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ACIDENTES POR ANIMAIS PEONHENTOS: ASPECTOS HISTRICOS, EPIDEMIOLGICOS, AMBIENTAIS E SCIOECONMICOS

Rosany Bochner

Tese apresentada a Escola Nacional de Sade Pblica Srgio Arouca como requisito obteno do Ttulo de Doutor em Sade Pblica

Orientador: Claudio Jos Struchiner

Rio de Janeiro, outubro de 2003

memria dos pesquisadores Albert Calmette Csaire Auguste Phisalix Vital Brazil

AGRADECIMENTOS NACIONAIS Aos meus pais, Simon e Rosa, pela importncia que sempre deram minha formao. Ao meu marido, Osiris, aos meus filhos, David e Dbora, a minha enteada Adriana, ao seu marido Jnior e a minha querida netinha Ana Beatriz (Bubu), pela compreenso da importncia desse projeto na minha vida. minha Instituio, Fundao Oswaldo Cruz FIOCRUZ, e a minha Unidade, Centro de Informao Cientfica e Tecnolgica CICT, pelas facilidades que me foram proporcionadas e que contriburam para a concluso deste trabalho. Coordenao de Aperfeioamento de Pessoal de Nvel Superior - CAPES pelas condies oferecidas ao meu doutorado sanduche realizado no Instituto Pasteur de Paris. Ao meu orientador, Claudio Jos Struchiner, pela sua calma e pacincia para lidar com toda minha ansiedade. Aos profissionais e professores Andr de Faria Pereira Neto, Anbal Rafael Melgarejo-Gimnez, Claudia Maria de Rezende Travassos, Evandro da Silva Freire Coutinho, Judith Tiomny Fiszon e Maria Tereza Serrano Barbosa, por terem aceitado participar da minha banca e que com certeza tero muito a contribuir para esse projeto. Aos mdicos do Hospital Vital Brazil, Joo Luiz Costa Cardoso e Fan Hui Wen, pelo didtico estgio a mim proporcionado e pela disponibilizao de artigos e relatrios tcnicos, bem como fotos de acidentes e de animais peonhentos. Ao colega de Unidade, Francisco Incio Bastos, pela ajuda na reviso dos abstracts. Ao meu chefe, Eduardo Vieira Martins, e a minha parceira no SINITOX (Sistema Nacional de Informaes Txico-Farmacolgicas), Rosane Abdala Lins de

Santana, por terem assumido muitas das minhas funes no perodo em que estive na Frana. minha colaboradora Maria de Lourdes de Oliveira Justino pela sua boa vontade e pacincia em pesquisar, coletar e me enviar uma srie de artigos importantes para o trmino de uma de minhas publicaes. amiga e historiadora, Marilene Antunes de SantAnna, por ter despertado em mim a paixo pela histria. s profissionais da Secretaria de Estado de Sade do Rio de Janeiro, Mnica Stavola e Telma Gomes, pela disponibilizao dos dados de acidentes por animais peonhentos. Aos webdesigners, Regina Ftima Mercadante Freitas Pires, Rosicler Rodrigues de Souza Magalhes, Michele Nogueira de Souza, Fbio de Queiroz Leira, Larissa Arajo, Renata Peres e Isabel Vidal, pelo apoio e construo da homepage sobre Acidentes por Animais Peonhentos. colega de Unidade, Maria ngela Esteves, pela ajuda na confeco dos mapas temticos. amiga e parceira, Simone Liduino e Cunha, pelo incentivo constante e apoio na elaborao das transparncias. Ao programador visual, Ruben Carlos Fernandes de Oliveira, pelo dom de captar exatamente meus desejos, realizando maravilhosos painis. Adlia Figueiredo por todo apoio logstico. s amigas da Aliana Francesa, Silvia Romero de Souza Lima e Ana Carolina Rodrigues Magalhes, por me fazerem acreditar na fluncia do meu francs.

AGRADECIMENTOS INTERNACIONAIS

Ao meu orientador francs, Cassian Bon, pelos momentos de discusso e reflexo que me foram dedicados. Ao pesquisador do Museu Nacional de Histria Natural de Paris, Max Goyffon, pela leitura de meus manuscritos em francs, ajuda na transcrio das cartas de Calmette, e acima de tudo, pelo incentivo constante. Ao pesquisador j aposentado do Museu Nacional de Histria Natural de Paris, Edouard Brygoo, por nosso produtivo encontro na biblioteca do Museu, bem como pelos seus artigos e cartas contendo importantes referncias bibliogrficas. Aos colegas da Unidade de Venenos, Bernard Saliou e Solange Coueille, pela reviso de meus textos, bem como pelas didticas aulas de francs. bibliotecria do Instituto Pasteur de Paris, Sandra Legout, pela excelente acolhida e ajuda, bem como pela parceria na construo da pgina sobre Phisalix. bibliotecria do Museu Nacional de Histria Natural de Paris, Claude Franqueville, pela disponibilizao do acervo e ajuda nas pesquisas. Aos chefes dos arquivos do Instituto Pasteur de Paris, Stephane Kraxner, do Instituto Pasteur de Lille, Fernand Duriez, e do Museu Nacional de Histria Natural de Paris, Pascale Heurtel, pelas facilidades que me foram concedidas na pesquisa dos documentos histricos. chefe do Museu do Instituto Pasteur, Annick Perrot, pelo acesso a publicaes e a documentos histricos. prefeita da cidade natal de Phisalix, Mouthier-Haute-Pierre, Nicole Cupillard, pelo tempo e ateno a mim dedicados.

SUMRIO
INTRODUO ...............................................................................................................................1 OBJETIVOS ....................................................................................................................................9 RESULTADOS..............................................................................................................................10 1. Artigos publicados ...............................................................................................................10 2. Artigo submetido para publicao .......................................................................................10 3. Texto histrico.....................................................................................................................10 4. Trabalhos apresentados em Congressos ..............................................................................11 5. Palestra proferida no Instituto Vital Brazil ..........................................................................12 6. Materiais de divulgao.......................................................................................................13 PARTICIPAO EM REUNIES TCNICAS...........................................................................14 PARTICIPAO EM PROJETOS DE PESQUISA .....................................................................14 MODELO DA FICHA PARA OBSERVAO DE ACCIDENTE OPHIDICO .........................15 Acidentes por animais peonhentos e sistemas nacionais de informao......................................16 Introduo................................................................................................................................17 Metodologia.............................................................................................................................17 Resultados................................................................................................................................22 Discusso .................................................................................................................................24 Concluso ................................................................................................................................25 Referncias ..............................................................................................................................26 Epidemiologia dos acidentes ofdicos nos ltimos 100 anos no Brasil: uma reviso ....................28 Introduo................................................................................................................................29 Objetivo ...................................................................................................................................29 Metodologia.............................................................................................................................29 Resultados................................................................................................................................30 Discusso .................................................................................................................................34 Concluso ................................................................................................................................34 Referncias ..............................................................................................................................36

Aspectos ambientais e scio-econmicos relacionados incidncia de acidentes ofdicos no Estado do Rio de Janeiro de 1990 a 1996 .................................................................................38 Introduo................................................................................................................................39 Metodologia.............................................................................................................................39 Resultados................................................................................................................................46 Discusso .................................................................................................................................48 Concluses...............................................................................................................................52 Bibliografia..............................................................................................................................54 Calmette et Phisalix: la srothrapie et limmunit naturelle contre les venins.............................59 Introduction .............................................................................................................................59 1 Travaux de Csaire Auguste Phisalux sur le venin avant la dcouverte de la srothrapie .......................................................................................................................63 2 Travaux dAlbert Calmette sur le venin avant la dcouverte de la srothrapie ............66 3 La dcouverte de la srothrapie antivenimeuse ............................................................68 31 Sur la question de lutilisation du venin de vipre chauff comme vaccin ..................71 32 Sur la querelle de priorit .............................................................................................73 4 Travaux de Csaire Auguste Phisalix aprs la dcouverte de la srothrapie antivenimeuse....................................................................................................................76 5 Travaux dAlbert Calmette aprs la dcouverte de la srothrapie antivenimeuse....................................................................................................................96 Discussion .......................................................................................................................111 Conclusions .....................................................................................................................111 Rfrences bibliographiques ...........................................................................................112 Divulgao da Biografia e Produo Cientfica de Csaire Auguste ..............................124 Home page sobre Acidentes por Animais Peonhentos ..................................................142 CONCLUSES...............................................................................................................144 CONSIDERAES FINAIS ..........................................................................................145

ACIDENTES POR ANIMAIS PEONHENTOS: ASPECTOS HISTRICOS, EPIDEMIOLGICOS, AMBIENTAIS E SCIO-ECONMICOS

Introduo

No Brasil, os acidentes por animais peonhentos constituem um problema de sade desde os mais remotos tempos. A clebre carta datada de 31 de maio de 1560, escrita em So Vicente pelo jesuta espanhol Jos de Anchieta e dirigida a seu superior Padre Diego Laynes em Roma, relata acidentes causados pelos diversos gneros de serpentes venenosas existentes no Brasil, como a jararaca, a cascavel e a coral, descreve aranhas peludas, hoje conhecidas como caranguejeiras, e retrata at mesmo as lagartas1, que se tornaram um problema mais evidente no pas a partir de 1989, em especial nos Estados do Rio Grande do Sul e Santa Catarina, onde foram observados registros crescentes de acidentes com lagartas de Lonomia oblqua2. No perodo colonial, registros de acidentes so encontrados de maneira esparsa e no sistematizada. No Livro de registros de bitos ocorridos em So Paulo no perodo de 1791 a 1793, encontra-se o atestado de bito de Antonio da Silva Moraes, datado de 1793, tendo como causa da morte o fato de ter sido picado por uma cobra. Com relao aos 1.044 bitos ocorridos na Santa Casa do Rio de Janeiro em 1838, um foi atribudo picada de cobra3.

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CARDOSO, J. L.C., 2003. Jos de Anchieta e as Cartas. In: Animais Peonhentos no Brasil: Biologia, Clnica e Teraputica dos Acidentes (J. L. Cardoso et al. Org.), pp. 456-457, So Paulo: Sarvier.

ABELLA, H. B., TORRES, J. B., MARQUES, M. G. B., DUARTE, A. C. & BARROS, E., 1998. Manual de Diagnstico e Tratamento de Acidentes por Lonomia. Rio Grande do Sul: Centro de Informao Toxicolgica do Rio Grande do Sul.
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CARDOSO, J. L. C. & FAN, H. W., 2003. Introduo ao Ofidismo. In: Animais Peonhentos no Brasil: Biologia, Clnica e Teraputica dos Acidentes (J. L. Cardoso et al. Org.), pp. 3-5, So Paulo: Sarvier.

Em 1901, Vital Brazil ao iniciar a produo de soro antiofdico no Brasil, introduziu o Boletim para observao de accidente ophidico (vide pg. 15), que era enviado juntamente com as ampolas de soro, para serem preenchidos com os dados do acidente que fez uso desse antiveneno, e devolvidos ao laboratrio produtor. Este boletim representou a base dos atuais sistemas nacionais de informao sobre esse tipo de acidente. Por meio desse boletim, vrios trabalhos foram publicados, como o do prprio Vital Brazil (1911)4, Penteado (1918)5, Amaral (1930)6, Barroso (1944)7, Fonseca (1949)8 e Magalhes (1958)9. Com o tempo, surgiram outros modelos de ficha para a notificao desses acidentes como os utilizados pelo Estado de So Paulo, pelos Centros de Informao e Controle de Intoxicaes, pelo Estado do Rio de Janeiro, pelo Estado de Roraima e pelo Programa Nacional de Ofidismo. A maioria das anlises epidemiolgicas realizadas no pas nos ltimos 100 anos baseou-se nas mesmas variveis j apontadas por Vital Brazil em seu Boletim para Observao de Accidente Ophidico, ou seja, sexo e idade da vtima, ms de ocorrncia do acidente, local da picada, gnero da serpente, tempo decorrido entre o acidente e o atendimento e evoluo10. Com vistas a evoluir nessas anlises, realizamos um estudo exploratrio para verificar as possveis relaes entre variveis ambientais e scioeconmicas com a incidncia desses acidentes. Obtivemos como fatores de risco as seguintes variveis em ordem de importncia: Regio Baa da Ilha Grande, Regio
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BRAZIL, V., 1911. A Defesa Contra o Ophidismo. So Paulo: Pocai & Weiss. PENTEADO, D. C., 1918. Accidentes ophidicos: Effeitos do tratamento especfico sobre a mortalidade ophidica. In: Coletnea dos Trabalhos do Instituto Butantan 1901-1917 (Instituto Butantan, org.), pp. 325-331, So Paulo: Instituto Butantan. 6 AMARAL, A., 1930. Campanhas anti-ophidicas. Memrias do Instituto Butantan, 5: 195-232. 7 BARROSO, R. D., 1944. Ofidismo no Brasil. Boletim do Instituto Vital Brazil, 26: 35-47. 8 FONSECA, F., 1949. Animais Peonhentos. So Paulo: Empresa Grfica da Revista dos Tribunais / Instituto Butantan. 9 MAGALHES, O., 1958. Campanha antiofdica em Minas Gerais. Memrias do Instituto Oswaldo Cruz, 56: 291371. 10 BOCHNER, R. & STRUCHINER, C. J. Epidemiologia dos acidentes ofdicos nos ltimos 100 anos no Brasil: uma reviso. Cadernos de Sade Pblica, 19(1): 7-16, 2003 (vide pg. 28).

Centro-Sul Fluminense, Regio Mdio Paraba, Regio Serrana, % de crianas de 10 a 14 anos que trabalham, carncia de alfabetizao de jovens, % de renda insuficiente, % de domiclios rurais, rea plantada de feijo, rea plantada de caf, rea plantada de banana, proporo total de pessoal ocupado em atividades agropecurias, lavouras em descanso e produtivas no utilizveis, rea plantada de cana-de-acar, matas naturais e plantadas e total de sunos. Como fatores de proteo podemos citar as seguintes variveis em ordem de importncia: fronteira com Esprito Santo, Regio Metropolitana, Regio Norte Fluminense, Regio das Baixadas Litorneas, fronteira com So Paulo, fronteira com Minas Gerais, % de PIB agropecurio, taxa total de mquinas de plantio e colheita, rea plantada de tomate, rea plantada de mandioca, lavouras permanentes e temporrias, densidade demogrfica e total de bovinos11. Ainda com relao ao boletim idealizado por Vital Brazil, importante salientar que este se tratava de um produto puramente nacional, no tendo sido inspirado em trabalhos de outros pesquisadores. Apesar de Vital Brazil ter se baseado na obra do pesquisador francs Albert Calmette, um dos descobridores da soroterapia antipeonhenta, esse boletim constitui uma iniciativa totalmente nacional, sem nenhuma influncia estrangeira. Nos trabalhos de Calmette sobre venenos no foram encontrados dados quantitativos sobre esse tipo de acidente, sendo registrados apenas alguns relatos de casos tratados com o soro antiofdico. Faz-se necessrio ressaltar que a descoberta da soroterapia antipeonhenta foi apresentada Sociedade de Biologia da Frana no dia 10 de fevereiro de 1894, por dois grupos de pesquisadores de estabelecimentos de pesquisa parisienses, de um lado Csaire Auguste Phisalix e Gabriel Bertrand do Museu Nacional de Histria Natural e
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BOCHNER, R. & STRUCHINER, C. J. Aspectos ambientais e scio-econmicos relacionados incidncia de acidentes ofdicos no Estado do Rio de Janeiro de 1990 a 1996. Artigo submetido para publicao nos Cadernos de Sade Pblica (vide pg. 38).

do outro, Albert Calmette do Instituto Pasteur. Apesar dessa descoberta ser comumente atribuda por diversos pesquisadores somente a Albert Calmette, em 1898 a Academia de Cincias da Frana outorgou o Prmio Brant a Csaire Auguste Phisalix por seus trabalhos sobre venenos e pela descoberta da soroterapia antipeonhenta12. A discusso sobre a especificidade dos soros colocou o Brasil em evidncia e em p de igualdade com a Frana, pois se por um lado Albert Calmette atribua a seu soro uma eficcia no especfica, afirmando que este protegia o indivduo contra diversos tipos de veneno, por outro, Vital Brazil apontava para uma especificidade dos soros antiofdicos em funo do tipo de serpente utilizada para sua produo, demonstrando que o efeito do soro de Albert Calmette se limitava aos envenenamentos produzidos por serpentes Naja. Apesar das experincias concludentes de Vital Brazil apresentada em 1901, de George Lamb e William Hanna, dos Departamentos Mdico e Sanitrio do Governo da ndia, apresentada em 1903 e de Frank Tidswell da Austrlia, apresentada em 1902, sobre a especificidade dos soros antiofdicos, Calmette em 1907 modificou apenas parcialmente sua opinio sobre o tema. Em sua nova concepo, admitiu a existncia, nos venenos ofdicos, qualquer que fosse sua origem, de apenas dois componentes txicos: uma neurotoxina, predominante na peonha das elapdeas e uma hemorragina ou enzima proteoltica, existente em maiores propores na peonha das viperdias. Ele acreditava que em todas as espcies de rpteis peonhentos a substncia neurotxica era nica e sempre neutralizvel por um soro neurotxico. Completando sua convico na unicidade das neurotoxinas ofdicas ele afirmava que o soro obtido pela imunizao de animais com a peonha de Naja se mostrava suficientemente eficaz em relao s peonhas de Colubridae e de Viperidae. Em 1909, Vital Brazil realizou novas

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Calmette et Phisalix: la srothrapie et limmunit naturelle contre les venins (vide pg. 59).

experincias e concluiu que a neurotoxina e a hemorragina so denominaes puramente tericas e no correspondem a substncias isoladas e quimicamente puras. Elas indicam simplesmente sintomas que se observam no decurso do envenenamento. Por exemplo, o veneno da Crotalus terrificus (cascavel) neurotxico, segundo a classificao de Calmette, pois tem ao muito limitada e mata por ao seletiva do sistema nervoso, entretanto sua neurotoxina no pode ser igualada do veneno de Naja no s pelas diferenas de propriedades como principalmente porque em doses imunizantes provoca a formao de anticorpo diverso. Assim, o soro anticrotlico no tem efeito sobre o veneno de Naja, nem o soro anti-Naja possui ao sobre o veneno crotlico. Apesar de todas essas experincias, a polmica da especificidade dos soros se prolongou por vrios anos e teve seu desfecho em 1912 com os trabalhos do fisiologista suo Maurice Arthus, que confirmou a teoria de Vital Brazil, ou seja, a ao dos soros antiofdicos essencialmente especfica; trata-se de especificidade de origem, de especificidade zoolgica e no de especificidade de ao txica13. Hoje em dia os acidentes por animais peonhentos continuam a constituir um srio problema de sade pblica no Brasil, tanto pelo nmero de casos registrados, em mdia temos ao ano 20.000 casos de acidentes com serpentes, 5.000 com aranhas e 8.000 por escorpies, quanto pela gravidade apresentada, podendo conduzir morte ou a seqelas capazes de gerar incapacidade temporria ou definitiva para o trabalho e para as atividades habituais de lazer14. Segundo o Sistema de Informaes de Mortalidade (SIM), para o perodo de 1990 a 1995 temos uma mdia anual de 132 bitos por serpentes, 6 por aranhas e 38 por escorpies.

BRAZIL, O. V. , 1989. Contribuio para a Histria da Cincia no Brasil. Minas Gerais: Casa de Vital Brazil. 14 MS (Ministrio da Sade) / FNS (Fundao Nacional de Sade), 1998. Guia de Vigilncia Epidemiolgica. Braslia: MS/FNS.

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As letalidades desses acidentes so de 0,43% para serpentes (0,31% para o gnero Bothrops (jararaca), 1,85% para o gnero Crotalus (casvavel), 0,95% para o gnero Lachesis (surucucu) e 0,36% para o gnero Micrurus (coral)), 0,12% para aranhas e 0,54% para escorpies15. O nmero mdio anual de acidentes por animais peonhentos calculado para o perodo de 1990 a 1995, cerca de 32.000 casos, s menor do que o nmero mdio de casos por Malria (todas as formas) (546.398), Tuberculose (todas as formas) (81.290), Dengue (57.776) e Hansenase (32.454), todos calculados com base no mesmo perodo. Apesar da longa tradio do Brasil no campo do Ofidismo, um dos poucos assuntos em que o pas no ficou defasado frente aos demais pases, somente em junho de 1986 e em decorrncia da crise na produo de soro no pas, que culminou com a morte de uma criana em Braslia, foi implantado o Programa Nacional de Ofidismo na antiga Secretaria Nacional de Aes Bsicas em Sade (SNABS/MS). Nesta poca, os acidentes ofdicos passam a ser de notificao obrigatria no pas e dados sobre escorpionismo e aranesmo comeam a ser coletados a partir de 1988, sendo esses dois agravos incorporados ao Programa Nacional de Ofidismo, passando, desde ento, a ser denominado Programa Nacional de Controle de Acidentes por Animais Peonhentos (Cardoso, 1993)16. Dessa forma, informaes confiveis e importantes eram coletadas e serviam para o gerenciamento e controle desse tipo de agravo sade no pas. Informaes dessa natureza so importantes medida que so capazes de dar subsdios produo e distribuio dos diferentes tipos de soro existentes no pas
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MS (Ministrio da Sade) / FNS (Fundao Nacional de Sade), 1998. Guia de Vigilncia Epidemiolgica. Braslia: MS/FNS. 16 CARDOSO, J. L. C., 1993. Acidentes por Animais Peonhentos na Coordenao de Zoonoses e Animais Peonhentos Comentrios e Sugestes. Braslia: Ministrio da Sade (mimeo.).

(antibotrpico,

anticrotlico,

antilaqutico,

antielapdico,

antibotrpico-crotlico, antiloxosclico,

antibotrpico-laqutico,

antiescorpinico,

antiaracndico,

antilatrodtico), avaliao da localizao dos plos de aplicao de soro, aos programas de preveno de casos, diminuio da gravidade dos casos, diminuio do nmero de bitos, ao treinamento dos profissionais, ao mapeamento desses animais e interveno no ambiente. Fica ntida a importncia dessas informaes quando observamos que aps a criao do Programa Nacional de Ofidismo em 1986, os bitos por envenenamento ofdico reduziram de 253 por ano, dados do perodo de 1979 a 1995, para 147, dados do perodo de 1986 a 199817. Outra evidncia interessante da importncia da criao desse programa o nmero elevado de artigos publicados com base em dados referentes ao perodo de 1986 a 199318. Infelizmente, o bom desempenho desse sistema se deu apenas at 1995. A partir de 1996, verifica-se uma ntida quebra de continuidade no nmero de casos de acidentes por animais peonhentos registrados pelo Ministrio da Sade, passando de 34.218 em 1995, para 19.624 em 1996, 5.744 em 1997 e 7.119 em 199817. A carncia de informaes sobre esses acidentes, fruto da pouca importncia poltica que vem sendo dada a esse tipo de agravo sade, pode ser verificada quando mesmo nos dias de hoje o Ministrio da Sade vem utilizando em suas anlises epidemiolgicas sobre acidentes por animais peonhentos dados referentes ao perodo de 1990 a 1993. Nesse sentido, podemos citar o Manual de Diagnstico e Tratamento

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BOCHNER, R. & STRUCHINER, c. J., 2002. Acidentes por animais peonhentos e sistemas nacionais de informao. Cadernos de Sade Pblica, 18(3): 735-746 (vide pg. 16). 18 BOCHNER, R. & STRUCHINER, c. J., 2003. Epidemiologia dos acidentes ofdicos nos ltimos 100 anos no Brasil: uma reviso. Cadernos de Sade Pblica, 19(1): 7-16 (vide pg. 28).

de Acidentes por Animais Peonhentos19 publicado em 1998 e republicado em 2001 e o captulo 2 (Epidemiologia dos Acidentes por Animais Peonhentos) do livro Animais Peonhentos no Brasil publicado em 2003, escrito por profissionais do Ministrio da Sade20. Este ltimo apresenta uma srie histrica de casos de 1986 a 1999, que diferem dos dados disponibilizados anteriormente pelo Informe Epidemiolgico do SUS. O abandono por parte do Ministrio da Sade do Programa de Controle de Acidentes por Animais Peonhentos pode tambm ser observado pela divulgao fragilizada dos acidentes causados por esses animais. O Informe Epidemiolgico do SUS divulgou dados dessa natureza, apenas os casos de acidentes por animais peonhentos (serpentes, aranhas e escorpies) distribudos por Estado at 1998, quando teve seu perfil modificado, deixando de divulgar dados para se dedicar publicao de artigos tcnicos. O Boletim eletrnico Epidemiolgico, que veio para sanar essa lacuna no que se refere divulgao de dados referentes s doenas de notificao compulsria, no contempla os acidentes por animais peonhentos. Alm disso, os acidentes por animais peonhentos que contavam com um captulo na 4 edio do Guia de Vigilncia Epidemiolgica (MS/FUNASA, 1998)21 no foram considerados na 5 edio dessa publicao (MS/FUNASA, 2002)22. Por outro lado, o prprio Ministrio da Sade, atravs da Fundao Nacional de Sade (FUNASA) cria no mbito do projeto VIGISUS uma linha temtica voltada para o mapeamento de serpentes nas regies sul e sudeste, em primeira instncia, e na regio
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MS (Ministrio da Sade) / FUNASA (Fundao Nacional de Sade), 1998, 2001. Manual de Diagnstico e Tratamento de Acidentes por Animais Peonhentos. Braslia: MS/FUNASA.

ARAJO, F. A., SANTALCIA, M. & CABRAL, R. F., 2003. Epidemiologia dos Acidentes por Animais Peonhentos. In: Animais Peonhentos no Brasil: Biologia, Clnica e Teraputica dos Acidentes (J. L. Cardoso et al. Org.), pp. 6-12, So Paulo: Sarvier.

MS (Ministrio da Sade) / FUNASA (Fundao Nacional de Sade), 1998. Guia de vigilncia epidemiolgica. 4a edio. Braslia: FUNASA. 22 MS (Ministrio da Sade) / FUNASA (Fundao Nacional de Sade), 2002. Guia de vigilncia epidemiolgica. 5a edio. Braslia: FUNASA.

