nmero de cmodos na moradia atual Nmero de moradores Casa prpria Captura triatomneo no domiclio Vestgios triatomneo no domiclio Antecedentes mrbidos Antecedentes de hospitalizao Sorologia do pai Sorologia da me Cdigo 1 a 463 1 a 154 1 2 7 a 12 1 2 1 2 3 1 a 13 2 a 14 1 2 1 2 1 2 1 2 9 1 2 9 1 2 9 1 2 9 Sim No Sim No Sim No Sim No Sem informao Sim No Sem informao Positivo Negativo No realizada Positivo Negativo No realizada Masculino Feminino Posse Guarani de Gois Simolndia Caso Controle Descrio do Cdigo
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Arquivo: casach.rec
Varivel NOID CASAPOS NCOM SORPAI SORMAE NOPAR2 Descrio Nmero de identificao Caso/ Controle Nmero de cmodos na moradia atual Sorologia do Pai Sorologia da Me Identificador dos triplos Cdigo 1 a 463 1 2 1 a 13 1 2 9 1 2 9 1 a 89 Positivo Negativo No realizada Positivo Negativo No realizada Casa caso Casa controle Descrio do Cdigo
Arquivo: casohan.rec
Varivel NO AGE SEX CIC TIPO FC2 Descrio Nmero de identificao Idade em anos completos Sexo Presena de cicatriz vacinal - BCG Identificao caso/controle Forma Clnica Cdigo 1 a 301 2 a 15 1 2 1 2 1 2 P M Masculino Feminino Sim No Caso Controle Paucibacilar Multibacilar Descrio do Cdigo
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STUDOS DE
COORTE
INTRODUO Definio ........................................................................................................................63 Modelo Conceitual ........................................................................................................63 TIPOS DE ESTUDO DE COORTE Estudo Concorrente ou de Coorte Prospectiva ..........................................................65 Estudo No-Concorrente ou de Coorte Retrospectiva ..............................................66 ASPECTOS METODOLGICOS Clculo do Tamanho da Amostra................................................................................67 Amostragem: Recrutamento e Acompanhamento.................................................... 68 Avaliao da Exposio ................................................................................................69 Avaliao do Evento de Interesse ................................................................................69 ANLISE DOS RESULTADOS Medidas de Associao Fator de Risco-Doena..........................................................70 Pessoas tempo................................................................................................................71 Tbua de vida ................................................................................................................72 Estratificao.................................................................................................................72 VANTAGENS E LIMITAES..............................................................................................75 ROTEIRO PARA DELINEAR UM ESTUDO DE COORTE...............................................77 REFERNCIAS PARA LEITURA..........................................................................................79 EXERCCIOS ...........................................................................................................................80 DICIONRIO DE BANCO DE DADOS.................................................................................87
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Estudos de Coorte
INTRODUO Definio Estudo de coorte um tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relao existente entre a presena de fatores de riscos ou caractersticas e o desenvolvimento de enfermidades, em grupos da populao. Este delineamento tambm conhecido como prospectivo, longitudinal, de incidncia, ou de seguimento. Entretanto, o termo coorte o mais utilizado. um estudo longitudinal, onde os participantes so observados por um perodo de tempo prestabelecido, cuja durao dependente da enfermidade de interesse, para que sejam verificadas mudanas na freqncia da ocorrncia da enfermidade associadas presena do fator de risco. Sendo a unidade de observao o indivduo, o acompanhamento permite detectar as mudanas que ocorreram em todos os participantes do estudo. O termo coorte vem do latim "cohors", que identificava um dcimo das legies de soldados romanos que marchavam juntos nas campanhas blicas do Imprio. Em epidemiologia, coorte identifica um grupo de pessoas com uma experincia em comum. Modelo Conceitual O modelo conceitual de um estudo de coorte relativamente simples: uma amostra representativa da populao a ser estudada selecionada e informaes a respeito de algum fator de risco ou caracterstica de interesse so obtidas. Esta amostra dividida em dois grupos distintos: (1) os expostos (ou que possuam) ao fator de risco ou caracterstica de interesse (2) os no expostos (ou que no possuam) ao fator de risco ou caracterstica de interesse. Estes grupos so acompanhados, no tempo, com objetivo de se verificar quais dos seus membros iro desenvolver o evento a ser estudado (infeco, enfermidade, morte ou outro problema de sade) e, se a exposio prvia se relaciona ou no a ocorrncia deste evento. A questo bsica a ser respondida em um estudo de coorte , portanto, a identificao dos efeitos da exposio na incidncia do evento de interesse (Figura 1).
Figura 1 - Esquema de um estudo de coorte Tempo Direo
Doentes Expostos Populao Pessoas Sem a Doena No Doentes No Expostos Doentes No Doentes
Adaptado de Beaghole et al, 1993
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Estudos de Coorte
Nos delineamentos mais simples formam-se pelo menos dois grupos, os expostos e os no expostos, de modo que os resultados a serem obtidos (ocorrncia da enfermidade) possam ser comparados. A exposio, ao contrrio de um estudo experimental, no controlada; ao investigador cabe apenas observar e mensurar os potenciais fatores de risco (exposio). Nos delineamentos mais complexos, podem ser formados diversos grupos, de acordo com o grau e o tempo de exposio. Nos estudos de coorte, os registros de ocorrncia do evento (infeco, doena ou morte) nos grupos acompanhados, permitem o clculo das taxas de incidncia ou de mortalidade, que so as medidas bsicas do risco de adoecer ou de morrer. Estas taxas podem ser calculadas: (1) entre aqueles expostos e no expostos ao fator de risco de maior interesse (2) entre aqueles expostos a diferentes nveis e por diferentes perodos de tempo ao fator de risco (3) entre aqueles expostos a uma combinao destes fatores. possvel tambm determinar se as mudanas que possam ter ocorrido nos nveis de exposio durante o acompanhamento, modificaram as taxas sendo calculadas. Desta maneira, por permitir uma medida bsica de risco associada diferentes nveis e tipos de exposio, os estudos de coorte so de grande importncia em epidemiologia. As inferncias sobre associao causa-efeito que podem ser derivadas de um estudo de coorte so mais consistentes que as inferncias resultantes de um estudo caso-controle. Neste ltimo as concluses so muitas vezes limitadas pelo modelo conceitual, por erros na seleo de casos e controles, pela representatividade da amostra estudada e por erros na coleta de informaes. Portanto, quando possvel, desejvel que uma associao doena-fator de risco determinada em um estudo caso-controle seja confirmada atravs de um estudo de coorte. Estudos de coorte, muitas vezes chamados de estudos prospectivos, tm sido realizados com objetivo de investigar a histria natural (aspectos subclnicos e clnicos) de enfermidades e estudar vrias caractersticas relacionadas transmisso e manuteno destas doenas. Para doenas tropicais estes estudos so geralmente realizados em regies rurais e conduzidos durante um longo perodo de tempo, em pequenas comunidades que apresentem alta frequncia da doena em questo, normalmente doenas endmicas de evoluo crnica (esquistossomose mansoni, doena de Chagas, leishmaniose). Inicialmente realizado um inqurito epidemiolgico atravs de um estudo transversal para identificar os possveis fatores de risco (scio-econmicos, demogrficos, biolgicos) associados s enfermidades entre os moradores da rea. A seguir realiza-se um estudo de coorte, com caracterstica longitudinal prospectivo, para acompanhamento dos pacientes assintomticos e sintomticos e, em alguns estudos, da coorte de participantes no infectados. Os pacientes so avaliados atravs de exames peridicos, podendo receber teraputica disponvel; sero acompanhados por longo perodo de tempo, com objetivo de determinar os marcadores clnicos prognsticos da evoluo da enfermidade. Alm da avaliao clnica dos pacientes, estes estudos, podero estimar a prevalncia da doena na rea, analisar os aspectos descritivos da doena e, dependendo do tempo de acompanhamento e da metodologia empregada, estimar a incidncia e identificar fatores de risco para infeco e para o adoecimento. TIPOS DE ESTUDO DE COORTE Os estudos de coorte podem ser conduzidos de dois modos distintos: (1) estudos concorrentes ou de coorte prospectiva (2) estudos no-concorrentes ou de coorte histrica, retrospectiva 64
Estudos de Coorte
Nos estudos concorrentes, indivduos com e sem exposio ao fator de risco sendo investigado so selecionados no incio do estudo e acompanhados por um perodo especificado de tempo. Nos estudos no-concorrentes, o investigador volta ao passado, onde seleciona os grupos de comparao (com base na exposio ao fator de risco) e segue ou acompanha estes grupos, atravs do tempo, geralmente at o presente, por uma variedade de mtodos. Como pode ser visto na Figura 2, estes dois tipos de estudos so distintos e envolvem diferentes aspectos metodolgicos. Estudo Concorrente ou de Coorte Prospectiva
Figura 2 - Diferena entre um estudo hipottico de coorte concorrente e no-concorrente em relao ao tempo de seleo de expostos e no expostos. Ano de incio do estudo: 1996
Concorrente 1996
Populao Definida
No concorrente 1976
Expostos
No Expostos
2016 Doentes
No Doentes
Doentes
No 1996 Doentes Adaptado de Gordis, 1996
Nos estudos concorrentes ou de coorte prospectiva, o epidemiologista identifica e seleciona os grupos expostos e no expostos no momento do incio da investigao e os acompanha por um determinado perodo de tempo. Exemplo 1: uma investigao para estimar o risco associado com a intensidade de contato com gua e transmisso da esquitossomose e desenvolvimento da doena. Exemplo 2: um estudo conduzido com objetivo de determinar o risco relacionado incidncia do HIV/AIDS; a identificao dos grupos expostos pode ser feita de acordo com os diversos fatores de risco para a infeco pelo HIV (usurios de drogas injetveis, homossexuais e/ou bissexuais masculinos, etc) e estes grupos sero acompanhados e comparados grupos no expostos (ou grupos que apresentem diferentes nveis de exposio), quanto infeco pelo HIV e posterior desenvolvimento da AIDS. Em alguns estudos, a exposio j pode estar ocorrendo antes do incio da investigao, sendo que a durao e intensidade da exposio podem influenciar o evento de interesse. Nestes casos pode-se estimar a durao e a intensidade desta exposio atravs da utilizao de instrumentos como questionrios ou entrevistas, pronturios mdicos ou testes diagnsticos. Deve ficar claro, entretanto, que em muitas investigaes, ser impossvel determinar o incio exato da exposio. Exemplo 1: desnutrio crnica como fator de risco para o desenvolvimento de infeco pulmonar. Exemplo 2: infeco por leishmaniose como fator de risco para o desenvolvimento de formas 65
Estudos de Coorte
clnicas da doena. Em ambos os exemplos os participantes expostos podem ter sido infectados h muito tempo, sendo impossvel precisar a data da infeco. Dependendo da enfermidade e dos objetivos do estudo, o tempo de seguimento dos grupos expostos e no expostos pode variar de horas a dcadas. Nas enfermidades infecciosas com curto perodo de incubao, os resultados so obtidos rapidamente; naquelas com longo perodo de incubao ou de latncia, o tempo de seguimento costuma ser bastante longo. Nestes estudos, as dificuldades operacionais so grandes, principalmente quando so considerados o custo, as modificaes que podem ocorrer na fase de coleta dos dados e as perdas que seguramente ocorrero durante o acompanhamento dos participantes. Exemplo: o estudo de coorte concorrente realizado em Pelotas, Rio Grande do Sul, com objetivo de avaliar a influncia de uma srie de fatores (perinatais, demogrficos, ambientais, alimentares e assistenciais) sobre a sade infantil. Foram identificadas em 1982, todas as crianas nascidas naquela cidade, que foram acompanhadas prospectivamente durante os primeiros anos de suas vidas para monitorar a ocorrncia de vrios problemas de sade. Estudo No-Concorrente ou de Coorte Retrospectiva Nos estudos no-concorrentes ou de coorte retrospectiva, a identificao dos grupos expostos e no expostos feita em algum momento do passado e estes grupos so ento seguidos ou acompanhados, usualmente at o passado recente ou presente (ou ocasionalmente at o futuro), com objetivo de se identificar as experincias de morbidade ou mortalidade que tenham ocorrido nos participantes destes grupos. uma investigao que se inicia no passado, no momento em que a exposio ocorreu, mas conserva o princpio bsico dos estudos de coorte: exposio em direo ao evento. Os estudos no-concorrentes raramente podem ser conduzidos em uma amostra geral da populao; para que isto ocorra, necessrio que o investigador tenha acesso s informaes sobre a exposio ao fator de risco no passado, ou seja, no incio da investigao. Somente se estas informaes estiverem disponveis ser possvel identificar amostras de participantes expostos e no expostos e acompanhar estes indivduos selecionados. Exemplo: para investigar os efeitos da exposio intoxicao alimentar os participantes do estudo seriam indivduos que comeram e os que no comeram de um determinado buffet. Para exposies que ocorreram h muito tempo no passado a disponibilidade de informaes pode ser limitada havendo necessidade de se recorrer informaes existentes em pronturios mdicos, dados sobre a intensidade e durao da exposio, etc. Quando o evento de interesse for o bito, as informaes podero ser obtidas mais facilmente, atravs das declaraes de bito, que um documento legal. Em conseqncia do tempo e de recursos financeiros necessrios conduo de um estudo de coorte prospectiva, muitas vezes a escolha de um delineamento epidemiolgico se faz entre um estudo de coorte histrica ou um estudo de caso-controle. Estes estudos tm em comum a vantagem de no ser necessrio esperar um longo perodo de tempo para o aparecimento de casos da doena. Para doenas raras, o estudo caso-controle o delineamento ideal por identificar casos em nmero suficiente para realizao de anlises consistentes. Para exposies de baixa prevalncia, a coorte histrica poder ser o nico delineamento capaz de assegurar um nmero adequado de participantes expostos.
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Estudos de Coorte
ASPECTOS METODOLGICOS Clculo do Tamanho da Amostra O tamanho da amostra necessria para realizar um estudo de coorte pode ser estimado atravs de frmulas encontradas em livros de epidemiologia ou estatstica, ou atravs de pacotes de programas de computador. Para o clculo do tamanho da amostra, necessrio que o investigador defina alguns parmetros ainda na fase de planejamento do estudo; o programa EpiInfo, utiliza os seguintes parmetros: (1) (2) (3) (4) Razo entre participantes expostos e no expostos (geralmente esta razo de um (1) participante exposto para um (1) participante no exposto). Valor mnimo do Risco Relativo (RR) a ser detectado: um valor aceitvel do RR, que se detectado, permitir concluir que existe associao entre o fator de risco e a doena. Frequncia do evento de interesse no grupo de no exposto (p0): a reviso de literatura permitir estimar este valor. Nvel de significncia (alpha): geralmente especificado o valor de 0,05 que significa uma chance em 20 de se cometer o erro tipo I, isto , de concluir que a exposio relacionada ao evento de interesse quando na realidade isto no ocorre. Poder do teste (1-beta): geralmente especificado um valor entre 80% e 90%. Quando especificado em 80% teramos 20% de probabilidade de se cometer o erro tipo II ( beta), ou seja, de concluir que a exposio no relacionada ao evento de interesse, quando isto ocorre na realidade.
(5)
Exemplo: clculo do tamanho da amostra para um estudo de coorte prospectiva de um ano, planejado com o objetivo de investigar a incidncia de tuberculose em indivduos HIV positivos e que so PPD positivo e PPD negativo. (1) Razo entre expostos e no expostos: 1:1 (2) Valor do Risco a ser detectado: 2 (3) Freqncia do evento nos no expostos: 8,0% (4) Valor de Alfa: 0,05 (5) Poder estatstico: 0,80 A amostra necessria para conduo deste estudo ser de 566 indivduos HIV(+) sendo 283 PPD(+) e de 283 PPD(-). Dois aspectos importantes: (1) quanto maior o valor de RR, menor ser o tamanho da amostra a ser estudada; um RR menor, exigir amostra de maior tamanho; (2) os valores especificados para os parmetros (erros alfa e beta, razo expostos/no expostos, freqncia do evento entre os no expostos e, principalmente o risco relativo mnimo a ser detectado), quando modificados, alteram o tamanho da amostra. O estudo poder ser inviabilizado pelo nmero de participantes necessrio sua realizao. Caber ao investigador decidir a viabilidade de sua execuo, considerando os recursos financeiros, e o tempo disponvel e os risco mnimos a serem detectados, que realmente tenham significado clnico ou biolgico.
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Estudos de Coorte
Amostragem: Recrutamento e Acompanhamento Os critrios de elegibilidade para incluso dos participantes na investigao devem ser estabelecidos no protocolo. importante certificar que, na ocasio da seleo, o participante no esteja com a doena de interesse ou com outras enfermidades conseqntes da exposio. Nos estudos concorrentes, a exposio determinada por observao e/ou exame da populao (ou de uma amostra representativa desta populao). sempre desejvel que se determine o tempo e a intensidade da exposio a que estiveram (ou esto) submetidos os participantes. A escolha do grupo de comparao (no expostos) deve obedecer os mesmos critrios empregados para seleo do grupo de expostos. Se os participantes so selecionados atravs de uma amostra da populao, classificados de acordo com a presena ou no da exposio, ento o estudo de comparao interna. O uso de grupos de comparao interna (1) aumenta a probabilidade dos membros de ambas as coortes pertencerem a subgrupos similares da populao e (2) implica que eles sero submetidos aos mesmos procedimentos durante o tempo de seguimento, tendo portanto a mesma chance de ter a doena detectada. Em alguns estudos, quando no houver a disponibilidade de grupos de comparao interna, s a comparao externa poder ser utilizada. Nestes casos, o grupo no exposto selecionado como uma amostra da populao geral de onde o grupo exposto foi identificado e os dois grupos podem diferir em relao a outros fatores de risco e quanto qualidade do monitoramento. importante que os participantes sejam informados sobre os objetivos da investigao e que concordem em participar, atravs de consentimento ps-informado. Isto essencial do ponto de vista tico e poder garantir uma maior adeso ao estudo. O maior problema metodolgico associado um estudo de coorte o de manter o seguimento (aderncia) da populao selecionada. Mtodos para contatos peridicos com a amostra de participantes devem ser estabelecidos com objetivo de minimizar as perdas (taxa de atrito). No incio do estudo, deve ser programada e informada ao participante a freqncia das visitas domiciliares, dos contatos telefnicos, das cartas ou telegramas. Devem tambm ser obtidos nomes e endereos de parentes ou de amigos, de maneira que o contato possa ser estabelecido mesmo com aqueles que mudarem da rea de estudo. Deve ser ressaltada a importncia do acompanhamento e de que todo esforo ser feito no sentido de garantir sua participao, respeitanto os limites estabelecidos no seu recrutamento. Apesar de todos estes esforos, em um estudo de coorte uma percentagem dos participantes ser sempre perdida durante o seguimento. A possibilidade de introduo de vcios devem ser sempre investigada quando o seguimento no atingir 95% da amostra selecionada. Em estudos quando o evento de interesse o bito, ser quase sempre possvel obter informaes sobre os participantes perdidos (vivos ou mortos) atravs das declaraes de bito. Quando o interesse for adoecimento, possvel comparar os participantes que permaneceram no estudos com aqueles perdidos no acompanhamento, com relao algumas caractersticas coletadas no incio do estudo. Se as caractersticas forem semelhantes, a possibilidade de que vcios no tenham sido introduzidos no estudo fortalecida, ou seja, no foram detectadas evidncias de perda diferencial. Em estudos de coorte no-concorrente, principalmente quando as informaes sobre exposio e acompanhamento so de longo tempo (vinte ou trinta anos atrs), o maior problema o da qualidade das informaes. Mtodos diagnsticos (enfermidade) ou de identificao e mensurao (exposio) podem ter mudado atravs do tempo, tornando as comparaes impossveis de serem realizadas.
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Estudos de Coorte
Avaliao da Exposio Um dos aspectos importantes nas investigaes de coorte a classificao dos indivduos nos grupos expostos e no-expostos. Se os participantes no forem corretamente classificados, o estudo fica seriamente comprometido. As tcnicas usadas para medir a exposio podem variar consideravelmente em diferentes estudos e para diferentes fatores de risco. A exposio obtida atravs de entrevistas ou questionrios, testes de laboratrios, avaliaes clnicas ou biolgicas, pronturios mdicos; os membros da coorte podem ento ser classificados em vrias categorias da exposio, incluindo a ausncia exposio. Em estudos prospectivos para doenas infecciosas, outras caractersticas devem ser observadas na identificao da exposio. A presena, durao e intensidade da exposio ao agente infeccioso depende da fonte de infeco e dos meios de transmissibilidade do agente. Quando a fonte de infeco e o perodo de transmisso so bem definidos e de um s tipo, a diviso em grupos expostos e no expostos poder ser simples. Exemplo: na epidemia de clera em Londres, estudada por Snow, pde ser facilmente identificado aqueles que utilizavam e que no utilizavam gua de uma determinada fonte de abastecimento (exposio). Entretanto, quando existem mltiplas fontes de exposio ou diferentes meios de transmisso, a classificao de expostos e no expostos pode ser difcil. Quando as investigaes sobre doenas infecciosas so conduzidas com o propsito de se estabelecer a natureza da exposio e os meios de transmisso, o tempo mdio entre a exposio e o aparecimento da doena entre os expostos normalmente utilizado. As investigaes de toxi-infeces alimentares so um bom exemplo: se altas taxas de doenas ocorrem entres os indivduos que comeram um alimento especfico em um determinado tempo e lugar, ento a provvel fonte de infeco e modo de trasmisso pode ser identificados. Durante o desenvolvimento do estudo podem ocorrer mudanas na exposio aos fatores de riscos: (1) os participantes podem trocar de atividade; (2) mulheres podem modificar os mtodos anticoncepcionais utilizados; (3) homo ou bissexuais masculinos podem modificar hbitos (ou intensidade) sexuais, etc. A prpria participao no estudo pode levar os membros da coorte a alterarem sua exposio em conseqncia das informaes recebidas: os participantes de um estudo sobre nutrio, questionados sobre hbitos alimentares, podem alterar sua alimentao. Quando isto ocorre, o investigador no tem controle em relao estas mudanas; os participantes so livres para escolher e em muitos casos as modificaes so desejveis. Entretanto, importante registrar durante o estudo todas as mudanas que ocorrerem, suas razes e os diferentes perodos de exposio, para considerao na anlise. Em alguns casos, estas modificaes podem ocorrer de maneira alheia ao estudo: modificao em um fator ambiental que pode alterar sensivelmente o grau de exposio. Nos estudos de coorte no-concorrente, quando a exposio ocorreu muitos anos antes do estudo ser iniciado, as informaes podem ser insuficientes para classificao em nvel e durao e, muitas vezes, somente uma classificao de expostos e no expostos pode ser utilizada. A inexistncia destas informaes impossibilita avaliar a existncia de uma relao dose-resposta entre a exposio e a doena. A utilizao de informaes sobre exposio, coletadas unicamente de fontes disponveis, apresenta vrias limitaes: na sua grande maioria, os dados foram coletados com outras finalidades que no aquelas propostas no estudo. Avaliao do Evento de Interesse Em estudos concorrentes, informaes para identificar a enfermidade ou morte so coletadas em exames clnicos, exames de laboratrio, entrevistas ou questionrio, reviso de pronturios mdicos, reviso da declarao de bito, realizadas periodicamente durante o desenvolvimento do estudo. A peridiocidade depende primariamente da enfermidade que est sendo investigada. tambm 69
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importante obter informaes de outras caractersticas dos grupos de estudo, tais como idade, sexo, ocupao e outros fatores de interesse com a finalidade de identificar outras variveis que possam estar relacionados doena ou exposio. Em muitos estudos, o evento de interesse a mortalidade por uma enfermidade especfica. Suas limitaes sero aquelas inerentes utilizao da declarao de bitos como fonte de dados: qualidade no preenchimento da declarao, erro na classificao da causa bsica de morte, erro na codificao, etc. O estudo ser tambm limitado s informaes contidas na declarao de bito. A determinao da incidncia depende particularmente da doena sendo estudada e das fontes de informao que esto sendo utilizadas. Independente dos mtodos utilizados, os procedimentos para identificao de doenas devero ser os mesmos para os expostos e os no expostos. Sempre que possvel, para evitar vcios, o diagnstico clnico ou laboratorial da enfermidade deve ser realizado por profissionais que desconheam a categoria de exposio do participante. Quando so utilizados pronturios mdicos para determinar a ocorrncia de doenas, necessrio ateno especial, pois as informaes coletadas de diferentes hospitais e clnicas podem no ser padronizadas, os critrios diagnsticos utilizados podem variar de um clnico para outro e alguns pronturios podem ser mais completos do que outros. Os expostos podem buscar mais ateno mdica comparados aos no expostos: neste caso a ocorrncia da doenca pode ser superestimada, criando uma falsa associao (espria). A definio de caso (evento de interesse) deve basear-se em testes sensveis e especficos, principalmente para aquelas doenas com alto percentual de formas subclnicas ou assintomticas. Em doenas com baixas taxas de letalidade, a mortalidade no deve ser escolhida como evento de interesse: doenas parasitrias endmicas no so fatais e sinais e sintomas clnicos so mais adequados como evento de interesse. Nos estudos de coorte no-concorrente, os problemas so semelhantes aqueles j discutidos quanto exposio. Entretanto, se as perdas no forem diferenciais, ou seja, iguais entre os expostos e os no expostos, a relao entre as taxas dos eventos ser vlida (no viciada), embora as taxas calculadas possam sub ou super-estimar estes eventos.
ANLISE DOS RESULTADOS Medidas de Associao Fator de Risco-Doena Como j discutido anteriormente, em um estudo de coorte os dados coletados referem-se (1) informaes sobre a exposio dos participantes um determinado fator de risco e (2) e ao desenvolvimento da doena especfica em decorrncia da exposio. Taxas de incidncia (ou mortalidade) sero ento calculadas para (1) o grupo de participantes expostos e (2) o grupo de participantes no expostos ao fator de risco sendo investigado. O objetivo ser o de verificar se a taxa de incidncia entre os expostos, a/(a+b) maior do que a taxa de incidncia entre aqueles no expostos, c/(c+d) (Tabela 1); se isto for observado, aceita-se a existncia de uma associao entre o fator de risco investigado e o subsequente desenvolvimento da doena.
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Tabela 1. Estrutura dos Estudos de Coorte Exposio ou Caracterstica Presente (Expostos) Ausentes (No expostos) Desenvolvero doena Sim No a c b d Total
a+b c+d
O prximo passo ser determinar a fora desta associao atravs do clculo do RISCO RELATIVO (RR), definido como a razo (ou o quociente) entre a taxa de incidncia da doena no grupo exposto e a taxa de incidncia da doena no grupo no exposto.
RR =
Tx Incidncia Grupo Exposto Tx Incidncia Grupo No Exposto
a/(a+b) c/(c+d)
Um RR = 1 indica no haver associao entre o fator de risco e a enfermidade; a medida em que o valor do RR aumenta (afasta-se de 1), aumenta tambm a fora desta associao. A magnitude do RR reflete, portanto, a fora da associao fator de risco-doena. Frmulas para clculo do intervalo de confiana do RR esto disponveis para testar sua significncia estatstica. Este procedimento indicado para aqueles estudos onde o tempo de seguimento uniforme e constante para todos os participantes no estudo. Vrios estudos de coorte, entretanto, sejam prospectivos ou histricos, requerem observaes por perodos de tempo variveis e prolongados. Durante a investigao, alguns participantes podem ser perdidos do estudo (recusas, abandonos, etc) ou morrerem em pocas diferentes; em conseqncia, a amostra sendo estudada estaria sob observao durante intervalos de tempo no uniformes. Em outros estudos, os participantes podem ser recrutados ou entram na investigao em datas diferentes (durante um perodo de tempo estabelecido) e se o estudo for encerrado em uma data pr-fixada, eles tero sido observados por perodos variveis de tempo. Nestas situaes, os resultados devem ser analisados utilizando-se: (1) pessoas/tempo de observao como denominador para clculo das taxas de incidncia ou mortalidade ou (2) tbua de vida (anlise de sobrevida), para clculo da incidncia ou mortalidade acumulada. Pessoas tempo - O conceito de pessoas/tempo de observao freqentemente usado como denominador para determinao de taxas em estudos de coorte, principalmente quando a existncia de vrias caractersticas (idade, sexo, grupo tnico, etc) e diferentes tempos de seguimento dificultam, ou mesmo impossibilitam, os clculos necessrios para a elaborao de uma tbua de vida. Leva em considerao tanto o nmero de pessoas que esto sendo observadas, quanto a durao dos perodos de observao, permitindo expressar em uma nica estatstica - eventos por pessoas/tempo de observao - o perodo de tempo em que um nmero varivel de pessoas so expostas ao risco deste evento. A principal limitao para uso de pessoas/tempo a premissa de que o risco da ocorrncia de um evento por unidade de tempo constante durante o perodo de observao; entretanto, este pressuposto aceitvel na maioria das investigaes.
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Tbua de vida - A anlise de sobrevida (tbuas de vida) considerada por vrios epidemiologistas como o mtodo de escolha para anlise de estudos de coorte, permitindo o clculo da probabilidade de um evento por perodo de tempo especificado. O RR pode ser computado como a razo entre estas probabilidades. Este mtodo deve ser utilizado quando as premissas para o uso de pessoas/tempo no puderem ser satisfeitas. O RR calculado atravs de qualquer dos mtodos acima discutidos conhecido com RR no ajustado; no leva em considerao um possvel efeito de outras variveis, conhecidas como variveis de confuso, que podem se intrometer na associao fator de risco-enfermidade. Uma varivel de confuso uma varivel externa ou fator secundrio que confunde a associao entre o fator de risco (exposio) e a enfermidade, super ou sub estimando o valor do RR encontrado (Figura 3).
Figura 3. Varivel de Confuso
Causal Exposio
Devido Varivel de Confuso Exposio
Associao Observada
Varivel de Confuso
Associao Observada
Doena
Doena
Para que uma varivel seja de confuso deve preencher trs critrios: (1) estar associada exposio de interesse (2) ser um fator de risco para a enfermidade, independente da exposio de interesse e (3) no constituir elo de ligao entre a exposio e a enfermidade. Estratificao - Quando no for indicado ajustar o efeito da varivel de confuso no planejamento do estudo (emparelhamento pela varivel de confuso), utilizam-se mtodos na anlise de dados para neutralizar seu efeito. O ajuste pode ser realizado atravs da estratificao dos dados pelas possveis variveis de confuso em mltiplas tabelas 2x2, para o clculo do RR nos estratos e do RR ajustado (tcnica de Mantel-Haenszel), que comparado ao RR no ajustado. Uma diferena estatisticamente significativa indica a presena da varivel de confuso. Modelos estatsticos, como o modelo mltiplo logstico de Cox, permitem ajustar simultneamente para o efeito de vrios fatores de confuso.
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O exemplo abaixo mostra um estudo de coorte (hipottico) para investigar em indivduos com infeco pelo M. tuberculosis (exposio) com e sem infeco pelo HIV (varivel de confuso) o desenvolvimento de tuberculose pulmonar. Fator de Risco Principal (exposio): Infeco pelo M. tuberculosis Enfermidade (evento): Tuberculose pulmonar Varivel de Confuso: Infeco pelo HIV (1) RR NO AJUSTADO: Fator de Risco Principal (Infeco pelo M. tuberculosis) x Tuberculose pulmonar
Infeco M. tuberculosis Presente Ausente
Tuberculose Pulmonar Sim 39 27 39/740 RR = 27/1271 = 2,48 No 701 1244
Total
740 1271
RR no ajustado = 2,48 Intervalo de 95% de Confiana = 1,53 - 4,02 (2) Analisar se a infeco pelo HIV (possvel varivel de confuso) est associada doena e exposio: a) Associada Tuberculose Pulmonar?
Infeco pelo HIV Sim No
Tuberculose Pulmonar Sim 23 43 22/203 RR = 43/1808 = 4,76 No 180 1765
Total 203 1808
Intervalo de 95% de Confiana = 2,93 - 7,74
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b) Associada infeco pelo M. tuberculosis? Infeco pelo HIV Sim No M. tuberculosis Sim 124 616 124/203 RR = 616/1808 Intervalo de 95% de Confiana = 1,58 - 2,04 (3) Ajustamento para varivel de confuso: Infeco pelo HIV a) Primeiro estrato = HIV(+) Infeco M. tuberculosis Presente Ausente Tuberculose Pulmonar Sim 17 6 17/124 RR = 6/79 Intervalo de 95% de Confiana = 0,74 - 4,38 b) Segundo estrato = HIV(-) Infeco M. tuberculosis Presente Ausente Tuberculose Pulmonar Sim 22 21 22/616 RR = 21/1192 Intervalo de 95% de Confiana =1,12 - 3,66 = 2,03 No 594 1171 Total 616 1192 = 1,81 No 107 73 Total 124 79 = 1,79 No 79 1192 Total 203 1808
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(4) Clculo do RR ajustado - O RR ajustado pelo mtodo de Mantel-Haenszel uma mdia ponderada dos valores dos estratos. A frmula para clculo pode ser encontrada nos textos avanados em Epidemiologia. Esta estimativa pode ser calculada diretamente no programa EpiInfo. RR ajustado = 1,95 Intervalo de 95% de Confiana = 1,19 - 3,19 (5) Interpretao: O valor do RR no ajustado foi 2,48 e aps o ajustamento e remoo do efeito da varivel de confuso, o valor do RR decresceu para 1,95. A infeco pelo HIV neste estudo uma varivel de confuso; super-estimou o valor de RR.
VANTAGENS E LIMITAES
Vantagens
1) Os estudos de coorte permitem o clculo do risco de desenvolver (ou falecer) uma determinada enfermidade em indivduos expostos a um fator de risco especfico em relao aqueles no expostos este mesmo fator de risco. 2) O estabelecimento de critrios e procedimentos para conduo do estudo antes que este se inicie, faz com que os dados sobre a exposio e a doena possam ser de excelente qualidade; os dados so coletados durante a realizao do estudo. Decresce, portanto, a possibilidade de introduo de vcios ao se obter informaes. 3) Relaes entre o fator de risco de interesse e outras enfermidades podem ser investigadas; todo espectro de morbidade (gravidade) e/ou mortalidade pode ser estudado. Durante o planejamento importante definir quais sero os eventos a serem avaliados durante o acompanhamento e o evento final do estudo. Ao contrrio, nos estudos de caso-controle, uma nica doena selecionada. 4) Dependendo da caracterstica e da enfermidade sendo investigadas, informaes sobre aqueles participantes nos quais houve mudana de exposio ao fator de risco podem ser obtidas. 5) No apresentam problemas ticos quanto deciso em expor os participantes a fatores de risco ou tratamento como ocorre nos estudos experimentais 6) A seleo dos controles ao contrrio dos estudos de caso-controle relativamente simples.
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Limitaes
1) Alm do alto custo, so mais difceis de serem conduzidos, principalmente em estudos de longa durao. Mudanas administrativas e dificuldades de financiamento podem comprometer a realizao do estudo. 2) Como requerem exames peridicos de toda a amostra, o fato de participar em um estudo pode influenciar o comportamento do exposto ou do no exposto em relao ao fator de risco de interesse e, conseqentemente, ao desenvolvimento da enfermidade estudada. 3) So ineficientes para doenas raras, pois necessitam de grandes amostras para que Riscos Relativos significantes possam ser calculados. 4) As perdas durante o seguimento podem ser grandes, principalmente em estudo de longa durao. 5) Ausncia de informaes sobre exposio e sobre morbidade para a realizao de estudos de coorte histrica. 6) Mudanas na categoria de exposio podem levar a erros de classificao. 7) Um problema comum aos estudos de observao o de separar os efeitos da exposio principal daqueles produzidos pelos demais fatores ou variveis extrnsecas. As variveis extrnsecas ou de confuso podem mascarar uma possvel associao entre o fator de exposio e enfermidade, super ou sub estimando os resultados.
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Defina com clareza a pergunta a ser respondida pela investigao