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nordeste em segunda instncia, informaes estas que j poderiam ter sido coletadas atravs de um sistema bem estruturado de informaes sobre esses acidentes.

Objetivos

1. Contribuir para a melhoria das informaes disponibilizadas no pas referentes aos acidentes por animais peonhentos.

2. Analisar o poder informacional dos Sistemas Nacionais de Informao que contemplam o registro de acidentes por animais peonhentos.

3. Apresentar o perfil epidemiolgicos dos acidentes ofdicos e as variveis utilizadas ao longo dos ltimos 100 anos nas anlises realizadas no pas.

4. Analisar a relao entre a incidncia de acidentes ofdicos com variveis ambientais e scio-econmicas, de forma a apontar possveis fatores de risco ou mesmo de proteo.

5. Analisar os aspectos histricos da descoberta da soroterapia antipeonhenta realizada em 1894 por dois grupos de pesquisadores franceses.

6. Resgatar a memria do pesquisador francs Csaire Auguste Phisalix. 7. Divulgar informaes sobre acidentes por animais peonhentos para a populao em geral.

Resultados

1. Artigos publicados

Acidentes por Animais Peonhentos e Sistemas Nacionais de Informao. Cadernos de Sade Pblica. Rio de Janeiro, 18(3): 735-746, mai-jun, 2002 (vide pg. 16).

Epidemiologia dos Acidentes Ofdicos nos ltimos 100 anos no Brasil: uma reviso. Cadernos de Sade Pblica. Rio de Janeiro, 19(1): 7-16, jan-fev, 2003 (vide pg. 28).

2. Artigo submetido para publicao

Aspectos ambientais e scio-econmicos relacionados incidncia de acidentes ofdicos no Estado do Rio de Janeiro de 1990 a 1996. Artigo encaminhado em 9 de setembro de 2003 aos Cadernos de Sade Pblica (vide pg. 38).

3. Texto histrico

Calmette et Phisalix: la serotherapie et limmunite naturelle contre les venins (Calmette e Phisalix: a soroterapia e a imunidade natural contra os venenos), texto em francs contendo 60 pginas, desenvolvido no Instituto Pasteur de Paris durante o

doutorado sanduche, realizado no perodo de 1 de julho a 31 de dezembro de 2002 (vide pg. 59).

4. Trabalhos apresentados em Congressos

Anlise de Sistemas Nacionais de Informao sobre Acidentes com Animais Peonhentos. Trabalho apresentado sob a forma de poster na VI Jornada Cientfica de Ps-Graduao da FIOCRUZ. Rio de Janeiro, 09 a 16 de junho de 2000.

Acidentes com Animais Peonhentos e Sistemas Nacionais de Informao. Trabalho apresentado sob a forma de pster no 1 Congresso Panamericano de Centros de Informao e Controle Toxicolgico e 1 Congresso Brasileiro de Toxicologia Clnica, Porto Alegre, 29 a 31 de maio de 2001 e na VII Jornada Cientfica de Ps Graduao da FIOCRUZ, Rio de Janeiro, 27 a 29 de novembro de 2001.

De Vital Brazil aos Sistemas Nacionais de Informao. Trabalho apresentado sob a forma de comunicao coordenada no VI Congresso Brasileiro de Histria da Medicina e 2 Seminrio de Histria da Psiquiatria. Barbacena, 14 a 16 de junho de 2001.

Epidemiologia dos acidentes ofdicos nos ltimos 100 anos no Brasil. Trabalho apresentado sob a forma de pster no V Congresso Brasileiro de Epidemiologia,

Curitiba, 23 a 27 de maro de 2002. Na ocasio recebeu convite dos Cadernos de Sade Pblica para ser publicado.

Disputa de prioridade e controvrsias favorecem o desenvolvimento da soroterapia antipeonhenta. Trabalho apresentado sob a forma de pster no VII Congresso Brasileiro de Sade Coletiva, Braslia, 29 de julho a 2 de agosto de 2003.

Divulgao de Informaes sobre Acidentes por Animais Peonhentos via Internet. Trabalho apresentado sob a forma de pster no XII Congresso Brasileiro de Toxicologia, Londrina, 31 de agosto a 4 de setembro de 2003.

Os caminhos da descoberta da soroterapia antipeonhenta. Trabalho apresentado sob a forma de comunicao coordenada no 9 Seminrio Nacional de Histria da Cincia e da Tecnologia e 2 Congresso Luso Brasileiro de Histria da Cincia e da Tcnica, Rio de Janeiro, 8 a 10 de outubro de 2003.

Acidentes por Animais Peonhentos: aspectos histricos, epidemiolgicos, ambientais e scio-econmicos. Trabalho apresentado sob a forma de pster na VIII Jornada Cientfica de Ps-Graduao da FIOCRUZ. Rio de Janeiro, 21 a 24 de outubro de 2003.

5. Palestra proferida no Instituto Vital Brazil

Vital Brazil e os Sistemas Nacionais de Informao sobre Acidentes com Animais Peonhentos. Palestra proferida no Instituto Vital Brazil, em homenagem ao aniversrio de Vital Brazil. Niteri, 27 de abril de 2001.

6. Materiais de divulgao

Biografia de Csaire Auguste Phisalix e de toda sua produo cientfica. Material disponibilizado na home page do Instituto Pasteur (www.pasteur.fr). Trabalho desenvolvido em parceria com Sandra Legout, bibliotecria do Instituto Pasteur de Paris (vide pg. 124).

Home page sobre Acidentes por Animais Peonhentos, alocada no mbito da Secretaria Estadual de Sade do Rio de Janeiro: (www.saude.rj.gov.br/animaispeconhentos/animaispeconhentos.html) (vide pg. 125). Contm informaes sobre o que so animais peonhentos, descrio de serpentes, aranhas, escorpies e demais animais peonhentos, um pouco de histria, Programa Nacional de Controle de Animais Peonhentos, medidas de preveno, primeiros socorros, plos de aplicao de soro no Estado do Rio de Janeiro, Coordenaes Estaduais, Centros de Informao e Controle de Intoxicaes, Sistemas Nacionais de Informao sobre Acidentes por Animais Peonhentos, Estatsticas de casos e bitos, links teis e referncias bibliogrficas.

Este projeto foi contemplado com uma bolsa proveniente do convnio firmado entre a Escola Nacional de Sade Pblica (ENSP/FIOCRUZ) e a Secretaria de Estado de Sade do Rio de Janeiro (SES-RJ).

Participao em reunies tcnicas

Encontro Nacional dos Laboratrios Produtores de Soros e do Programa de Controle de Acidentes por Animais Peonhentos. Instituto Butantan, So Paulo, 9 a 11 de setembro de 2003.

Participao em projetos de pesquisa

Serpentes de Importncia Mdica no Nordeste do Brasil, coordenado pela Profa. Dra. Rejne Maria Lira-da-Silva, da Universidade Federal da Bahia. Edital de Convocao de Pesquisa da FUNASA, datado de 20 de fevereiro de 2001, linha temtica no 07, referente ao mapeamento da distribuio de serpentes na Regio Nordeste.

Modelo do Boletim para Observao de Accidente Ophidico adaptado de Amaral(1930)23.

23

Amaral, A., 1930. Campanhas anti-ophidicas. Memrias do Instituto Butantan, 5: 195-232.

ARTIGO ARTICLE

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Acidentes por animais peonhentos e sistemas nacionais de informao Recording of venomous bites and stings by National Information Systems in Brazil

Rosany Bochner 1 Claudio Jos Struchiner

1 Centro de Informao Cientfica e Tecnolgica, Fundao Oswaldo Cruz. Av. Brasil 4365, Rio de Janeiro, RJ 21045-900, Brasil. rosany@cict.fiocruz.br 2 Programa de Computao Cientfica, Fundao Oswaldo Cruz. Av. Brasil 4365, Rio de Janeiro, RJ 21045-900, Brasil. stru@malaria.procc.fiocruz.br

Abstract This paper highlights the epidemiological surveillance of venomous bites and stings according to four national information systems: SINAN (National Databank of Major Causes of Morbidity), SINITOX (National Information System on Poisoning), SIH-SUS (Hospital Information System of the Unified Health System), and SIM (Mortality Information System). The authors conclude that each information system has specific characteristics and addresses different demands. Although they contain large amounts of data, even if combined they fail to reflect the real magnitude of disorders caused by venomous bites and stings in the country. Key words Poisonous Animals; Information Systems; Epidemiologic Surveillance; Epidemiology Resumo Neste trabalho foram analisados, sob a tica da vigilncia epidemiolgica dos acidentes por animais peonhentos, quatro sistemas nacionais de informao, o SINAN (Sistema de Informaes de Agravos de Notificao), o SINITOX (Sistema Nacional de Informaes Txico-Farmacolgicas), o SIH-SUS (Sistema de Informaes Hospitalares do Sistema nico de Sade) e o SIM (Sistema de Informaes sobre Mortalidade). Concluiu-se que esses sistemas possuem caractersticas prprias, foram criados para atender demandas diferentes e apesar de produzirem um grande volume de dados, no conseguem, ainda que analisados em conjunto, dar conta da dimenso real desses acidentes. Palavras-chave Animais Venenosos; Sistemas de Informao; Vigilncia Epidemiolgica; Epidemiologia

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Introduo
Apesar da longa tradio do Brasil no campo do Ofidismo, somente em junho de 1986, e em decorrncia da crise na produo de soro no pas, que culminou com a morte de uma criana em Braslia, foi implantado o Programa Nacional de Ofidismo na antiga Secretaria Nacional de Aes Bsicas em Sade do Ministrio da Sade (SNABS/MS), dando incio a uma nova etapa no controle dos acidentes por animais peonhentos. Nessa poca, os acidentes ofdicos passam a ser de notificao obrigatria no pas, e dados sobre escorpionismo e aranesmo comeam a ser coletados a partir de 1988 (Cardoso, 1993). importante salientar, que a obrigatoriedade das notificaes estava intimamente ligada crise na produo de soro, pois uma das estratgias adotadas pelo MS para enfrentar o problema, foi a aquisio integral dos soros produzidos, que implicou na racionalizao da oferta do produto, em nvel nacional, e o estabelecimento de cotas de soros antiofdicos para as Secretarias Estaduais de Sade, de acordo com a demanda estimada para cada estado (CNCZAP, 1991). Atualmente, com a produo de soro estabilizada e atendendo de forma satisfatria demanda, houve um afrouxamento na exigncia da obrigatoriedade da notificao, estando a distribuio do soro no mais rigorosamente condicionada ao registro dos casos. Alm disso, a adoo do SINAN (Sistema de Informaes de Agravos de Notificao) em 1995, pela Coordenao Nacional de Controle de Zoonoses e Animais Peonhentos (CNCZAP), gerou uma reao negativa por parte dos municpios e estados, os quais se mostraram resistentes adoo do novo sistema, acabando por no enviar seus dados a essa coordenao, gerando uma visvel quebra de continuidade, passando de 34.218 casos de acidentes por animais peonhentos registrados em 1995, para 19.624 em 1996, 5.744 em 1997 e 7.119 em 1998 (Carvalho, 1997). A carncia de informaes coletadas por essa coordenao atravs do SINAN, nico sistema nacional que possui um mdulo especfico para tratar desse tipo de agravo sade, justifica a anlise de outros sistemas nacionais de informao, que contemplam o registro de acidentes por animais peonhentos, para verificar se so capazes de gerar informaes necessrias e suficientes para se conhecer a dimenso real desse problema. Iremos considerar neste trabalho, alm do SINAN, o SINITOX (Sistema Nacional de Informaes Txico-Farmacolgicas), o SIH-SUS

(Sistema de Informaes Hospitalares do Sistema nico de Sade) e o SIM (Sistema de Informaes sobre Mortalidade), com o objetivo de analisar e comparar cada um desses sistemas sob a tica da vigilncia epidemiolgica dos acidentes por animais peonhentos, enfocando os seguintes aspectos: (a) finalidade e cobertura; (b) coleta e disponibilizao de dados; (c) pontos fracos e fortes para a gerao de informaes teis para se proceder a vigilncia epidemiolgica desse tipo de agravo sade e (d) casos e bitos disponibilizados por esses sistemas para o perodo de 1979 a 1999.

Metodologia
De posse de publicaes, CD-ROMs, Internet, artigos tcnicos e fichas de coleta de dados, foram analisadas as caractersticas de cada um desses sistemas, a estrutura de suas fichas de coleta de dados e as variveis por eles disponibilizadas. Com base nessas anlises, foi construda uma tabela comparativa ( Tabela 1) que apresenta as caractersticas de cada um desses sistemas, como natureza dos dados que considera, rgo gestor, cobertura programada e realizada, instrumento de coleta de dados, nmero de variveis coletadas e disponibilizadas, verificando aquelas de interesse para a anlise epidemiolgica dos acidentes por animais peonhentos, tipo de disponibilizao, anos disponveis, meio de disponibilizao, periodicidade, rgo responsvel pela disponibilizao e especificidade. Esse quadro aponta tambm os pontos fracos e fortes de cada um dos sistemas com relao sua utilizao para aes voltadas vigilncia epidemiolgica desses acidentes. Analisou-se tambm, a distribuio temporal de casos e bitos em cada um dos sistemas (Tabelas 2 e 3), o que forneceu material para a discusso sobre a tendncia desses acidentes ao longo do tempo, para a comparao entre os dados aportados por cada um dos sistemas e tambm para a construo de hipteses acerca do que pode estar relacionado com o comportamento desses nmeros. Os casos de acidentes por animais peonhentos, publicados nos Informes Epidemiolgicos do SUS, so provenientes da CNCZAP. No perodo de 1986 a 1994, os dados referem-se s notificaes encaminhadas pelas Secretarias Estaduais de Sade CNCZAP. De 1995 em diante, com a adoo do SINAN pela CNCZAP, os dados referem-se s informaes encaminhadas essa coordenao atravs do sistema SINAN, somadas com as que chegam por ou-

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ACIDENTES POR ANIMAIS PEONHENTOS

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Tabela 1 Comparao dos sistemas nacionais de informao sobre acidentes por animais peonhentos. SINAN Natureza Casos de agravos de notificao. Contempla doenas de diferentes naturezas, crnicas transmissveis (AIDS, hansenase, tuberculose, esquistossomose) e no transmissveis (pneumoniose, desnutrio grave), alm de agudas transmissveis (imunoprevinveis, clera, dengue) e no transmissveis (acidentes com animais peonhentos, intoxicao por agrotxicos). SINITOX Casos de intoxicao e envenenamento. At 1998, considerou 13 categorias de agentes txicos (medicamentos, animais peonhentos, animais no peonhentos, produtos qumicos industriais, pesticidas agropecurios, pesticidas domsticos, raticidas, domissanitrios, produtos de toalete, plantas, alimentos, outros produtos e no determinado). A partir de 1999, foram includos produtos veterinrios, metais, drogas de abuso e outros animais venenosos, alm de separar os animais peonhentos. FIOCRUZ Casos notificados por uma rede de 32 Centros de Controle de Intoxicaes, localizados em 17 estados. SIH-SUS Casos de internaes hospitalares. Foi concebido para operar o sistema de pagamento de internao dos hospitais contratados pelo Ministrio da Previdncia. Em 1986, foi estendido aos hospitais filantrpicos, em 1987, aos universitrios e de ensino, e em 1991, aos hospitais pblicos municipais, estaduais e federais, nesse ltimo caso, somente aos da administrao indireta e de outros ministrios. SIM bitos fetais e no fetais. As Secretarias de Sade coletam as DO dos cartrios e do entrada, no SIM, das informaes nelas contidas. A causa bsica de bito, constitui uma das informaes primordiais, que codificada a partir do declarado pelo mdico atestante, segundo regras estabelecidas pela Organizao Mundial de Sade.

rgo gestor Cobertura programada

CENEPI Universal. Casos registrados pelas Coordenaes Estaduais do Programa Nacional de Controle de Acidentes por Animais Peonhentos. De 1986 a 1993 e em 1995, contou com a participao de todos os Estados. Em 1994, no contabilizou os dados dos Estados de Roraima e da Paraba. Em 1996, no contabilizou os dados dos Estados do AM, PB, BA, MS e GO. Em 1997, no contabilizou os dados dos Estados de RO, AC, RR, PA, AP, MA, PI, PB, SE, ES, SP, MS e GO. Em 1998, no contabilizou os dados dos Estados de RO, AC, RR, PA, AP, MA, PI, SE, MG, MT.

SAS Casos de internaes registrados pelos hospitais pblicos e conveniados ao SUS.

CENEPI Universal. bitos registrados pelas Secretarias Estaduais de Sade.

Cobertura realizada

Limitada pelo nmero insuficiente de Centros, a notificao no compulsria e o envio dos dados pelos Centros ao SINITOX ocorre de forma espontnea, como pode ser observado pelos nmeros de Centros em atividade no pas e participantes da estatstica do SINITOX, respectivamente, para os anos de 1985 a 1999: 1985 14 e 14; 1986 18 e 13; 1987 19 e 12; 1988 20 e 15; 1989 24 e 17; 1990 25 e 19; 1991 27 e 21; 1992 29 e 23; 1993 29 e 23; 1994 29 e 25; 1995 31 e 26; 1996 30 e 29; 1997 30 e 30; 1998 32 e 32; 1999 32 e 29.

Registra cerca de 70% a 80% das internaes ocorridas no pas. Atualmente, com a expanso dos seguros privados e planos de medicina de grupo, pode-se dizer que essa variao de fato desigual para os diversos tipos de procedimentos, estando provavelmente a cobertura de partos e outros atos de menor custo, em torno de 80% e sendo maior que 90% nos casos de procedimentos de mais alta complexidade/custo, no cobertos por esses planos (Carvalho, 1997). Rene dados sobre todas as internaes remuneradas pelo SUS, significando, aproximadamente, 15 milhes de internaes/ ano (Travassos, 1997).

Registra cerca de 80% dos bitos, devido perda de DO nos rgos responsveis e, principalmente, pelo sepultamento em cemitrios clandestinos (Carvalho, 1997).

(continua)

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Tabela 1 (continuao) SINAN Instrumento de coleta Ficha especfica para Notificao de Acidente por Animais Peonhentos (FUNASA, 1998). 49 SINITOX Ficha de Notificao e de Atendimento. Centros de Atendimento Toxicolgico (SINITOX, 2001). 59 SIH-SUS Ficha de AIH (INAMPS, 1986). SIM DO (UNIFESP, 2001).

Nmero de variveis coletadas atravs desses instrumentos Nmero e % de variveis coletadas de interesse Nmero de variveis disponibilizadas

73

62

39 (80%)

44 (75%)

18 (25%)

36 (58%)

3 (UF, Tipo de Animal, Data).

10 (Centro, Regio, Ms ou Trimestre, Vtima, Agente Txico, Causa ou Circunstncia, Faixa Etria, Sexo, Zona, Evoluo).

Nmero varivel ao longo dos anos, sendo para os arquivos anuais reduzidos, distribudas da seguinte forma (Ano no): 1993 35; 1994 39, 1995 40, 1996 41, 1997 42, 1998 41 e 1999 52. 23 (5 construdas e no coletadas) (44%) com base em 52 variveis coletadas Arquivos contendo internaes, realizadas em hospitais pblicos e conveniados ao SUS.

50, sendo que algumas dessas variveis passaram a ser coletadas apenas a partir de determinada poca, variando de acordo com a informao e com a UF, estando, portanto, em branco antes deste perodo.

Nmero e % de variveis disponibilizadas de interesse Tipo de disponibilizao

3 (100%)

10 (100%)

26 (52%)

Tabelas com os casos distribudos por UF, tipo do agravo, ms e ano.

Tabelas com os casos distribudos por agente txico, segundo centro, regio, vtima, ms (1991 a 1994) ou trimestre (a partir de 1995), causa (1985 a 1998) ou circunstncia (a partir de 1999), faixa etria (com 5 categorias em 1985, 7 de 1986 a 1991 e 13 a partir de 1992), sexo, zona (a partir de 1993), evoluo (com 3 categorias de 1986 a 1998 e 7 a partir de 1999). Tabelas com os bitos distribudos, a partir de 1993, por agente txico segundo regio, causa ou circunstncia, sexo, faixa etria e centro (a partir de 1996). 1985 a 1999. Anual. Estatstica Anual de Casos de Intoxicao e Envenenamento (1985 a 1999). Internet (1997 a 1999).

Arquivos contendo bitos fetais e no fetais.

Anos disponveis Periodicidade Meio de disponibilizao

1986 a 1998. Trimestral. Informe Epidemiolgico do SUS.

1984 a 1999. Anual e Mensal. CD-ROM das AIH: anuais (arquivos reduzidos, com as informaes principais, de 1993 a 1999) e mensais (arquivos completos, de novembro de 1994 a agosto de 2000). Internet (dados anuais de 1984-1991 e mensais de janeiro de 1992 a julho de 2001).

1979 a 1998. Anual. CD-ROM (1979-1998). Internet (1979-1998).

(continua)

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ACIDENTES POR ANIMAIS PEONHENTOS

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Tabela 1 (continuao) SINAN Responsvel pela disponibilizao Especificidade CENEPI SINITOX FIOCRUZ SIH-SUS DATASUS SIM DATASUS

Dispe de um mdulo especfico para esse tipo de agravo sade. Baixa cobertura. Inconsistncia de dados anuais com mensais. Dados sempre sujeitos reviso. Nmero insuficiente de variveis disponibilizadas para se proceder a uma anlise mais completa do agravo. Defasagem na disponibilizao dos dados. No contempla, em sua ficha de coleta de dados, a espcie do animal agressor e o endereo do local do acidente. No disponibiliza os bitos registrados. O sistema pouco flexvel, no permitindo a incluso de variveis ou elaborao de relatrios personalizados (Carvalho, 1997).

No especfico para esse tipo de agravo sade.

No especfico para esse tipo de agravo sade.

No especfico para esse tipo de agravo sade.

Pontos fracos sua utilizao para aes voltadas vigilncia epidemiolgica de acidentes por animais peonhentos

No possui informaes de nove Estados (AC, AM, RR, RO, TO, AL, MA, PI, SE) e do DF. Apresenta tendncia do nmero de casos, influenciada pela participao dos Centros em suas estatsticas. Seus dados no constituem uma amostra representativa da incidncia deste tipo de agravo sade, pois a maioria dos Centros est localizada em capitais, o que pode ser um fator de subnotificao para alguns desses acidentes, que so mais freqentes no interior ou em zonas rurais do estado. At 1998, os animais no eram separados em serpentes, aranhas e escorpies. A partir de 1995, os dados passam a ser disponibilizados por trimestre e no mais por ms, o que prejudica a realizao de anlises temporais. No contempla em sua ficha de coleta, variveis importantes para a anlise desse tipo de acidente, tais como local do corpo atingido, manifestaes clnicas, nmero de ampolas de soro utilizado, exames realizados.

Registra apenas os casos que sofreram internao, ou seja, os casos mais graves. Questionamento sobre a qualidade dos dados que aporta, em decorrncia de fraudes e manipulaes pelos prestadores de servios. No admite correes posteriores realizao do pagamento, mesmo que tenham sido verificados erros de digitao ou codificao. O sistema no identifica reinternaes e transferncias de outros hospitais, levando a eventuais duplas ou triplas contagens de um mesmo paciente (Carvalho, 1997). No registra o municpio de ocorrncia do acidente e demais variveis importantes para a anlise desse tipo de agravo sade, tais como gnero e espcie do animal, local do corpo atingido, tipo de soro utilizado, nmero de ampolas, data e hora do acidente. Inconsistncia entre os diagnsticos principal e secundrio, a partir da adoo da CID-10.

Registra apenas os bitos. Retardo em seu processamento, sendo atualmente, a defasagem entre a ocorrncia do bito e sua disponibilizao, de mais de dois anos. Acentuado nmero de bitos por sintomas e sinais mal definidos. Preenchimento inadequado (em branco ou ignorado) de diversos campos da DO, sendo a mudana freqente do seu modelo um dos principais responsveis (Carvalho, 1997; Oliveira & Pereira, 1997).

(continua)

tras vias, como aerogramas, relatrios mensais (Carvalho, 1997). Apesar da base de dados do SINAN para acidentes por animais peonhentos s ter sido iniciada em 1995, foi considerado neste trabalho a srie histrica de 1986 a 1998, como fazendo parte desse sistema. Dessa forma, os casos registrados pela CNCZAP no perodo de 1986 a 1998, aqui associados ao SINAN, foram obtidos atravs de dois fascculos da publicao Informe Epidemiolgico do SUS (CENEPI, 1998, 1997). Os casos do SINITOX se referem aos anos de 1985 a 1999, e os bitos aos anos de 1986 a 1999, ambos obtidos a partir de suas publicaes anuais e respectivas revises (SINITOX, 1992, 1993, 1995, 1997, 1998a, 1998b, 1999a, 1999b,

2000; PRONITOX, 1990, 1991; SNITF, 1986, 1987, 1988, 1989). importante salientar que at 1998, inclusive, o SINITOX no desagregava os dados sobre acidentes por animais peonhentos em serpentes, aranhas e escorpies. Os sistemas SIH-SUS e SIM, utilizam o Cdigo Internacional de Doenas 9 a Reviso (CID-9 OMS, 1985) e a 10a Reviso (CID-10 OMS, 1993) para fornecer os diagnsticos principal e secundrio das internaes (SIH-SUS) e a causa bsica do bito (SIM). O SIH-SUS utilizou a CID-9 at o ano de 1997, passando para a CID-10 a partir de 1998. J o SIM adotou a CID10 a partir de 1996. Segundo a CID-9, os cdigos relacionados aos acidentes por animais peonhentos, tanto

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Tabela 1 (continuao) SINAN Pontos fortes sua utilizao para aes voltadas vigilncia epidemiolgica de acidentes por animais peonhentos Constitui o nico sistema de informao que possui um mdulo especfico para este tipo de agravo sade. Apresenta coordenaes estaduais em todos os Estados, o que facilita a captao de casos de todo o pas. SINITOX A disponibilizao de seus dados realizada de forma regular, registrando os casos desse tipo de acidente, independente de ter sido ou no internado. Prev em sua ficha de coleta, o registro da espcie do animal e o endereo do local do acidente, informaes importantes para a realizao do mapeamento desses animais. SIH-SUS A disponibilizao de seus dados realizada de forma rpida e regular. Apresenta a maior parte das informaes coletadas. Com a adoo da CID-10, a partir de 1998, possvel obter o local do acidente atravs do 4o dgito utilizado para as categorias do Captulo XX, referente a Causas Externas de Morbidade e Mortalidade, onde 0 residncia; 1 habitao coletiva; 2 escolas, outras instituies e reas de administrao pblica; 3 rea para a prtica de esportes e atletismo; 4 rua e estrada, 5 rea de comrcio e servios; 6 reas industriais em construo; 7 fazenda; 8 outros locais especificados; 9 local no especificado (OMS, 1993). Fornece arquivos e no tabelas fechadas. SIM Constitui o sistema que possui a maior cobertura dos bitos ocorridos no pas. Apresenta o registro de variveis relacionadas a bitos por causas externas, como local do acidente, se foi ou no acidente de trabalho, etc. Com a adoo da CID-10, a partir de 1996, possvel obter o local do acidente atravs do 4o dgito utilizado para as categorias do Captulo XX, referente a Causas Externas de Morbidade e Mortalidade, onde 0 residncia; 1 habitao coletiva; 2 escolas, outras instituies e reas de administrao pblica; 3 rea para a prtica de esportes e atletismo; 4 rua e estrada, 5 rea de comrcio e servios; 6 reas industriais em construo; 7 fazenda; 8 outros locais especificados; 9 local no especificado (OMS, 1993). Fornece arquivos e no tabelas fechadas.