. formule a hiptese a ser testada, o objetivo geral e os objetivos especficos que sero investigados
Esclarea os critrios para definio de expostos e no expostos

. exames laboratoriais, clnicos ou informaes que devero ser coletadas . certeza da existncia de informaes sobre a exposio, principalmente para as coortes histricas
Defina a populao de referncia a ser amostrada

. grupo populacional do qual sero recrutados os indivduos expostos e no expostos . esclarea a fonte de seleo dos expostos e no expostos: servios de sade, grupos da populao, indstrias, etc . para coortes retrospectivas certifique-se da existncia de grupos de no expostos adequados para comparaes

. defina a relao entre expostos e no expostos . estabelea o nvel de significncia e o poder estatstico do estudo . informe o valor mnimo do Risco Relativo que se detectado permitir inferir que existe associao entre a exposio e o evento . estime a freqncia aproximada do evento na populao geral (no expostos) . certifique-se da factibilidade do estudo em termos logsticos e de tempo de recrutamento dos participantes . estime o tempo de acompanhamento versus ponto final do estudo
Elabore os instrumentos para coleta de informaes

. defina as informaes que sero coletadas e as escalas de medidas das variveis . elabore formulrios para coleta de dados atravs de entrevistas, pronturios ou registros especiais . elabore manuais de instrues com informaes e definies das questes para coleta de informaes
Defina os mtodos diagnsticos para identificao do evento

. defina os eventos que sero avaliados durante o acompanhamento e o evento final de interesse . defina a interpretao dos mtodos laboratoriais, exames clnicos . esclarea a periodicidade que sero realizados os exames durante o acompanhamento
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Especifique os critrios de elegibilidade e as questes ticas

. faixa etria, sexo, condies biolgicas e fsicas . formas de recrutamento dos participantes . procedimentos para obteno do consentimento ps-informado . estratgias de garantir a confidenciabilidade das informaes coletadas . assistncia mdia aos participantes que apresentarem o evento durante o acompanhamento
Descreva a metodologia de acompanhamento dos participantes

. tempo de acompanhamento . formas e periodicidade de contato com os participantes . estratgias para minimizar as perdas de seguimento
Descreva as etapas da anlise de dados