SINAN = Sistema de Informaes de Agravos de Notificao; SINITOX = Sistema Nacional de Informaes Txico-Farmacolgicas; SIH-SUS = Sistema de Informaes Hospitalares Sistema nico de Sade; SIM = Sistema de Informaes sobre Mortalidade; CENEPI = Centro Nacional de Epidemiologia; DO = Declarao de bito; FIOCRUZ = Fundao Oswaldo Cruz; SAS = Secretaria de Assistncia Sade; AIH = Autorizao de Internao Hospitalar; DATASUS = Departamento de Informtica do SUS; UF = Unidades da Federao; CID-10 = Dcima Reviso da Classificao Internacional das Doenas; AC = Acre; AL = Alagoas; AM = Amazonas; AP = Amap; BA = Bahia; DF = Distrito Federal; ES = Esprito Santo; GO = Gois; MA = Maranho; MG = Minas Gerais; MS = Mato Grosso do Sul; MT = Mato Grosso; PA = Par; PB = Paraba; PI = Piau; RO = Rondnia; RR = Roraima; SE = Sergipe; SP = So Paulo; TO = Tocantins.

para o registro de morbidade como de mortalidade, so encontrados na Classificao Suplementar de Causas Externas de Leses e Envenenamentos, e devem ser considerados com quatro dgitos a fim de se obter a discriminao do animal envolvido: E905.0 intoxicao e reaes txicas causadas por serpentes e lagartos venenosos, E905.1 intoxicao e reaes txicas causadas por aranhas venenosas e E905.2 intoxicao e reaes txicas causadas por escorpio (OMS, 1985). Com respeito CID-10, os cdigos relacionados aos acidentes por animais peonhentos, para o registro de morbidade, so encontrados no Captulo XIX: Leses e Envenenamentos e algumas outras conseqncias de Causas Externas e no Captulo XX: Causas Externas de Morbidade e Mortalidade. Os cdigos referentes ao Captulo XIX, so tambm considerados com quatro dgitos para se obter a discriminao do animal envolvido: T63.0 veneno de

serpente, T63.2 veneno de escorpio e T63.3 veneno de aranha e os cdigos referentes ao Captulo XX, so considerados com apenas trs dgitos, pois neste caso o quarto dgito no indicador do animal envolvido, mas sim do local onde ocorreu o acidente: X20 contato com serpentes e lagartos venenosos, X21 contato com aranhas venenosas e X22 contato com escorpies. Para o registro de mortalidade, so utilizados apenas os cdigos relacionados aos acidentes por animais peonhentos pertencentes ao Captulo XX, ou seja, X20, X21 e X22 (OMS, 1993). O SIH-SUS conta com trs tipos de formulrios de Autorizao de Internao Hospitalar (AIH), tipos 1, 3 e 5. O tipo 1, de preenchimento obrigatrio em qualquer internao e contm um nmero que identifica aquela internao, que copiado nos formulrios tipo 3 e 5 em caso de ser necessrio seu preenchimento. Dessa forma, o total de registros no

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ACIDENTES POR ANIMAIS PEONHENTOS

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banco de dados corresponde ao total de formulrios de AIH, dos tipos 1, 3 e 5, preenchidos pelos hospitais, enquanto o total de formulrios do tipo 1, corresponde ao total de internaes (Travassos, 1996). Para a obteno dos casos e bitos referentes ao SIH-SUS, utilizamos os CD-ROMs anuais referentes ao Movimento de Autorizao de Internao Hospitalar Arquivos Reduzidos, disponveis para os anos de 1993 a 1999 (DATASUS, 1993, 1994, 1995, 1996, 1997, 1998, 1999). Para os anos de 1993 a 1996, foram criados arquivos para serpentes, aranhas e escorpies, contendo todas as variveis disponibilizadas pelo sistema. Os arquivos foram construdos a partir da seleo dos registros, que apresentavam como identificao da AIH o tipo 1 e diagnstico principal compatvel com o acidente e animal agressor envolvido, sendo o diagnstico secundrio no utilizado, uma vez que no estava disponvel para esses anos, em se tratando de arquivos anuais. Para os anos de 1997 a 1999, foram tambm construdos arquivos para serpentes, aranhas e escorpies, contendo todas as variveis disponibilizadas pelo sistema, sendo que dessa vez, a seleo dos casos de interesse foi realizada com base na identificao da AIH e nos diagnsticos principal e secundrio, ou seja, para a construo do arquivo de serpentes para o ano de 1998, foram selecionados apenas os registros que apresentavam a identificao da AIH do tipo 1 e os cdigos X20 ou T63.0, para o diagnstico principal ou o secundrio. Com exceo do ano de 1997, que ainda utilizava a CID-9, foram constatados problemas no preenchimento desses campos, gerando inconsistncias importantes. Por exemplo, no arquivo de serpentes, foram contabilizados casos causados por aranhas, escorpies, outros rpteis, outros artrpodes, peixes, outros animais marinhos, outros animais venenosos e animal venenoso no especificado. Para minimizar esses problemas, pois o mesmo caso era contabilizado em dois arquivos diferentes, foi necessrio criar um critrio para separar os casos referentes cada animal. Esse critrio, poderia ser baseado dando prioridade ao que declarado no diagnstico principal ou ao cdigo T63 em detrimento ao cdigo X. Para efeito desse trabalho, foi definido o seguinte critrio: dar prioridade ao diagnstico principal, contabilizando serpentes, aranhas e escorpies em seus prprios arquivos, ou seja, retirando-os dos outros, e o que for referente aos demais animais citados, mant-los em seus arquivos de origem. Por exemplo, no arquivo de serpentes, baseado no diagnstico principal, retirar apenas os registros que apresentam

em seu diagnstico principal, os cdigos referentes a aranhas e escorpies, ou seja, X21, X22, T63.2 e T63.3. Para a obteno dos bitos disponibilizados pelo SIM, utilizamos o CD-ROM referente ao Sistema de Informao sobre Mortalidade (DATASUS, 2001) e construmos arquivos para serpentes, aranhas e escorpies para os anos de 1979 a 1998, contendo todas as variveis disponibilizadas pelo sistema, sendo a causa bsica do bito utilizada para selecionar os bitos de interesse. Com base nos arquivos de internaes e bitos construdos para serpentes, aranhas e escorpies, foi possvel obter o nmero de internaes causadas por cada um desses animais, e os bitos relacionados a essas internaes para os anos de 1993 a 1999, o nmero de bitos decorrentes de acidentes por cada um desses animais para os anos de 1979 a 1998, bem como analisar as variveis disponibilizadas e a qualidade de seu preenchimento.

Resultados
A comparao dos quatro sistemas de informao e a apresentao para cada um deles dos pontos fracos e fortes, relacionados sua utilizao para aes voltadas vigilncia epidemiolgica de acidentes por animais peonhentos, encontram-se na Tabela 1. Segundo a cobertura programada, existem dois sistemas universais (SINAN e SIM) e dois sistemas limitados, o SINITOX, com Centros de Controle de Intoxicaes localizados em apenas 17 estados brasileiros e o SIH-SUS, que cobre somente as internaes hospitalares ocorridas no pas com financiamento do SUS. Por outro lado, a cobertura realizada fica muito aqum da programada para o SINAN e tambm para o SINITOX, j o SIH-SUS apresenta praticamente a mesma cobertura programada, ou seja, 70 a 80% das internaes realizadas no pas, e o SIM tem uma sub-notificao de quase 20%, devido perda de Declaraes de bitos pelos rgos responsveis e tambm pelo sepultamento em cemitrios clandestinos (Tabela 1). Foram contabilizados os nmeros de variveis, atravs dos instrumentos de coleta de dados de cada um dos sistemas, e dentre essas verificou-se o nmero e o percentual de variveis de interesse para a anlise dos acidentes por animais peonhentos. Podemos notar que o SIH-SUS, o sistema que coleta o maior nmero de variveis, porm, o que apresenta o menor percentual de variveis de interesse (25%),

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j o SINAN apresenta o maior percentual de variveis de interesse (80%). O SINITOX coleta mais variveis que o SINAN, o que j era de se esperar em se tratando de um sistema mais amplo, que registra casos de intoxicao e envenenamento referentes a diversos agentes txicos, porm, seu percentual de variveis de interesse menor (75%). O SIM coleta o menor nmero de variveis, contudo apresenta um percentual de variveis de interesse maior que o do SIH-SUS (58%), o que pode ser explicado pelo detalhamento que oferece para os bitos relacionados a causas externas (Tabela 1). Com base nos meios de disponibilizao de dados desses sistemas, foram contabilizados os nmeros de variveis disponibilizadas por cada um deles, bem como o nmero e o percentual dessas variveis que so de interesse para a anlise desse tipo de acidente. Tanto o SINAN como o SINITOX, disponibilizam um nmero muito reduzido de variveis, sendo todas de interesse. O nmero de variveis disponibilizadas pelo SIH-SUS e pelo SIM muito prximo, sendo o percentual de variveis disponibiliza-

das de interesse um pouco maior para o SIM (Tabela 1). Observa-se, uma ntida quebra de continuidade dos dados associados ao SINAN a partir de 1996 ( Tabela 2), e ao contrrio desse comportamento de queda, o SINITOX vem apresentando uma srie histrica ascendente, chegando a superar o nmero de casos registrados pelo SINAN a partir de 1997, o que um indicador da fragilidade das informaes apontadas pelo SINAN, dada a cobertura do SINITOX. J o SIH-SUS, apresenta uma srie histrica descendente, com uma queda mais acentuada em 1998, ano este em que adotada pelo sistema a CID-10 em substituio CID-9. No entanto, ao analisar os dados do SIH-SUS para cada um dos animais, podemos verificar que para aranhas e escorpies ocorre exatamente o inverso, com aumento significativo no nmero de casos a partir de 1998. Em 1999, o SINITOX passa a separar os animais peonhentos em serpentes, aranhas e escorpies, e o resultado um comportamento que difere do que vem sendo observado no pas desde 1988, apresentan-

Tabela 2 Casos registrados de acidentes por animais peonhentos no Brasil, segundo os sistemas de informao SINAN, SINITOX e SIH-SUS, distribudos por ano de ocorrncia. Anos Serpente 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 .. 8.574 21.463 19.815 20.957 19.763 19.541 21.007 21.300 21.026 19.804 12.120 4.918 6.156 ... SINAN Aranha Escorpio .. .. .. 1.968 2.668 2.979 4.200 4.480 6.136 5.561 6.803 3.666 484 624 ... .. .. .. 3.741 3.803 4.466 5.233 7.046 8.081 7.959 7.611 3.838 342 339 ... SINITOX Animais Peonhentos 4.657 7.079 6.665 6.248 6.875 8.359 10.382 12.881 12.643 13.744 12.889 14.177 18.051 19.433 12.373* Serpente 4.418* Aranha 2.266* Escorpio 5.689* SIH-SUS Aranha Escorpio .. .. .. .. .. .. .. .. 249 192 123 115 130 381 397 .. .. .. .. .. .. .. .. 888 707 509 364 343 879 1.120

Total .. 8.574 21.463 25.524 27.428 27.208 28.974 32.533 35.517 34.546 34.218 19.624 5.744 7.119 ...

Serpente .. .. .. .. .. .. .. .. 18.912 18.889 15.351 12.770 11.908 8.193 8.271

Total .. .. .. .. .. .. .. .. 20.049 19.788 15.983 13.251 12.381 9.453 9.788

SINAN = Sistema de Informaes de Agravos de Notificao; SINITOX = Sistema Nacional de Informaes Txico-Farmacolgicas; SIH-SUS = Sistema de Informaes Hospitalares Sistema nico de Sade. Fonte: SINAN, Centro Nacional de Epidemiologia; SINITOX, Fundao Oswaldo Cruz; SIH-SUS, Departamento de Informtica do SUS * Dados sujeitos reviso. .. No se aplica dado numrico. ... Dado numrico no disponvel.

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do nmero de acidentes por escorpies maior que o por serpentes. Isso pode significar, uma melhor captao de casos relacionados a aranhas e escorpies pelo SINITOX, o que j era esperado, pela localizao dos Centros ser preferencialmente em capitais e o fato desses acidentes serem mais comuns em reas urbanas. Podemos verificar, a partir de 1986, decrscimo no nmero de bitos registrados pelo SIM para acidentes por animais peonhentos (Tabela 3). interessante salientar, que em junho desse mesmo ano, era implantado o Programa Nacional de Ofidismo, centralizando assim o controle desses acidentes no mbito do MS. O nmero de bitos registrados pelo SIHSUS tambm vem diminuindo, em contra partida, os bitos do SINITOX oscilam ao longo do tempo, ora diminuindo, ora aumentando. in-

teressante verificar, que esse comportamento oscilante ocorre tambm com o nmero de bitos registrados pelo SIM, tanto para aranhas como para escorpies, o que pode ser mais um indicador de que o SINITOX registra de forma mais abrangente os acidentes por aranhas e escorpies. Chama a ateno, o nmero elevado de bitos registrados pelo SIH-SUS em 1999, para acidentes por escorpies, que no acompanha apenas o crescimento dos casos, uma vez que a letalidade quase que duplicou.

Discusso
Os casos disponibilizados pela CNCZAP, que neste trabalho estamos associando ao SINAN, apresentam dados estabilizados no perodo de

Tabela 3 bitos registrados de acidentes por animais peonhentos no Brasil, segundo os sistemas de informao SINITOX, SIM e SIH-SUS, distribudos por ano de ocorrncia. Anos SINITOX Animais Peonhentos .. .. .. .. .. .. .. 68 41 27 25 25 42 48 38 43 32 55 57 73 26* Serpente 15* Aranha 2* Escorpio 9* SIM Escorpio 24 37 27 36 37 23 29 20 42 47 40 43 47 39 27 39 31 20 35 22 ... SIH-SUS Aranha Escorpio .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 1 3 4 .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 11 3 3 8 6 8 19

Serpente 261 269 241 237 255 251 259 268 207 188 159 151 124 125 128 119 145 107 96 95 ...

Aranha 4 4 4 4 5 4 4 2 1 6 7 7 5 5 5 4 7 8 9 ...

Total 289 310 272 277 297 274 292 292 251 236 205 201 178 169 160 163 180 134 139 126 ...

Serpente .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 81 76 72 51 46 45 37

Total .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 92 80 75 59 54 53 60

1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999

SINAN = Sistema de Informaes de Agravos de Notificao; SINITOX = Sistema Nacional de Informaes Txico-Farmacolgicas; SIH-SUS = Sistema de Informaes Hospitalares Sistema nico de Sade; SIM = Sistema de Informaes sobre Mortalidade; Fonte: SINITOX, Fundao Oswaldo Cruz; SIM e SIH-SUS, Departamento de Informtica do SUS. * Dados sujeitos reviso. .. No se aplica dado numrico ... Dado numrico no disponvel. Dado numrico igual a zero, no resultante de arredondamento.

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1990 a 1995, apontando uma mdia anual de 20.000 acidentes por serpentes, 5.000 por aranhas e 7.000 por escorpies. A verificao desse comportamento estvel por parte da CNCZAP, pode ter levado a um afrouxamento na exigncia do envio de notificaes por parte dos Estados essa coordenao, levando a quebra de continuidade dos dados, observada a partir de 1996. Essa hiptese de estabilidade, pode tambm explicar o fato da no disponibilizao a partir de 1999, dos acidentes por animais peonhentos, nem no Informe Epidemiolgico do SUS, que mudou seu perfil e deixou de divulgar dados, e nem no Boletim Eletrnico Epidemiolgico, onde dados de doenas de notificao compulsria so apresentados. Outra explicao para essa quebra de continuidade, pode estar relacionada adoo do SINAN pela CNCZAP a partir de 1995, que por sua vez teve muito pouca receptividade por parte dos municpios e estados, gerando dados fragilizados devido baixa cobertura do sistema. O comportamento dos casos registrados pelo SIH-SUS, vai contra a hiptese de estabilidade da incidncia desses acidentes, pois vem apresentando diminuio no nmero de casos para os acidentes ofdicos, sendo mais acentuada a partir de 1998, e significativo aumento de acidentes por aranhas e escorpies, tambm a partir deste mesmo ano. Essas mudanas, coincidem com a adoo pelo SIH-SUS da CID-10 em substituio a CID-9, o que gera alteraes no registro dos diagnsticos principal e secundrio. Tambm podemos pensar na diminuio das internaes por serpentes, como fruto da melhoria da qualidade do atendimento no que se refere a uma melhor triagem dos casos, identificando acidentes por serpentes no peonhentas, que no necessitam de sorologia e por sua vez de internao, baseado para isso nas manifestaes clnicas do paciente, nos aspectos da leso e tambm, se necessrio,

na aplicao de testes para detectar a presena de veneno. Por outro lado, as internaes por aranhas e escorpies, que tambm vinham diminuindo, passam a aumentar significativamente em 1998, o que pode ser explicado pelo aumento da populao desses animais ou pelo aumento da gravidade desses acidentes, ou mesmo por problemas de registro com a adoo da CID10, j citado anteriormente. Podemos verificar atravs da Tabela 3, que a adoo da CID-10 pelo SIM, a partir de 1996, no gerou diferenas no comportamento dos dados, o que pode ser explicado pela compatibilidade entre os cdigos da CID-9 com os da CID-10, utilizados para o registro de mortalidade (E905.0 = X20, E905.1 = X21 e E905.2 = X22).

Concluso
Para se proceder a vigilncia epidemiolgica dos acidentes por animais peonhentos, imprescindvel a existncia de um sistema nacional de informao, integrado com os demais sistemas, com cobertura universal, com ficha de coleta de dados padronizada e especfica para esse tipo de acidente, com um programa informatizado para a entrada dos dados da ficha, capaz de gerar relatrios e anlises dos dados digitados em todos os nveis de atuao, com grande articulao com o nvel central e disponibilizao de todas as variveis de interesse de forma regular e rpida. Atualmente, apesar de dispormos de quatro sistemas nacionais que contemplam o registro de acidentes por animais peonhentos, o que temos na verdade, so informaes dissociadas umas das outras, fazendo com que a anlise seja realizada sob diversos ngulos, sem conseguir no entanto dar conta da dimenso real desse problema.

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REVISO REVIEW

Epidemiologia dos acidentes ofdicos nos ltimos 100 anos no Brasil: uma reviso Snake bite epidemiology in the last 100 years in Brazil: a review

Rosany Bochner 1 Claudio Jos Struchiner

1 Centro de Informao Cientfica e Tecnolgica, Fundao Oswaldo Cruz. Av. Brasil 4365, Rio de Janeiro, RJ 21045-900, Brasil. rosany@cict.fiocruz.br 2 Programa de Computao Cientfica, Fundao Oswaldo Cruz. Av. Brasil 4365, Rio de Janeiro, RJ 21045-900, Brasil. stru@procc.fiocruz.br

Abstract We review 30 studies on snake bites in Brazil, published from 1901 to 2000, and conclude that epidemiological analyses conducted in the last 100 years are based on the same variables already identified by Vital Brazil in his pioneering report, i.e., characteristics of the individuals prone to snake bites, the bites themselves, and treatment. The original epidemiological profile was also maintained over the years and indicates that such accidents are more frequent among male farm workers in the 15-49-year age bracket, affecting mainly the lower limbs, and caused by snakes from genus Bothrops. Key words Snake Bites; Accidents; Snakes; Review Literature Resumo Neste trabalho foram analisados 22 artigos, 4 livros, 3 relatrios e 1 manual publicados no perodo de 1901 a 2000, que tratam de acidentes ofdicos ocorridos no Brasil. Concluiu-se que as anlises epidemiolgicas realizadas nos ltimos 100 anos so baseadas nas mesmas variveis j apontadas por Vital Brazil em seu Boletim para Observao de Accidente Ophidico, ou seja, variveis referentes ao indivduo, ao evento e ao atendimento. O perfil epidemiolgico desses acidentes tambm se manteve inalterado ao longo dos anos, isto , so mais comuns em pessoas do sexo masculino, em trabalhadores rurais, na faixa etria de 15 a 49 anos, atingem principalmente os membros inferiores e a maioria desses acidentes atribuda s serpentes do gnero Bothrops. Palavras-chave Mordeduras de Cobras; Acidentes; Cobras; Literatura de Reviso

Cad. Sade Pblica, Rio de Janeiro, 19(1):7-16, jan-fev, 2003

BOCHNER, R. & STRUCHINER, C. J.

Introduo
O primeiro estudo epidemiolgico de acidentes ofdicos foi realizado por Vital Brazil em 1901, quando levantou o nmero de bitos por picadas de serpentes peonhentas no Estado de So Paulo, registrando 63, 88 e 104 bitos em 1897, 1899 e 1900, respectivamente (Brazil, 1901). Em 14 de agosto de 1901, Vital Brazil entregou os primeiros tubos de soros antipeonhentos para o consumo (Vaz, 1950), e a partir da passou a distribuir, junto com as ampolas de soro, o Boletim para Observao de Accidente Ophidico, para ser preenchido com dados referentes ao acidente que levou ao uso desse antiveneno. Por meio desse boletim, vrios trabalhos foram publicados, como o do prprio Vital Brazil (1911), Penteado (1918), Amaral (1930), Barroso (1944), Fonseca (1949) e Magalhes (1958). Com o tempo, surgiram outros modelos de ficha para a notificao desses acidentes como os utilizados pelo Estado de So Paulo (Martinez et al., 1995; Ribeiro et al., 1993, 1998), pelos Centros de Informao e Controle de Intoxicaes (Carvalho & Nogueira, 1998; Rodrigues et al., 1988; Torres et al., 1982), pelo Estado do Rio de Janeiro (Gomes et al., 1997), pelo Estado de Roraima (Nascimento, 2000) e pelo Programa Nacional de Ofidismo (Barraviera, 1993; MS/ FUNASA, 1998; MS/SNABS, 1989; Resende et al., 1989). Com os casos passando a ser atendidos em unidades de sade, vrios estudos foram realizados baseados em pronturios mdicos como o de Rosenfeld (1972), Belluomini et al. (1987), Vncio (1988), Queiroz & Moritz (1989), Kouyoumdjian et al. (1990), Garcia et al. (1994), Ribeiro et al. (1995), Caiaffa et al. (1997), Borges et al. (1999) e Cardoso (2000).

Objetivo
Apresentar o perfil epidemiolgico dos acidentes ofdicos e as variveis utilizadas ao longo dos ltimos 100 anos nas anlises realizadas no pas.

Metodologia
Dada a importncia da contribuio de Vital Brazil no campo do ofidismo, primeiramente foi realizada uma anlise minuciosa de toda sua produo cientfica, que se encontra reunida em um nico livro, abrangendo desde sua tese de doutoramento, publicada em 1892, at

seu ltimo artigo, lanado em 1941 (Pereira Neto, 2002). Feito isso, partiu-se para uma reviso bibliogrfica buscando trabalhos de outros autores sobre acidentes ofdicos ocorridos no Brasil, publicados no perodo de 1901 a 2000. Foram obtidas 87 referncias: 72 artigos, 8 livros, 4 relatrios e 3 manuais. Destas foram selecionadas 30, sendo 22 artigos, 4 livros, 3 relatrios e 1 manual, de acordo com os seguintes critrios: (1) constituir um marco conceitual no tema (Brazil, 1901, 1909, 1911); (2) apresentar dados epidemiolgicos de forma detalhada (Amaral, 1930; Barroso, 1944; Belluomini et al., 1987; Cardoso, 2000; Fonseca, 1949; Garcia et al., 1994; Kouyoumdjian et al., 1990; Martinez et al., 1995; Penteado, 1918; Ribeiro et al., 1993, 1998; Rozenfeld, 1972); (3) constituir estudo de um determinado Estado ou do pas como um todo (Barraviera, 1993; Borges et al., 1999; Carvalho & Nogueira, 1998; Gomes et al., 1997; Magalhes, 1958; MS/FUNASA, 1998; MS/SNABS, 1989; Nascimento, 2000; Queiroz & Moritz, 1989; Resende et al., 1989; Rodrigues et al., 1988; Torres et al., 1982; Vncio, 1988); (4) apresentar um desenho diferente de estudo (Caiaffa et al., 1997; Ribeiro et al., 1995). Artigos muito especficos, como os de Ribeiro & Jorge (1989, 1990), que tratam da epidemiologia e quadro clnico dos acidentes causados por serpentes adultas e filhotes da espcie Bothrops jararaca, assim como o de Barraviera et al. (1989), que avaliaram 40 doentes com diagnstico de acidente crotlico, no foram selecionados. Artigos apresentados na forma de resumo, formato adotado por alguns peridicos como o Toxicon e a Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, tambm no foram considerados neste estudo. Lebro et al. (1995) analisaram os pronturios mdicos de todos os 21 bitos por acidente ofdico ocorridos no Estado de So Paulo, nos anos de 1988 e 1989, e notificados Secretaria de Sade do Estado de So Paulo. Concluram que 52,4% dos bitos no eram previsveis, que na maioria das vezes a complicao no foi reconhecida, que em trs casos no foram tomadas as medidas apropriadas e que em trs casos o bito poderia ter sido evitado. Apesar de se tratar de um artigo interessante, que enfoca a qualidade do atendimento prestado, tambm no foi includo em nossa anlise pelo fato de ter trabalhado somente com dados de bito.