. especifique as comparaes que sero realizadas (propores, mdias) entre os grupos expostos e no expostos . calcule a incidncia do evento de interesse entre expostos e no expostos e o Risco Relativo . escreva a anlise que ser adotada: univariada, multivariada, pessoas/tempo, anlise de sobrevida
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REFERNCIAS PARA LEITURA Beaglehole R, Bonita R & Kjellstrom. Basic Epidemiology. World Health Organization, Geneva, 1993. Breslow NE & Day NE. Statistical Methods in Cancer Research. Volume II - The Design and Analysis of Cohort Studies. IARC Scientific Publications No. 82, 1987. Gordis L. Epidemiology. Philadelphia, Editora W.B. Saunders Company, 1996. Khan HA & Christopher TS. Statistical Methods in Epidemiology. New York, Editora Oxford Universty Press, 1989. Kelsey JL, Thompson WD & Evans AS. Methods in Observational Epidemiology. New York, Editora Oxford University Press, 1986. Last JM. A Dictionary of Epidemiology. 3 ed., New York, Editora Oxford University Press, 1995. Lilienfeld DE & Stolley P. Foundations of Epidemiology. 3 ed. New York, Editora Oxford University Press, 1994. Pereira MG. Epidemiologia: Teoria e Prtica. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan SA, 1995. Victora CG, Barros FC & Vaughan JP. Epidemiologia da desigualdade: um estudo longitudinal de 6.000 crianas brasileiras. So Paulo, Editora Hulcitec, 1988.
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EXERCCIOS
Arquivos: coortebh.rec ghanabcl.rec ghanafcl.rec ghanapre.rec ghanapos.rec ghanasmc.rec ghanasm.rec
1. Projeto Horizonte: Coorte de homossexuais e bissexuais masculinos HIV negativos: Um estudo de coorte aberta de homossexuais e bissexuais masculinos, HIV negativos, est sendo conduzido com os seguintes objetivos: (1) avaliar a incidncia da infeco pelo HIV, (2) avaliar a possibilidade de acompanhamento desta populao por um perodo de tempo, (3) avaliar o impacto das medidas de interveno e (4) avaliar a possibilidade de realizar futuros ensaios clnicos. Entre 1994 e 1999, foram recrutados 470 voluntrios para o estudo, acompanhados semestralmente atravs de entrevistas (epidemiolgica e comportamental) exames clnicos e testes sorolgicos para HIV e outras doenas sexualmente transmissveis. Detalhes da metodologia esto na referncia Carneiro et al, JAIDS, 2000. A anlise de dados foi planejada para: (1) estudar as caractersticas dos participantes ao ingressarem na coorte, (2) analisar as perdas ocorridas durante a fase inicial do seguimento, (3) avaliar os fatores de risco associados a infeco pelo HIV e (4) calcular a incidncia da infeco pelo HIV, utilizando pessoa-tempo de acompanhamento.
Questo 1.
Faa uma anlise descritiva dos participantes admitidos no estudo durante o perodo de tempo utilizando as variveis: idade, escola, trabalha, etnia, renda, passivo, parfixo, parocas, vacinas.
Notas 1:
READ COORTEBH.REC SELECT IDADE <> 99 MEANS IDADE /N SELECT SELECT ESCOLA <> 9 FREQ ESCOLA SELECT SELECT TRABALHA <> 9 FREQ TRABALHA SELECT SELECT ETNIA <> 9 FREQ ETNIA SELECT SELECT RENDA <> 9 FREQ RENDA
80
Estudos de Coorte SELECT SELECT PASSIVO <> 9 FREQ PASSIVO SELECT SELECT PARFIXO <> 8 (para excluir os cdigos de no se aplica) FREQ PARFIXO SELECT SELECT PAROCAS <> 8 FREQ PAROCAS SELECT SELECT VACINAS <> 9 FREQ VACINAS SELECT
Questo 2.
Durante o perodo de seguimento ocorreram perdas de acompanhamento por mudanas, morte por outras causas, desinteresse em participar do estudo, etc. As perdas ocorreram principalmente na fase inicial de acompanhamento. Construa tabelas utilizando as variveis includas no estudo, comparando os participantes que foram perdidos na fase incial do estudo (vieram somente uma visita) com os que permaneceram no estudo. De acordo com os resultados, as diferenas entre os participantes que sairam do estudo e os que permaneceram, tm significado estatstico? Interprete.
SELECT IDADE <> 99 MEANS IDADE SITUACAO /N SELECT LET GPRENDA = RENDA RECODE GPRENDA 2=1 RECODE GPRENDA 3=2 RECODE GPRENDA 4=2 RECODE GPRENDA 5=2 SELECT GPRENDA <> 9 TABLES GPRENDA SITUACAO SELECT SELECT TRABALHA <> 9 TABLES TRABALHA SITUACAO SELECT SELECT TEMSRVSD <> 9 TABLES TEMSRVSD SITUACAO SELECT SELECT COMPSEXO <> 9 TABLES COMPSEXO SITUACAO SELECT SELECT VACINAS <> 9 TABLES VACINAS SITUACAO SELECT SELECT VOLUNTAR <> 9 TABLES VOLUNTAR SITUACAO SELECT Anote os resultados da tabela voluntar/situacao. Tecle F9 para ir ao DOS. Digite EPITABLE opo: STUDY/CASE-CONTROL/UNMATCHED. Calcule Odds Ratio considerando a categoria Seria Voluntrio (cdigo=1) como ausncia de exposio (baseline). Tecle F10 para sair do EPITABLE; digite EXIT para voltar ao ANALYSIS.
Notas 2:
81
Estudos de Coorte
Questo 3.
Supondo que os participantes foram acompanhados por igual perodo de tempo, identifique os fatores de risco associados infeco pelo HIV nesta coorte. Compare voluntrios infectados e no infectados, com relao a algumas variveis includas no estudo que possam estar associadas a soroconverso. Para a varivel NPAROCAS crie uma nova varivel GPPAROCAS considerando as seguintes categorias <= 9 e >=10 a < 888. Analise os RR e seus intervalos de confiana. Quais so os fatores de risco associados a infeco pelo HIV?
SELECT PASSIVO <> 9 TABLES PASSIVO SOROCONV SELECT SELECT PARFIXO <> 8 TABLES PARFIXO SOROCONV SELECT SELECT SEMCAMPF <> 8 TABLES SEMCAMPF SOROCONV SELECT SELECT PAROCAS <> 8 TABLES PAROCAS SOROCONV SELECT SELECT SEMCAMPO <> 8 TABLES SEMCAMPO SOROCONV SELECT Transforme NPAROCAS em uma varivel discreta, agrupando os valores. DEFINE GPAROCAS # IF NPAROCAS <= 9 THEN GPAROCAS=2 IF NPAROCAS >= 10 AND NPAROCAS < 888 THEN GPAROCAS=1 TABLES GPAROCAS SOROCONV
Notas 3:
Questo 4.
Identifique a existncia de variveis potenciais de confuso utilizando as variveis: uso de drogas (drogas no injetveis), uso de lcool e idade. Uma varivel de confuso preenche as seguintes condies: (1) est associada doena (infeco pelo HIV) (2) est associada a exposio. Considere como exposio a varivel PASSIVO (fazer sexo anal passivo), por ter sido este o maior valor de RR encontrado. Agrupe os valores de IDADE numa nova varivel GRIDADE considerando as seguintes categorias: <= 28 anos e >=29 a < 99 anos.
TABLES DROGAS SOROCONV SELECT PASSIVO <> 9 TABLES DROGAS PASSIVO SELECT TABLES ALCOOL SOROCONV SELECT PASSIVO <> 9 TABLES ALCOOL PASSIVO SELECT DEFINE GRIDADE # IF IDADE<=28 THEN GRIDADE=1 IF IDADE>=29 AND IDADE < 99 THEN GRIDADE=2 TABLES GRIDADE SOROCONV SELECT PASSIVO <> 9 TABLES GRIDADE PASSIVO SELECT
Notas 4:
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Questo 5.
Ajuste suas anlises para as variveis de confuso. Compare os RR no ajustados e ajustados. Houve alterao nos valores dos RR? Quais so as variveis de confuso?
Notas 5:
SELECT PASSIVO <> 9 TABLES PASSIVO SOROCONV DROGAS SELECT Repita os comando anteriores para as variveis alcool e gridade, caso voc julge necessrio.
Questo 6.
As taxas de incidncia em estudos de coorte aberta so estimadas considerando o tempo de acompanhamento de cada participante. O tempo pode ser calculado em meses, semestres ou anos de acompanhamento. Calcule as taxas de incidncia para 18, 36 e 48 meses de acompanhamento, conforme os dados fornecidos na tabela abaixo.
Meses 18 36 48
Numerador (n1 de infectados pelo HIV) 8 15 18
Denominador (pessoa-ano) 597,3 855,8 905,5
Taxa de incidncia 100 pessoas-ano
Notas 6:
Selecione DESCRIBE / PROPORTION / SIMPLE RANDOM SAMPLING. Fornea os dados da tabela acima para o clculo da densidade de incidncia. Pressione F10 para sair do EPITABLE Digite EXIT para voltar para ANALYSIS CLOSE (para fechar o arquivo)
2. Impacto de redes impregnadas com permetrina no coeficiente de mortalidade infantil no distrito Kasena, Nankana, Ghana: Um ensaio controlado randomizado. Um ensaio de comunidade controlado, randomizado, foi conduzido no norte de Ghana para avaliar o uso de mosquiteiros impregnados com permetrina no impacto da mortalidade infantil em rea rural de intensa transmisso de malria sem tradio de uso de mosquiteiros. O distrito foi dividido em 96 reas geogrficas e 48 clusters domiciliares aleatoriamente selecionados receberam mosquiteiros impregnados com permetrina. Um sistema de vigilncia foi usado para registrar nascimentos, bitos e migrao para avaliar aderncia e medir a mortalidade infantil entre julho de 1993 e junho de 1995. Detalhes do estudo e metodologia esto em Binka et al, 1996. 83
Estudos de Coorte
Questo 7.
O ensaio foi delineado para obter 90% de poder estatstico para detectar uma reduo de 30% em todas as causas de mortalidade associadas com uso de mosquiteiros impregnados em crianas de 6 meses a 4 anos de idade. Cerca de 14000 crianas foram alocadas a cada um dos 2 grupos de interveno por um perodo de seguimento de 2 anos. Assumindo uma taxa de mortalidade geral de 2,3 bitos/100 crianas/ano, o nmero de participantes no estudo foi adequado?
Notas 7:
Tecle F9 para ir ao DOS Digite EPITABLE Select SAMPLE/ SAMPLE SIZE / TWO PROPORTIONS
Questo 8.
Utilize os dados de mortalidade fornecidos para o perodo pr e ps-interveno. Calcule as taxas de mortalidade por faixa etria para cada perodo. Calcule os riscos relativos e intervalos de 95% de confiana para mortalidade infantil associados com uso de redes impregnadas para o perodo ps-interveno. Qual sua concluso com relao ao uso das redes impregnadas? Qual o impacto estimado nas taxas de mortalidade geral no perodo ps-interveno?
Notas 8:
Inicie construindo uma tabela com rtulos de lina e coluna Comandos para Tabela 1 READ GHANABCL.REC Calcule os anos de seguimento por grupo (tratado ou no), denominadores para o perodo pr-interveno MEANS FOLLYR BEDNET /N [ANOTE OS RESULTADOS DA COLUNA TOTAL] para o somatrio do seguimento por grupo de estudo e faixa etria SELECT BEDNET = 1 MEANS FOLLYR AGEGR /N [ANOTE OS RESULTADOS DA COLUNA TOTAL] SELECT SELECT BEDNET = 2 MEANS FOLLYR AGEGR /N [ANOTE OS RESULTADOS DA COLUNA TOTAL] SELECT READ GHANAFCL.REC Somatrio de anos de seguimento para grupos tratados ou no, denominadores para o perodo de ps-interveno MEANS FOLLYR BEDNET /N
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Estudos de Coorte Para o somatrio do seguimento por grupo e faixa etria SELECT BEDNET = 1 MEANS FOLLYR AGEGR /N [ANOTE OS RESULTADOS DA COLUNA TOTAL] SELECT SELECT BEDNET = 2 MEANS FOLLYR AGEGR /N [ANOTE OS RESULTADOS DA COLUNA TOTAL] SELECT Clculo dos numeradores para o baseline (pr-interveno) READ GHANAPRE.REC Para a lista de total TABLES OUTCOME BEDNET Para cada faixa etria LET AGEEXIT = TRUNC (AGEMN+FOLLMN) DEFINE AGEGR ## IF AGEEXIT >= 6 AND AGEEXIT < 12 THEN AGEGR = 6 IF AGEEXIT >= 12 AND AGEEXIT < 24 THEN AGEGR = 12 IF AGEEXIT >= 24 AND AGEEXIT < 36 THEN AGEGR = 24 IF AGEEXIT >= 36 AND AGEEXIT < 48 THEN AGEGR = 36 IF AGEEXIT >= 48 THEN AGEGR = 48 Mostre o efeito final em cada faixa etria de acordo com o grupo de tratamento TABLES OUTCOME AGEGR BEDNET Calcule os numeradores para o perodo de ps-interveno READ GHANAPOS.REC Para a linha de total TABLES OUTCOME BEDNET Para cada faixa etria LET AGEEXIT = TRUNC (AGEMN+FOLLMN) DEFINE AGEGR ## IF AGEEXIT >= 6 AND AGEEXIT < 12 THEN AGEGR = 6 IF AGEEXIT >= 12 AND AGEEXIT < 24 THEN AGEGR = 12 IF AGEEXIT >= 24 AND AGEEXIT < 36 THEN AGEGR = 24 IF AGEEXIT >= 36 AND AGEEXIT < 48 THEN AGEGR = 36 IF AGEEXIT >= 48 THEN AGEGR = 48 Mostre o efeito final em cada faixa etria de acordo com o grupo de tratamento TABLES OUTCOME AGEGR BEDNET Para calcular o RR e intervalo de confiana de 95% tecle F9 para ir ao DOS Digite EPITABLE selecione STUDY, ento selecione COHORT/CROSS SECTIONAL, ento selecione INCIDENCE DENSITY [Use os resultados obtidos] Tecle F10 para fechar EPITABLE Digite EXIT para retornar ao ANALYSIS
Questo 9.
Calcule o coeficiente de mortalidade especfico por causa (malria, infeco respiratria aguda, gastroenterite, acidente, outras causas e causa indeterminada) para toda a populao estudada no perodo de psinterveno. Como a interveno afetou o coeficiente de mortalidade especfico para malria? Compare estes resultados com os da mortalidade geral no grupo ps-interveno obtidos na questo 2.
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Estudos de Coorte
Notas 9:
Comandos para a tabela 2 Mortalidade especfica por causa Denominadores READ GHANASMC.REC MEANS FOLLYR BEDNET /N [ANOTE OS RESULTADOS DA COLUNA TOTAL] Numeradores READ GHANASM.REC TABLES BEDNET MAL TABLES BEDNET ARI TABLES BEDNET GASTR TABLES BEDNET ACCIDENT TABLES BEDNET OTHER TABLES BEDNET UNDETMIS Para calcular o RR e intervalo de confiana de 95% tecle F9 para ir ao DOS Digite EPITABLE selecione STUDY, ento selecione COHORT/CROSS SECTIONAL, ento selecione INCIDENCE DENSITY [Use os resultados obtidos] Tecle F10 para fechar EPITABLE Digite EXIT para retornar ao ANALYSIS CLOSE (para fechar o arquivo)
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS BINKA F.N., KUBAJE A, ADJUIK M. WILLIAMS L.A., LENGELER C. MAUDE G.H., ARMAH G.E., KAJIHARA B., ADIAMAH J.H. & SMITH P.G. Impact of permethrin impregnated bednets on child mortality in Kassena-Nankana district, Ghana: a randomized controlled trial. Tropical Medicine and International Health, 1(2): 147-154, 1996. CARNEIRO M., ANTUNES C.M.F., GRECO M., OLIVEIRA E., ANDRADE J., LIGNANI JR. L. & GRECO D.B. Design, Implementation, and Evaluation at Entry of a Prospective Cohort Study of Homosexual and Bisexual HIV-1 Negative Men in Belo Horizonte, Brazil: Project Horizonte. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 25(2):182-187, 2000.
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Estudos de Coorte
Arquivo: coortebh.rec
Varivel REGISTRO SOROCONV IDADE ESCOLA Descrio Nmero de Registro Soroconverso (infeco pelo HIV) Idade (em anos) Grau de Escolaridade 1 2 99 1 2 3 1 TRABALHA Atualmente est trabalhando 2 9 1 2 RENDA Renda mensal 3 4 5 9 1 TEMSRVSD Tem seguro sade 2 9 1 ETNIA Cor 2 3 9 1 COMPSEXO Comportamento Sexual 2 9 1 PASSIVO Sexo anal passivo 2 9 PARFIXO NPARFIXO SEMCAMPF Teve parceiros fixos nos ltimos seis meses Nmero de parceiros fixos Fez sexo anal passivo sem camisinha nos ltimos seis meses com parceiros fixos 1 2 8 888 1 2 8 Sim No Sem informao Primeiro Grau Segundo Grau Terceiro Grau Sim No Sem informao Menos de 1 salrio mnimo De 1 a 3 salrios mnimos De 3 a 6 salrios mnimos De 6 a 10 salrios mnimos 10 salrios mnimos ou mais No Respondeu Sim No Sem informao Branco Mulato Preto Sem informao Homossexual Bissexual Sem informao Sim No No Respondeu Sim No No Aplica No Aplica Sim No No Aplica Cdigo Descrio do cdigo
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Estudos de Coorte
Varivel COMCAMPF
Descrio Fez sexo anal passivo com camisinha nos ltimos seis meses com parceiros fixos Teve parceiros ocasionais nos ltimos seis meses Quantos parceiros ocasionais Fez sexo anal passivo sem camisinha nos ltimos seis meses com parceiros ocasionais Fez sexo anal passivo com camisinha nos ltimos seis meses com parceiros ocasionais Utilizou lcool nos ltimos seis meses Utilizou drogas nos ltimos seis meses
Cdigo 1 2 8 1 2 888 1 2 8 1 2 8 1 2 1 2 1 2 9 1
Descrio do cdigo Sim No No Aplica Sim No No aplica Sim No No Aplica Sim No No Aplica Sim No Sim No Sim No Sem informao Sim No Depende No respondeu Voluntrios que vieram somente uma vez no Projeto Voluntrios que permaneceram no Projeto
PAROCAS NPAROCAS SEMCAMPO
COMCAMPO
ALCOOL DROGAS
VACINAS
J ouviu falar de vacinas
VOLUNTAR
Seria voluntrio para testes de vacinas anti-HIV
2 3 9 1
SITUACAO 2
Arquivo: ghanabcl.rec
Varivel BNC BEDNET Descrio Identificao Grupo de tratamento Cdigo 1-96 1 2 6 12 24 36 48 Tratado No tratado 6-11 meses 12-23 meses 24-35 meses 36-47 meses 48-59 meses Descrio do cdigo
AGEGR
Faixa etria em meses
FOLLYR
Crianas/ano de seguimento
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Arquivo: ghanafcl.rec
Varivel BNC BEDNET Descrio Identificao Grupo de tratamento Cdigo 1-96 1 2 6 12 24 36 48 Tratado No tratado 6-11 meses 12-23 meses 24-35 meses 36-47 meses 48-59 meses Descrio do cdigo
AGEGR
Faixa etria em meses
FOLLYR
Crianas/ano de seguimento
Arquivo: ghanapre.rec
Varivel ID BEDNET FOLLMN AGEMN OUTCOME Descrio Identificao Grupo de tratamento Meses de seguimento Idade em meses no final do estudo Situao ao final do perodo de seguimento 0 1 Vivo Morto 1 2 Tratado No tratado Cdigo Descrio do cdigo
Arquivo: ghanapos.rec
Varivel ID BEDNET FOLLMN AGEMN OUTCOME Descrio Identificao Grupo de tratamento Meses de seguimento Idade em meses no final do estudo Situao ao final do perodo de seguimento 0 1 Vivo Morto 1 2 Tratado No tratado Cdigo Descrio do cdigo
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Estudos de Coorte
Arquivo: ghanasmc.rec
Varivel BEDNET FOLLYR Descrio Grupo de tratamento Crianas/ano seguimento Cdigo 1 2 Descrio do cdigo Tratado No tratado
Arquivo: ghanasm.rec
Varivel ID BEDNET MAL ARI GASTR ACCIDENT OTHER UNDETMIS Descrio Identificao Grupo alocado bito por malaria bito por infeco respiratria aguda bito por gastroenterite bito por acidente Outras causas conhecidas de bito Causa de bito desconhecida/indeterminada 1 2 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 Tratado No tratado No Sim No Sim No Sim No Sim No Sim No Sim Cdigo Descrio do cdigo
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NSAIO
CLNICO
DEFINIO...............................................................................................................................92 ASPECTOS TICOS ................................................................................................................92 OBJETIVO DE UM ENSAIO CLNICO................................................................................93 GUIA DE QUALIDADE PARA ENSAIOS CLNICOS........................................................94 CLASSIFICAO DOS ENSAIOS CLNICOS Fase I .................................................................................................................................94 Fase II................................................................................................................................94 Fase III ..............................................................................................................................94 Fase IV...............................................................................................................................95 DELINEAMENTO DO ENSAIO CLNICO ..........................................................................95 SELEO DOS PARTICIPANTES Critrios de elegibilidade .................................................................................................95 Critrios de excluso ........................................................................................................95 ALOCAO DA INTERVENO Aleatorizao ....................................................................................................................96 Mascaramento ..................................................................................................................96 MANUAL DE OPERAO .....................................................................................................96 TAMANHO DO ESTUDO........................................................................................................97 DOCUMENTAO Informao sobre o produto............................................................................................98 Protocolo do estudo ..........................................................................................................98 Manual de operao .........................................................................................................98 Registros do monitor........................................................................................................98 Formulrio de registro de caso .......................................................................................98 ANLISE ESTATSTICA Comparao de propores.............................................................................................99 Pessoas-tempo de seguimento..........................................................................................99 Anlise Interina .............................................................................................................100 Inteno de tratamento .................................................................................................100 COMIT INDEPENDENTE DE SEGUIMENTO ...............................................................101 ROTEIRO PARA DELINEAR UM ENSAIO CLNICO ...................................................102 REFERNCIAS PARA LEITURA .......................................................................................104 EXERCCIOS .........................................................................................................................105 DICIONRIO DE BANCO DE DADOS...............................................................................114
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Ensaio Clnico
DEFINIO Os ensaios clnicos so indicados para avaliar a segurana e eficcia de: (i) um novo produto; (ii) uma nova formulao de um mesmo produto ou associao de produtos j em uso e (iii) uma nova indicao clnica de um produto j aprovado. Os ensaios podem avaliar o efeito teraputico (drogas) ou profiltico (vacinas). Toda substncia para uso mdico deve ter uma indicao especfica, em funo de seu efeito biolgico desejado para o qual se elabora um ensaio clnico. O desenho do protocolo e documentao clnica dos estudos devem seguir as recomendaes dos rgos normativos e de vigilncia de medicamentos do pas, para que os resultados possam ser considerados vlidos para aprovao do produto. Um novo produto s levado experimentao em seres humanos depois de conhecido seus aspectos qumicos, farmacolgicos, mecanismos de ao e toxicidade em provas pr-clnicas, in vitro ou em modelos experimentais quando disponveis. Como modelo de desenho epidemiolgico os ensaios clnicos so sempre de natureza prospectiva. A figura abaixo mostra o fluxograma bsico de um estudo de interveno. O investigador define segundo os critrios de interesse dois ou mais grupos de comparao e administra uma intervenoteste e uma interveno de comparao. O seguimento realizado baseado em parmetros clnicos e laboratoriais previamente definidos. Os grupos de comparao devem ser similares em todos os aspectos, com exceo do tipo de interveno recebida - as caractersticas biolgicas e clnicas dos indivduos selecionados e alocados a cada grupo, assim como as observaes clnicas de seguimento, devem ser independentes dos produtos administrados.
PRESENTE
FUTURO
Doena
Interveno
No Doena Doena No Doena
Amostra Populao
Passos:
Placebo
1. Selecionar amostra da populao de referncia 2. Medir as variveis antes do incio do estudo 3. Proceder a aleatorizao dos participantes 4. Aplicar as intervenes de comparao 5. Acompanhar os efeitos teraputicos ou profilticos em ambos os grupos 6. Medir as variveis de efeito Adaptado de Hulley & Cummings, 1988
ASPECTOS TICOS A experimentao em seres humanos envolve aspectos de natureza tica que requerem uma avaliao cuidadosa em cada caso especfico. A avaliao dos riscos da interveno ou da no interveno no grupo placebo, e os benefcios potenciais do estudo devem ser considerados. Os princpios da voluntariedade e confidencialidade da informao so fundamentais. Os participantes devem estar informados da natureza da investigao, da metodologia, dos exames que sero 92
Ensaio Clnico
realizados, do aspecto voluntrio e da possibilidade de interromper e sair do estudo quando quiserem. Estas informaes e o consentimento em participar devem ser documentados por escrito. Sempre que possvel uma interveno de efeito conhecido deve ser utilizada como grupo de comparao. Usualmente, utiliza-se o tratamento convencional ou uma vacina nos casos onde no exista imunizante para a doena em estudo. Em situaes nas quais se comprove a superioridade de uma interveno sobre outra, todos os indivduos no curados ou no imunizados devem ter a oportunidade de receber a medicao mais eficaz. Os protocolos dos ensaios clnicos devem ser revisados e aprovados por um Comit de tica Institucional que tem por objetivo avaliar a justificativa cientfica para a realizao do estudo, a qualificao dos investigadores, a adequao dos protocolos e documentao, os critrios de recrutamento e segurana dos participantes. Os princpios ticos esto indicados na Declarao de Helsinki, adotada originalmente em 1964, por ocasio da 18 Assemblia Mdica Mundial, e posteriormente atualizada. Estes princpios encontram-se revisados no documento International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects de 1993, editado pelo Conselho de Organizaes Internacionais de Cincias Mdicas (CIOMS) . OBJETIVO DE UM ENSAIO CLNICO O objetivo do ensaio clnico deve ser claramente determinado a priori, especificando o produto, dose, forma de administrao, tipo de paciente a que se destina, efeito esperado, parmetros a serem medidos (toxicidade, alterao de provas bioqumicas, resposta imunolgica, efeito teraputico ou preventivo). O delineamento da investigao, o clculo do tamanho da amostra, procedimentos de monitoramento dos participantes e a interpretao dos resultados finais do estudo dependem de uma definio precisa do objetivo do estudo. Em alguns casos possvel definir um objetivo principal (baseado em um efeito principal a ser avaliado) e objetivos secundrios (baseado em um efeito secundrio a ser estudado). Exemplos de objetivos : Ensaios para avaliao de drogas - Determinar se a administrao da droga A na dose de 20mg/kg/dia x 7 dias via IM em pacientes adultos no tratados previamente, com leso nica por leishmaniose cutnea apresenta um percentual de cura (definido como 100% de reepitelizao e negativao parasitolgica de leses) pelo menos 30% superior ao tratamento convencional com droga B na dose de 50mg/kg/dia x 20 dias via IM, durante um perodo de observao clnica de 4 meses. Ensaios para avaliao de vacina - Determinar se o produto QT01-97, administrado por via subcutnea em duas doses com intervalo de 30 dias em crianas de 1-5 anos, residentes em reas endmicas de malria, capaz de reduzir em pelo menos 50% o nmero de episdios clnicos de malria diagnosticados atravs de vigilncia ativa e passiva durante um perodo de 12 meses de seguimento aps a vacinao. Note que nos ensaios clnicos sempre necessrio estabelecer uma definio de caso e definio do efeito final a observar. A padronizao do critrio diagnstico de caso utilizada no recrutamento de pacientes para ensaios teraputicos e na vigilncia de casos incidentes em estudos profilticos. A definio de caso tem implicaes na validade externa dos resultados possibilitando a extrapolao das concluses.
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Ensaio Clnico
GUIA DE QUALIDADE PARA ENSAIOS CLNICOS A Organizao Mundial da Sade tomando como referncia a experincia de vrios pases publicou o documento Guideline for good clinical practice for trials on pharmaceutical products - GCP (WHO Technical Report Series no.859, 1995, pgs 97-137) que constitui um guia de delineamento, conduo e relatrio de estudos clnicos. Este documento apresenta normas para a conduo de ensaios clnicos que permitem que os resultados sejam reconhecidos internacionalmente e adequados para o registro do produto. O guia inclui recomendaes relacionadas aos aspectos ticos e proteo dos participantes, responsabilidades do investigador em todo o processo de conduo e anlise da investigao, responsabilidades do patrocinador, responsabilidades do monitor, seguimento clnico de toxicidade, manuteno de registros, plano de anlise e papel das autoridades de regulamentao de medicamentos. CLASSIFICAO DOS ENSAIOS CLNICOS Os ensaios clnicos so classificados em quatro fases I-IV segundo seu nvel de complexidade, estgio de desenvolvimento do produto a ser testado e objetivo da avaliao. Fase I Constitui a primeira etapa de avaliao de um produto qumico/biolgico em seres humanos. Os ensaios de Fase I so geralmente precedidos de provas em modelos experimentais em animais para avaliar toxicidade e eficcia. Quando estes no so disponveis ou os resultados no podem ser extrapolados para seres humanos necessrio iniciar experimentao clnica sem conhecimento da eficcia dos produtos. Os estudos de Fase I devem ser conduzidos no pas de produo da droga ou vacina (mesmo quando o produto no se destina esta populao). So realizados sob rigorosa superviso mdica, usualmente em hospitais, e envolvem um nmero limitado de voluntrios adultos sadios geralmente do sexo masculino. O objetivo principal nesta fase avaliar toxicidade e farmacocintica do produto. Fase II So ensaios clnicos pilotos limitado um pequeno nmero de participantes ou pacientes com o objetivo de demonstrar atividade teraputica (droga) ou atividade imunognica (vacina). Os ensaios de Fase II requerem um grupo de comparao. Avalia-se tambm a toxicidade do produto nos indivduos (ou pacientes) para os quais o produto est sendo desenvolvido. Nesta fase se realizam os estudos de dose-resposta com o propsito de encontrar a dose e esquema timo de administrao do produto. Na avaliao de antgenos candidatos a vacinas se estuda a produo e cintica de anticorpos e resposta imunolgica celular. Na avaliao de vacinas se reconhece uma Fase IIa onde se realizam inculos padronizados do agente infeccioso (desafio artificial) aps imunizao para se verificar o efeito protetor da vacina candidata. Estes estudos permitem otimizar em tempo e custo a avaliao de eficcia de vacinas. A Fase IIb se refere avaliao de eficcia em situao de desafio natural, ou seja, pela exposio natural infeco em reas onde h transmisso. Fase III Ensaios de Fase III so considerados crticos para o registro e aprovao de um produto farmacutico. Envolvem um grande nmero de participantes, eventualmente em estudos multicntricos, quando se inclui vrios grupos de pacientes tratados em servios distintos - sempre utilizando o mesmo protocolo de investigao. O objetivo principal demonstrar eficcia e inocuidade a curto e longo prazo. Na avaliao da eficcia de vacinas estes estudos devem ser conduzidos na populao em geral, selecionando aqueles indivduos que sero alvo de vacinao futura (por exemplo, crianas durante o primeiro ano de vida). Estes ensaios devem ser realizados em condies semelhantes ao uso rotineiro futuro da interveno. fundamental que sejam delineados como estudos aleatorizados, duplo cego, controlados. 94
Ensaio Clnico
Fase IV Esta Fase refere-se a ensaios clnicos realizados aps aprovao, registro e comercializao do produto farmacutico. Estes estudos se destinam principalmente a avaliar a ocorrncia de efeitos adversos raros ou desconhecidos. Em intervenes em sade pblica, como no caso de vacinas, os estudos de Fase IV permitem: (i) avaliar estratgias operacionais alternativas para administrar a interveno; (ii) conhecer a durao do efeito (imunidade); (iii) avaliar o efeito da interveno em situaes epidemiolgicas distintas; e (iv) avaliar o impacto epidemiolgico da interveno na transmisso da doena. Aps o produto estar disponvel no mercado, os ensaios clnicos delineados com o objetivo de explorar uma nova indicao, novas combinaes de drogas ou vias alternativas de administrao devem ser considerados como um ensaio de um produto farmacutico novo. DELINEAMENTO DO ENSAIO CLNICO Os ensaios clnicos em geral, e especialmente aqueles para avaliao de eficcia, devem ser delineados como estudos de interveno comparativa incluindo pelo menos dois grupos de estudo Grupo de Interveno e Grupo Controle. No delineamento clssico em paralelo os participantes so alocados aos dois grupos de estudo de forma aleatria e s cegas, para assegurar que os participantes apresentem caractersticas semelhantes e que os resultados sejam analisados de forma comparativa e imparcial. O grupo controle usualmente recebe uma substncia sem atividade farmacolgica (placebo) ou outro produto farmacolgico com atividade teraputica ou profiltica conhecida. Este tipo de desenho de investigao descrito como ensaio clnico controlado, duplocego, aleatorizado. A denominao duplo-cego se refere ao mascaramento que se realiza na aplicao das intervenes e seguimento dos participantes - os profissionais responsveis pelo seguimento clnico-epidemiolgico e laboratorial e os prprios participantes voluntrios desconhecem qual dos produtos em avaliao foi administrado (substncia ativa ou placebo). Outros tipos de delineamento para ensaio clnico como estudo sequencial e "cross-over" podem ser usados em situaes especiais. Maiores informaes podem ser obtidas em publicaes especializadas. SELEO DOS PARTICIPANTES Critrios de elegibilidade - Os critrios para seleo dos participantes do ensaio dependem fundamentalmente do objetivo do estudo. Estes critrios devem estar claramente enunciados no protocolo. De modo geral os participantes devem representar o grupo de indivduos/populao para os quais o produto foi desenvolvido e aqueles que mais poderiam se beneficiar da interveno. Em ensaios teraputicos se incluem pacientes utilizando um critrio diagnstico definido. Com a finalidade de reduzir o nmero de fatores que possam dificultar a realizao do estudo, modificar o efeito da interveno ou confundir a interpretao dos resultados comum restringir o estudo a indivduos segundo algumas caractersticas gerais, por exemplo, idade, local de residncia, possibilidade de comparecer aos exames de seguimento, ausncia de tratamento anterior. Em estudos que dependem do recrutamento de casos incidentes, por exemplo, ensaios de vacinas, necessrio selecionar reas de maior transmisso onde o nmero esperado de casos suficiente para a realizao do estudo e interpretao dos resultados. Populaes estveis, com baixas taxas de migrao devem ser escolhidas para estudos que requerem seguimento epidemiolgico de longa durao com avaliaes sucessivas. Critrios de excluso - So caractersticas especiais que colocam os indivduos em uma situao de risco se includos nos estudos. Por exemplo, gestantes, crianas desnutridas, indivduos em uso de outros medicamentos com potencial de interao qumica e doenas crnicas. Estes critrios devem estar definidos no protocolo e fazer parte da rotina e do guia de operao do ensaio clnico. 95
Ensaio Clnico
Em caso de se observar manifestaes clnicas graves decorrentes ou no das intervenes, os pacientes devem ser retirados do estudo. O cdigo de tratamento deve ser aberto para investigar causas. Assistncia mdica deve ser oferecida e o caso documentado e includo no relatrio final. ALOCAO DA INTERVENO Dois princpios gerais esto envolvidos na alocao dos participantes aos grupos de estudo aleatorizao e mascaramento. Aleatorizao Aleatorizao o processo de distribuio ao acaso de pacientes ou voluntrios sadios s diferentes intervenes em comparao. A aleatorizao constitui um dos elementos fundamentais do desenho do ensaio clnico. Seu objetivo garantir uma distribuio balanceada de participantes aos grupos de comparao reduzindo ou eliminando o vis de alocao de pacientes a uma determinada interveno e a avaliao tendenciosa dos efeitos da interveno. A unidade de aleatorizao pode ser o indivduo ou um grupo de indivduos por ocasio do recrutamento (utilizando-se, por exemplo, envelopes selados com cdigos dos tratamentos); ou pode ser aplicada prpria interveno (codificando adequadamente vidros de comprimidos ou seringas) e alocando os participantes em seqncia. Aleatorizao em bloco (por exemplo, a cada grupo de 10 indivduos) utiliza-se para assegurar uma distribuio balanceada de participantes quando o nmero de participantes do estudo pequeno. A aleatorizao pode ser tambm estratificada, por exemplo, por local de recrutamento quando existe interesse em realizar anlises por centro de recrutamento ou quando existem razes para considerar uma resposta diferente de acordo com o local de tratamento ou recrutamento. Em ensaios populacionais, se recomenda preparar previamente uma lista de voluntrios que atendam os critrios de incluso e aleatorizar os indivduos por nmero de identificao. Este procedimento tem a vantagem de permitir a repetio do processo de aleatorizao vrias vezes at se conseguir um balanceamento das variveis crticas na avaliao do efeito da interveno entre os dois grupos, por exemplo: idade, distncia do servio de sade, etc. Mascaramento Mascaramento o processo utilizado para que o paciente e o investigador no tenham conhecimento sobre a alocao individual dos participantes aos grupos de tratamento. O mascaramento em um ensaio clnico necessrio para evitar vis de observao, durante o seguimento clnico-laboratorial, mantendo-se assim completa imparcialidade na avaliao dos efeitos. Para garantir um mascaramento perfeito deve haver completa independncia entre os investigadores que aplicam a interveno (droga ou vacina) e aqueles responsveis pelo seguimento clnico. Os produtos utilizados nos grupos interveno e controle devem, na medida do possvel, ter aspecto externo semelhante (cor, tamanho e forma) e esquema posolgico idntico (nmero de comprimidos, freqncia) para que no seja possvel identificar diferenas entre os indivduos que recebem um ou outro medicamento. necessrio estabelecer um sistema de codificao especfico utilizando-se letras ou nmeros, que deve ser guardado pelo monitor ou comit supervisor. MANUAL DE OPERAO (SOPs) So instrues precisas, escritas em forma de um manual, para a realizao de todos os procedimentos previstos no ensaio clnico, incluindo recrutamento de participantes, alocao aos 96
Ensaio Clnico
grupos de estudo, administrao da interveno, sistemas de registros, critrios para interrupo da interveno, etc. Todas as atividades a serem realizadas devem estar previamente estabelecidas em forma de um roteiro de tarefas distribudas equipe de investigao. Este guia permitir ao monitor externo supervisionar a qualidade e aderncia do estudo ao protocolo. TAMANHO DO ESTUDO Nos ensaios clnicos clssicos nos quais se compara em paralelo o efeito de duas drogas/vacinas, a anlise de dados baseia-se usualmente na comparao de duas propores/taxas de cura/proteo: grupo-interveno vs. grupo controle. O clculo do tamanho da amostra nesta situao relativamente simples e requer as seguintes informaes: (i) (ii) (iii) (iv) valor mnimo da diferena a ser detectada entre os grupos razo entre o nmero de participantes no grupo 1 e 2 nvel de significncia; geralmente especificado o valor =5% poder do teste (1-); geralmente especificado o valor 1-beta=80%
Por exemplo, em um estudo para avaliar a eficcia da combinao atovaquone-proguanil no tratamento da malria em comparao com amodiaquina como grupo controle, um tamanho da amostra foi calculado para se estimar uma diferena entre uma possvel taxa de parasitemia negativa de 90% no grupo experimental versus 65% no grupo amodiaquina ao final de 28 dias. Nesta situao, seriam necessrios cerca de 65 pacientes em cada um dos grupos de tratamento, para que o estudo tivesse um poder estatstico de 90% para detectar esta diferena de 25% de cura entre os grupos de tratamento. Para se obter o tamanho da amostra total de 130 pacientes, utilizou-se as seguintes informaes (ver Epinfo-Epitable-sample opo-duas propores): (i) (ii) (iii) (iv) (v) razo entre o nmero de participantes no grupo 1 e 2 = 1 proporo de cura esperada no grupo 2 = 90% proporo de cura esperada no grupo 1 = 65% valor = 5% poder do teste = 90%
Total de participantes por grupo = 65 Entretanto, este clculo pode se tornar mais complicado quando necessrio ajustar para outros fatores como, por exemplo, um nmero desigual de participantes em cada grupo, interesse em fazer anlises estratificadas por subgrupos de pacientes, interesse em fazer anlise interina antes de terminar o estudo. Clculos especiais so necessrios para desenhos mais complicados e quando se comparam mltiplos efeitos. Para estudos de avaliao de vacinas nos quais se comparam taxas de incidncia baseadas em pessoas-tempo de exposio, o clculo de tamanho de amostra semelhante ao de estudos de coorte.
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Ensaio Clnico
Para estimativas mais elaboradas, como por exemplo, aquelas necessrias para clculo de amostras para obter uma determinada preciso ou para pr-estabelecer o poder de deteco de uma diferena sugerimos consultar Smith & Morrow (1996). A assessoria de um estatstico importante nesta etapa de delineamento do projeto para analisar os requerimentos de tamanho de amostra em relao proposta de anlise dos dados. DOCUMENTAO Um ensaio clnico bem organizado, e especialmente aqueles que preparam documentao para registro de drogas, devem ter um conjunto de documentos e sistema de registro que permitam uma anlise exaustiva da qualidade do estudo. Informao sobre o produto - usualmente fornecida pelo laboratrio produtor, deve incluir a descrio do produto, caractersticas de produo, controle de qualidade, resultados de estudos prclnicos, e em desenvolvimento. Protocolo do estudo - descrio detalhada dos fundamentos, desenho, operao e plano de anlise do estudo. Manual de operao - descrio detalhada de todos os procedimentos utilizados no ensaio clnico. Registros do monitor - formulrios de observao/superviso das visitas inicial/viabilidade, de iniciao, de seguimento peridico e de trmino do estudo. Formulrio de registro de caso - registro individual dos participantes (ficha clnica) contendo todos os dados clnicos, laboratoriais e de seguimento, que permitiro a superviso oportuna da execuo do estudo. ANLISE ESTATSTICA Os procedimentos analticos de um ensaio clnico vo depender da natureza do estudo, dos parmetros estimados, e dos efeitos que foram medidos. O plano de anlise do ensaio clnico deve estar includo no protocolo. Neste plano se identificam os efeitos principal e secundrios que se quer avaliar e a forma de comparao. Critrios para definio de variveis de anlise, definio de variveis de confuso e subgrupos de comparao devem estar definidos segundo uma lgica cientfica. O estabelecimento a priori do plano de anlise evita a anlise estatstica exploratria, com mltiplas comparaes, que eventualmente levaro a encontrar uma diferena significativa sem fundamentao cientfica. O relatrio final conclusivo do estudo deve estar limitado s comparaes propostas no plano de anlise pr-estabelecido. A manipulao exaustiva dos dados, buscando comparaes/diferenas no previstas no delineamento do estudo motivo para perda de credibilidade no resultado final. Comparao das caractersticas bsicas entre os grupos de interveno - Como regra geral, a anlise de dados deve inicialmente verificar a comparabilidade (decorrente da aleatorizao) dos grupos includos no estudo em relao s caractersticas eventualmente associadas resposta ao tratamento ou risco de infeco. Em estudos teraputicos so usualmente a idade, sexo, tempo de doena, gravidade do quadro clnico. Nos estudos de avaliao de vacinas pode-se incluir ainda a avaliao de nveis de anticorpos prvios vacinao, local de residncia, condies scioeconmicas, etc.
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Ensaio Clnico
Comparao de propores - Para comparao de propores utiliza-se o teste qui-quadrado, e estima-se intervalos de 95% de confiana para a diferena encontrada entre os tratamentos. Este intervalo indica que, tomando em conta o nmero de participantes no estudo, o benefcio adicional real da interveno estaria situado dentro daqueles limites calculados. A EFICCIA de uma INTERVENO calculada pela frmula:
% falha teraputica no grupo controle - % falha teraputica no grupo interveno
% falha teraputica no grupo controle
Exemplo A tabela abaixo mostra o resultado de um ensaio clnico que recrutou 50 pacientes em cada um dos grupos. O tratamento experimental no curou 5/50 (10%) dos indivduos e o tratamento placebo falhou em 37/50 (74%) dos indivduos, resultando uma eficcia teraputica de 86,5% do tratamento experimental.
GRUPO Experimental Placebo TOTAL
FALHA 5 37 42
SUCESSO 45 13 58
TOTAL 50 50 100
(37/50) (5/50) EF = 37/50 = 86,5%
Este mesmo resultado pode ser obtido utilizando-se a frmula: Eficcia = 1-RR Onde:
RR = 0,14 Eficcia = 1-0,14 = 86,5% (IC 95% 68,5% - 94,2%) Para estudos tipo caso-controle pode-se utilizar 1-OR. Pessoas-tempo de seguimento - Nos estudos que envolvem observao de grupos de participantes por um tempo prolongado, deve-se tomar em conta a possibilidade de perdas de seguimento. Neste 99
Ensaio Clnico
caso a estimativa mais adequada seria a densidade de incidncia, que considera pessoas-tempo de seguimento para estimar taxas. Vrios mtodos estatsticos podem ser usados para este tipo de anlise. A construo de tbuas de vida com estimativa do teste log-rank compara o tempo de ocorrncia dos eventos de interesse do estudo. Curvas de sobrevivncia permitem analisar a velocidade ou ritmo de ocorrncia dos eventos. O clculo de risco relativo e limites de confiana comparando taxas de incidncia ou de cura podem ser obtidos atravs de regresses logsticas multivariadas (Poisson), permitindo o clculo de eficcia teraputica ou preventiva. Anlise Interina - A realizao de uma anlise interina/intermediria de dados recomendada em alguns estudos de longa durao nos quais um nvel pr-estabelecido de eficcia ou de suscetibilidade/intensificao da doena pode ser testado antes de se concluir o seguimento do estudo. O monitor independente do estudo fornece os cdigos para um estatstico independente que analisa os dados em funo de critrios definidos no protocolo. Por exemplo, uma anlise interina em um estudo de avaliao de vacinas com 2 anos de durao poderia investigar se existe uma evidncia significativa de proteo ou aumento de suscetibilidade infeco ao final do primeiro ano de seguimento. Em qualquer das duas situaes (proteo ou aumento de suscetibilidade) o estudo deveria ser interrompido por razes ticas. Inteno de tratamento - Uma anlise de dados mais rigorosa chamada de inteno de tratamento e inclui todos os indivduos que iniciaram o ensaio clnico, independente se eles concluiram a interveno e perodo de seguimento. Considera-se como falha teraputica todos os casos que foram retirados do estudo por razes de efeitos colaterais e aqueles nos quais no foi possvel completar o seguimento de avaliao. Por exemplo, a Tabela a seguir apresenta os resultados de um estudo que comparou a eficcia da combinao artemisina/mefloquina versus mefloquina no tratamento da malria por P. falciparum. A eficcia calculada incluindo somente os participantes que concluram o seguimento seria 71,1%.
Tratamento Artemisina + mefloquina mefloquina TOTAL
Falha 26 94 120
Cura 194 136 330
Perdas 20 10 30
TOTAL avaliados 220 230 450
TOTAL randomizados 240 240 480
Eficcia considerando somente os pacientes que completaram o seguimento
(94/230)-(26/220) = (94/230) = 71,1% (IC95% 57,2-80,5)
No entanto, o clculo da eficcia por inteno de tratamento, considerando todas as perdas de seguimento como falha teraputica (Tabela abaixo), produziria um resultado de eficcia mais conservador:
100
Ensaio Clnico
Tratamento Artemisina + mefloquina Mefloquina TOTAL
Falha 46 (26+20) 104 (94+10) 150
Cura 194 136 330
Eficcia inteno de tratamento
(104/240)-(46/240) = (104/240) = 55,8% (IC95% 40,5-67,1)
Observe que os resultados da eficcia devem ser apresentados com os respectivos intervalos de 95% de confiana. No exemplo acima, embora as taxas de eficcia sejam diferentes, no houve diferena estatisticamente significante entre a eficcia calculada por inteno de tratamento ou considerando somente os pacientes que concluram o seguimento clnico, pois os IC95% apresentam sobreposio. COMIT INDEPENDENTE DE SEGUIMENTO Em alguns estudos, alm de um monitor clnico independente, usualmente contratado pela companhia farmacutica que supervisiona todas as etapas do ensaio clnico e a aderncia ao protocolo, estabelece-se um comit tcnico de reviso independente, responsvel por aprovar o desenho da investigao, proceder anlise dos aspectos ticos, e seguir as operaes e registros do estudo dando um aval de qualidade investigao. Este comit deve ter a autoridade de terminar o ensaio clnico em funo de eventos inesperados que prejudiquem a concluso satisfatria do estudo ou pela ocorrncia de efeitos colaterais importantes.
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Ensaio Clnico
1 Formule com clareza a pergunta a ser respondida pelo estudo