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Resultados
A Tabela 1 apresenta as variveis utilizadas nas anlises realizadas por cada um dos 30 artigos estudados. As variveis foram reunidas em trs grupos, variveis referentes ao indivduo, ao evento e ao atendimento. interessante verificar que as anlises desses acidentes se mantm em torno das mesmas variveis apontadas por Vital Brazil em seu Boletim para Observao de Accidente Ophidico, como sexo e idade da vtima, local da picada, espcie e/ou gnero da serpente, tempo decorrido entre o acidente e o atendimento, tipo de soro utilizado, nmero de ampolas, evoluo

do caso, avaliao de manifestaes clnicas como cegueira, hemorragia, paralisia e inchao no local da picada, local e data do acidente. Brazil (1914), Amaral (1930) e Magalhes (1958) apresentam o formato desse Boletim. Ribeiro et al. (1995) entrevistaram 209 dos 322 pacientes acidentados por serpentes peonhentas e/ou seus acompanhantes e foram os nicos a coletar as seguintes informaes: atividade que o paciente desenvolvia no momento do acidente, tipo de vestimenta que usava, eventual presena de anteparos transfixados pelos dentes inoculadores da serpente antes de penetrarem no paciente, observao visual da serpente pelo paciente, comportamento quan-

Tabela 1 Descrio das variveis utilizadas por cada um dos artigos. Variveis 1 Indivduo Vtima (homem, mulher, criana) Sexo Idade Etnia Naturalidade Profisso/Ocupao Vestimenta Evento Regio geogrfica Estado Municpio Zona Local de ocorrncia Ms Trimestre Horrio Circunstncia Local da picada Animal peonhento envolvido Identificao do animal Gnero da serpente Espcie da serpente Grau de maturidade da serpente Sexo da serpente Observao visual da serpente Comportamento da serpente Utilizao do substrato Perodo de atividade da serpente Dieta da serpente (continua) X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 2 3 4 5 6 7 8 Artigos 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

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Tabela 1 (continuao) Variveis 1 Atendimento Importncia mdica Tratamento anterior Diagnstico Tempo decorrido entre o acidente e o atendimento Motivo da demora Distncia percorrida Tipo de locomoo Manifestaes clnicas Tempo de coagulao Utilizao de soro Tipo de soro Nmero de ampolas Via de administrao Reao soroterapia Uso de antibiticos Realizao de profilaxia de ttano Complicaes Classificao da gravidade do acidente Tempo de internao Evoluo X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 2 3 4 5 6 7 8 Artigos 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

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Artigos: 1 Brazil (1901); 2 Brazil (1909); 3 Brazil (1911); 4 Penteado (1918); 5 Amaral (1930); 6 Barroso (1944); 7 Fonseca (1949); 8 Magalhes (1958); 9 Rosenfeld (1972); 10 Torres & Carlotto (1982); 11 Belluomini et al. (1987); 12 Vncio (1988); 13 Rodrigues et al. (1988); 14 Queiroz & Moritz (1989); 15 Resende et al. (1989); 16 MS/SNABS (1989); 17 Kouyoumdjian et al. (1990); 18 Barraviera (1993); 19 Ribeiro et al. (1993); 20 Garcia et al. (1994); 21 Martinez et al. (1995); 22 Ribeiro et al. (1995); 23 Gomes et al.(1997); 24 Caiaffa et al. (1997); 25 MS/FUNASA (1998); 26 Carvalho & Nogueira (1998); 27 Ribeiro et al. (1998); 28 Borges et al. (1999); 29 Nascimento (2000); 30 Cardoso (2000).

to aos movimentos da serpente no momento da picada e aps, explicitao do motivo de eventual demora na busca de atendimento e dos meios de locomoo utilizados no transporte do paciente. Caiaffa et al. (1997) realizaram um estudo clnico-epidemiolgico durante um perodo de sete anos em um hospital de emergncias de Belo Horizonte, comparando 310 pacientes hospitalizados por acidentes ofdicos (casos) com 310 pacientes hospitalizados por outras causas (controles), pareados por idade e sexo. Comparando os casos e controles, concluram que aqueles de origem rural, ou relatando atividade agrcola, apresentaram riscos de acidentes ofdicos, estimado pela odds relativa (OR), de 14,7 e 6,7, respectivamente, sendo portanto identificados como um grupo de alto risco. Com relao ao tratamento, os casos mostraram um risco de reaes anafilticas precoces 13,5 vezes maior quando comparados aos respectivos controles, e este risco sobe para 30,3 no grupo etrio de 20 anos. Os casos apresentaram tambm um maior risco de pirexia (OR = 11,7),

mostrando uma associao mais acentuada no grupo etrio de menores de 19 anos (OR = 16,6). Os casos tambm diferem dos controles, considerando alguns procedimentos durante a hospitalizao, como por exemplo, os casos tiveram um menor tempo de hospitalizao, receberam antibiticos (24,2%) e profilaxia de ttano (42,9%) em menores propores do que os controles, no entanto, casos e controles apresentaram a mesma proporo de terapia intravenosa (99,0%). Este artigo foi o nico a considerar a varivel etnia, concluindo que 79,6% dos acidentes ocorreram em pessoas no brancas. Com exceo dos artigos de Caiaffa et al. (1997) e de Ribeiro et al. (1995), os demais se limitaram a realizar estudos puramente descritivos, diferindo apenas no nmero de variveis analisadas. Alm das estatsticas sobre os acidentes, Amaral (1930) e Fonseca (1949), baseados no Instituto Butantan, e Magalhes (1958), baseado no Instituto Ezequiel Dias, do nfase aos dados referentes ao recebimento de serpentes, produo de soro e distribuio geogrfica das cobras.

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Carvalho & Nogueira (1998) analisaram alm dos dados referentes aos acidentes ofdicos, 213 serpentes oriundas da rea urbana de Cuiab, doados por populares ao Ncleo de Ofiologia Regional de Mato Grosso (NORMAT) e aqueles coligidos por Christine Strssmann, depositados na coleo de vertebrados do Instituto de Biocincias da Universidade Federal de Mato Grosso, durante o perodo de 1986 a 1993. Para cada espcie foram compilados os aspectos ecolgicos relacionados, isto , utilizao do substrato (71,5% de espcies terrestres, cerca de 14% de semi-arbreas, 11% de aquticas e semi-aquticas, 3% de fossrias), perodo de atividade (57% so diurnas, 20% noturnas, 20% diurnas/noturnas) e dieta (cerca de 25% do nmero total das espcies alimentam-se especialmente de anfbios e/ou lagartos, 18% consomem, alm disso, pequenos mamferos). Penteado (1918), Amaral (1930), Barroso (1944), Fonseca (1949) e Magalhes (1958) usaram a varivel vtima, que contava com as categorias homem, mulher, criana e animal, de forma a substituir as variveis sexo e idade. As variveis de atendimento passam a ser mais comuns nos artigos mais recentes, a saber, naqueles publicados a partir de 1988. importante lembrar que, no incio, a aplicao do soro era feita por pessoas leigas sem acompanhamento mdico, pois uma das estratgias adotadas por Vital Brazil para difundir a utilizao do soro foi a substituio do sistema de compra de cobras venenosas, institudo por Lutz, pelo de permuta de ofdios com ampolas de soro antipeonhento (Silva Jr., 1956). Brazil (1911) relata 50 casos tratados pelo soro antiofdico, considerados por ele dignos de ateno. Tambm afirma que todas as vtimas de acidentes ofdicos que procuram tratamento especfico em tempo oportuno tm sido salvas e que a estatstica do Estado de So Paulo j acusa notvel decrscimo no nmero de bitos. Penteado (1918) analisou 1.393 casos tratados com soro, destes, 1.358 tiveram um bom resultado e 25 vieram a bito. Analisando estes bitos, concluiu que o fracasso do tratamento no foi devido ao soro, mas a causas diversas como o atraso no atendimento e a aplicao de quantidades insuficientes de soro. Magalhes (1958) apresenta o relato de 162 casos extrados do arquivo de 980 registros do Instituto Biolgico Ezequiel Dias. A Tabela 2 apresenta um diagrama ramo-folha ( Tukey, 1977), tendo como ramo os anos compreendidos no perodo de 1901 a 2000 e as folhas representando os estudos realizados com base em dados referentes quele ano, indican-

do a origem geogrfica dos dados pela sigla dos Estados ou por BR para os dados nacionais. Os artigos correspondentes tambm so indicados entre parnteses. Por exemplo, o artigo 4 referente a Penteado (1918), que analisou dados de So Paulo compreendidos no perodo de 1902 a 1916, ir gerar 15 folhas, uma para cada ano estudado, com a seguinte notao SP(4). O diagrama apresentado em dois perodos, de 1901 a 1953 e de 1954 a 2000. Para melhor visualizao da distribuio de trabalhos ao longo dos anos, gire a tabela em 90 no sentido anti-horrio. Podemos observar que nenhum dos artigos selecionados se debruou sobre os dados dos anos de 1901, de 1946 a 1953 e de 1999 a 2000. Uma grande concentrao de artigos observada no perodo de 1986 a 1993. Podemos notar que at 1945 apenas os Estados de So Paulo, Rio de Janeiro e Minas Gerais realizaram estudos, o que pode ser explicado pela localizao dos Institutos Butantan em So Paulo (criado em 1900), Vital Brazil no Rio de Janeiro (criado em 1919) e Ezequiel Dias em Minas Gerais (criado em 1907, e o posto antiofdico em 1918). A Tabela 3 apresenta a origem geogrfica dos dados tratados pelos artigos. O grande nmero de trabalhos acerca do Estado de So Paulo (50%) j era esperado, uma vez que a histria do ofidismo est intimamente ligada a esse Estado por diversos fatores, como a descoberta do soro antiofdico por Vital Brazil e a criao do Instituto Butantan. Alm disso, o Estado de So Paulo foi pioneiro na criao da vigilncia epidemiolgica desse tipo de agravo sade, ainda no segundo semestre de 1981. Dessa forma, os acidentes por animais peonhentos que exigissem a utilizao de soro deveriam ser, obrigatoriamente, notificados Secretaria de Sade de So Paulo por meio de uma ficha denominada Ficha de Registro de Aplicao de Soro (FRAS). Assim, a reposio dos estoques de soro nas unidades de sade ficava dependente da notificao dos acidentes e das quantidades de soro utilizadas. Em 1983, foi institudo um novo modelo de FRAS, que procurava recuperar informaes de natureza clnica dos atendimentos (Cardoso, 1993). Estas informaes so ainda mais surpreendentes ao pensarmos que o Programa Nacional de Ofidismo s surgiu em junho de 1986, fato que justifica o nmero reduzido de trabalhos de cunho nacional (13,3%). A Tabela 4 apresenta o perfil epidemiolgico dos acidentes ofdicos segundo as principais variveis utilizadas pelos 30 artigos estudados. Podemos verificar que as concluses apresentadas nesta tabela esto em consonncia com

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Tabela 2 Diagrama ramo-folha, freqncia de estudos para cada ano, origem geogrfica dos dados e indicao do artigo correspondente entre parnteses. 1901 1902 1903 1904 1905 1906 1907 1908 1909 1910 1911 1912 1913 1914 1915 1916 1917 1918 1919 1920 1921 1922 1923 1924 1925 1926 1927 1928 1929 1930 1931 1932 1933 1934 1935 1936 1937 1938 1939 1940 1941 1942 1943 1944 1945 1946 1947 1948 1949 1950 1951 1952 1953 1954 1955 1956 1957 1958 1959 1960 1961 1962 1963 1964 1965 1966 1967 1968 1969 1970 1971 1972 1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 SP(9) SP(9) SP(9) SP(9) SP(9) SP(9) SP(9) SP(9) SP(9) SP(9) SP(9) SP(9) SP(30) SP(30) SP(30) SP(30) SP(30) SP(30) SP(30) GO(12) GO(12) GO(12) GO(12) RS(10) RS(10) RS(10) RS(10) RS(10) SP(17) SP(11) SP(17) SC(14) BA(13) SC(14) BR(18) BR(16) SP(20) SP(20) SP(20) RJ(23) RJ(23) RJ(23) RJ(23) RR(29) RR(29)

SP(4) SP(4) SP(4) SP(4) SP(4) SP(4) SP(4) SP(4) SP(4) SP(4) SP(4) SP(4) SP(4) SP(4) SP(4) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) RJ(6) RJ(6) RJ(6) RJ(6) RJ(6) RJ(6) RJ(6) RJ(6) RJ(6) RJ(6) RJ(6) RJ(6) RJ(6) SP(7) SP(7) SP(7)

SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(5) SP(7) SP(7) RJ(6) RJ(6) RJ(6) RJ(6) RJ(6) RJ(6) RJ(6) RJ(6) RJ(6) RJ(6) RJ(6) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7)

SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) MG(8) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) SP(7) MG(8) MG(8) MG(8) MG(8) MG(8) MG(8) MG(8) MG(8) MG(8) MG(8) MG(8)

MG(8) MG(8) MG(8) MG(8) MG(8) MG(8) MG(8) MG(8) MG(8) MG(8) MG(8)

SP(30) SP(30) SP(30) SP(30) GO(12) GO(12) GO(12) MG(24) SP(17) MG(24) SP(17) MG(24) SP(17) SC(14) BR(15) SP(19) BR(18) RJ(23) RJ(23) RJ(23) BR(25) AM(28) AM(28) AM(28)

SP(30)

MG(24) MG(24) SP(21) BR(15) SP(17) SP(20) SP(19) BR(25) BR(25) BR(25) MS(26) RR(29) RR(29) RR(29) MG(24) SP(17) BR(18) SP(21) SP(20) MS(26) MS(26) MS(26) SP(27)

SP(19) SP(19) SP(22) SP(21) SP(27) SP(27) SP(27) AM(28)

SP(21) SP(20) MS(26) MS(26) AM(28) AM(28) AM(28) RR(29)

MG(24) SP(21) SP(27) SP(27)

AM(28)

RR(29)

Legenda: (4) Penteado (1918); (5) Amaral (1930); (6) Barroso (1944); (7) Fonseca (1949); (8) Magalhes (1958); (9) Rosenfeld (1972); (10) Torres & Carlotto (1982); (11) Belluomini et al. (1987); (12) Vncio (1988); (13) Rodrigues et al. (1988); (14) Queiroz & Moritz (1989); (15) Resende et al. (1989); (16) MS/SNABS (1989); (17) Kouyoumdjian et al. (1990); (18) Barraviera (1993); (19) Ribeiro et al. (1993); (20) Garcia et al. (1994); (21) Martinez et al. (1995); (22) Ribeiro et al. (1995); (23) Gomes et al.(1997); (24) Caiaffa et al. (1997); (25) MS/FUNASA (1998); (26) Carvalho & Nogueira (1998); (27) Ribeiro et al. (1998); (28) Borges et al. (1999); (29) Nascimento (2000); (30) Cardoso (2000).

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o seguinte perfil apresentado por Vital Brazil em seu livro datado de 1911: A jararaca a espcie que determina a maior parte dos acidentes, fato que se harmoniza com a abundncia em que encontrada e com a sua distribuio geogrfica na regio Sul Americana; Os homens so vitimados com maior freqncia do que as mulheres, o que se explica perfeitamente pelo tipo de trabalho adotado geralmente por um e por outro sexo; Os indivduos maiores de 15 anos so vitimados com maior freqncia; Os membros inferiores so os mais atingidos em cerca de 75% dos casos.

Tabela 3 Distribuio dos 30 trabalhos analisados de acordo com a origem de seus dados. Regio/Estado Norte Amazonas Roraima Nordeste Bahia Sudeste So Paulo Rio de Janeiro n 2 1 1 1 1 19 15 2 2 2 1 1 2 1 1 4 30 % 6,6 3,3 3,3 3,3 3,3 63,4 50,0 6,7 6,7 6,6 3,3 3,3 6,6 3,3 3,3 13,3 100,0

Discusso
Benchimol & Teixeira (1993) e Pereira Neto (2000) salientam o esforo de Vital Brazil em conquistar a aceitao e o reconhecimento junto comunidade cientfica e ao Estado, e tambm em convencer a sociedade da importncia e eficcia do soro. Nesse sentido, a produo e divulgao de dados sobre os acidentes ofdicos mereceram ateno especial de Vital Brazil. No entanto, seus dois trabalhos publicados em 1901 e 1909 tratam apenas dos bitos registrados no Estado de So Paulo nos anos de 1897, 1899 e 1900. Seu livro publicado em 1911 constitui o primeiro trabalho epidemiolgico baseado em casos; contudo, os dados de que lana mo em sua anlise no so apresentados de forma detalhada e nem mesmo o perodo de referncia informado. Vital Brazil (1911) e Magalhes (1918) serviram-se do relato de casos como forma de mostrar a eficcia do tratamento por soro. Neste estudo foram observados apenas quatro trabalhos de cunho nacional, dois publicados em 1989, um em 1993 e o ltimo em 1998, sendo republicado em 2001. Mais preocupante que o nmero reduzido de estudos nacionais o fato de o Ministrio da Sade (MS) publicar um trabalho em 1998, republic-lo em 2001 (MS/FUNASA, 2001), com dados referentes aos anos de 1990 a 1993, deixando claro que hoje vivemos num perodo de carncia de informaes, fruto da pouca importncia poltica que vem sendo dada a esse tipo de agravo sade. O perodo de 1986 a 1993 apresenta a maior concentrao de estudos, o que pode ser expressado pelo bom funcionamento do sistema de informao concernente aos acidentes por animais peonhentos nesse perodo, graas ao condicionamento da distribuio do soro com as notificaes dos casos (Bochner & Struchiner, 2002).

Minas Gerais Sul Santa Catarina Rio Grande do Sul Centro-Oeste Mato Grosso do Sul Gois Brasil Total

Ao buscarmos uma explicao para a inexistncia de trabalhos debruados sobre os dados referentes ao perodo de 1946 a 1953, deparamos com os seguintes fatos: o ltimo trabalho de Vital Brazil data de 1941; Vital Brazil faleceu em 1950 e as trs revistas cientficas especializadas que editou, Archivos do Instituto Vital Brazil (1923/1927), Boletim do Instituto Vital Brazil (1927/1945) e Biologia Mdica (1934/1939 e 1942/1946), encerraram suas atividades antes de 1946 (Pereira Neto, 2000).

Concluso
As variveis que esto presentes em mais de 50% dos estudos, como sexo, idade, ms de ocorrncia, local da picada, gnero da serpente, tempo decorrido entre o acidente e o atendimento e evoluo, j se encontravam presentes no Boletim para Observao de Accidente Ophidico criado por Vital Brazil ainda em 1901. Ribeiro et al. (1995) e Caiaffa et al. (1997) poderiam, segundo as metodologias utilizadas em seus trabalhos, ter explorado outras variveis que pudessem ser utilizadas para a defini-

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Tabela 4 Perfil epidemiolgico dos acidentes ofdicos nos ltimos 100 anos por intermdio das principais variveis utilizadas pelos 30 trabalhos. Variveis Indivduo Vtima Sexo Idade Profisso/Ocupao Evento Zona Local de ocorrncia Ms do acidente Trimestre do acidente Horrio do acidente Circunstncia do acidente Local da picada Animal peonhento Gnero Espcie Atendimento Tratamento anterior Tempo decorrido entre o acidente e o atendimento Manifestaes clnicas Garroteamento Menos de 6 horas Locais: dor, edema Sistmicas: insuficincia renal, hemorragia Utilizao de soro Tipo de soro Nmero de ampolas Via de administrao Reao soroterapia Classificao da gravidade do acidente Tempo de internao Evoluo Em mais da metade dos casos Antibotrpico Mdia de 6 ampolas/caso Endovenosa Ausente na maioria dos casos Moderado 1 a 5 dias Letalidade geral de 0,45% (Bothrops: 0,31%; Crotalus: 1,87%; Lachesis: 0,95%; Micrurus: 0,52%) Rural Campo Novembro a abril 1o e 4o Diurno Trabalho Membros inferiores Serpente Bothrops Bothrops jararaca Homem Masculino 15 a 49 anos Lavrador Perfil epidemiolgico

o de medidas de preveno e controle desses acidentes, bem como para explicar o porqu de um municpio apresentar mais ou menos casos que seus vizinhos, ou mesmo para elucidar o fato de possuir ou no certas espcies de serpentes. Assim, recomendado analisar a relao entre variveis ambientais e scio-econmicas na incidncia desse tipo de acidente, bem como estudar os hbitos desses animais. A epidemiologia dos acidentes ofdicos aponta para um perfil que se mantm inalterado ao longo dos ltimos 100 anos no Brasil, vale dizer, ocorrem com maior freqncia no incio e no final do ano, em pessoas do sexo masculino, em trabalhadores rurais, na faixa etria produtiva de 15 a 49 anos; atingem sobretudo os membros inferiores; e a maioria desses acidentes atribuda ao gnero Bothrops. Segundo Azevedo-Marques et al. (1992), 85% das notificaes de acidentes ofdicos feitas ao MS referem-se ao gnero Bothrops e somente 10% ao gnero Crotalus; para as regies norte e centro do estado de So Paulo, entretanto, o percentual de acidentes crotlicos de 20%, o maior do pas. Vital Brazil to atual que, em 1909, baseado apenas nos bitos registrados pelo Estado de So Paulo e em uma letalidade de 25%, estimou em 19.200 o nmero de acidentes ofdicos para todo o Brasil, nmero este muito prximo dos cerca de 20 mil acidentes ofdicos notificados anualmente no pas (MS/FUNASA/CENEPI, 1999). Alm disso, em pleno sculo XXI teve toda sua produo cientfica reunida em um nico livro (Pereira Neto, 2002). Este projeto, pensado ainda em 1950 pelos Anais Paulistas de Medicina e Cirurgia como uma forma de homenage-lo aps sua morte, foi erroneamente abandonado, pois acreditaram em uma perda de atualidade em sua obra que jamais ocorreu (Ribeiro, 1950).

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EPIDEMIOLOGIA DOS ACIDENTES OFDICOS NOS LTIMOS 100 ANOS

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Aspectos ambientais e scio-econmicos relacionados incidncia de acidentes ofdicos no Estado do Rio de Janeiro de 1990 a 1996 Environmental and social-economic aspects related with the incidence of snake bites in Rio de Janeiro from 1990 to 1996

Abstract In this work we report an exploratory analysis of the potential associations between the incidence of snake bites and environmental and social-economic variables in Rio de Janeiro from 1990 to 1996. Specific geographic locations inside the state of Rio de Janeiro, the percentage of working children aging 10 to 14 years, illiteracy, low income, the proportion of households in agricultural areas, the proportion of crops such as beans, coffee, banana and sugar cane, the proportion of the population working in farming activities, the non-used productive land areas or land areas put to rest, the natural and secondary forests, and the total number of pigs turn out as risk factors for snake bites. Key words: Epidemiology, snake bites, environmental and social-economic variables Resumo Neste trabalho foram analisadas, de forma exploratria, as relaes existentes entre variveis ambientais e scio-econmicas com a incidncia de acidentes ofdicos ocorridos no Estado do Rio de Janeiro no perodo de 1990 a 1996. Concluiu-se como possveis fatores de risco as regies Baa da Ilha Grande, Serrana, Mdio Paraba, Noroeste Fluminense e Centro-Sul Fluminense, a porcentagem de crianas de 10 a 14 anos que trabalham, a carncia de alfabetizao de jovens, a porcentagem de renda insuficiente, a porcentagem de domiclios rurais, reas plantadas de feijo, caf, banana e cana-de-acar, a taxa total de pessoal ocupado em atividades agropecurias, as

lavouras em descanso e produtivas no utilizveis, as matas naturais e plantadas e o total de sunos. Palavras-chave: Epidemiologia, serpentes, variveis ambientais e scio-econmicas Introduo A grande maioria dos estudos epidemiolgicos sobre acidentes ofdicos realizados no Brasil nos ltimos 100 anos se limitaram a analisar as mesmas variveis j apresentadas por Vital Brazil em seu Boletim para Observao de Accidente Ophidico, ou seja, sexo e idade da vtima, ms de ocorrncia do acidente, local da picada, gnero da serpente, tempo decorrido entre o acidente e o atendimento e evoluo (Bochner et al., 2003). A anlise da relao entre variveis ambientais e scio-econmicas com a incidncia desse tipo de acidente poderia ser utilizada para a definio de medidas de preveno e controle, bem como para explicar o porqu de um municpio apresentar mais ou menos casos que seus vizinhos, ou mesmo para identificar a presena ou no de certas espcies de serpentes, informao fundamental para a orientao do tratamento mais adequado. Neste sentido, este artigo se prope a analisar a relao entre a incidncia de acidentes ofdicos no Estado do Rio de Janeiro no perodo de 1990 a 1996 com variveis ambientais e scio-econmicas, de forma a apontar possveis fatores de risco ou mesmo de proteo.