. especifique nos objetivos o tipo de interveno (dose, via de administrao, durao), as caractersticas dos indivduos que recebero a interveno (doena de base), tempo e mtodo de seguimento, a varivel que ser utilizada para avaliar o efeito da interveno, o tamanho da diferena que o estudo pretende detectar entre os grupos de interveno e o poder estatstico do estudo

. . . . . descreva os procedimentos para obteno do consentimento informado defina quando sero tratados os indivduos do grupo controle nos casos em que a interveno se mostrar eficaz estabelea as regras de deciso para retirada dos participantes do estudo e para interromper o estudo esclarea os riscos e benefcios da interveno e o tipo de assistncia mdica que ser garantida aos participantes informe a instncia que o protocolo ser submetido para aprovao tica
Defina os critrios de elegibilidade e a definio de caso

. . . caractersticas demogrficas (sexo, idade, etc) testes laboratoriais, exame clnico interpretao e categorizao dos parmetros a serem avaliados
Descreva as intervenes que sero aplicadas nos grupos de estudo (interveno/controle)

. . . produto qumico, procedncia via de administrao, dose, tempo procedimentos para avaliar a aderncia ao protocolo - interveno sob superviso, dosagens laboratoriais da droga
Descreva os mtodos para recrutamento e alocao dos participantes interveno

. . . fonte de seleo dos participantes alocao dos participantes interveno: aleatorizao simples, estratificada, em bloco mascaramento: duplo-cego, triplo-cego
Descreva os mtodos para avaliar o efeito da interveno

. . mtodos laboratoriais, parmetros a serem avaliados, interpretao, exame clnico efeitos adversos da interveno e como sero avaliados testes laboratoriais, exames clnicos, periodicidade e interpretao
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Ensaio Clnico
Descreva a metodologia para seguimento dos participantes

. . estratgias que sero utilizadas para minimizar as perdas de seguimento durante o estudo guarda de cdigos, critrios para quebra de cdigos

. . . . especifique o tamanho mnimo da diferena que se espera detectar entre os grupos de interveno defina o poder estatstico do estudo para detectar a diferena entre os grupos e o nvel de significncia estatstica (alpha) certifique-se da factibilidade do estudo em termos logsticos e de tempo de recrutamento dos participantes estime o tempo de follow-up versus ponto final do estudo
Descreva as etapas para anlise de dados