Metodologia Esse estudo foi realizado considerando as seguintes etapas: 1 Etapa Coleta dos Dados

Primeiramente foram coletadas as informaes junto Secretaria de Estado de Sade do Rio de Janeiro sobre os acidentes ofdicos registrados nos anos de 1990 a 1996, distribudos por municpio de ocorrncia. Dados mais recentes no puderam ser disponibilizados por no se encontrarem em formato digital devido a problemas com a implantao do Sistema de Informaes de Agravos de Notificao (SINAN) e do afrouxamento na exigncia da obrigatoriedade da notificao, estando a distribuio do soro no mais rigorosamente condicionada ao registro dos casos (Bochner et al., 2002). Em seguida foram coletadas variveis demogrficas, ambientais e scioeconmicas para cada um dos municpios do Estado do Rio de Janeiro. Com relao s variveis demogrficas, levantamos as populaes para cada municpio para os anos de 1990 a 1996 (MS/DATASUS, 2001) e suas respectivas reas com base no ano de 1995 (CIDE, 1995). Com relao s variveis ambientais, trabalhamos com os dados do Centro de Informaes e Dados do Rio de Janeiro (CIDE) publicados no ndice de Qualidade dos Municpios-Verde (IQM-Verde) que, atravs da interpretao de imagens de satlite, apresenta o percentual das reas por tipo de uso do solo (floresta ombrfila densa, formaes pioneiras, vegetao secundria, rea urbana, rea agrcola, pastagem, rea degradada, corpos dgua, afloramento rochoso e campos de altitude, no sensoriado, no classificado), segundo os municpios do Estado do Rio de Janeiro em 1994 (CIDE, 2000). Utilizamos tambm informaes do IBGE sobre produo agrcola municipal em 1993, considerando reas plantadas e colhidas segundo as culturas (abacate, abacaxi, alho, arroz, banana, batata doce, batata-inglesa, caf, cana-de-acar, caqui, cco da Bahia, feijo, figo, goiaba, laranja, limo, mamo, mandioca, manga, maracuj, melancia, melo, milho, tangerina, tomate e urucum) (IBGE, 2003a) e as provenientes

do Censo Agropecurio 1995-1996 sobre utilizao das terras (lavouras permanentes e temporrias, pastagens naturais e artificiais, matas naturais e plantadas, lavouras em descanso e produtivas no utilizadas), pessoal ocupado em atividades agropecurias (total, total de homens, homens menores de 14 anos, total de mulheres, mulheres menores de 14 anos), tipo de atividade do pessoal ocupado (lavoura temporria, horticultura e produtos de viveiro, lavoura permanente, pecuria, produo mista (lavoura e pecuria), silvicultura e explorao florestal), uso de maquinrio e veculos na atividade rural (tratores, mquinas para plantio, mquinas para colheita, caminhes, utilitrios) e o tamanho das criaes existentes (efetivo de bovinos, sunos e galinhas, galos, frangos, frangas e pintos ) (IBGE, 2003b). Com relao s variveis scio-econmicas, trabalhamos com os dados do Instituto de Pesquisa Econmica Aplicada (IPEA) disponibilizados no CD-ROM Atlas de Desenvolvimento Humano 1998, que apresenta para os anos de 1970, 1980 e 1991 os indicadores de condies de vida, dos quais utilizamos indicadores de renda (renda familiar per capita mdia em salrio mnimo de setembro de 1991, porcentagem de pessoas com renda insuficiente, ou seja, pessoas com renda familiar per capita abaixo de meio salrio mnimo de setembro de 1991, que equivale a 61,4% do salrio mnimo de novembro de 1999), de educao (porcentagem da populao de 25 anos e mais com menos de 4 anos de estudo, com menos de 8 anos de estudo, com mais de 11 anos de estudo, taxa de analfabetismo da populao de 15 anos e mais (%), nmero mdio de anos de estudo para a populao de 25 anos e mais) e de situao da infncia (porcentagem de crianas de 7 a 14 anos que no frequentam a escola, defasagem escolar mdia (em anos) das crianas de 10 a 14 anos, porcentagem de crianas de 10 a 14 anos com mais de um ano de atraso escolar, porcentagem de crianas de 10 a 14 anos

que trabalham), considerando sempre os dados referentes ao ano de 1991 (IPEA/FJP/IBGE, 1998). Ainda com relao s variveis scio-econmicas, utilizamos tambm dados do CIDE publicados no CD-Rom da Economia Fluminense (Produto Interno Bruto para os setores agropecuria, indstria, comrcio, construo civil, servios industriais de utilidade pblica, transporte e comunicaes, intermediao financeira, administrao pblica, aluguis e prestao de servios com referncia ao ano de 1998) (CIDE, 2001a), no ndice de Qualidade dos Municpios - Carncias (IQM-Carncias) (carncia de alfabetizao dos jovens em 1996 que dada pela expresso: 100 (Pessoas de 15 a 24 anos com, pelo menos, 4 anos de estudo) / (total de pessoas de 15 a 24 anos) * 100) (CIDE, 2001b) e no ndice de Qualidade dos Municpios - Necessidades habitacionais (IQM-Necessidades Habitacionais) (carncia de infra-estrutura (iluminao,

abastecimento de gua, instalao sanitria e destino do lixo), porcentagem de domiclios rurais) (CIDE, 2001c).

2 Etapa Anlise das variveis coletadas e construo de outras Dada a condio de ser um estudo exploratrio houve a preocupao com a busca de um grande nmero de variveis ambientais e scio-econmicas que pudessem apresentar associao com a incidncia de acidentes ofdicos. A grande diversidade de fontes geradoras de dados com finalidades distintas nos obrigou a realizar uma anlise para identificar possveis incompatibilidades que pudessem dificultar a interpretao dos resultados. A primeira constatao importante observada foi com relao aos dados do IQM-Verde, que mostram um percentual de rea agrcola igual a zero para vrios municpios que possuem alto PIB agropecurio e tambm grande utilizao das terras

com lavouras permanentes e temporrias, como Varre-Sai, Italva, Bom Jardim, So Jos do Vale do Rio Preto e Porcincula. Esses dados, obtidos atravs de fotos de satlite, tm resoluo de imagem numa escala que no permite captar pequenas hortas e lavouras, locais em que a populao ocupada pode se expor ao risco de acidentes, inviabilizando sua utilizao em nosso estudo. Assim, decidimos desconsiderar esses dados na elaborao do nosso modelo. Foram construdas as seguintes variveis para cada municpio: coeficiente de incidncia de acidentes ofdicos (nmero de acidentes ofdicos registrados no perodo de 1990 a 1996 / populao residente no perodo de 1990 a 1996 * 100.000), densidade demogrfica em 1995 (populao em 1995 / rea em 1995), proporo do total de pessoal ocupado em atividades agropecurias em 1995 (total de pessoal ocupado em atividades agropecurias em 1995 / populao em 1995*100), taxa total de mquinas de plantio e colheita em 1995 (total de mquinas de plantio e colheita em 1995 / total de pessoas ocupadas em lavouras temporrias e permanentes em 1995) e % PIB agropecurio. Consideramos tambm trs variveis do tipo binrias (dummy) para representar as fronteiras dos municpios com os Estados de So Paulo, Minas Gerais e Esprito Santo. Outras oito variveis tambm do tipo dummy foram construdas para classificar cada um dos municpios em uma das oito regies do Estado do Rio de Janeiro consideradas pelo Centro de Informaes e Dados do Rio de Janeiro (CIDE) e pela Secretaria de Estado de Sade do Rio de Janeiro (SES-RJ), Baa da Ilha Grande, Baixadas Litorneas, Centro-Sul Fluminense, Mdio Paraba, Metropolitana, Noroeste Fluminense, Norte Fluminense e Serrana.

3 Etapa Seleo das variveis que faro parte do modelo

Consideramos apenas as reas plantadas para os produtos cultivados em mais de 50% dos municpios (arroz, banana, caf, cana-de-acar, feijo, mandioca, milho, tomate). As reas colhidas, por estarem intimamente relacionadas s reas plantadas foram desconsideradas. Com relao ao pessoal ocupado em atividades agropecurias, consideramos apenas o total sem fazer distino entre sexo e idade, uma vez que o acidente est diretamente relacionado com a exposio a atividades agrcolas, sendo secundria as relaes apresentadas por sexo e idade (Bochner et al, 2003). Os dados sobre utilizao das terras e pessoal ocupado por tipo de atividade geram informaes de mesma natureza, sendo necessrio a realizao de uma escolha. Optamos pela utilizao de terras por esta contemplar as reas ocupadas com lavouras em descanso e reas produtivas no utilizadas. Para o uso de maquinrio e veculos consideramos apenas as mquinas para plantio e para colheita, pois tratores, caminhes e utilitrios no apresentam uma relao direta com a exposio a esse tipo de acidente, uma vez que no esto intimamente relacionados s atividades agrcolas. Com relao aos dados scio-econmicos, selecionamos apenas uma varivel de cada conjunto de indicadores, uma vez que elas exprimem informao de mesma natureza. A porcentagem de pessoas com renda insuficiente foi selecionada para representar a renda e a porcentagem de crianas de 7 a 14 anos que trabalham para representar a situao da infncia. Os indicadores de educao foram representados pela carncia de alfabetizao dos jovens, que contempla de forma mais contundente a precariedade educacional ao agregar em um ndice as informaes de baixa escolaridade em jovens de 15 a 24 anos.

Assim, consideramos as seguintes variveis para fazerem parte do modelo: porcentagem de pessoas com renda insuficiente, porcentagem de crianas de 10 a 14 anos que trabalham, densidade demogrfica (hab/Km2), reas plantadas de arroz, banana, caf, cana-de-acar, feijo, mandioca, milho e tomate, reas ocupadas com lavouras permanentes e temporrias, com pastagens naturais e artificiais, com matas naturais e plantadas, com lavouras em descanso e reas produtivas no utilizadas, proporo do total de pessoal ocupado em atividades agropecurias, total de rebanhos de bovinos, de sunos, de galinhas, galos, frangos, frangas e pintos, taxa total de mquinas de plantio e colheita, carncia de alfabetizao dos jovens, carncia de infraestrutura, porcentagem do PIB agropecurio, fronteiras com So Paulo, Minas Gerais e Esprito Santo, porcentagem de domiclios rurais, Regio Baa da Ilha Grande, Regio das Baixadas Litorneas, Regio Centro-Sul Fluminense, Regio Mdio Paraba, Regio Metropolitana, Regio Noroeste Fluminense, Regio Norte Fluminense, Regio Serrana.

4 Etapa Escolha do Modelo a ser utilizado e aplicao do teste no paramtrico de Kruskal-Wallis para comparar as regies do Estado do Rio de Janeiro Pela natureza da varivel resposta, nmero de acidentes ofdicos registrados anualmente para cada municpio, optamos pela utilizao de um modelo de regresso mltipla de Poisson, com a aplicao do software S-Plus, onde: Ln(numero de eventos/pessoa tempo) = beta0 + beta1 * variavel 1 + Ln(numero de eventos) = beta0 + beta1 * variavel 1 + + ln(pessoa tempo) Para verificar a existncia ou no de diferenas significativas entre as regies do Estado do Rio de Janeiro no que se refere ao coeficiente de incidncia de acidentes ofdicos, aplicamos o teste no paramtrico de Kruskal-Wallis e para tanto utilizamos o software STATGRAPHICS. Como o software s fornece uma anlise grfica para

comparar uma regio com as demais, construmos uma matriz que indica para cada par de regies se estas podem ser consideradas iguais ou diferentes frente sua incidncia de acidentes ofdicos (Sheskin, 1996).

5 Etapa Anlise dos coeficientes de incidncia atravs de um Box-plot e representao em mapa temtico Construmos um Box-plot para os coeficientes de incidncia de acidentes ofdicos, de forma a obter intervalos que indicam os municpios que apresentam coeficientes considerados muito fora, fora, adjacentes ou internos. Para tanto utilizamos os valores da mediana, 1 quartil, 3 quartil, distncia interquartlica (3 quartil - 1 quartil), cerca interna superior (3 Quartil + 1,5 x distncia interquartlica), cerca interna inferior (1 Quartil 1,5 x distncia interquartlica), cerca externa superior (Cerca interna superior + 1,5 x distncia interquartlica) e cerca externa inferior (Cerca interna inferior - 1,5 x distncia interquartlica) (Tukey, 1977). Com os municpios assim classificados, construmos um mapa temtico de forma a visualizar as reas mais crticas para esse tipo de acidente.

Resultados A Tabela 1 apresenta as variveis que so significativas para explicar a variao da incidncia dos acidentes ofdicos no Estado do Rio de Janeiro, com seus respectivos coeficientes, erros padro e valores da estatstica t. Podemos observar pelo sinal positivo do coeficiente quais so as variveis de risco, ou seja aquelas que quando crescem aumentam a incidncia do nmero de acidentes ofdicos. O sinal negativo do coeficiente indica as variveis de proteo, ou seja, aquelas em que a incidncia de acidentes diminui com seu aumento. A magnitude

desses coeficientes nos indica a importncia de cada uma dessas variveis no modelo quando controlado pelas demais. Assim, temos as seguintes variveis de risco em ordem de importncia: Regio Baa da Ilha Grande, Regio Centro-Sul Fluminense, Regio Mdio Paraba, Regio Serrana, % de crianas de 10 a 14 anos que trabalham, carncia de alfabetizao de jovens, % de renda insuficiente, % de domiclios rurais, rea plantada de feijo, rea plantada de caf, rea plantada de banana, proporo total de pessoal ocupado em atividades agropecurias, lavouras em descanso e produtivas no utilizveis, rea plantada de cana-de-acar, matas naturais e plantadas e total de sunos. As variveis de proteo em ordem de importncia so as seguintes: fronteira com Esprito Santo, Regio Metropolitana, Regio Norte Fluminense, Regio das Baixadas Litorneas, fronteira com So Paulo, fronteira com Minas Gerais, % de PIB agropecurio, taxa total de mquinas de plantio e colheita, rea plantada de tomate, rea plantada de mandioca, lavouras permanentes e temporrias, densidade demogrfica e total de bovinos. A Tabela 2 apresenta os resultados da aplicao do Teste de Kruskal-Wallis, e sendo o p-valor menor que 0,05 podemos concluir que existem diferenas significativas entre as regies do Estado com relao aos coeficientes de incidncia de acidentes ofdicos. Para verificarmos que regies so diferentes das demais construmos a Tabela 3 que informa para cada par de regies se estas podem ser consideradas iguais ou diferentes. A Tabela 4 apresenta a classificao de cada um dos municpios, com base em seu coeficiente de incidncia, em pontos muito fora (coeficientes alm das cercas externas), pontos fora (coeficientes entre as cercas internas e externas), pontos adjacentes (coeficientes entre cada um dos quartis e as cercas internas) e pontos internos (coeficientes entre os quartis).

Discusso As regies apresentam grande importncia no que se refere aos coeficientes de incidncia para acidentes ofdicos. Se por um lado as regies Baa da Ilha Grande, Serrana, Centro-Sul Fluminense e Mdio Paraba representam risco, por outro lado as regies Metropolitana, Norte Fluminense e das Baixadas Litorneas representam proteo. A regio Noroeste Fluminense no foi considerada significativa para o modelo. Atravs da Tabela 3 podemos verificar que a regio Metropolitana apresenta igualdade com a regio Norte Fluminense e com a das Baixadas Litorneas, diferindo das demais. Por outro lado a regio Serrana difere das regies Metropolitana, Norte Fluminense e das Baixadas Litorneas e no difere das demais regies. Podemos construir assim dois grupos distintos, um com valores mais altos que so exatamente as regies de risco e outro com valores mais baixos contendo as regies de proteo. A no incluso na resposta do modelo da regio Noroeste Fluminense fica mais claro quando verificamos que esta regio apresenta igualdade tanto com algumas regies do grupo de proteo (Norte Fluminense e das Baixadas Litorneas) como com todas as regies do grupo de risco (Baa da Ilha Grande, Centro-Sul Fluminense, Mdio Paraba e Serrana). As fronteiras com os Estados de Esprito Santo, Minas Gerais e So Paulo apresentam um coeficiente negativo o que no era esperado, uma vez que estes Estados, com exceo de So Paulo, possuem coeficientes de incidncia superiores ao do Estado do Rio de Janeiro que de 6,8 (Esprito Santo 58,2, Minas Gerais 19,2 e So Paulo 6,4). Uma possvel explicao para esse fato pensarmos que as pessoas acidentadas nos municpios vizinhos a estes Estados buscam tratamento fora do Estado do Rio de Janeiro, gerando subnotificao no local de ocorrncia do acidente. Contudo, verificando a existncia ou no de plos de aplicao de soro nesses municpios,

verificamos que apenas em Comendador Levy Gasparian, Quatis e Rio das Flores, que apresentam fronteira com o Estado de Minas Gerais, no existem plos. Segundo MS/FNS, 2001, as serpentes do gnero Crotalus no so encontradas no Estado do Rio de Janeiro. Contudo, no perodo de 1990 a 1996 foram registrados 15 acidentes envolvendo esse gnero de serpente, sendo que 13 ocorreram em municpios que apresentam fronteira com Minas Gerais (8 em Valena, 2 em Resende, 2 em Rio das Flores e 1 em Itatiaia) e 2 em municpios que no so fronteirios, Mag (Regio Metropolitana) e Volta Redonda (Regio do Mdio Paraba). Segundo Melgarejo (2003), as cascavis que por um lado parecem apresentar uma tendncia ao desaparecimento, com o avano das fronteiras agrcolas, em Estados como o Rio Grande do Sul, por outro comeam a invadir paulatinamente as regies Sudeste e Nordeste do pas. A colonizao de novos territrios, onde a destruio da Mata Atlntica acelerada desde a metade do sculo XIX, tem favorecido a formao de reas abertas, e essas novas condies ambientais tm levado essas cobras a encontrarem terrenos propcios para proliferar. Esse fenmeno vem ocorrendo na regio do Vale do Rio Paraba do Sul, no Estado do Rio de Janeiro. Apesar da varivel carncia de infra-estrutura no ter sido considerada relevante, Melgarejo (2003) considera como fatores de risco para esse tipo de acidente problemas de infra-estrutura urbana, tais como moradias inapropriadas, falta de saneamento bsico e maus hbitos sociais que possibilitam o acmulo de lixo e entulho nos domiclios e em terrenos baldios, propiciando a invaso e proliferao descontrolada de ratos e outras pragas domsticas, que tm facilitado a aproximao e a permanncia de serpentes como a jararaca e a jararacuu. Dessa forma, o ofidismo que antes era tradicionalmente visto como um problema rural, vem paulatinamente se tornando uma rotina em centros urbanos.

As variveis scio-econmicas relacionadas como fatores de risco como porcentagem de crianas de 10 a 14 anos que trabalham, carncia de alfabetizao de jovens, porcentagem de renda insuficiente, porcentagem de domiclios rurais e proporo total de pessoal ocupado em atividades agropecurias mostram o quanto esse tipo de acidente est relacionado com populaes de baixa renda rurais geralmente excludas das polticas pblicas. Talvez por esta razo, apesar dos acidentes ofdicos constiturem um problema de sade pblica, eles no vm recebendo a merecida ateno das autoridades competentes. Com relao s culturas plantadas, por um lado temos o feijo (cultura temporria), o caf (cultura permanente), a banana (cultura permanente) e a cana-deacar (cultura temporria) como fatores de risco e por outro lado, temos o tomate (cultura temporria), a mandioca (cultura temporria) e o arroz (cultura temporria) como fatores de proteo. Borges (2001) relaciona trs dessas culturas com atividades de risco, cortar cana, colher caf e colher arroz. Lavouras em descanso e produtivas no utilizadas e matas naturais e plantadas foram associadas com uma maior incidncia de acidentes, enquanto as lavouras permanentes e temporrias foram associadas proteo. Esta constatao vai contra Guimares (sem data) que afirma que os ofdios peonhentos so mais encontrados nos campos ou em reas cultivadas do que no interior de florestas, explicando que tal distribuio decorre da escassez de pequenos roedores, especialmente ratos, dentro das matas e a sua abundncia nas zonas de pastagens e terras de cultura. Por outro lado, segundo Frana et al. (1992), as serpentes do gnero Bothrops, responsveis por cerca de 90% dos acidentes ofdicos que ocorrem no pas, habitam preferencialmente ambientes midos (como matas e reas cultivadas), locais de proliferao de roedores, zonas rurais e periferia de grandes cidades. Talvez as lavouras temporrias e

permanentes predominantes no Estado do Rio de Janeiro no constituam habitat mais favorvel s serpentes peonhentas. O total de sunos aparece como um fator de risco, enquanto que o total de bovinos se apresenta como um fator de proteo. Com relao aos bovinos, seria interessante separar os de produo confinada dos que vivem soltos em pastagens. Os pastos constituem um tipo de vegetao mais rasteira e portanto menos promissora a abrigar serpentes. preciso estudar melhor as condies em que os sunos so criados no Estado do Rio de Janeiro, como local da criao, tipo de alimentao e seu armazenamento, uma vez que a comida pode atrair ratos e estes por sua vez atrarem serpentes. Por outro lado, Soerensen (2000) quando trata dos inimigos naturais das serpentes, afirma que os porcos e at as galinhas podem, ocasionalmente, atacar as serpentes. O percentual do Produto Interno Bruto agropecurio aparece como um fator protetor o que pode aparecer estranho, pois o esperado seria ter mais casos nos locais onde a atividade rural maior. Por outro lado, podemos pensar na hiptese de que com maior produtividade haver maior conhecimento de medidas preventivas para esse tipo de acidente ou mesmo maior utilizao de maquinrio. Outra possibilidade seria considerar que produtos mais rentveis constituem fatores de proteo para a incidncia desses acidentes. Os sete municpios que apresentaram os maiores coeficientes de incidncia de acidentes ofdicos em 100.000 hab. (Varre-Sai (19,04), Sumidouro (13,68), Bom Jardim (12,93), Trajano de Morais (12,29), So Jos do Vale do Rio Preto (12,10), Porcincula (10,68) e Natividade (10,06)) se concentram em apenas duas regies, Noroeste Fluminense e Serrana e apresentam densidade demogrfica inferior a 68 habitantes/Km2.

Para esses municpios, verificamos seu comportamento em relao s demais variveis de risco e de proteo apresentadas pelo modelo. Verificamos que, com exceo de Varre-Sai que s foi criado em 1993, todos os outros seis municpios apresentaram no ano de 1991 mais de 50% de pessoas com renda insuficiente. Os municpios de Sumidouro, Porcincula e Natividade apresentaram as maiores porcentagens de crianas de 10 a 14 anos que trabalham, 22,7, 22,4 e 19,4, respectivamente. Os municpios de Porcincula, Varre-Sai, Bom Jardim, So Jos do Vale do Rio Preto e Natividade, esto entre os oito maiores produtores de caf do Estado, sendo Porcincula o maior. Os municpios de Varre-Sai, Porcincula e Natividade, esto entre os sete maiores produtores de feijo, sendo Varre-Sai o maior. Nenhum desses sete municpios apresentou produo de mandioca, cultura considerada como um fator de proteo. Os municpios de Sumidouro e de Varre-Sai apresentaram as maiores propores de pessoal ocupado em atividades agropecurias, 42,26 e 33,41, respectivamente. O municpio de Bom Jardim apresenta a maior criao de sunos do Estado. Os municpios de Sumidouro, Varre-Sai e Trajano de Morais apresentaram as maiores carncias de alfabetizao, 44,3, 39,3 e 35,1, respectivamente. Os municpios de Trajano de Morais, Bom Jardim, Sumidouro e So Jos do Vale do Rio Preto apresentam percentuais de carncia de infra-estrutura superiores a 93%. Os municpios de Sumidouro e de Varre-Sai apresentaram os maiores percentuais de PIB agropecurio, 52,66 e 37,47, respectivamente. Essas observaes corroboram com o modelo no que se refere as variveis citadas acima.

Concluses

Este estudo tem carter exploratrio, e por essa razo serve apenas para apontar possveis fatores de risco e de proteo, que meream ser estudados mais atentamente em futuras anlises realizadas de forma mais direcionada. As regies podem ser divididas em dois grupos, as de maior risco (Serrana, Sul Fluminense, Noroeste Fluminense, Baa da Ilha Grande e Mdio Paraba) e as de menor risco (Metropolitana, Baixadas Litorneas e Norte Fluminense). Um estudo que precisa ser aprofundado o das culturas indicadas nesse estudo como constituindo fatores de risco, bem como aquelas que representam algum tipo de proteo para esse tipo de acidente. O mesmo deve ser feito com relao ao quantitativo de bovinos e de sunos em cada municpio, levando em considerao alm dos tipos de rebanhos, as condies em que so criados e o seu tipo de alimentao. As notificaes dos casos de acidentes ofdicos que ocorreram nos municpios que mantm fronteiras com os Estados de So Paulo, Minas Gerais e Esprito Santo devem ser investigados nesses Estados, pois acreditamos que o atendimento desses casos possam estar sendo realizados fora do Estado do Rio de Janeiro gerando subnotificao. Outra questo a ser considerada consiste na anlise do relevo e tipo de solo dessas regies fronteirias. Atravs das variveis scio-econmicas verificamos a relao desse tipo de acidente com populaes desfavorecidas, no apenas por apresentarem elevados percentuais de renda insuficiente, mas sobretudo pela carncia de alfabetizao dos jovens, sugerindo a pouca educao da populao mais exposta. Esta constatao bastante significativa ao pensarmos no aumento da gravidade dos casos devido a condutas inadequadas tomadas pela populao menos informada, como a utilizao de torniquete, a colocao de diversas substncias no local da picada, a ingesto de bebidas alcolicas e a demora para buscar tratamento mdico especializado.

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Tabela 1: Variveis significativas, seus coeficientes, erros padro e respectivos valores da estatstica t
Variveis Constante Total de bovinos % Domiclios rurais Regio Metropolitana Feijo rea plantada Densidade demogrfica Matas naturais e plantadas Regio Centro-Sul Fluminense Caf rea plantada Banana rea plantada % de Crianas de 10 a 14 anos que trabalham Mandioca rea plantada Regio Baa da Ilha Grande Fronteira com Esprito Santo Proporo total de pessoal ocupado % de Renda insuficiente Regio Serrana Regio Mdio-Paraba Total de sunos Tomate rea plantada Carncia de alfabetizao de jovens % PIB Agropecurio Lavouras permanentes e temporrias Cana-de-acar rea plantada Taxa total de mquinas de plantio e colheita Lavouras em descanso e produtivas no utilizadas Fronteira com So Paulo Regio Norte Fluminense Fronteira com Minas Gerais Regio das Baixadas Litorneas Arroz rea plantada Coeficiente
-1.19E+01 -9.55E-06 1.07E-02 -7.16E-01 1.61E-03 -1.35E-04 5.47E-05 1.24E+00 7.49E-04 3.67E-04 9.19E-02 -2.98E-04 1.58E+00 -7.96E-01 2.05E-04 2.47E-02 3.73E-01 8.31E-01 4.29E-05 -2.30E-03 2.97E-02 -1.09E-02 -2.22E-04 0.000170647 -0.003304255 0.000187818 -0.317945302 -0.672015054 -0.249570712 -0.338708202 -8.85034E-05

Erro padro
2.21E-01 2.49E-06 2.04E-03 1.35E-01 2.07E-04 3.07E-05 5.06E-06 1.20E-01 1.35E-04 2.86E-05 7.42E-03 9.99E-05 1.82E-01 1.97E-01 2.30E-05 3.60E-03 1.32E-01 1.44E-01 8.45E-06 2.87E-04 5.97E-03 3.38E-03 3.08E-05 2.49037E-05 0.002303605 3.85583E-05 0.09720792 0.1609981 0.08491348 0.162982072 5.21977E-05

Valor de t
-53.993199 -3.829998 5.259155 -5.300137 7.76558 -4.384464 10.811169 10.29847 5.535558 12.847456 12.386763 -2.982274 8.680069 -4.044515 8.914893 6.849304 2.827865 5.780651 5.077397 -8.010041 4.979388 -3.228116 -7.188323 6.852255 -1.434384 4.871011 -3.270776 -4.174056 -2.939118 -2.078193 -1.695542

Tabela 2: Teste de Kruskal-Wallis para coeficientes de incidncia de acidentes ofdicos no Estado do Rio de Janeiro no perodo de 1990 a 1996 por regies do Estado Regies Baa da Ilha Grande Baixadas Litorneas Centro-Sul Fluminense Metropolitana Mdio Paraba Norte Fluminense Noroeste Fluminense Serrana Estatstica do teste = 40,2691 Tamanho da Amostra Mdia dos Postos 2 63,0 10 30,85 10 57,1 17 16,0882 10 48,95 7 28,9286 12 46,5833 13 60,8462 p-valor = 0,00000111799

Tabela 3: Comparao entre as medianas das regies com relao ao coeficiente de incidncia de acidentes ofdicos.
BI BI BL CS ME MP NF NO SE Igualdade Igualdade Diferena Igualdade Igualdade Igualdade Igualdade BL Igualdade Diferena Igualdade Igualdade Igualdade Igualdade Diferena CS Igualdade Diferena Diferena Igualdade Diferena Igualdade Igualdade ME Diferena Igualdade Diferena Diferena Igualdade Diferena Diferena MP Igualdade Igualdade Igualdade Diferena Igualdade Igualdade Igualdade NF Igualdade Igualdade Diferena Igualdade Igualdade Igualdade Diferena NO Igualdade Igualdade Igualdade Diferena Igualdade Igualdade Igualdade SE Igualdade Diferena Igualdade Diferena Igualdade Diferena Igualdade

Legenda: BI Regio Baa da Ilha Grande, BL Regio das Baixada Litornea, CS Regio Centro-Sul Fluminense, ME Regio Metropolitana, MP Regio Mdio Paraba, NF Regio Norte Fluminense, NO Regio Noroeste Fluminense, SE Regio Serrana

Tabela 4: Limites do Box-plot para os coeficientes de incidncia de acidentes ofdicos (x 10.000) registrados no Estado do Rio de Janeiro no perodo de 1990 a 1996, com os respectivos municpios pertencentes a cada regio.
Limites >= 13,93 >= Cerca Externa Superior >= 8,845 e < 13,93 >= Cerca Interna Superior e < Cerca Externa Superior >= 3,76 e < 8,845 >= 3 Quartil e < Cerca Interna Superior >= 1,48 e < 3,76 >= Mediana e < 3 Quartil Caracterstica Pontos Muito Fora Pontos Fora Pontos Adjacentes Municpios
Varre-Sai Sumidouro, Bom Jardim, Trajano de Morais, So Jos do Vale do Rio Preto, Porcincula, Natividade Rio Claro, Santa Maria Madalena, Duas Barras, Parati, Vassouras, Rio das Flores, Cachoeiras de Macacu, Miguel Pereira, Sapucaia, So Fidelis, Silva Jardim, Valena, Quatis, Paty do Alferes Cantagalo, Mendes, Laje do Muria, Carmo, Paraba do Sul, Angra dos Reis, Areal, Mangaratiba, Terespolis, Pira, Cambuci, Nova Friburgo, So Sebastio do Alto, Trs Rios, Engenheiro Paulo de Frontin, Comendador Levy Gasparian, Casimiro de Abreu, Rio Bonito, Barra do Pira, Itaocara Conceio de Macabu, Resende, Italva, Itatiaia, Mag, Maca, Petrpolis, Itaperuna, Cordeiro, Santo Antnio de Pdua, Barra Mansa, Miracema, Paracambi, Marica, Bom Jesus do Itabapoana, Guapimirim, Itagua, Quissam, Volta Redonda, Aperib Rio das Ostras, So Pedro da Aldeia, Saquarema, Cardoso Moreira, Cabo Frio, Itabora, Campos dos Goytacazes, Niteri, Japeri, Duque de Caxias, Araruama, So Joo da Barra, Rio de Janeiro, Arraial do Cabo, Nova Iguau, So Gonalo, Queimados, Belford Roxo, So Joo de Meriti, Nilpolis

Pontos Internos

>= 0,37 e < 1,48 >= 1 Quartil e < Mediana

Pontos Internos

>= -4,75 e < 0,37 >= Cerca Interna Inferior e < 1 Quartil

Pontos Adjacentes

Coeficiente de incidncia de acidentes por serpentes Estado do Rio de Janeiro - 1990 a 1996

ES

MG

Oceano Atlntico
SP

Legenda 0 < 0,37 >= 0,37 e < 1,48 >= 1,48 e < 3,76 >= 3,76 e < 8,845 >= 8,845 e < 13,93 >= 13,93

%
0 35 70 Km

CALMETTE ET PHISALIX: LA SEROTHERAPIE NATURELLE CONTRE LES VENINS Introduction

ET

LIMMUNITE

La dcouverte de la srothrapie antivenimeuse a t prsente, le 10 fvrier 1894, la Socit de Biologie par des chercheurs de deux grands tablissements scientifiques franais. Dune part, Csaire Auguste Phisalix et Gabriel Bertrand, du Musum National d'Histoire Naturelle, guids par Jean Baptiste Auguste Chauveau et dautre part, Albert Calmette, de l'Institut Pasteur de Paris, qui travaillait sous la direction d'Emile Roux. La nature mme de ces deux institutions nous laisse penser que cette dcouverte a pu prendre deux voies bien distinctes de recherche. Cependant une analyse des travaux de ces chercheurs rvle, au contraire, entre eux des corrlations. Calmette revient des questions naturalistes quand il tudie l'immunit naturelle. Phisalix montre clairement sa connaissance de la microbiologie en publiant plusieurs travaux sur ce sujet (Tableau 1). Quelques vnements scientifiques (Tableau 2) qui prcdrent la dcouverte de la srothrapie antivenimeuse, tant dans le domaine de la thrapie microbienne que dans un secteur plus spcifique qui s'occupe des venins et de l'immunit naturelle, avaient engendr un terrain fertile. Ils furent en tout cas suffisants pour faire prendre conscience de l'analogie existant entre les toxines microbiennes et les venins de serpents, et peuvent expliquer le fait que deux groupes de chercheurs soient arrivs au mme rsultat sans avoir pris conscience de leur travail rciproque, bien quils ont vcu lpoque dans la mme ville et travaill dans des tablissements distants de moins de 4 kilomtres. Il est incontestable que la dcouverte de la srothrapie antivenimeuse a t faite simultanment par ces deux groupes de chercheurs, et mritent la mme reconnaissance, ce qui nest pas vraiment le cas. Si en 1894, l'Acadmie des Sciences a accord le Prix Montyon Csaire Auguste Phisalix et Gabriel Bertrand pour leur dcouverte, et en 1898 a accord le Prix Brant Csaire Auguste Phisalix pour l'ensemble de ses travaux sur les venins et les animaux venimeux, c'est en ralit Albert Calmette qui a reu toute la reconnaissance pour cette dcouverte. De nombreux chercheurs comme Abelardo Senz (1936), Nol Bernard (1961), Delaunay (1962), Arlindo de Assis (1963), GernezRieux (1963), Klobusitzky (1971), Gunel (1999) et Biggers & Chung (2001) considrent Calmette comme lunique dcouvreur de la srothrapie antivenimeuse,

laissant Phisalix dans le plus profond anonymat. Gabriel Bertrand lui obtient plus tard une reconnaissance pour ses travaux dvelopps lInstitut Pasteur en biochimie. Beaucoup de raisons ont contribu cette situation : la mort prmature de Phisalix en 1906 seulement 54 ans, le dpart de Gabriel Bertrand du Musum National d'Histoire Naturelle en 1900 pour aller travailler l'Institut Pasteur sur un autre sujet, l'engagement de Calmette dans la diffusion publique et internationale de ses travaux, confrences et publications en anglais, allemand, italien, portugais et la rdaction douvrages en franais et en anglais, ce que na pas fait Csaire Phisalix. Dailleurs et surtout, Calmette commence sans attendre produire le srum antivenimeux dans l'Institut Pasteur de Lille, et lutilise rapidement thrapeutique. Ce travail consiste faire une description chronologique des articles publis par Albert Calmette et Csaire Auguste Phisalix, afin de montrer la ligne de raisonnement adopte par ces chercheurs, avant, pendant et aprs la dcouverte de la srothrapie antivenimeuse.

Tableau 1 : Curriculum vit compar de Phisalix, Calmette et Bertrand.


Prnom et Nom Date de naissance Lieu de naissance Profession du pre Lieu de travail Profession Csaire Auguste PHISALIX 8 octobre 1852 Mouthiers-Hautepierre (Doubs) France Cultivateur Musum National d'Histoire Naturelle Mdecin 1877 - Soutenance de sa thse de doctorat : "Nphrite interstitielle aigu". 1879 - Aide-major au 4 rdiment d'artillerie Besanon. 1881-1882 - Mdecin militaire la campagne de Tunisie. 1883 - Retraite prmature du service aux armes. 1884 - Prparateur de zoologie et de botanique la Facult des sciences de Besanon. 1885 - Soutenance de sa thse de doctorat s sciences naturelles: "Anatomie et physiologie de la rate chez les Ichtyopsids". 1886 - Professeur supplant de Zoologie l'Ecole de mdecine de Besanon. 1888 - Aide naturaliste au Musum d'Histoire Naturelle. 1892 - Assistant au Musum d'Histoire Naturelle. 1897 - Professeur intrimaire. Albert CALMETTE 12 juillet 1863 Nice France Fonctionnaire d'autorit Institut Pasteur Mdecin 1883 - Mdecin de la marine national, puis des troupes coloniales. 1883-1885 Campagne de guerre en Chine. 1886 - Soutenance de sa thse de doctorat: "Etiologie et pathologie des maladies tropicales dues la filaire du sang humain". 1886 - Promu mdecin de 2me classe. 1886-1887 Campagne au Gabon-Congo. 1888-1890 Campagne Terre-Neuve, Saint-Pierre et Miquelon. 1890 - Stage l'Institut Pasteur 1891-1893 - Cration et direction de l'Institut Pasteur de Saigon (Cochinchine). 1894 - Recherches l'Institut Pasteur de Paris 1895 1919 Cration et direction de l'Institut Pasteur de Lille 1896 Charg du cours de bactriologie et thrapeutique exprimentale la Facult de Mdecine de Lille. 1898 - Professeur d'hygine et de bactriologie. 1914 Professeur honoraire la Facult de Mdecine de Lille. 1917 - Sous-Directeur de l'Institut Pasteur de Paris, charg de la direction du cours de bactriologie de lInstitut Pasteur. 29 octobre 1933 (70 ans) 353 45 (12,7%) 56 (15,9%) 210 (59,5%) 42 (11,9%) (a) Mention honorable Barbier 1892 Acadmie de Mdecine Barbier 1897 Acadmie de Mdecine Mdaille dor de la fondation Kuhlmann 1898 Gabriel BERTRAND 17 mai 1867 Paris - France Commerant Musum National d'Histoire Naturelle- Institut Pasteur Biologiste et chimiste 1889-1890 - Prparateur au laboratoire de Physiologie vgtale applique l'Agriculture. 1890 - Nomm prparateur de la Chaire de Chimie applique aux Corps organiques, au Musum d'Histoire Naturelle. 1894 - Pharmacien de 1re classe. 1895 - Officier d'Acadmie. 1900 - Prparateur au laboratoire de Chimie physiologique l'Ecole pratique des Hautes-Etudes. Chef de service l'Institut Pasteur. 1902 - Officier de l'Instruction publique. 1904 - Soutenance de sa thse de doctorat s sciences. 1905 - Charg de cours de Chimie biologique la Facult des Sciences de l'Universit de Paris. 1908 - Professeur de Chimie biologique la Facult des Sciences de l'Universit de Paris.

Date du dcs (ge) No de Publications Venin Microbiologie Tuberculose Physiologie Biochimie Divers Prix

16 mai 1906 (54 ans) 157 86 (54,8%) 35 (22,3%) 21 (13,4%) 15 (9,6%) (b) Prix da Gama Machado 1894 Acadmie des Sciences Montyon 1894 Acadmie des Sciences Brant 1898 Acadmie des Sciences

20 juin 1962 (95 ans) 424 27 (6,4%) 5 (1,2%) 379 (89,4%) 13 (3,1%) (c) Prix Montyon 1894 Acadmie des Sciences

(a) Epuration biologique des eaux rsiduaires, etc. (b) Embryologie et Pathologie gnrale (c) Appareils et techniques, etc.

Tableau 2 : Evnements scientifiques qui ont prcd la dcouverte de la srothrapie antivenimeuse.


Anne 1781 1796 1843 vnements Scientifiques Venins et Immunit naturelle Vrification de limmunit naturelle de la vipre et de la couleuvre contre le venin de vipre par Felice Fontana (Phisalix, 1896b). Application de la premire vaccination contre la variole par Edward Jenner (Lpine, 1975). Identification dans le venin de Vipera berus dune substance protique appele viprine ou chidnine, compare aux ferments digestifs par Lucien Bonaparte (Calmette, 1907a). Dcouverte dans les venins de crapaud et de salamandre de principes alcalodes trs actifs par P. Gratiolet et S. Cloz (Phisalix, 1896b). Vrification de limmunit naturelle des serpents venimeux par A. Dumril (Dumril, 1854). Attnuation des virus et vaccination du cholra des poules et du charbon par Louis Pasteur (Pasteur et al., 1881). Dcouverte du bacille tuberculeux par Robert Koch (Young, 1998). Vaccination contre la rage par Louis Pasteur (Pasteur, 1885) Extraction dun alcalode du venin de Salamandre terrestre par Zalesky (Phisalix, 1889a, 1889b, 1896b). Cration des Annales de LInstitut Pasteur par E. Rsistance des pigeons au venin du serpent crotale par Duclaux (Delaunay, 1962). injection des doses de venin croissants par Henry Sewall (Sewall, 1887). Vrification dune immunit par transfusion pritonale contra Staphylococcus pyosepticus par J. Hericourt et Ch. Rechet (Hericourt & Rechet, 1888). Identification de la toxine diphtrique par mile Roux et Alexandre Yersin (Roux & Yersin, 1888). Observations sur la vaccination antirabique par V. Dveloppement de lide que des inoculations Babes et Lepp (Babes et Lepp, 1889). successives de faibles doses de venin communiquent Premier cours de microbiologie de lInstitut Pasteur une certaine immunit contre des doses fortes par M. Kaufmann (Brygoo, 1982). (Delaunay, 1962). Identification de la toxine ttanique par Knud Faber (Alouf, 1984). Dbut de la srothrapie avec la dcouverte des antitoxines par Emil Von Behring et Shibasaburo Kitasato (Alouf, 1984). Preuves que des inoculations successives de petites quantits de venin peuvent communiquer une rsistance plus grande au venin, mais quelles sont incapables de confrer une vritable immunit contre lenvenimation par M. Kaufmann (Brygoo, 1982). Thrapie microbienne

1851-53 1854 1881 1882 1885 1886 1887 1888

1889

1890

1893

Lgende : - Immunit naturelle. - Proprits du venin. - Immunisation

1. Travaux de Csaire Auguste Phisalix sur le venin avant la dcouverte de la srothrapie Phisalix publie son premier travail sur les venins en aot 1889 dans lAssociation franaise pour lavancement des sciences. Celui-ci et les quatre travaux suivants ont t publis entre 1889 et 1891. Lun dentre eux a t crit en collaboration de P. Langlois et lautre avec Ch. Contejean. Ces tudes sur le venin de la salamandre terrestre font mention de la dose mortelle selon le mode de l'introduction dans l'organisme, la production de l'accoutumance par des inoculations prventives, l'tat non rfractaire de la salamandre son propre venin, l'action du venin chez les mammifres impliquant le systme nerveux, la temprature, le souffle et la circulation, les deux types de glandes cutanes de la salamandre (les muqueuses et les spcifiques) et le type de la scrtion de chacune d'elles acide ou alcaline (Phisalix, 1889a, 1889b, 1890, Phisalix & Langlois, 1889, Phisalix & Contejean, 1891). Ensuite, Phisalix commence tudier le venin de crapaud et publie en 1893 ses deux premiers travaux aux cts de Gabriel Bertrand, dans lesquels ils concluent qu'il existe dans le sang du crapaud des principes actifs dots des mmes proprits physiologiques que dans le venin, mais un taux trs faible. Ces principes actifs proviendraient d'une scrtion interne des glandes cutanes et cette scrtion interne serait responsable de l'accoutumance et de l'immunit relative du crapaud son propre poison (Phisalix & Bertrand, 1893a, 1893b). Toujours en aot 1893, Phisalix publie un travail sur la toxicit du sang de la salamandre terrestre, dans lequel il conclut que celui-ci contient un venin analogue celui qui est secrt par les glandes venin et qui arrive dans le sang par le mcanisme de la scrtion interne (Phisalix, 1893). En dcembre de cette mme anne, Phisalix commence aux cts de Gabriel Bertrand ses tudes sur la toxicit du sang de la vipre, justifiant le choix de cet animal de la faon suivante : "Le choix de ce reptile sexplique par lopposition qui existe entre la composition et les proprits de son venin et celles des venins de Crapaud et de Salamandre. Chez la Vipre en effet, le principe actif ou chidnine est une espce de matire albuminode, compltement insoluble dans lalcool, de telle sorte que ce dissolvant nenlve au venin aucun compos toxique; en outre, les troubles et les lsions quil provoque sont tout fait caractristiques. Cette opposition devait ajouter une certaine valeur nos nouvelles expriences si, nos prvisions tant exactes, nous

retrouvions lchidnine dans le sang de la Vipre. Cest prcisment le rsultat auquel nous ont conduits les essais comparatifs que nous avons faits dune part avec le venin et lautre avec le sang". Ils concluent quil y a dans le sang de la vipre quelques principes analogues ceux du venin, dots d'une grande activit physiologique et qui procdent de la scrtion interne des glandes. La prsence de ces principes toxiques dans le sang doit tre considre comme la vraie cause de l'immunit de la vipre son propre venin (Phisalix & Bertrand, 1893c). Il est clair que la motivation de Phisalix pour se pencher sur ce sujet tait purement celle dun naturaliste, et non mdicale, sans perspective thrapeutique. En janvier 1894, Phisalix et Bertrand, tous deux imprgns par l'esprit naturaliste, reviennent vers l'immunit naturelle. Ils crivent un travail sur la prsence de glandes venin chez les couleuvres et la toxicit du sang de ces animaux. Ils observent qu'il existe dans le sang de la couleuvre des principes toxiques analogues l'chidnine qui proviennent de la scrtion interne des glandes suprieures labiales, et que la similitude physiologique et chimique de ces principes avec l'chidnine explique l'immunit de la couleuvre vis--vis du venin de vipre (Phisalix & Bertrand, 1894a). Toujours en janvier 1894, Phisalix et Gley publient un article sur l'effet de la thyrodectomie chez la salamandre, o ils concluent que l'extirpation de la glande thyrode peut dterminer chez les vertbrs infrieurs de graves accidents et la mort (Gley & Phisalix, 1894). Il convient est important de prciser que dans ces 11 premiers travaux, Phisalix a abord uniquement des questions dordre naturaliste. Ds le dbut de 1894, Phisalix et Bertrand reviennent aux tudes sur la toxicit du sang de la vipre et commencent tudier la toxicit du venin de cet animal. Dans cet article publi aux Archives de physiologie normale et pathologique, ils affirment dj que le venin de vipre est en partie dtruit ou attnu par la chaleur suivant l'intensit et la dure du chauffage et suggrent une analogie entre le venin et les toxines microbiennes quand ils disent que : "les filtres de porcelaine retiennent la matire toxique du venin comme ils retiennent les toxines microbiennes". Ils concluent qu'il existe dans le sang de la vipre des principes toxiques analogues ceux du venin, ayant les mmes proprits chimiques et physiologiques et que l'immunit de la vipre pour son propre venin est due une scrtion interne, par les glandes spcifiques, de ces principes actifs qui imprgnent l'organisme et dterminent une accoutumance des doses excessives de ce terrible poison (Phisalix & Bertrand, 1894b).

Le 5 fvrier 1894, Phisalix et Bertrand prsentent des expriences sur l'attnuation du venin de la vipre par la chaleur et la vaccination du cobaye contre ce venin. Ils affirment que le venin chauff devient un vaccin tandis que le venin entier, petites doses conduit seulement une accoutumance progressive et lente, mais pas une vraie vaccination. Ils formulent aussi les conclusions suivantes : il y a deux substances toxiques du venin, une substance a action phlogogne, comparable certaines diastases, laquelle ils proposent de rserver le nom d'chidnase; l'autre substance, qu'ils appellent chidnotoxine, a action gnrale qui impressionne vivement le systme nerveux, trouble le fonctionnement de l'appareil vasomoteur et suffit pour amener la mort; ses effets se traduisent chez le cobaye par une hypothermie considrable. Ces deux substances sont considrablement modifies, sinon dtruites, par une temprature voisine de 75C (Phisalix & Bertrand, 1894c). Ensuite, Phisalix et Bertrand approfondissent leurs tudes sur les causes de l'immunit naturelle des couleuvres. Ils estiment que l'immunit des couleuvres vis--vis du venin de vipre rsulte de la prsence dans le sang de principes toxiques analogues ceux de ce venin. Ces principes se trouvent aussi dans les grandes labiales suprieures de la couleuvre qui sont non seulement les homologues des glandes venin de la vipre, mais encore leurs analogues, du moins en ce qui concerne la scrtion interne (Phisalix & Bertrand, 1894d). Il convient est important de signaler qu'avant le 5 fvrier, lorsque Phisalix annonce ses rsultats sur l'attnuation du venin de vipre par la chaleur et la vaccination du cobaye contre ce venin, il n'a jamais dmontr son intrt pour la thrapeutique et le traitement des envenimations. Il est possible que son intrt ait t veill la suive dune conversation avec Metchnikoff comme affirme Calmette dans une lettre envoy ses parents: "Il y a 15 jours, la suite de ma 1re communication sur la toxicit du sang des serpents, MM. Phisalix et Bertrand, deux savants du Musum (rputs comme assez mauvais exprimentateurs) ont demand M. Metchnikoff la Socit de Biologie si je ne pourrais pas mettre leur disposition un peu de venin de cobra. M. Metchnikoff leur rpondit que mon travail tait presque termin, que je ne devais plus avoir beaucoup de venin, et que dailleurs il tait inutile de se mettre aussi travailler cette question des venins car mes recherches moi taient trs avances, que javais trouv non seulement limmunisation des animaux mais mme la gurison etc. Trois jours aprs, Phisalix et Bertrand faisaient lAcadmie des Sciences la lecture dune note dans laquelle ils

reproduisaient pour leur propre compte ce que leur avait dit M. Metchnikoff, et ils dclaraient avoir trouv le moyen dimmuniser les animaux contre le venin laide dinjections de venin chauff" (Lettre du 13 fvrier 1894, Archives de lInstitut Pasteur). En revanche, Phisalix n'tait pas seulement un naturaliste. Depuis 1890, il publiait des travaux sur la microbiologie dans lesquels il aborde le Bacillus anthracis, la maladie charbonneuse, le Bacillus pyocyaneus, l'infection pyocyanique, l'entrite aigu colibacille, l'infection chlorriforme, la pseudo-tuberculose, le Bacillus myophagus cuniculi, la rsistance du hrisson la tuberculose humaine, le bacille de Koch, la septicmie du cobaye, le mningo-encphalo-mylite aigu, la panophtalmie infectieuse exprimentale, une forme d'hpatite toxi-infectieuse exprimentale, un cas de maladie de Maurice Raynaud, la maladie des chiens, des statistiques de vaccinations du chien contre l'infection exprimentale par le bacille spcifique, la toxine du microbe de la maladie de chiens, le polymorphisme des Pasteurella, le cholra des autruches et des nandous et les attaques pileptiformes et les zones pileptognes chez le cobaye. En 1892 il prsente un travail sur la rgnration exprimentale de la proprit sporogne chez Bacillus anthracis pralablement supprime par la chaleur et en 1893 il publie son travail sur l'influence de la chaleur sur la proprit sporogne du Bacillus anthracis, labolition persistante de cette fonction par hrdit de caractres acquis. Il est possible que lide dutiliser le chauffage pour attnuer le venin de la vipre ait pour origine ces deux derniers travaux.