. . indique os parmetros (propores, mdias), mtodos estatsticos e sub-grupos para avaliao das caractersticas bsicas dos grupos de estudo e do efeito da interveno esclarea o tipo de anlise que ser adotada - inteno de tratamento, pessoas/tempo, anlise de sobrevida, anlise intermediria
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Ensaio Clnico
REFERNCIAS PARA LEITURA BERQU, E.S., SOUZA, J.M.P. & GOTLIEB, S.L.D. Bioestatstica, So Paulo: Editora Pedaggica e Universitria Ltda., 1981. BRASIL. MINISTRIO DA SADE. Diretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisas Envolvendo Seres Humanos. Braslia, 1997, 20 pg. CLAYTON, D. & HILLS, M. Statistical Models in Epidemiology, New York:Oxford University Press, 1993. COUNCIL FOR INTERNATIONAL ORGANIZATIONS OF MEDICAL SCIENCES. International ethical guidelines for biomedical research involving human subjects. Geneva, CIOMS, 1993, Annex 1. HULLEY, S.B. & CUMMINGS, S.R. Designing clinical research. Williams & Wilkins Baltimore, 1988. INFORME EPIDEMIOLGICO DO SUS. Diretrizes Nacionais e Internacionais para pesquisas em seres humanos. Fundao Nacional de Sade, ano IV, 1995. MEINERT, C. Clinical trials. New York, Oxford University Press, 1986. PEREIRA, M.G. Epidemiologia Teoria e Prtica. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan, 1995. POCOCK, S.J. Clinical trials - a practical approach. A Wiley Medical Publication, 1983. SMITH, P.G. & MORROW, R.H. A "tool-box" for field trials of intervention against tropical diseases. UNDP/World bank/ WHO Special Programme for research and training in tropical diseases(TDR). Geneva, 1988. WORLD HEALTH ORGANIZATION - WHO Technical Report Series, No 850. Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products. Geneva, 1995, pgs 97-13
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Ensaio Clnico
EXERCCIOS
Arquivos:
1. ensaioml.rec 2. ensaio.rec 3. bam.rec
1. Eficcia da cloroquina na malria por P. falciparum. Um ensaio clnico duplo-cego foi delineado para comparar a eficcia do tratamento da malria por Plasmodium falciparum com cloroquina oral nas doses de 50 mg/kg e 25 mg/kg. Os nveis de parasitemia foram avaliados diariamente at o 7o dia e no 14o, 21o e 30o dias. O arquivo ensaioml.rec contm informaes de 124 pacientes alocados aleatoriamente a ambos os grupos e atendidos em ambulatrio da Fundao Nacional de Sade na cidade de Goinia (rea no endmica para malria). Detalhes da metodologia esto na referncia Andrade et al, 1992. Para este exerccio, a estratgia de anlise foi elaborada com os seguintes objetivos: (1) comparar as caractersticas bsicas dos participantes no incio do ensaio; (2) avaliar os nveis de parasitemia nos dias 7 e 30 aps o tratamento.
Questo 1.
Qual o nmero de pacientes alocados ao tratamento de 50 mg/kg e 25 mg/kg?
Notas 1:
READ ENSAIOML.REC (para abrir o arquivo) FREQ GP
Questo 2.
Construa uma tabela com a linha de base dos participantes comparando a idade (AGE), sexo (SEX), ocupao (OCUP), medicao utilizada no ltimo episdio de malria (MED), e parasitemia (PARD0) entre os grupos. Para comparar o nmero de episdios de malria nos ltimos 5 anos (XMAL) entre os grupos, criar nova varivel (GRXMAL) e agrupar de 1-3; 4-6 e >=7 episdios. Faa o mesmo para o tempo de incio dos sintomas (SIND), criando uma nova varivel (GRSIND) agrupando de 1-5; 5-10 e >=11 dias. O que pode ser concludo em relao comparabilidade entre os grupos?
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Ensaio Clnico
Notas 2:
MEANS AGE GP /N para comparar utilizando percentuais (%) utilize o comando SET PERCENTS=ON TABLES SEX GP TABLES OCUP GP TABLES MED GP SET PERCENTS=OFF (para desativar a %) para comparar a parasitemia utilize a mdia geomtrica da densidade de parasitemia criando nova varivel (LPARD0) DEFINE LPARD0 ##.### (mdia geomtrica da densidade de parasitas) LET LPARD0=LOG(PARD0) (logaritmo da parasitemia antes do tratamento) MEANS LPARD0 GP /N anote as mdias, desvios padres e tamanho de cada grupo tecle F9 para ir ao DOS digite EPITABLE para clculo do IC (95%) (comando DESCRIBE / MEANS) utilize os valores anotados anote IC calculados para transformar as medias e IC 95% obtidos com o logaritmo das parasitemias utilize a base 10 com o auxlio de uma calculadora Exemplo: 102,993 (10mdia; mdia = 2,993); 10limite inferior do IC 95%; limite inferior do IC 95% = 2,89); 103,10 (10limite superior do IC 95%; limite superior do IC 95% = 3,10) Faa a transformao para os 2 grupos de tratamento pressione F10 para sair do EPITABLE digite EXIT para voltar ao ANALYSIS LET GRXMAL=XMAL (criando agrupamento dos episdios de malria) RECODE GRXMAL 1-3=1 4-6=2 7-20=3 SET PERCENTS=ON TABLES GRXMAL GP LET GRSIND=SIND (para criar agrupamento do tempo do incio dos sintomas) RECODE GRSIND 1-5=1 6-10=2 11-40=3 TABLES GRSIND GP
Questo 3.
Utilize a estratgia de inteno de tratamento e calcule a taxa de cura da cloroquina no 7 e 30 dias, em relao ao clearance da parasitemia, para as doses de 50 mg/kg e 25 mg/kg. O que pode ser concludo em relao eficcia da cloroquina para tratamento da malria por P. falciparum na rea de estudo?
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Ensaio Clnico
Notas 3:
para o clculo da taxa de cura da cloroquina por inteno de tratamento considere como falha teraputica todas as perdas de seguimento. RECODE SITD7 3=2 (para recodificar a perda de seguimento como parasitemia positiva no Dia 7) TABLES SITD7 GP RECODE SITD30 3=2 (para recodificar a perda de seguimento como parasitemia positiva no Dia 30) TABLES SITD30 GP SET PERCENTS=OFF CLOSE (para fechar o arquivo)
2. Eficcia do benzonidazol em crianas com infeco pelo T.cruzi. Um ensaio de campo aleatrio, duplo cego, foi conduzido para avaliar a eficcia e toxicidade do benzonidazol (7,5 mg/kg/dia; 2 x dia/ 2 meses) nas formas crnicas recentes da infeco pelo T. cruzi. A seleo de participantes foi por triagem sorolgica de 1990 escolares de 7-12 anos residentes em rea rural. 129 crianas soropositivas por 3 testes (ELISA, HAI, IFI) e pela tcnica de ELISA chemiluminescente (CL-ELISA, antgeno A&T) foram alocadas aleatoriamente para receber benzonidazol (n=64) e placebo (n=65). Testes sorolgicos foram realizados aps 2 meses do tratamento e com 3, 6, 12 e 36 meses. Efeitos colaterais foram monitorados clnica e laboratorialmente durante a fase de interveno. A estratgia de anlise foi planejada levando em conta a inteno de tratamento e teve como objetivos: (1) avaliar a comparabilidade entre os grupos benzonidazol e placebo no incio do ensaio; (2) comparar a mdia geomtrica de ttulos de anticorpos entre os grupos antes do tratamento e aps os 3 anos de seguimento; (3) comparar a incidncia de crianas soronegativas pela tcnica CL-ELISA entre os grupos, ao final do ensaio; (4) avaliar diferenas entre a queda de ttulos entre os grupos e (5) comparar a freqncia de efeitos colaterais entre o grupo benzonidazol e placebo. Detalhes da metodologia esto na referncia Andrade et al, 1996. O arquivo ensaio.rec contm informaes sobre as 129 crianas participantes do ensaio e uma coleo de 24 variveis selecionadas para responder as questes abaixo; a lista das variveis e cdigos encontram-se em anexo.
Questo 4.
Considerando que o ensaio foi delineado para detectar uma incidncia de 20% de soronegatividade no grupo benzonidazol, com erro alpha de 5% e poder estatstico de 80%, voc considera suficiente o nmero de participantes includos no estudo? Quais as possveis explicaes para a diferena entre o nmero de participantes necessrio e o nmero de crianas includas no ensaio?
Notas 4:
READ ENSAIO.REC (para abrir o arquivo) tecle F9 para ir ao DOS digite EPITABLE para clculo do tamanho da amostra (comando SAMPLE / SAMPLE SIZE/ TWO PROPORTION) pressione F10 para sair do EPITABLE digite EXIT para voltar ao ANALYSIS
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Ensaio Clnico
Questo 5.
Construa uma Tabela com a linha de base do grupo benzonidazol e placebo incluindo sexo (SEX), idade (GRAGE), municpio de residncia (MUN), e eletrocardiograma (ECG). Voc considera que o processo de aleatorizao foi eficiente? Por que?
Notas 5:
TABLES SEX DROGA repetir o comando para GRAGE, MUN e ECG
Questo 6.
Calcule a mdia geomtrica de ttulos (MGT) e intervalo de 95% de confiana (IC 95%) das tcnicas HAI e IFI para o grupo benzonidazol e placebo na linha de base (HAT e IFT) e ao final do ensaio (HA6"e IF6"). Calcule a mdia e IC 95% de ELISA (ELTe EL6") e CL-ELISA (ATTITULO_Te ATTITULO_F). O que pode ser concludo em relao comparabilidade das MGT e mdias de ELISA e CL_ELISA na linha de base? Os valores obtidos para o grupo benzonidazol e placebo, ao final do ensaio, podem ser considerados estatisticamente diferentes? Justifique?
Notas 6:
para calcular a MGT de cada tcnica criar varivel correspondente ao logaritmo na base 2 do ttulo. Sugesto: para o clculo da MGT crie as seguintes variveis LOGHAT, LOGIFT, LOGHA6", LOGIF6" correspondendo respectivamente HAT, IFT, HA6" e IF6". Exemplo utilizando HAT: DEFINE LOGHAT ##.### (logaritmo da hemaglutinao antes do tratamento) LET LOGHAT=LN (HAT)/LN (2) MEANS LOGHAT DROGA /N anote a mdia, desvio padro e tamanho dos grupos benzonidazol e placebo tecle F9 para ir ao DOS digite EPITABLE para clculo do IC 95% para benzonidazol e placebo (comando DESCRIBE / MEAN) utilize os valores anotados anote o IC calculado pressione F10 para sair do EPITABLE digite EXIT para voltar ao ANALYSIS para transformar as mdias e IC 95% obtidos em Mdia Geomtrica de Ttulos (MGT) utilize a base 2 com o auxlio de uma calculadora. Exemplo: 27,656 (2mdia ; mdia=7,656) ; 2 7,19 (2limite inferior do IC95% ; limite inferior do IC95%=7,19); 2 8,12 ( 2 limite superior do IC95% ; limite superior do IC95%=8,12) siga os mesmos comandos para a MGT da IFT para HA6 e IF6 utilize o comando SELECT para excluir cdigos <>-1 e o comando SELECT (para desativar a seleo) para a mdia e IC 95% das tcnicas de ELISA (ELT e ATTITULO_T) utilize o comando MEANS. Exemplo para ELT: MEANS ELT DROGA /N para o clculo do IC 95% siga os mesmos comandos utilizados para LOGHAT para a mdia de EL6 e ATTITULO_F comando SELECT <EL6> ou <ATTITULO_F> <>-1 (para excluir cdigos sem informao) utilize o comando SELECT para desativar a seleo ao final.
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Ensaio Clnico
Questo 7.
Defina 2 novas variveis para avaliar a queda de 3 ttulos de anticorpos para IFI (QUEDAIF) e HAI (QUEDAHA) ao final do ensaio. Levando em conta a inteno de tratamento, construa uma tabela para cada varivel comparando a proporo de queda de ttulos entre os grupos. Analise a consistncia do resultado obtido com a resposta da questo anterior; o que pode ser concludo em relao ao efeito do benzonidazol sobre os nveis de anticorpos em crianas com infeco pelo T.cruzi?
Notas 7:
DEFINE QUEDAIF # (queda de 3 ttulos da imunofluorescncia IF6 <= IFT/8) IF IF6 <=IFT/8 THEN QUEDAIF = 2 ELSE QUEDAIF= 1 TABLES QUEDAIF DROGA DEFINE QUEDAHA # (queda de 3 ttulos da hemaglutinao HA6 <= HAT/8) IF HA6 <=HAT/8 THEN QUEDAHA = 2 ELSE QUEDAHA=1 TABLES QUEDAHA DROGA
Questo 8.
Considere a negatividade CL-ELISA ao final do ensaio como indicador de cura da infeco. Utilizando a estratgia de inteno de tratamento construa uma tabela para avaliar a incidncia de soronegatividade CLELISA (ATFIM_F) nos grupos benzonidazol e placebo. As diferenas de resultado entre os grupos poderiam ser explicadas pelo acaso? Qual o risco relativo e IC 95% do benzonidazol para soropositividade CL-ELISA? Qual a eficcia e respectivo IC 95% do benzonidazol?
Notas 8:
para a anlise tipo inteno de tratamento considere como falha teraputica todas as perdas de seguimento ao final do ensaio RECODE ATFIM_F -1=2 1=3 (para recodificar as perdas/ -1 como sorologia positiva). SET PERCENTS = ON TABLES DROGA ATFIM_F SET PERCENTS = OFF anote os resultados da tabela tecle F9 para ir ao DOS digite EPITABLE para clculo da eficcia (comando STUDY /VACCINE EFFICACY/ COHORT STUDY) utilize os dados da tabela anterior pressione F10 para sair do EPITABLE digite EXIT para voltar ao ANALYSIS
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Ensaio Clnico
Questo 9.
Avalie a toxicidade do benzonidazol. Compare a mdia e desvio padro dos leuccitos e os valores do hematcrito entre os grupos, na linha de base (HT1" e LEUC1") e durante o tratamento (HT3" e LEUC2"). Construa uma tabela comparando a incidncia de leses cutneas (LESAO) no grupo benzonidazol e no grupo placebo durante o tratamento. O que pode ser concludo em relao toxicidade do benzonidazol em crianas?
Notas 9:
MEANS HT1 DROGA /N MEANS LEUC1 DROGA /N SELECT HT3 <> -1 MEANS HT3 DROGA /N SELECT (para desativar a seleo) SELECT LEUC2 <> -1 MEANS LEUC2 DROGA /N SELECT TABLES LESAO DROGA CLOSE (para fechar o arquivo)
Questo 10.
De acordo com os resultados das questes 8 e 9 voc recomendaria o uso do benzonidazol em escolares como estratgia para implementao do Programa de Controle da Doena de Chagas?
3. Ensaio randomizado para dose nica de L. major morta associada com BCG contra leishmaniose cutnea em Bam, Iram. Sharifi et al, 1998. Um ensaio randomizado, controlado, duplo-cego foi conduzido em Bam, Iram, para avaliar a segurana e eficcia de dose nica de vacina de promastigota de L. major autoclavada (ALM) combinada com BCG versus BCG como grupo de comparao contra leishmaniose cutnea (LC). Foram recrutadas 3633 crianas de 6 a 15 anos de idade de 49 escolas primrias. As crianas foram examinadas nos dias 1, 7, 30 e 80 depois da vacinao para avaliar a presena de efeitos colaterais locais e sistmicos. O teste cutneo de leishmanina (TCL) foi realizado no dia 80. Incidncia de LC foi avaliada por vigilncia passiva e por visitas de seguimento nas escolas a cada 2 meses num perodo de 2 anos. O arquivo bam.rec contm os registros de 3633 participantes, e a lista de variveis e cdigos encontra-se em anexo.
Questo 11.
O estudo foi desenhado para detectar uma reduo de 50% na incidncia de LC, com nvel de significncia de 5%, poder estatstico de 80%, assumindo uma incidncia anual de LC de 2% e perda de seguimento de 10% num perodo de 2 anos de acompanhamento. O nmero de participantes recrutados foi suficiente?
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Ensaio Clnico
Notas 11:
READ BAM.REC (para abrir o arquivo) Tecle F9 para ir ao DOS Digite EPITABLE para calcular o tamanho da amostra Selecione SAMPLE, SAMPLE SIZE e TWO PROPORTIONS Tecle F10 para fechar EPITABLE Digite EXIT para retornar ao ANALYSIS
Questo 12.
Compare os 2 grupos com relao a efeitos colaterais aos 7 e 30 dias aps a vacinao. Calcule a freqncia de eritema (RED7, RED30), ulcerao (ULCER7, ULCER30), linfoadenoma (LYMPH7, LYMPH30), prurido (ITCH7, ITCH30) dor (PAIN7, PAIN30) e indurao (INDUR7, INDUR30). Recodifique as variveis: 0 = sem efeito colateral e 1 = efeito colateral em qualquer grau. Existe diferena na freqncia de reaes adversas ao comparar os dois grupos?
Notas 12:
SET PERCENTS = ON RECODE RED7 2-3=1 RECODE RED30 2-3=1 TABLES RED7 GROUP TABLES RED30 GROUP RECODE ULCER7 2-3=1 RECODE ULCER30 2-3=1 TABLES ULCER7 GROUP TABLES ULCER30 GROUP RECODE LYMPH7 2-3=1 RECODE LYMPH30 2-3=1 TABLES LYMPH7 GROUP TABLES LYMPH30 GROUP RECODE ITCH7 2-3=1 RECODE ITCH30 2-3=1 TABLES ITCH7 GROUP TABLES ITCH30 GROUP RECODE PAIN7 2-3=1 RECODE PAIN30 2-3=1 TABLES PAIN7 GROUP TABLES PAIN30 GROUP RECODE INDUR7 2-3=1 RECODE INDUR30 2-3=1 TABLES INDUR7 GROUP TABLES INDUR30 GROUP
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Ensaio Clnico
Questo 13.
Compare as taxas de converso do teste cutneo de leishmanina (TCL >= 5 mm) entre os 2 grupos. Recodifique LST80 como uma varivel dicotmica (LST80GR), converso = 1, ausncia de converso = 2. Existe diferena significante na resposta do teste cutneo ao se comparar os 2 grupos?
Notas 13:
Crie nova varivel LST80GR DEFINE LST80GR # IF LST80>=5 THEN LST80GR=1 IF LST80>=0 AND LST80<5 THEN LST80GR=2 TABLES LST80GR GROUP
Questo 14.
Calcule a incidncia acumulada de LC para 2 anos nos 2 grupos. Qual foi a eficcia da vacina ALM+BCG? Calcule a eficcia da vacina estratificada por sexo. Calcule a eficcia da vacina considerando apenas os casos diagnosticados depois de 9 meses (270 dias) de vacinao.
Notas 14:
TABLES GROUP LEISH Tecle F9 para ir ao DOS Digite EPITABLE para calcular a eficcia da vacina Selecione STUDY, VACCINE EFFICAY e COHORT STUDY Tecle F10 para fechar EPITABLE Digite EXIT para retornar ao ANALYSIS Para anlise estratificada por sexo TABLES GROUP LEISH SEX Tecle F9 para ir ao DOS Digite EPITABLE para calcular a eficcia da vacina Selecione STUDY, VACCINE EFFICAY e COHORT STUDY Tecle F10 para fechar EPITABLE Digite EXIT para retornar ao ANALYSIS Crie nova varivel DAYS LET DAYS = DATEINF-VACDATE Defina nova varivel LEISH9M considerando casos apenas os casos incicentes de leishmaniose que ocorreram depois de 9 meses de vacinao DEFINE LEISH9M # IF LEISH=1 AND DAYS>=270 THEN LEISH9M=1 IF LEISH=1 AND DAYS<270 THEN LEISH9M=2 IF LEISH=2 THEN LEISH9M=2 TABLES GROUP LEISH9M
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Ensaio Clnico
Tecle F9 para ir ao DOS Digite EPITABLE para calcular a eficcia da vacina Selecione STUDY, VACCINE EFFICAY e COHORT STUDY Tecle F10 para fechar EPITABLE Digite EXIT para retornar ao ANALYSIS SET PERCENTS=OFF CLOSE [para fechar o arquivo]
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ANDRADE, A.L.S.S.; ZICKER, F.; OLIVEIRA, R.M.; SILVA, S.A.; LUQUETTI, A.O.; ANDRADE, J.G.; ANDRADE, S.G.; ALMEIDA I.C.; TRAVASSOS, L.R.; MARTELLI, C.M.T. A randomised trial of efficacy of benznidazole in treatment of early Trypanosoma cruzi infection. Lancet, 348:1407-1413, 1996. ANDRADE JG; ANDRADE ALSS; ARAUJO ESO; OLIVEIRA RM; SILVA SA; MARTELLI CMT & ZICKER F. A randomized clinical trial with high dose of chloroquine for treatment of Plasmodium falciparum malaria in Brazil. Revista do Instituto de Medicina Tropical de So Paulo, 34(5):467-473, 1992. SHARIFI I., FEKRI A.R., AFLATONIAN M., KHAMESIPUOUR A, NADIM A. MOUSAVI M.A., MOMENI A.Z., DOWLATI Y., GODAL T., ZICKER F. & SMITH P.G. Randomised vaccine trial of single dose killed Leishmania major plus BCG against anthroponotic cutaneous leishmaniasis in Bam, Iran. The Lancet, 351:1540-1543, 1998.
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Ensaio Clnico
Arquivo: ensaioml.rec
Varivel NO GP AGE SEX Descrio Nmero de identificao Grupo de tratamento Idade em anos completos Sexo 1 2 15 a 62 1 2 1 2 3 4 5 1 a 20 1 2 3 4 1 a 40 1 2 3 1 2 3 10 a 37800 Sem parasitemia Com parasitemia Perda de seguimento Sem parasitemia Com parasitemia Perda de seguimento trofozotas / campo cloroquina quinino mais de 1 medicamento outro Masculino Feminino Garimpo Pesca Lavoura Comrcio Outros 50 mg/Kg 25 mg /Kg Cdigo Descrio do Cdigo
OCUP
Ocupao
XMAL
Nmero de episdios de malria nos ltimos 5 anos Medicamento utilizado no ltimo episdio de malria Dias decorridos desde o incio dos sintomas Parasitemia com 7 dias de seguimento
MED
SIND
SITD7
SITD30
Parasitemia com 30 dias de seguimento Parasitemia antes do incio do tratamento
PARD0
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Ensaio Clnico
Arquivo: ensaio.rec
Varivel NOEC SEX GRAGE MUN ECG HAT IFT ELT HA6 IF6 EL6 ATFIM_F Descrio Nmero de identificao Sexo Faixa Etria Municpio de residncia Eletrocardiograma antes da interveno Reverso do ttulo da hemaglutinao antes da interveno Reverso do ttulo da Imunofluorescncia antes da interveno ndice de ELISA antes da interveno Reverso da hemaglutinao aps 3 anos Reverso do ttulo da imunofluorescncia aps 3 anos ndice de ELISA aps 3 anos 1 2 1 2 1 2 3 0 1 16 a 8192 320 a 5120 1,2 a 4,3 -1 4 a 4096 -1 20 a 2560 -1 0,2 a 3,8 -1 1 2 1,001 a 22,363 -1 0a 22,380 0 1 30 a 48 3200 a 39400 -1 28-44 2900 a 16800 1 2 Sem informao Sem informao Sem informao Sem informao Negativo Positivo Masculino Feminino 7-9 anos 10-12 anos Guarani Posse Simolndia Normal Com alterao codificvel Cdigo Descrio do Cdigo
CL-ELISA aps 3 anos
ATTITULO_T
Ttulo CL-ELISA antes da interveno
Sem informao
ATTITULO_F
Ttulo CL-ELISA aps 3 anos
DROGA HT1 LEUC1 HT3 LEUC2 LESAO
Grupo de tratamento Hematcrito antes da interveno Leuccitos antes da intervenao Hematcrito durante o tratamento Lecuccitos durante o tratamento Leso cutnea durante o tratamento
Benzonidazol Placebo
Sem informao
No Sim
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Ensaio Clnico
File: bam.rec
Varivel NUMBER SEX RESPPD VACDATE RED7 Descrio Nmero de identificao Sexo Resposta ao PPD Data de vacinao Eritema no dia 7 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 0 1 2 3 0.0-15.0 Ausente Fraco Moderado Severo Ausente Fraco Moderado Severo Ausente Fraco Ausente Fraco Moderado Severo Ausente Fraco Moderado Severo Ausente Fraco Moderado Severo Ausente Fraco Moderado Severo Ausente Fraco Moderado Severo Ausente Fraco Moderado Severo Ausente Fraco Moderado Severo Ausente Fraco Moderado Ausente Fraco Moderado Severo F M 0-10.0 Feminino Masculino Cdigo Descrio do cdigo
ULCER7 LYMPH7 ITCH7
Ulcerao no dia 7 Linfoadenopatia no dia 7 Prurido no dia 7
PAIN7
Dor local no dia 7
INDUR7
Indurao no dia 7
RED30
Eritema no dia 30
ULCER30
Ulcerao no dia 30
LYMPH30
Linfoadenopatia no dia 30
ITCH30
Prurido no dia 30
PAIN30
Dor local no dia 30
INDUR30 LST80
Indurao no dia 30 Teste cutneo de leishmania no dia 80
116
Ensaio Clnico Varivel DATEINF LEISH GROUP Descrio Data de aparecimento da primeira leso Definio de caso Grupo de alocao 1 2 1 2 Sim No ALM+BCG BCG Cdigo Descrio do cdigo
117
ORTALIDADE E NASCIDOS VIVOS

ANLISE EPIDEMIOLGICA
INTRODUO...................................................................................................................... 119 O SISTEMA DE INFORMAO SOBRE MORTALIDADE (SIM) .............................. 119 SISTEMA DE INFORMAO SOBRE NASCIDOS VIVOS (SINASC) ....................... 120 VINCULAO ENTRE O SIM E SINASC ....................................................................... 121 REFERNCIAS PARA LEITURA...................................................................................... 123 EXERCCIOS ........................................................................................................................ 124 DICIONRIO DE BANCO DE DADOS ..............................................................................129
118
Mortalidade e Nascidos Vivos
INTRODUO No Brasil, nas ltimas dcadas, foram desenvolvidos e implementados diversos sistemas de informaes para eventos especficos que constituram grandes bancos de dados de abrangncia nacional. So exemplos de alguns desses grandes bancos de dados o Sistema de Informaes sobre Mortalidade (SIM), O Sistema de Informaes Hospitalares (SIH/AIH) e o Sistema de Informaes sobre Nascidos Vivos (SINASC). A estruturao de cada sistema deu-se em momentos diferentes de forma vertical e centralizada, com lgicas e objetivos diferenciados. A lgica de estruturao do SIH/AIH, por exemplo, o controle da autorizao de internao hospitalar (AIH) e que apresenta como subprodutos algumas informaes epidemiolgicas importantes como o diagnstico principal da internao hospitalar. Um desafio na utilizao da epidemiologia nos servios de sade a explorao de todo o potencial dos bancos de dados, no se restringindo apenas algumas variveis clssicas de identificao como sexo e idade. Para realizar anlises mais complexas algumas dificuldades devem ser superadas: a) a qualidade em termos de cobertura e fidedignidade das informaes provenientes dos bancos de dados; b) a falta de padronizao e compatibilizao das informaes nos diversos bancos de dados; c) a ausncia de normas operacionais que facilitem a utilizao dos bancos de dados; d) a dificuldade de acesso s informaes no mbito dos estados e municpios, seja devido grande defasagem de tempo entre a produo da informao e a disponibilidade da mesma, ou devido disponibilizao das informaes em nveis de desagregao insuficientes ou no compatveis com a utilizao municipal ou local, e; e) a falta de integrao das informaes produzidas em cada subsistema de informaes. Neste mdulo sero abordados o SIM e o SINASC, e as possibilidades de integrao entre esses sistemas de informao com vistas anlise epidemiolgica sobre fatores de risco para os componentes neonatal e ps-neonatal da mortalidade infantil. O SISTEMA DE INFORMAO SOBRE MORTALIDADE (SIM) O SIM foi implantado no Brasil em 1975 como um subsistema de informaes do Ministrio da Sade com o objetivo de: 1) aprimorar as informaes de mortalidade a partir da definio de uma Declarao de bito (DO) padronizada para todo o pas; 2) estabelecimento do fluxo da DO; 3) centralizao do processamento; 4) divulgao dos dados atravs de uma publicao anual Estatsticas de mortalidade e atualmente atravs da Internet e CD-ROOM. As informaes de mortalidade so freqentemente criticadas pelo fato de utilizarem dados provenientes das estatsticas vitais, reconhecidamente de baixa qualidade, com problemas na
119
definio dos eventos vitais como nascido vivo e nascido morto, sub-registro de nascimentos e bitos, invaso e evaso de bitos, declarao errada da idade. Do ponto de vista quantitativo, ainda existem falhas na cobertura dos dados e na coleta das DOs, principalmente nas regies Norte e Nordeste e em alguns estados da regio Centro-Oeste. Do ponto de vista qualitativo, os principais problemas referem-se qualidade do preenchimento da DO, notadamente na parte do atestado das causas que levaram ao bito. A validao da causa bsica de bitos, utilizando diversas estratgias como investigao de pronturios hospitalares, entrevistas com pediatras e com familiares das crianas, constatam ndices de concordncia diferenciados para os bitos neonatais e ps-neonatais. Os primeiros apresentam maior grau de concordncia com pouca alterao nos grupos de causa e sim nos cdigos de trs algarismos da classificao internacional de doenas (CID). Como estratgia para contornar os problemas decorrentes da baixa qualidade do preenchimento da DO pode-se relacionar melhorias com relao ao preenchimento em si, tais como, incentivar e ensinar os profissionais de sade para um correto preenchimento do documento, implementao de sistemas de investigao de causas mal definidas ou incompletas. Do ponto de vista da anlise esses problemas podem ser minimizados atravs da anlise dos dados a partir dos grandes grupos da CID e atravs da anlise de causas mltiplas de bito, incluindo, alm da causa bsica, as causas associadas e contribuintes. SISTEMA DE INFORMAO SOBRE NASCIDOS VIVOS (SINASC) O Sistema de Informao sobre Nascidos Vivos (SINASC) foi implantado a partir de 1990, inicialmente nas capitais do pas. No ano de 1992, apresentava uma cobertura parcial em todos os Estados, exceto em Santa Catarina. O objetivo fundamental do SINASC implementar um sistema de informaes sobre os nascimentos, com dados individualizados, que contenha informaes coletadas em hospitais, no momento do nascimento, relacionadas gestao, ao parto, s condies de nascimento da criana e s caractersticas da me. As informaes oriundas desse sistema apresentam base populacional e diferem das estatsticas do registro civil divulgadas pelo IBGE em dois aspectos fundamentais: primeiro, porque dispem de uma gama maior informaes sobre as crianas nascidas vivas, como pode ser visto pelo exame da declarao de nascido vivo (DN), e segundo, porque o preenchimento da DN em trs vias e o seu fluxo originado nos hospitais de nascimento e nos cartrios possibilitam o conhecimento de todos os nascidos vivos de uma localidade e no apenas dos registrados em cartrios, possibilitando uma correo do sub-registro de nascimentos. O instrumento de coleta de dados utilizado pelo SINASC a declarao de nascido vivo (DN) que deve ser preenchida nos servios de sade em que a criana nasce ou pelo cartrio de registro civil no caso de nascimento no domiclio. A DN preenchida em trs vias contendo informaes distribudas em oito blocos: a) identificao da DN; b) informaes referentes ao cartrio onde o nascimento foi registrado; c) informaes sobre o local de ocorrncia do nascimento; d) informaes sobre a me (nome, idade, estado civil, escolaridade, ocupao, nmero de filhos tidos em gestaes anteriores e endereo de residncia);
120
e) informaes sobre a gestao e parto (durao da gestao, tipo de gravidez e tipo de parto e nmero de consultas pr-natal); f) dados sobre o recm-nascido (data de nascimento, sexo, peso ao nascer, ndice de Apgar, raa/cor e se for detectada alguma malformao congnita e/ou anomalia cromossmica); g) informaes sobre o responsvel pelo preenchimento da DN. Impresso digital da me e plantar do RN. A avaliao do SINASC para o pas mostra um subregistro de 30,5% sendo de 66,7% na Regio Norte e de 10,3% na Regio Sudeste. A avaliao do SINASC em cinco municpios do Estado de So Paulo - Itarar, Marlia, PariqueraAu, Santo Andr, e So Jos dos Campos - mostrou os seguintes resultados: a) o SINASC apresenta uma cobertura prxima de 100% para os nascimentos hospitalares b) a duplicidade de DN encontrada foi desprezvel e, c) a validao das informaes preenchidas na DN encontrou ndices de concordncia elevados acima de 90% para a maioria das variveis, exceto o ndice de Apgar no primeiro e quinto minutos, durao da gestao, idade da me, grau de instruo da me, nmero de filhos tidos e nome do pai. Apesar do SINASC estar implantado em aproximadamente 85% dos municpios do pas existem problemas no fluxo das informaes dos municpios para os estados e destes para o Ministrio da Sade. A cobertura do SINASC para as capitais brasileiras bastante diferenciada: para o ano de 1992 as capitais Porto Velho, Rio Branco e Teresina apresentaram um nmero de nascidos vivos obtidos via SINASC superior ao esperado segundo a estimativa do coeficiente geral de natalidade de cada cidade; as capitais Manaus, Boa Vista, Belm, Aracaju e Campo Grande apresentaram cobertura do SINASC igual ou superior a 90%; as capitais Palmas, Fortaleza, Belo Horizonte, Vitria e Porto Alegre apresentaram cobertura do SINASC entre 50 e 90% e as capitais Joo Pessoa e Goinia apresentaram coberturas do SINASC inferior a 50%. A qualidade do preenchimento da DN avaliada tomando como indicador a proporo de itens no preenchidos ou ignorados mostra que a qualidade do preenchimento da DN est melhorando gradativamente. As variveis com menor proporo de no preenchimento/ignorado so: sexo, peso ao nascer, durao da gestao, tipo de gravidez, tipo de parto e idade da me, enquanto as variveis com maiores problemas de preenchimento so: ndice de Apgar (primeiro e quinto minutos), grau de instruo da me e filhos tidos (nascidos vivos e nascidos mortos). VINCULAO ENTRE O SIM E SINASC A anlise de duas bases de dados de dois subsistemas de informaes independentes, concebidos em momentos diferentes e por lgicas diferentes apresenta algumas dificuldades tais como a ausncia de uma padronizao e compatibilizao entre as diversas variveis. Uma vez promovida uma compatibilizao mnima entre as bases de dados o seu uso simultneo pode-se dar de duas formas: atravs de uma INTEGRAO ou de uma VINCULAO. Na primeira, utiliza-se de um sistema para se avaliar ou complementar informaes de outro como por exemplo a notificao de casos de AIDS para o sistema de informao de agravos notificveis (SINAN) ou a avaliao da cobertura do SINASC utilizando-se o nmero de nascidos vivos obtidos no SIH/AIH. Na vinculao existe um processo de linkage entre os dois subsistemas atravs de campos comuns s duas bases de dados como por exemplo o estudo das variveis presentes na DN como potenciais fatores de risco para a mortalidade infantil que o objeto de exerccio desse mdulo e que detalharemos a seguir. 121
A anlise da mortalidade infantil a partir de coortes de nascimento no utilizada de forma rotineira em nosso pas. A implementao do SINASC tornou possvel esta metodologia atravs da vinculao entre os dois bancos de dados SIM e SINASC. O conjunto de nascidos vivos residentes em uma localidade em um determinado ano identificados atravs de sua respectiva DN constituem uma coorte de nascidos vivos. O monitoramento do SIM possibilita identificar a ocorrncia de bitos infantis de nascidos vivos desta mesma coorte. Uma vez identificado o bito, a sua DO emparelhada com a respectiva DN promovendo-se um processo de vinculao entre os dois sistemas de informao. A partir desses procedimentos, define-se uma coorte retrospectiva na qual o efeito os bitos infantis correspondeu ao conjunto de DN/DO emparelhadas e o conjunto das DNs no emparelhadas constituiu o grupo dos sobreviventes. Esta metodologia tem-se mostrado eficaz na obteno da vinculao dos dois subsistemas. As principais vantagens da vinculao entre os dois sistemas de informaes no que se refere anlise da mortalidade infantil em um determinado municpio ou localidade so: a) estudo da mortalidade infantil a partir de coortes de nascimento; b) clculo direto da probabilidade de morte antes de completar um ano de vida; c) estudo de potenciais fatores de risco ou de proteo presentes na DN e coletados no momento do nascimento da criana; d) quantificao da magnitude da associao entre os fatores estudados e a probabilidade de morte infantil; e) realizao de estudos epidemiolgicos analticos utilizando-se dados secundrios disponveis por sistemas de informaes existentes nos servios de sade, sem a necessidade de levantamentos especiais ou inquritos de base populacional.
122
REFERNCIAS PARA LEITURA