2. Travaux d'Albert Calmette sur le venin avant la dcouverte de la srothrapie Calmette commence ses tudes sur le venin de serpent en octobre 1891, l'poque o il se trouve Sagon pour crer une succursale de l'Institut Pasteur. Dans une lettre du 07 novembre 1891 Calmette explique ses parents sa motivation : "Depuis une douzaine de jours je suis lanc dans des recherches exprimentales on ne peut plus intressantes sur le venin de ces fameux serpents qu'on appelle des Najas ou cobras capel et qui tuent chaque anne, dans l'Inde seule, d'aprs les statistiques officielles du gouvernement anglais, 21.000 personnes! En Cochinchine, ces serpents passent pour plus rares. Or voici ce qui prouve que, dans tous les cas, il en existe un bon nombre : un village des environs de Bac-Lieu, presque envahi par les eaux s'est vu assaillir par une foule de cobras fuyant devant l'inondation. Les cobras entraient dans les maisons et ont piqu parat- il 40 personnes dont 4 taient mortes presque aussitt. Un annamite

moiti psylle et moiti sorcier s'est empar de 19 de ces animaux. L'administrateur de l'arrondissement, homme intelligent, inform du fait m'a aussitt tlgraphi pour me demander si je voulais qu'il m'envoie au laboratoire les cobras et l'annamite qui a su les prendre. J'ai accept aussitt, bien entendu, et les serpents me sont arrivs dans un baril. 14 taient encore vivants. J'en ai gard 3 dans des cages, et j'en ai tu onze pour extraire leurs glandes venin; avec ces glandes j'ai fait une quantit de prparations qui m'ont permis d'obtenir du venin pur, facile conserver, et je l'emploie des expriences dont l'intrt est trs grand parce que jamais une tude aussi complte du venin n'a pu tre tente dans des conditions aussi favorables que celles que j'ai pu runir". La motivation de Calmette semble tre inspire par l'esprit pasteurien de l'poque, qui tait de se consacrer la rsolution des problmes de sant qui touchaient alors la population des colonies franaises, bien comme de raliser une recherche que puisse l'apporter notorit. En mars 1892, Calmette publie son premier travail sur le venin de serpent dans les Annales de l'Institut Pasteur. Il y aborde la prparation et la conservation du venin, la physiologie de l'empoisonnement comprenant l'immunit naturelle, les voies de l'introduction du venin, la non-transmissibilit de l'empoisonnement par le sang, les proprits physico-chimiques du venin, laction des antiseptiques et diverses substances chimiques et tente de produire une immunit artificielle contre l'empoisonnement, sans avoir vraiment atteint le succs. Pourtant, il conclut qu'il est possible de gurir les animaux de l'envenimation en neutralisant le venin absorb par le sang l'aide d'injections sous-cutanes de chlorure d'or dans la plaie elle-mme, tout autour et vers la racine du membre affect. Il affirme que ce traitement, appliqu l'homme, donnera vraisemblablement les mmes rsultats heureux. Il pense que probablement l'efficacit de ce traitement s'tendra aux morsures de tous les serpents venimeux, puisque les diverses chidnines (viprine, crotaline, najine ou laphine, etc.) ne prsentent entre elles que des diffrences lgres d'action physiologique, et tous les auteurs qui ont entrepris des recherches sur le venin des ophidiens exotiques sont d'accord pour affirmer que celui du cobra est le plus actif (Calmette, 1892). En 1892 Calmette a reu une mention honorable, referant au Prix Barbier, de lAcadmie de Mdecine pour une tude sur laction curative et prservatrice du chlorure dor contre le venin de Naja tripudians ou Cobra Capel. "La morsure de ce serpent est redoutable, et fait prir chaque anne en Conchinchine un trop grand

nombre de nos soldats. Aussi M. Calmette aurait-il obtenu un prix si lefficacit du chlorure dor et t dmontre. Malheureusement les preuves quil fournit ne sont pas convaincantes" (Bulletin de lAcadmie de Mdecine, 1892, T. 27, p. 802). Ce n'est que le 13 janvier 1894 quil publie son deuxime travail sur le venin propos de la toxicit du sang de Cobra capel. Dans cet article, il cite le travail de Phisalix et Bertrand sur la toxicit du sang de la vipre (Phisalix & Bertrand, 1893c). Il conclut que le sang du Cobra capel est trs toxique, que les symptmes d'envenimation sont exactement les mmes que ceux produits par inoculation du venin, que le sang du cobra n'est pas toxique pour les grenouilles, pour les poissons, ni pour une petite espce de couleuvre non venimeuse. Il conclut galement que la couleuvre s'est montre tout fait rfractaire au venin, de mme que le Cobra et que l'injection pralable de petites doses non mortelles de sang de Cobra pur ne donnait aucune immunit aux animaux, qui succombent des inoculations ultrieures de venin (Calmette, 1894a).

3. La dcouverte de la srothrapie antivenimeuse La prsentation de la dcouverte de la srothrapie antivenimeuse a eu lieu lors de la sance de la Socit de Biologie du 10 fvrier 1894, par des chercheurs de deux institutions franaises: dune part, Csaire Auguste Phisalix et Gabriel Bertrand du Musum National dHistoire Naturelle, et d'autre part, Albert Calmette de lInstitut Pasteur de Paris. Phisalix et Bertrand prsentent leur travail classique sur la proprit antitoxique du sang des animaux vaccins contre le venin de vipre (Phisalix & Bertrand, 1894e). Ils utilisent le venin chauff pour immuniser les animaux et aprs le srum de ceux-ci comme agent thrapeutique, neutralisant le venin circulant (Tableau 3). Ils affirment que cette mthode est plus efficace que l'accoutumance. Ils dclarent aussi quils esprent obtenir des modifications du sang suffisamment intenses pour qu'il puisse tre utilis comme agent curatif chez lhomme. Calmette prsente son travail sur l'immunisation artificielle des animaux contre le venin des serpents, et la thrapeutique exprimentale des morsures venimeuses (Calmette, 1894b). Il a tudi simultanment le venin de quatre espces diffrentes de serpents: Naja tripudians, la Vipre pelias berus (vipre de France) et deux serpents trs dangereux d'Australie, Pseudechis porphyriacus (serpent noir) et Hoplocephalus curtis (serpent tigre). Il affirme que les venins de ces espces subissent, par le chauffage,

certaines modifications dans leurs effets, mais leur toxicit n'est dtruite qu' des tempratures voisines de 100 degrs. Il est pas d'accord avec Phisalix et Bertrand sur la question de la perte de toxicit du venin de vipre de France chauff pendant cinq minutes 75, 80 et 90 degrs. Il prsente trois procds diffrents pour donner aux lapins une immunit solide contre une dose au moins huit fois mortelle de venin de cobra et de venin de vipre (Tableau 3). Il dclare quil espre pouvoir traiter avec succs les personnes mordues, d'abord par des injections d'hypochlorites alcalins autour de l'inoculation venimeuse, et ensuite par des injections de srum thrapeutique qui entraveront les phnomnes gnraux produits dans l'organisme par l'envenimation ophidienne. Il affirme que le traitement des morsures de serpents venimeux par le chlorure de chaux est trs efficace, et qu'il empche srement la mort toutes les fois qu'on l'emploie avant l'apparition des symptmes d'asphyxie bulbaire.

Tableau 3: Protocoles adopts


Chercheurs Espces de serpents et Chauffage adopt Mthodes dimmunisation Albert Calmette Vipera pelias berus (Vipre de France): 95 et 97 degrs. Naja tripudians (Cobra capel): 97 et 98 degrs pendant 20 minutes. Pseudechis porphyriacus (noir): 99 et 100 degrs. Hoplocephalus curtis (tigre): 100 et 102 degrs pendant 15 minutes. Injection du venin de la vipre attnu par la chaleur. Protocoles: Protocole (I): 1. Accoutumance des doses progressives de venin chauff. 1. Prendre une dose de venin qui correspond 0,5 milligrammes de venin 2. Injection dune dose plusieurs fois mortelle de venin pur, suivie des sec; 2. Chauffer le venin 75 degrs pendant 5 minutes; 3. Inoculer cette injections de chlorure de chaux. 3. Injection, plusieurs fois rpte, de mlanges de venin dose mortelle dose sous la peau de la cuisse du cobaye. avec des quantits dcroissantes de chlorure dor ou mieux dhypochlorite Protocole (II): 1. Prendre une dose de venin qui correspond 0,6 milligrammes de venin de chaux ou de soude. sec; 2. Chauffer le venin 80 degrs pendant 5 minutes; 3. Inoculer cette dose sous la peau de la cuisse du cobaye. 48 heures Trois semaines. Protocole (I): Protocole (I): 1. Dfibriner le sang et mlanger la dose de 15 centimtres cubes avec 3 centimtres cubes de srum dun lapin immunis contre le venin de 0,3 milligrammes de venin (suppos sec); 2. Injecter ce mlange dans la vipre, mlangs, in vitro, avec 16 milligrammes de ce venin, dose cavit pritonale d'un cobaye; 3. Survie de lanimal. capable de tuer un lapin de 4 kilogrammes, rendent ce venin inoffensif. Protocole (II): Protocole (II): 1. Dfibriner le sang et mlanger la dose de 12 centimtres cubes avec Cette dose du mme srum dtruit aussi lactivit de 1 milligramme de 0,5 milligrammes de venin (suppos sec); 2. Injecter ce mlange dans la venin de cobra capel, dose galement mortelle pour un lapin de 4 cavit pritonale d'un cobaye; 3. Survie de lanimal. kilogrammes. Protocole (III): Inoculer 0,3 milligrammes de venin dilu dans 3 centimtres cubes de srum antitoxique sans occasionner de troubles. Injection de 4 centimtres cubes de srum de lapin immunis; un nouveau lapin permet celui-ci de supporter sans malaise une dose quatre fois mortelle de venin pur. Linoculation du venin peut tre effectue sans danger une heure et demie aprs linjection sous-cutane de srum prventif. Avec 3 centimtres cubes de srum immunisant de vipre, injects par moiti sous la peau et dans les veines dun lapin envenim depuis une heure par 12 milligrammes de venin de vipre, on obtient une gurison parfaite. Traitement des morsures de serpents venimeux Lemploi d'injections sous-cutanes de chlorure de chaux dilu 1/36e dans la plaie elle-mme, tout autour et vers la racine du membre affect. Csaire Auguste Phisalix et Gabriel Bertrand Vipera aspis: 75 ou 80 degrs pendant 5 minutes

Temps Srum est antitoxique

Srum est prventif

Srum est thrapeutique Traitement

3.1. Sur la question de lutilisation du venin de vipre chauff comme vaccin Le 10 fvrier, Phisalix et Bertrand publient une rponse Calmette qui a mis en doute l'efficacit du venin chauff comme vaccin. Ils croient que cette divergence dans les rsultats est due aux conditions exprimentales, comme le mode de prparation du venin, les conditions du chauffage et la nature du ractif physiologique qui sert apprcier les modifications produites par la chaleur. Ils dtaillent ces conditions et concluent que les expriences de Calmette ont t faites dune manire diffrente et pour cette raison ne peuvent pas infirmer leurs conclusions. Ils esprent faire des expriences comparatives pour arriver la vritable solution (Phisalix & Bertrand, 1894f). Dans une lettre envoye ses parents le 21 fvrier 1894, Calmette donne son avis sur cette question : "Les expriences que je devais faire en commun avec Phisalix et Bertrand sont termines peu prs : elles ont failli annoncer entre nous un conflit de personnes car le jeune Bertrand, prparateur du laboratoire de chimie du Musum m'a dit lundi dernier que le venin que je leur avais apport n'tait pas ce que je leur disais tre, c'est--dire du venin de vipre, mais plus probablement du venin d'autres serpents puisqu'il ne se comportait pas comme le leur. Sur cette insinuation plus que malveillante, j'avais pris cong de ces messieurs en leur disant qu'il m'tait dsormais inutile de travailler avec eux et que j'avais bien l'honneur de les saluer. Hier ils sont venus l'Institut Pasteur me faire les excuses et m'expliquer qu'ils n'avaient nullement eu l'intention de me blesser, qu'ils avaient voulu dire seulement que mon venin n'avait pas t recueilli ni manipul dans les mmes conditions que le leur, et que ces diffrences pouvaient expliquer les diffrences de rsultats obtenus sous nos expriences comparatives. Le fait est que nous avons constat ensemble que leur venin chauff 80 ne tue plus, comme ils l'ont dit et que le mien chauff par eux-mmes au mme degr tue encore. Il y a donc une diffrence de virulence dans nos venins, nous avions raison tous les deux et le dbat ne pourra tre tranch d'une faon dfinitive que quand nous pourrons nous procurer des vipres vivantes au printemps. Quant leurs expriences sur le srum il est presque impossible de se rendre compte s'ils les ont rellement faites ou s'ils les ont publies d'aprs mes propres rsultats dont ils avaient eu connaissance. Enfin il n'y a pas s'en proccuper, car ma communication moi est tellement plus complte que la leur, au point de vue thorique et pratique, qu'ils ne me nuisent en rien. M. Roux qui les a vus hier chez moi l'Institut Pasteur leur a dit sans se

gner ce qu'il pensait de leurs expriences trs incompltes : je crois qu'ils n'insisteront plus. De mon ct, au lieu de faire une nouvelle communication lundi l'Acadmie des Sciences comme j'en avais l'intention, je vais attendre au samedi suivant et je lirai la socit de biologie une nouvelle note dans laquelle je publierai nos expriences comparatives et celles que j'aurais faites jusqu' ce moment. Je ne porterai le dbat l'Acadmie de mdecine que plus tard quand mes travaux seront tout fait sur le point d'tre termins. Et puis il faut bien que je garde aussi quelque chose pour le Congrs de Rome". Dans une lettre du 28 fvrier 1894, Calmette exprime son opinion sur ce sujet : "Samedi je vais envoyer une nouvelle note la Socit de Biologie au sujet des expriences que j'ai faites avec le venin de Phisalix et Bertrand : ces expriences sont, en partie, confirmation des leurs mais d'aprs M. Roux et moi, leur interprtation est tout fait fausse. Nanmoins pour ne pas entrer en guerre avec le Musum je ne les tomberai que modrment laissant un avenir prochain le soin d'lucider certains points qui restent obscurs. Nous sommes sur la voie, M. Roux et moi de faits tout fait importants relatifs l'immunit contre les maladies infectieuses en gnral, par suite de l'analogie trs troite que prsentent les venins avec certaines toxines microbiennes, celles de la diphtrie et du ttanos en particulier". Le 3 mars 1894, Calmette prsente la Socit de Biologie un travail sur lattnuation des venins par le chauffage et limmunisation des animaux contre lenvenimation. Dans cet article, il explique la divergence entre les rsultats trouvs par Phisalix et Bertrand et par lui-mme, par la diffrence de toxicit qui existe entre les venins employs. Le sang des cobayes ayant reu des doses non mortelles de venin de vipre chauff devient prventif. Si on le mlange en quantit considrable avec une dose mortelle minima de venin entier, celui-ci devient inoffensif, comme lont montr Phisalix et Bertrand. Il affirme aussi que ce rsultat est exactement le mme si, au lieu de venin chauff, on inocule aux animaux une dose non mortelle de venin entier. Au bout de quarante-huit heures, le sang des cobayes inoculs dans ces conditions est dj manifestement antitoxique. Il prsente une autre mthode dimmunisation qui consiste traiter prventivement les animaux par certaines substances chimiques, comme lhypochlorite de chaux, sans mlange de venin. Cest ainsi quil suffit dinjecter pendant quatre ou cinq jours de suite des lapins, sous la peau, une dose de 6 8 centimtres cubes dune solution dhypochlorite de chaux au 1/60e, pour rendre ces

animaux tout fait rfractaires linoculation dune dose deux fois mortelle de venin (Calmette, 1894c). Calmette commente ce travail dans une lettre du 07 mars 1894 envoye ses parents : "Je vous envoie par ce courrier la Semaine mdicale, mais elle ne donne qu'un compte rendu succinct de ma communication la Biologie. Si le Bulletin la publie plus complte je vous l'enverrai. Cette fois Phisalix n'a pas trouv un argument opposer la dmonstration que j'ai faite de ce fait qu'une dose non mortelle de venin non chauff produisait exactement les mmes effets que son venin chauff. L'incident est clos, au moins provisoirement. Je travaille toujours et je prpare mon mmoire pour les Annales Pasteur afin de le remettre M. Roux avant mon dpart pour Rome".

3.2. Sur la querelle de priorit Dans le XIe Congrs international de mdecine de Rome, 1894, Phisalix et Bertrand prsentent leur travail sur la vaccination et accoutumance du cobaye contre le venin de vipre et Calmette prsente son travail sur les proprits du srum des animaux immuniss contre le venin des serpents ; thrapeutique de lenvenimation. Phisalix et Bertrand affirment que chez le cobaye, par des inoculations lentes et progressives, est dtermine une accoutumance pour des doses mortelles du venin de vipre, mais cest par une sorte de mithridatisme dont les rsultats diffrent absolument de ceux dune vaccination relle, telle que ils lont tablie dans des travaux antrieurs. Ils concluent quil est certain que les processus physiologiques, qui aboutissent laccoutumance dune part, la vaccination dautre part, ne sont pas identiques et quil y a lieu de distinguer ces deux procds dimmunisation (Phisalix & Bertrand, 1894g). Calmette affirme quon peut immuniser les animaux contre le venin des serpents, soit au moyen dinjections rptes de doses dabord faibles, puis progressives de venin, soit au moyen dinjections successives de venin mlang des substances chimiques parmi lesquelles il cite le chlorure dor ou les hypochlorites de soude ou de chaux. Il conclut que le srum des animaux immuniss est la fois prventif, antitoxique et thrapeutique et quil possde ces proprits, non seulement lgard du venin qui a servi immuniser lanimal dont on la retir, mais aussi lgard de venins dautres origines. Il pense quil convient de tenter, le plus tt possible, des expriences chez lhomme et, pour cela, il est ncessaire dimmuniser de grands animaux, capables de fournir de grandes quantits de srum. Il a dj commenc cet essai avec des chiens.

Il suggre quen attendant demployer la srothrapie contre les morsures venimeuses, on doit utiliser du chlorure de chaux pour traiter les personnes mordues. Il conclut aussi que lintervention simple laide du chlorure de chaux, sans ligature, tait toujours efficace pour le lapin vingt minutes aprs linoculation sous-cutane ou intramusculaire dune dose mortelle de venin en deux heures pour cet animal. Au-del de vingt minutes et jusqu cinquante minutes, lintervention est encore trs souvent utile (Calmette, 1894d). Le 23 avril 1894, Phisalix et Bertrand publient un article avec observations propos de la Note de Calmette relative au venin des serpents. Dans cet article, ils font une rtrospective de leurs derniers travaux prsents l'Acadmie des Sciences le 5 et le 12 fvrier, lun sur l'attnuation du venin de vipre par la chaleur et la vaccination du cobaye contre ce venin (Phisalix & Bertrand, 1894c) et l'autre sur la proprit antitoxique du sang des animaux vaccins contre le venin de vipre (Phisalix & Bertrand, 1894e). Ils affirment quil est peut-tre possible d'employer le srum antitoxique comme agent thrapeutique. Ils demandent l'antriorit, parce que Calmette qui avait ni lexactitude de leurs rsultats concernant la vaccination antiviprique (Calmette, 1894b), mais qui avait d revenir ensuite sur son assertion (Calmette, 1894c), a prsent une note (Calmette, 1894d) dans laquelle il annonce exactement ce qu'ils ont dmontr avant sans citer leurs recherches (Phisalix & Bertrand, 1894h). Le 30 avril 1894, Calmette prsente lAcadmie des Sciences un travail sur les proprits du srum des animaux immuniss contre les venins de diverses espces de serpents. Il affirme que le srum dun animal solidement immunis contre une dose vingt fois mortelle de lun quelconque des venins expriments, possde les mmes proprits prventives et thrapeutiques lgard de tous les autres venins. Tous ces venins se comportent aussi de la mme manire lgard des hypochlorites de soude ou de chaux. Sur la rclamation de priorit prsente par Phisalix et Bertrand, Calmette fait remarquer que "leur communication du 5 fvrier se rapportait seulement lattnuation du venin de vipre par la chaleur et la vaccination du cobaye contre ce venin. Il ny tait nullement question des proprits du srum des animaux vaccins. Ce nest que le 12 fvrier, cest--dire huit jours aprs, que ces savants ont fait connatre quelquesunes de leurs expriences se rapportant au pouvoir antitoxique in vitro du srum immunis mlang au venin, et qu'ils ont annonc "quils espraient obtenir des modifications du sang suffisamment intenses pour quil puisse tre utilis comme agent

thrapeutique et que quelques rsultats favorables les encourageaient dans cette voie". Or, le 10 fvrier, deux jours avant la deuxime Note de MM. Phisalix et Bertrand, javais communiqu la Socit de Biologie les rsultats non seulement encourageants, mais positifs, de prvention et de thrapeutique de lenvenimation que jobtenais avec des srums danimaux immuniss. La priorit, en ce qui concerne la dtermination exacte des pouvoirs antitoxique, prventif et thrapeutique des srums d'animaux immuniss contre le venin, mappartient donc incontestablement" (Calmette, 1894e). Le 7 mai 1894, Phisalix et Bertrand publient un article lAcadmie des Sciences sur la rclamation de Calmette propos du sang antitoxique des animaux immuniss contre le venin des serpents, o ils affirment que Calmette n'a aucune raison de rclamer la priorit concernant cette dcouverte, parce qu'ils ont prsent des rsultats sur ce sujet avant lui. Ils affirment : "La Note que nous avons prsente le 12 fvrier lAcadmie des Sciences est exactement la mme que celle que nous avions communique la Socit de Biologie le 10 fvrier, dans la sance o M. Calmette a lu la sienne, et avant mme quil et pris la parole. Au Bulletin de la Socit de Biologie (16 fvrier 1894), notre Note, page 111, est la premire en tte du numro o celle de M. Calmette vient la page 120. Du reste, en raison de la place limite dont nous disposions aux Comptes rendus, nous avions d scinder lexpos de nos recherches sur la vaccination antiviprique et son mcanisme, nous contentant dannoncer notre dcouverte relative au sang antitoxique dans un article de la Semaine mdicale du 7 fvrier. Daprs lextrait quen donne M. Calmette (Bulletin de la Socit de Biologie du 16 fvrier), cest cet article qui lui a servi de base pour les contestations dont nous avons dj parl et que de nouvelles recherches lui ont fait abandonner (Bulletin de la Socit de Biologie du 9 mars 1894)" (Phisalix & Bertrand, 1894i). En 1894 lAcadmie des Sciences a dcern le prix Montyon aux MM. Phisalix et Bertrand pour leur travail : "Recherches exprimentales sur le venin de vipre. Proprits antitoxiques du sang des animaux vaccins contra le venin de vipre". En 1897 lAcadmie de Mdecine a dcern le prix Barbier M. Calmette pour un mmoire sur Le venin des serpents et sur lemploi thrapeutique du srum antivenimeux, et trois brochures affrentes au mme sujet. "Dans cette srie de travaux, il a fait connatre une nouvelle mthode de srothrapie, qui a donn les rsultats les plus remarquables. Et ce qui en prouve bien lexcellence, les rsultats en ont t contrls et vrifis par une commission runie aux laboratoires du Royal Collge de Londres ; les conclusions formules par cette commission se terminent par la phrase

suivante : Nous recommandons avec instance la gnralisation de cette mthode la fois chez les hommes et chez les animaux. A ce tmoignage si important des savants anglais, se joint celui dun explorateur franais, M. Raoul, qui rend un hommage enthousiaste au nouveau traitement imagin par M. Calmette, en proclamant que, grce lui, plusieurs membres de la mission quil dirigeait ont t sauvs dune mort certaine" (Bulletin de lAcadmie de Mdecine, 1897, T. 38, pp. 489-496, pp. 616-617). En 1898, la commission du prix Brant ne pouvant dcerner le prix aucun des travaux prsents le dcerne (5.000 francs) M. Phisalix pour ses travaux sur lenvenimation contre les poisons et pour la dcouverte des srums antivenimeux.