ALMEIDA, M.F Mortalidade neonatal em Santo Andr, So Paulo, 1994. Tese de Doutorado em Sade Pblica (Epidemiologia), Faculdade de Sade Pblica da USP. FONSECA, L.A.M. & LAURENTI, R. A qualidade da certificao mdica da causa de morte em So Paulo, Brasil. Revista de Sade Pblica,8: 21-29,1974. LAURENTI, R., MELLO, JORGE, M.H.P., LEBRO, M.L., GOTLIEB, S.L.D. Estatsticas de Sade. 2a Edio, So Paulo, EPU,1987. MELO JORGE, M.H.P, GOTLIEB, S. L. D., SOBOLL, M. L. M. S., BALDIJO, M. F. A. & LATORRE, M. R. D. O. O sistema de informao sobre nascidos vivos - SINASC. Centro Brasileiro para Classificao de Doenas (MS/USP/OPAS-OMS), Srie Divulgao (N.o 7) So Paulo,1992. MELO JORGE, M.H.P, GOTLIEB, S. L. D., SOBOLL, M. L. M. S., BALDIJO, M. F. A. & LATORRE, M. R. D. O. Avaliao do sistema de informao sobre nascidos vivos e o uso de seus dados em epidemiologia e estatsticas de sade. Revista de Sade Pblica,27(6 suplemento),1993. MELO JORGE, M.H.P., GOTILIEB, S.D. & OLIVEIRA, H. O sistema de informao sobre nascidos vivos: primeira avaliao dos dados brasileiros. Informe Epidemiolgico do SUS, Ano V, (2):15-48, 1996. MORAIS NETO, O. L. & BARROS, M. B. A. Fatores de risco para mortalidade neonatal e psneonatal na Regio Centro-Oeste do Brasil: Linkage entre bancos de dados de nascidos vivos e bitos infantis. Cadernos de Sade Pblica, 16(2): 477-485, 2000. PAULA, A.M.C., EVANGELISTA FILHO, D., PEREIRA, I..P.A., ALBANO, A.H.B.L. & FERNANDES, R.M. Avaliao dos dados de mortalidade, Brasil - 1979 a 1989. Informe Epidemiolgico do SUS, Ano III, (1): 21-44,1994.
123
EXERCCIOS Realizou-se um estudo epidemiolgico com os objetivos de: (a) determinar a probabilidade de morte infantil nos perodos neonatal e ps-neonatal no municpio de Goinia; (b) estudar o papel das variveis presentes na declarao de nascido vivo (DN) como fatores de risco para os componentes neonatal e ps-neonatal da mortalidade infantil. O estudo foi realizado a partir do procedimento de linkage entre os arquivos de bitos infantis do Sistema de Informaes sobre Mortalidade (SIM) e o arquivo de nascidos vivos do Sistema de Informaes sobre Nascidos Vivos (SINASC) o que possibilitou avaliar potenciais fatores de risco para mortalidade neonatal e psneonatal em uma coorte retrospectiva de nascidos vivos no ano de 1992. Para determinar a probabilidade de morte infantil e avaliar os potenciais fatores de risco para a mortalidade infantil deve-se seguir alguns passos na organizao dos arquivos de dados: (a) Vincular os arquivos de Nascidos vivos e bitos infantis; (b) Criar um campo identificador do efeito distinguindo-se os nascidos vivos bitos dos sobreviventes; (c) Separar um arquivo para o componente neonatal e outro para o componente ps-neonatal da mortalidade infantil; (d) Analisar a associao entre as variveis de exposio e a mortalidade nos perodos neonatal e ps-neonatal; (e) Avaliar o papel de algumas variveis enquanto potenciais fatores de confuso.
Questo 1.
Utilizando os arquivos NASCVIV.REC e OBITOS.REC, realize o processo de linkage dos arquivos de nascidos vivos e bitos infantis, salve o arquivo vinculado em um novo arquivo chamado COORTE1.REC e inclua na estrutura do novo arquivo um campo identificador COORTE para distinguir os nascidos vivos que evoluram para bito dos sobreviventes.
Notas 1:
Vincular os arquivos OBITOS.REC e NASCVIV.REC Selecione o mdulo ANALYSIS READ NASCVIV.REC RELATE CODIGO OBITOS.REC (O comando relate relaciona o campo CODIGO nmero da DN comum aos dois arquivos criando uma vinculao entre os arquivos de bitos e nascidos vivos) O prximo passo definir uma varivel indicadora do efeito no arquivo vinculado ROUTE COORTE1.REC (Direciona a sada para o arquivo COORTE1.REC) WRITE RECFILE (Salva o arquivo vinculado no novo arquivo COORTE1.REC) CLOSE (Fecha o arquivo NASCVIV.REC) READ COORTE1.REC (Abre o arquivo vinculadoCOORTE1.REC) DEFINE COORTE # (criar a varivel COORTE que ser a identificadora do efeito) IF DO<>. THEN COORTE=1 ELSE COORTE=2 (O registro que apresentar o campo DO preenchido um recm-nascido que evoluiu para bito no primeiro ano de vida. COORTE=1 so os bitos e coorte=2 so os recm-nascidos sobreviventes)
Questo 2.
Utilizando o arquivo MICOORTE.REC, crie dois arquivos: o 124
NEONAT.REC para anlise dos fatores de risco no perodo neonatal e o arquivo POSNEO.REC para anlise do componente ps-neonatal.
Notas 2:
Ainda no mdulo ANALYSIS mantenha o arquivo COORTE.REC aberto SELECT AGECAT= 1 OR AGECAT=. (Selecionar os nascidos vivos que morreram no perodo neonatal idade inferior a 28 dias de vida AGECAT=1 e os nascidos vivos sobreviventes AGECAT=. ) ROUTE NEONAT.REC (direciona a sada para o arquivo NEONAT.REC) WRITE RECFILE (Salva o arquivo apenas com os bitos neonatais e nascidos vivos sobreviventes, ignorando os bitos no perodo ps-neonatal) SELECT (desativa a seleo) Para criar o arquivo de bitos ps-neonatais SELECT AGECAT= 2 OR AGECAT=. (Selecionar os nascidos vivos que morreram no perodo ps-neonatal 28 dias de vida at um ano AGECAT=2 e os nascidos vivos sobreviventes AGECAT=. ) ROUTE POSNEO.REC (direciona a sada para o arquivo POSNEO.REC) WRITE RECFILE (Salva o arquivo apenas com os bitos ps-neonatais e nascidos vivos sobreviventes) SELECT (desativa a seleo) CLOSE (Fecha o arquivo COORTE1.REC) OBS.: As variveis tipo caracter devem ter os seus valores digitados entre aspas durante o processo de transformao de variveis
Questo 3.
Para o perodo NEONATAL e PS-NEONATAL, construa tabelas 2x2 e compare os grupos de bitos e sobreviventes segundo as variveis de exposio PESOCAT, GESTA, TGRAV, TPARTO, AGEMAE, CATHOSP, INSTMAE e RADM. Considere como expostos os nascidos vivos (NV) das seguintes categorias em cada varivel de exposio: PESOCAT (< 2500g), GESTA (< 37 sem.), TPARTO (operatrio), AGEMAE (< 20 anos), CATHOSP (pblico-estatal), INSTMAE (< I grau completo), TGRAV (gravidez mltipla) e RADM (Regio Noroeste como exposto e a Regio Central como no exposto).
Notas 3:
Anlise para o perodo Neonatal READ NEONAT.REC (abre o arquivo NEONAT.REC) SET STATISTICS=OFF (desativa as estatsticas) SELECT PESOCAT<>9 (elimina os registros sem informao do peso) TABLES PESOCAT COORTE (anote os resultados) SELECT (desativa a seleo anterior) SELECT GESTA<>9 TABLES GESTA COORTE (anote os resultados) SELECT SELECT TPARTO<>9 TABLES TPARTO COORTE (anote os resultados) SELECT SELECT AGEMAE<>9 TABLES AGEMAE COORTE (anote os resultados) SELECT SELECT CATHOSP<>9
125
Mortalidade e Nascidos Vivos TABLES CATHOSP COORTE (anote os resultados) SELECT SELECT INSTMAE<>9 TABLES INSTMAE COORTE (anote os resultados) SELECT SELECT TGRAV<>9 TABLES TGRAV COORTE (anote os resultados) SELECT SELECT RADM<>0 TABLES RADM COORTE (anote os resultados) SELECT Para o perodo Ps-neonatal READ POSNEO.REC (abre o arquivo POSNEO.REC) SET STATISTICS=OFF (desativa as estatsticas) SELECT PESOCAT<>9 (elimina os registros sem informao do peso) TABLES PESOCAT COORTE (anote os resultados) SELECT (desativa a seleo anterior) SELECT GESTA<>9 TABLES GESTA COORTE (anote os resultados) SELECT SELECT TPARTO<>9 TABLES TPARTO COORTE (anote os resultados) SELECT SELECT AGEMAE<>9 TABLES AGEMAE COORTE (anote os resultados) SELECT SELECT CATHOSP<>9 TABLES CATHOSP COORTE (anote os resultados) SELECT SELECT INSTMAE<>9 TABLES INSTMAE COORTE (anote os resultados) SELECT SELECT TGRAV<>9 TABLES TGRAV COORTE (anote os resultados) SELECT SELECT RADM<>0 TABLES RADM COORTE (anote os resultados) SELECT
Questo 4.
Considerando os resultados das tabelas anteriores para os componentes neonatal e ps-neonatal, responda: (a) qual a probabilidade de morte antes de completar um ano de vida nos expostos e no expostos s variveis estudadas; (b) quais os riscos relativos e os seus respectivos intervalos de 95% de confiana e (c).avalie a existncia de associao entre a exposio e a mortalidade neonatal e ps-neonatal utilizando o teste do qui-quadrado para testar a hiptese nula de ausncia de associao entre a exposio e a mortalidade nos perodos neo e psneonatal. Relacione quais os fatores associados e entre eles quais so os fatores de risco e de proteo. Compare os resultados entre o perodo neonatal e ps-neonatal
Notas 4:
F9 (tecle F9 para ir ao DOS) EPITABLE
126
Mortalidade e Nascidos Vivos STUDY / COHORT / CUMULATIVE INCIDENCE (selecione essas opes) Digite os dados de cada uma das tabelas Pressione CALCULATE (executa os clculos da probabilidade, RR , IC 95% e quiquadrado) Pressione EDIT (permite visualizar e editar todos os resultados) Pressione F10 (sai do epitable) Digite EXIT (volta ao modulo ANALYSIS)
Questo 5.
Avalie o potencial efeito de confuso das variveis PESOCAT e CATHOSP nas seguintes situaes: (a) Varivel PESOCAT na associao entre o TPARTO e COORTE considerando como expostos os nascidos vivos por parto operatrio. (b) Varivel CATHOSP na associao entre o TPARTO e COORTE considerando como expostos os nascidos vivos por parto operatrio. Compare os riscos relativos ajustados e no ajustados identificando se a varivel atuou como fator de confuso ou modificadora de efeito em cada uma das associaes testadas.
Notas 5:
Para o perodo Neonatal No mdulo ANALYSIS READ NEONAT.REC SELECT TPARTO<>9 AND PESOCAT<>9 TABLES TPARTO COORTE PESOCAT Avalie para cada estrato o valor do RR, os IC95%, a significncia do teste de homogeneidade entre os estratos, o valor das medidas ajustadas RR de MantelHaenszel e Qui-quadrado de Mantel-Haenszel. Compare as medidas ajustadas e no ajustadas e avalie se a varivel PESOCAT atua como varivel de interao, confuso ou se no interfere na associao estudada. SELECT (desativa a seleo) SELECT TPARTO<>9 AND CATHOSP<>9 TABLES TPARTO COORTE CATHOSP Avalie para cada estrato o valor do RR, os IC95%, a significncia do teste de homogeneidade entre os estratos, o valor das medidas ajustadas RR de MantelHaenszel e Qui-quadrado de Mantel-Haenszel. Compare as medidas ajustadas e no ajustadas e avalie se a varivel CATHOSP atua como varivel de interao, confuso ou se no interfere na associao estudada. SELECT Para o perodo Ps-Neonatal No mdulo ANALYSIS READ POSNEO.REC SELECT TPARTO<>9 AND PESOCAT<>9 TABLES TPARTO COORTE PESOCAT Avalie para cada estrato o valor do RR, os IC95%, a significncia do teste de homogeneidade entre os estratos, o valor das medidas ajustadas RR de MantelHaenszel e Qui-quadrado de Mantel-Haenszel. Compare as medidas ajustadas e no ajustadas e avalie se a varivel PESOCAT atua como varivel de interao, confuso ou se no interfere na associao estudada. SELECT (desativa a seleo)
127
Mortalidade e Nascidos Vivos SELECT TPARTO<>9 AND CATHOSP<>9 TABLES TPARTO COORTE CATHOSP Avalie para cada estrato o valor do RR, os IC95%, a significncia do teste de homogeneidade entre os estratos, o valor das medidas ajustadas RR de MantelHaenszel e Qui-quadrado de Mantel-Haenszel. Compare as medidas ajustadas e no ajustadas e avalie se a varivel CATHOSP atua como varivel de interao, confuso ou se no interfere na associao estudada. SELECT
128
Arquivo: neonat.rec e posneo.rec
Nome CODIGO COORTE DO SEXO TGRAV
Descrio Nmero de identificao da DN Varivel identificadora do efeito Nmero identificador da DO Sexo da criana Tipo de gravidez
Cdigo
Descrio do cdigo
1 2 000039 a 020038 1 2 9 1 2 9 0 1 2 1 2 9 1 2 9 1 2 9 1 2 9 1 2 9 1 2 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0
bito Sobrevivente Masculino Feminino Sem informao Mltipla nica Sem informao Sobrevivente bito no perodo neonatal bito no perodo psneonatal < 20 anos >= 20 anos Sem informao Pblico-estatal Privado SUS e no SUS Sem informao < 37 semanas >= 37 semanas Sem informao < I grau completo >= I grau completo Sem informao < 2500 g >= 2500 g Sem informao Operatrio Espontneo Sem informao Central Sul Sudoeste Oeste Mendanha Noroeste Norte Meia Ponte Leste Ignorada
AGECAT
Grupo de idade do nascido vivo
AGEMAE CATHOSP GESTA INSTMAE PESOCAT TPARTO
Grupo de idade da me Categoria do hospital de nascimento Categoria de durao da gestao Grupos de instruo da me Grupos de peso ao nascer Tipo de parto
RADM
Regio de Residncia da Me
129

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Mtodos de Investigao Epidemiolgica em Doenas Transmissveis

Organizao Pan-americana da Sade Fundao Nacional de Sade/Centro Nacional de Epidemiologia

P = INCIDNCIA X DURAO DA DOENA

19,8 = 6 meses 3,3

Figura 2 Hansenase Prevalncia no Ponto e no Perodo

Defina a relevncia da pergunta a ser respondida

Formule com clareza as perguntas a serem respondidas

Descreva os procedimentos tcnicos para avaliar o evento de interesse

Estabelea os procedimentos de amostragem

Calcule o tamanho da amostra

Esclarea as questes ticas

Descreva as etapas para a anlise dos dados

TABLES GRUPO EXP

TABLES GRUPO EXP GRAG

Questo 10. Calcule o OR e IC 95% das mesmas variveis potencialmente de risco

Questo 11. Considerando a dinmica de transmisso do VHB em reas de baixa/mdia

SEX AGE HAI IFI ELISA

Sexo Idade em anos Hemaglutinao Eluato Imunofluorescncia Eluato Elisa Eluato

Antecedente de transfuso de sangue

Uso de medicao injetvel

Antecedente de droga injetvel

Resultado da sorologia para anti-AgHBs

Resultado da sorologia para VDRL

Populao de estudo Relato de doena sexualmente transmissvel

Avaliao de testes diagnsticos

Adaptado de Beaglehole et all, 1993

Avaliao de testes diagnsticos

Avaliao de testes diagnsticos

Adaptado de Landis & Koch, Biometrics, 1977

O ndice kappa estimado como: Po Pe 1 Pe

Proporo de concordncias observadas Proporo de concordncias esperadas

Avaliao de testes diagnsticos

[(a + b) (a + c)] + [(c + d) (b + d)] (a + b + c + d)2

Avaliao de testes diagnsticos

Tabela 3. V alidade de um Teste D iagnstico D oena (padro-ouro) Presente A usente

Avaliao de testes diagnsticos

Avaliao de testes diagnsticos

proporo esperada semi-amplitude do intervalo de confiana 1,96 (para =0,05 e IC 95%)

Avaliao de testes diagnsticos

Avaliao de testes diagnsticos

Avaliao de testes diagnsticos

Certifique-se da necessidade do teste

Estabelea o critrio de amostragem

Descreva o teste e o padro de referncia

Descreva os procedimentos para a aplicao do teste e do padro de referncia

Calcule o tamanho da amostra

Esclarea as questes ticas

Avaliao de testes diagnsticos

REFERNCIAS PARA LEITURA

Avaliao de testes diagnsticos

1. ecg.rec 2. malmt.rec 3. bloodch.rec

Avaliao de testes diagnsticos

Avaliao de testes diagnsticos

FREQ LAMCQ CLOSE (para fechar o arquivo)

Avaliao de testes diagnsticos

Avaliao de testes diagnsticos

Avaliao de testes diagnsticos

Avaliao de testes diagnsticos

Diagnstico pelo Controle Qualidade

Diagnstico pela FNS

Avaliao de testes diagnsticos

Hemaglutinao Banco de Sangue

Fixao Complemento Banco de Sangue