4. Travaux de Csaire Auguste Phisalix aprs la dcouverte de la srothrapie antivenimeuse Aprs la dcouverte de la srothrapie antivenimeuse, Phisalix et Bertrand publient dans les Archives de Physiologie normale et pathologique un travail concernant les recherches exprimentales sur le venin de vipre, lattnuation par la chaleur et la vaccination contre ce venin. Cet article apporte une description historique intressante sur l'tude des venins. Il part de la notion des venins solubles d'origine microbienne introduite par le physiologiste M. Chauveau, laquelle fait natre dans l'esprit d'un grand nombre d'exprimentateurs l'ide que les cellules de l'organisme, et en particulier les cellules glandulaires, pourraient comme les cellules microbiennes, fabriquer les venins divers. Quelques physiologistes avaient attir l'attention sur les analogies prsumes entre les virus et les venins de serpent, sans toutefois prsenter aucune dmonstration directe. Dans cet article, Phisalix et Bertrand comparent le venin de la vipre aux toxines microbiennes et montrent la similitude existant dans l'attnuation par la chaleur et la transformation du venin en substance vaccinante (Phisalix et Bertrand, 1894j). Ensuite, Phisalix et Bertrand publient dans cette mme revue leur travail sur les proprits antitoxiques du sang des animaux vaccins contre le venin de vipre. Ils concluent que dans la vaccination antiviprique, limmunit rsulte de la formation dune substance antitoxique neutralisant physiologiquement les effets du venin et qui semble driver dune action chimique entre lchidno-vaccin et lun des principes du sang (Phisalix & Bertrand, 1894k). Le 20 aot 1894, Phisalix et Contejean prsentent lAcadmie des Sciences leur travail sur les proprits antitoxiques du sang de la salamandre terrestre

(Salamandra maculosa) vis--vis du curare. Ils concluent que le sang de la salamandre terrestre renferme une substance antitoxique vis--vis du curare, substance dont laction protectrice sexerce non seulement sur lanimal qui la scrte, mais encore sur la grenouille qui est le vritable ractif physiologique du curare (Phisalix & Contejean, 1894). Le 26 novembre 1894 et au dbut de lanne 1895, Phisalix & Bertrand publient deux articles sur les effets de lablation des glandes venin chez la vipre (Vipera aspis Linn.) dans lesquels ils concluent aprs quelques expriences quune partie au moins des principes toxiques du sang de la vipre provient des glandes venimeuses: ils sont labors et librs par elles dans la circulation par un mcanisme de la scrtion interne. Ils pensent que les rsultats obtenus apportent une preuve directe de la thorie de la scrtion interne des glandes (Phisalix & Bertrand, 1894l, 1895a). Toujours au dbut de lanne 1895, Phisalix publie deux articles sur les variations de virulence du venin de vipre. Il affirme que de nombreux travaux ont dmontr que les secrtions microbiennes varient en quantit et en qualit, suivant les conditions dans lesquelles se sont dvelopps les microbes. Selon lanalogie tablie entre ces secrtions et le venin de la vipre, il estime que celui-ci prsente, suivant les conditions dexistence de lanimal, des diffrences du mme ordre. Il a tudi comme causes susceptibles de modifier la qualit du venin la varit, le sexe, lge, la saison et la localit. Il conclut que seule linfluence de la saison et de la localit sont vraiment efficaces (Phisalix, 1895a, 1895b). Le 29 mars 1895, Phisalix et Bertrand publient un article sur les quelques particularits relatives aux venins de vipre et de cobra. Ils affirment quil y a dautres facteurs de variations sur lactivit du venin de vipre que la saison et que ces variations semblent dpendre de races particulires, quon ne trouve que dans certains localits. Ils concluent que "Le venin de serpents diffre non seulement dune espce lautre, mais aussi chez la mme espce; cest ainsi que, chez la vipre, il contient plusieurs substances, dont lune au moins peut manquer chez certains individus et certaines poques. Ces individus semblent appartenir des races physiologiques que seuls les caractres morphologiques nauraient pu mettre en vidence" (Phisalix & Bertrand, 1895b). Le 28 mai 1895, Phisalix et Bertrand publient dans le Bulletin du Musum dHistoire Naturelle un travail sur lemploi et le mode daction du chlorure de chaux contre la morsure des serpents venimeux. Ils citent deux articles de Calmette, dans

lesquels sont prconises les proprits thrapeutiques des hypochlorites qui produiraient le mme effet vaccinal que le venin chauff (Calmette, 1894d, 1894f). Phisalix et Bertrand affirment que toutes leurs expriences concordent dmontrer que la solution de chlorure de chaux prconise contre la morsure des serpents venimeux na quune action locale. Elle dtruit le venin et modifie les tissus, et fait ainsi obstacle labsorption du toxique. Ils concluent quau point de vue pratique les injections de chlorure de chaux faites en dautres points que celui de la morsure, nayant aucune action immunisante, doivent tre vites et que si lon voulait essayer cet antidote, il faudrait linjecter plutt en profondeur que sous la peau, lendroit mme o les crochets ont pntr (Phisalix et Bertrand, 1895c). Le 27 juillet 1895, Phisalix et Bertrand prsentent la Socit de Biologie leurs recherches sur limmunit du hrisson contre le venin de vipre. Ils partent du fait que le hrisson est un actif destructeur de vipres et ainsi admettent quil possde un moyen de protection contre les morsures de ses dangereuses victimes. Ils affirment que la rsistance du hrisson au venin de vipre est, en effet, poids gal, 35 40 fois plus grande que celle du cobaye. Ils expliquent limmunit naturelle du hrisson par la prsence dans le sang dune substance immunisante, sans affirmer sil sagit dune substance antitoxique ou vaccinante, ou mme dun mlange des deux, capable de neutraliser les effets toxiques du venin. La protection avec le srum chauff du hrisson 58 degrs pendant 15 minutes est de courte dure et disparat aprs quelques jours. Pour obtenir un srum dune activit assez grande pour tre utilis comme moyen thrapeutique, ils suggrent la recherche des espces plus rfractaires que le hrisson, comme la mangouste (Phisalix & Bertrand, 1895d). Le 18 novembre 1895, Phisalix et Bertrand prsentent lAcadmie des Sciences un travail sur lemploi du sang de vipre et de couleuvre comme substance antivenimeuse. Ils concluent : "chez la vipre et la couleuvre, il y aurait, comme en gnral chez les animaux vaccins artificiellement, production de substances antitoxiques par suite dune raction dfensive de lorganisme. Daprs cela, on pourrait peut-tre expliquer limmunit de ces reptiles pour leur propre venin plutt par une sorte dautovaccination que par accoutumance. Mais, supposer mme quil nen soit pas ainsi, lexistence de principes antivenimeux dans le sang de la vipre et de la couleuvre nen a pas moins une signification importante au point de vue de la physiologie gnrale: elle dmontre une fois de plus que, dans lorganisme, mesure

que des cellules scrtent une toxine, il se produit une raction antagoniste dont le rsultat est la formation dune antitoxine spcifique" (Phisalix & Bertrand, 1895e). Le 26 novembre 1895, Phisalix et Bertrand publient larticle "comment le hrisson rsiste aux morsures de la vipre". Ils affirment que la rsistance du hrisson pour le venin de vipre, est, poids gal, 35 45 fois plus grande que celle du cobaye et que son imunit naturelle est due la prsence dans son sang dune substance immunisante. Ils expliquent lutilisation de lexpression gnrale de substance immunisante parce quils ne peuvent encore affirmer sil sagit dune substance antitoxique ou vaccinante, ou mme dun mlange des deux. Ils concluent par leurs expriences que cette substance immunisante nest pas spciale au hrisson, parce quil y a dans le sang dun grand nombre danimaux des substances capables de neutraliser les effets du venin et de certains toxines (Phisalix & Bertrand, 1895f). Le 28 janvier 1896, Phisalix et Bertrand publient un travail sur les relations qui existent entre les deux procds dimmunisation contre les venins : laccoutumance et la vaccination. Ils expliquent que laccoutumance, driv du procd de Mithridate, est employe depuis longtemps pour habituer lorganisme diffrents poisons et la vaccination est plus rcente et a pour but de rendre lorganisme insensible un vrus par linoculation prable de ce mme vrus attnu. Ils concluent que "Dans la vaccination, la sparation des substances toxiques et vaccinantes est produite artificiellement en dehors de lorganisme ; on dtruit les premires pour ninjecter que les secondes; dans laccoutumance, au contraire, cest lorganisme lui-mme qui produit cette sparation. Dans lune comme dans lautre, il y a raction de lorganisme qui conduit la formation de substances antitoxiques. Cette raction se produit seule dans la vaccination ; dans laccoutumance, elle est trouble et momentanment masque par une raction simultane due aux substances toxiques. Daprs cette manire de voir, laccoutumance se confond avec la vaccination, si lon nenvisage que le but, cest-dire limmunisation de lorganisme". Ils ajoutent que: "En ce qui concerne les venins et probablement les toxines microbiennes, le processus le plus important do rsulte laccoutumance consiste dans la raction antitoxique de lorganisme, et, ce point de vue, laccoutumance peut tre considre comme une vaccination progressivement croissante" (Phisalix & Bertrand, 1896a). Le 25 fvrier 1896, Phisalix et Varigny publient leurs recherches exprimentales sur le venin du scorpion Buthus australis. Ils prsentent leurs rsultats sur laction du venin de scorpion Buthus australis, le mode daction de ce venin sur le cochon dInde et

ses symptmes, la toxicit du venin du scorpion, la rsistance du scorpion son propre venin, la toxicit du sang de Buthus australis et la toxicit compare du venin selon les espces (Phisalix & Varigny, 1896). Le 29 fvrier 1896, Phisalix prsente un article sur lattnuation du venin de vipre par les courants haute frquence comme une nouvelle mthode de vaccination contre ce venin. Il cite le travail de dArsonval et Charrin (dArsonval et Charrin, 1896) qui ont montr linfluence modificatrice exerce par les courants haute frquence sur les toxines microbiennes. Phisalix dclare que "en raison de la similitude qui existe entre ces toxines et les venins fonde sur un certain nombre de proprits physiques et physiologiques, je pense en rechercher si le paralllisme se poursuivait sur ce nouveau terrain". Il conclut que "la haute frquence attnue le venin de vipre et que le venin ainsi attnu possde des proprits vaccinantes trs accentues" (Phisalix, 1896a). Le mme jour, Phisalix publie un article sur "ltat actuel de nos connaissances sur les venins et la production de limmunit contre les venins inoculs par morsure". Il fait une rtrospective de ses travaux sur les venins. Il explique sa mthodologie de recherche par laffirmation suivante "tudier les procds naturels de dfense de lorganisme, l o ils sont le plus dvelopps, cest--dire chez les animaux rfractaires aux venins, dans le but de dcouvrir les lois et le mcanisme de limmunit, telle est lide directrice qui ma tout dabord inspir". Il termine en concluant : "dans le traitement de morsures de serpents venimeux, la premire attitude adopter, cest de faire sortir le venin de la plaie et de neutraliser celui qui est rest fix dans les tissus. La mthode ordinaire, ligature lastique, succion, pression avec les doigts, lavages, injections interstitielles de chlorure de chaux, de permanganate de potassium ou dacide chromique rpond ce but et suffit, dans la majorit des cas, empcher la mort. Mais la gurison sera, pour ainsi dire, certaine, si lon peut instituer assez vite le traitement par le srum antivenimeux" (Phisalix, 1896c). Le 24 mars 1896, Phisalix et Bertrand publient un travail sur lexistence ltat normal de substances antivenimeuses dans le sang de quelques mammifres sensibles au venin de vipres. Ils affirment que leurs expriences tablissent, dune manire catgorique, lexistence de substances antivenimeuses ltat normal dans le sang de certains mammifres. Ils pensent que ces substances, dont la quantit varie dune espce lautre, sont susceptibles daugmenter chez un animal, sous linfluence de certaines excitations, en particulier celle qui rsulte des injections vaccinantes. Dans ce cas, limmunit artificielle consisterait dans lexagration dun moyen de dfense naturel de

lorganisme. Cette manire dinterprter les faits est dautant plus vraisemblable quelle ramne aux mme lois les phnomnes de limmunit naturelle et d'immunit artificielle (Phisalix & Bertrand, 1896b). Le 26 mai 1896, Phisalix publie un travail sur la dmonstration directe de lexistence, dans le venin de vipre, de principes vaccinants indpendants des substances toxiques. Selon une exprience rpte plusieurs reprises, il affirme : "aprs filtration sur porcelaine, le venin de vipre a perdu sa toxicit et possde des proprits vaccinantes". Il ajoute : "les substances vaccinantes qui ont travers le filtre ont donc la plus grande analogie avec celles du venin chauff et, comme vraisemblablement elles nont pas t produites par laction du filtre, il faut admettre quelles existent primitivement dans le venin de vipre, ct des substances toxiques". Ainsi il dduit : "dans le venin de vipre, les matires vaccinantes sont distinctes des matires toxiques. Leur sparation mcanique par le filtre apporte un appui exprimental direct la thorie de la vaccination par des substances spcifiques. Toutefois, avec ce seul fait, ce serait aller trop loin que de gnraliser cette thorie, dautant plus que limmunisation peut se raliser par divers mcanismes" (Phisalix, 1896c). Le 15 juin 1896, Phisalix prsente un travail sur laction du filtre de porcelaine sur le venin de vipre : sparation des substances toxiques et des substances vaccinantes. Il a vrifi quaprs la filtration sur porcelaine, le venin de vipre a perdu sa toxicit et possde des proprits vaccinantes. Il conclut : "dans le venin de vipre, les matires vaccinantes sont distinctes des matires toxiques. Il ajoute aussi qu'au point de vue pratique, la filtration est prfrable au chauffage, parce quelle permet disoler les substances vaccinantes sans en affaiblir les proprits" (Phisalix, 1896d). Le 25 juillet 1896, Phisalix et Bertrand prsentent leur travail sur la toxicit du sang de Cobra Capello. Dans cet article ils vrifient, contrairement ce quavait affirm Albert Calmette, que le pouvoir toxique du sang dophidiens nest pas sensiblement le mme d'une espce l'autre, mais quil produit cependant chez les animaux auxquels on linocule des effets semblables ceux du venin (Phisalix et Bertrand, 1896c). Le 24 novembre 1896, Phisalix publie un travail sur lantagonisme physiologique des scrtions des glandes labiales suprieures et des glandes venimeuses chez la vipre et la couleuvre. Il conclut : "la dcouverte des glandes venimeuses suivie de ltude du venin et du sang, chez les couleuvres, a apport cette manire de voir lappui dune vrification exprimentale. Le venin et le sang de la couleuvre possdent en effet les mmes proprits physiologiques que le venin et le sang de la vipre, dune

part, et dautre part, le venin et le sang des Protroglyphes (cobra, ophiophage) dterminent des symptmes dempoisonnement compltement diffrents de ceux de lenvenimation viprique. Si lon ajoute cela que le venin de couleuvre attnu par la chaleur ou inocul dose non mortelle devient un vaccin contre le venin de vipre et que les glandes labiales de la couleuvre, lgal de celles de la vipre, vaccinent aussi contre son venin, on sera convaincu quil y a non seulement homologie, mais encore analogie entre ces glandes, et que la parent entre les colubrids aglyphodontes et les viprids peut tre admise comme dfinitivement tablie" (Phisalix, 1896e). Le 22 dcembre 1896, Phisalix publie son travail sur les proprits immunisantes du srum danguille contre le venin de vipre. Il affirme que lanalogie entre le srum danguille et le srum de vipre existe non seulement pour les proprits toxiques, mais encore pour les proprits immunisantes vis--vis du venin de vipre (Phisalix, 1896f). Le 29 juin 1897, Phisalix prsente un travail sur laction physiologique du venin de la salamandre du Japon (Sieboldia maxima), attnuation par la chaleur et vaccination de la grenouille contre ce venin. Il conclut que le venin de la salamandre du Japon est dtruit par oxydation lair, par prcipitation alcoolique, par bullition ; il sattnue une temprature voisine de 60 C et devient un vaccin et ces caractres lloignent du venin des autres Urodles et le rapprochent de certains albuminodes toxiques, tels que celui du srum danguille (Phisalix, 1897a). Le 24 juillet, le 14 aot et le 11 septembre 1897, Phisalix publie ses leons sur les venins et les animaux venimeux dans la srie animale faite au Musum dHistoire Naturelle. Dans ce travail il affirme que "Les tudes sur les venins nont pas seulement apport une mthode de traitement pour les morsures des serpents, elles ont clair dun jour nouveau les grands problmes de limmunit. Elles ont montr notamment que les srums antitoxiques nagissent pas comme des antidotes chimiques en dtruisant le venin, mais comme des antidotes physiologiques, comme des antagonistes, par une action inverse de celles des venins. Elles ont montr lindpendence des substances toxiques et vaccinantes. Elles ont mis en lumire ce fait que, chez les serpents, cte des glandes venimeuses, il existe dautres glandes charges de dverser dans le sang des substances antagonistes du venin. Elles ont apport la thorie de la scrtion interne lappui dune dmonstration directe et conduit la dcouverte de ce fait inattendu que dans le sang des animaux rfractaires, le contre-poison existe cte du poison, do il rsulte que limmunit naturelle peut tre considre comme une

vritable auto-vaccination. Limmunit naturelle et limmunit artificielle sont produites par le mme mcanisme. Sous linfluence dune excitation intrinsque dans le premier cas, extrinsque dans le second, les substances antitoxiques sont dverses dans le sang. A vrai dire, elles y existent dj, mais en trs faible quantit, de telle sorte que ltat vaccinal rsulte de lexagration dune fonction rudimentaire" (Phisalix, 1897b, 1897f, 1897g). Le 31 juillet 1897, Phisalix prsente un travail sur les proprits immunisantes du venin de la salamandre du Japon vis--vis du venin de vipre. Il affirme quen raison des ressemblances existant au point de vue physiologique entre le venin de la salamandre du Japon et le srum d'anguille, il est naturel de rechercher si ce venin possde aussi des proprits immunisantes contre le venin de vipre. Il conclut que le venin de la salamandre du Japon renferme des substances immunisantes contre le venin de vipre. C'est l un rsultat que la dissemblance des caractres zoologiques ne permettait pas de prvoir. Il jette un nouveau jour sur les relations entre venins d'animaux diffrents et c'est ce titre surtout qu'il prsente un certain intrt (Phisalix, 1897c). Dans le XIIe Congrs International de Mdecine de Moscou, Phisalix a prsent deux travaux. Un sur les proprits du srum de vipre, compares celles du srum antivenimeux obtenu artificiellement, o il conclut que limmunit naturelle, au moins en ce qui concerne les venins, se rapproche beaucoup de limmunit artificielle, et que lune et lautre sont vraisemblablement engendres par le mme mcanisme (Phisalix, 1897d). Lautre sur les nouveaux procds de sparation de lchidnase du venin de vipre, o il conclut que lchidno-vaccin traverse le filtre et la membrane du dialyseur plus rapidement que lchidnase et que lchidno-toxine (Phisalix, 1897e). Le 30 novembre 1897, Phisalix publie son article sur l'antagonisme entre le venin des Vespidae et celui de la Vipre: le premier vaccine contre le second. Il cite le travail de Langer, qui par l'inoculation de venin d'abeille, a tu des lapins et des chiens avec des symptmes analogues ceux de l'envenimation viprique. Il dclare que c'est prcisment au point de vue des rapports qui peuvent exister entre le venin de frelon et celui de vipre quil sest plac. Il a recherch si le premier ne possderait pas des proprits immunisantes vis--vis du second. Il conclut qu'il existe dans le venin de frelons une substance qui a la proprit d'immuniser les animaux contre le venin de vipre. Cette substance n'est pas dtruite par un chauffage 120 degrs; elle est, en partie, retenue par le filtre; elle est soluble dans l'alcool; ce n'est pas une matire

albuminode, ce n'est pas non plus un alcalode; la connaissance de sa vritable nature exige de nouvelles recherches (Phisalix, 1897h). Le 11 dcembre 1897, Phisalix prsente un travail sur la cholestrine et les sels biliaires vaccins chimiques du venin de vipre. Il conclut que les sels biliaires exercent vis--vis du venin de vipre la mme neutralisation chimique que la bile entire. Dans les deux cas, cette proprit est dtruite par un chauffage 120 degrs pendant 20 minutes. Ils possdent aussi une action vaccinante, mais non antitoxique. Leur prsence permet donc d'expliquer les proprits de la bile. Quant la cholestrine, la quantit contenue dans 20 milligrammes de bile est certainement infrieure la dose ncessaire pour immuniser, dose qui est aussi de 20 milligrammes environ. Il n'est donc pas surprenant que le chauffage 120 degrs, tout en laissant intacte la cholestrine, dtruise les proprits de la bile. Il est possible aussi que d'autres substances antivenimeuses, encore indtermines, existent dans la bile. Quoi qu'il en soit, le fait intressant retenir, en dehors de toute application la bile, c'est que la cholestrine pure, malgr son peu de solubilit et ses faibles affinits chimiques, immunise contre le venin de vipre. C'est l un fait difficile expliquer pour le moment, mais qui mrite d'tre signal comme le premier exemple connu d'un compos chimique dfini qui agit comme un vaccin (Phisalix, 1897i). En 1898, Phisalix publie un travail sur limmunit du hrisson lgard du venin de vipre. Il cite les travaux de plusieurs chercheurs sur ce sujet, y compris son travail ct de Bertrand, dans lequel ils affirment que "La vritable cause de cette immunit naturelle rside bien dans la composition du sang de cet insectivore. Ce sang renfreme en effet des substances capables de neutraliser les effets du venin. Ces substances peuvent tre isoles par chauffage ou prcipitation alcoolique". Phisalix termine son article en concluant que "lexistence de ces principes antitoxiques dans le sang danimaux immunit naturelle, tels que le hrisson et la vipre, prsente un intrt gnral sur lequel il est inutile dinsister. En tout cas, ce fait montre quil y a entre limmunit naturelle et limmunit acquise des relations trs troites, puisque dans les deux cas, au moins en ce qui concerne le venin de vipre, le sang possde les mmes proprits" (Phisalix, 1897-98a). Toujours en 1898 Phisalix publie son travail sur la mort par la morsure de la vipre de France. Dans cet article Phisalix estime que la quantit ncessaire pour tuer un homme de 60 kilos est 72 milligrammes de venin sec, par contre le maximum que puissent contenir les deux glandes dune vipre est de 45 milligrammes, malgr cela les

cas de mort sont encore assez frquents. Il conclut que "La sensibilit de lhomme au venin de la vipre est au moins aussi grande, poids gal, que celle du cobaye ou du lapin et quil nest pas inutile demployer un traitement nergique contre cette morsure" (Phisalix, 1897-98b). Le 22 janvier 1898 Phisalix et Charrin dcrivent la paraplgie spasmodique conscutive laction du venin de vipre sur le nvraxe. Ils dcrivent aussi une paraplgie spasmodique avec hyperesthsie, rtention urinaire, atrophie musculaire apparente, troubles trophiques, etc., chez des animaux qui avaient reu des produits solubles pyocyaniques. Ils dclarent quils croient devoir rapporter, ds aujourd'hui, cette observation, parce que, s'il est important de connatre les altrations que provoquent les virus ou les venins, il est galement ncessaire de montrer qu' l'aide de ces composs on reproduit symptomatiquement des types divers, monoplgie, paraplgie, atrophie musculaire mylopathique, contracture, tat de flaccidit, etc., qui, dans des mesures variables, se rapprochent des modalits de la pathologie humaine. Aux virus succdent les venins. Ainsi, aprs avoir accompli tant de progrs dans le domaine de l'anatomie pathologique ou de la clinique, la neuropathologie, grce l'exprimentation, s'claire de plus en plus, depuis une dizaine d'annes, au point de vue de la pathognie des affections (Phisalix & Charrin, 1898). Le 25 janvier 1898 Phisalix prsente son travail sur la tyrosine, vaccin chimique du venin de vipre. Il conclut que la tyrosine peut tre considre comme un nouveau vaccin chimique du venin de vipre. En ce qui concerne la tyrosine des tubercules de dahlia, il tait naturel de penser que le suc des tubercules o elle est en dissolution devait aussi se comporter comme un vaccin. C'est, en effet, ce qui a lieu. Il suffit de 1cc 2cc de ce suc frachement exprim, pour vacciner un cobaye contre une dose mortelle de venin. Or, si la tyrosine seule agissait, il faudrait 10cc environ de ce suc, puisque, d'aprs M. Bertrand, la tyrosine s'y trouve dissoute dans la proportion de 0,5 grammes par litre et qu'il en faut 5 milligrammes pour produire l'tat vaccinal. Il est donc probable que d'autres substances confrent au suc de dahlia ses proprits antivenimeuses. La composition de ce suc est, du reste, trs complexe, et son tude physiologique exige de nouvelles recherches. En attendant, il tait intressant de signaler ce fait comme le premier exemple connu d'un vgtal dont le suc cellulaire est dou de proprits immunisantes contre un venin (Phisalix, 1898a). Le 5 mars 1898 Phisalix prsente son travail sur leffet prventif du srum antivenimeux qui rsulte dune raction de lorganisme : cest donc en ralit une

proprit vaccinante. Dans cet article il dfinit 2 degrs d'immunisation, la vaccination simple dans laquelle l'animal fabrique la quantit d'antitoxine ncessaire pour le protger et lhypervaccination dans laquelle l'animal en fabrique assez pour que son srum devienne un remde pour d'autres animaux. Il affirme que la proprit prventive apparat avant, et disparat aprs la proprit antitoxique et qu'elle persiste la dernire dans le srum antivenimeux conserv in vitro. Il conclut que le fait retenir est que le srum agit la fois comme antitoxique et comme vaccin et qu'en raison du rle actif de l'organisme, le terme d'immunit passive appliqu l'action des srums ne doit pas tre pris dans un sens absolu (Phisalix, 1898b). Le 19 mars 1898 Phisalix, Charrin et Claude prsentent leur travail sur les lsions du systme nerveux dans un cas dintoxication exprimentale par le venin de Vipre. Dans cet article ils utilisent un lapin qui a reu, du 20 octobre au 3 novembre prcdent, cinq injections d'extrait de sangsues qui eurent pour effet de rendre pendant quelque temps le sang incoagulable. Le 4 novembre l'animal reut 1 milligramme de venin de vipre. Dans les premiers jours de janvier, on notait une parsie du train arrire qui saccentua jusqu une paralysie peu prs complte que lanimal prsentait le 22 janvier. Les lsions paraissaient progresser du ct des membres antrieurs et il meurt le 26 janvier. Ils ralisent un examen histologique et tudient les nerfs des membres antrieurs, nerfs scapulaires, nerfs des membres postrieurs, moelle et rgion dorsale. Ils trouvent des lsions nerveuses dans les membres antrieurs et postrieurs mais prdominants dans les premiers, et des lsions mdullaires (polyomylite) maximum dans les rgions lombaire et sacre. Ces dernires altrations portent surtout sur les cellules nerveuses dont les modifications nont pas paru se prsenter avec les caractres attribus aux lsions secondaires. Ils croient que cette observation est intressante puisqu'elle reproduit un des types rencontrs en clinique, association de polynvrite et poliomylite, sans qu'on puisse attribuer la priorit des lsions aux nerfs ou la moelle (Phisalix, Charrin & Claude, 1898). Le 23 juillet 1898 Phisalix prsente son travail sur la prsence dune oxydase dans la peau de la grenouille verte. Dans cet article il cite limportante dcouverte de Gabriel Bertrand qui a montr le rle considrable que jouent les oxydases dans la biologie des tres vivants. Il croit que ces substances prsident aux oxydations intraorganiques et interviennent dans les phnomnes chimiques de la respiration. Ainsi il a recherch les oxydases dans la peau des batraciens et il a pu mettre en vidence chez

Rana esculenta, lexistence dun ferment cutan proprits nettement oxydantes (Phisalix, 1898c). Le 12 dcembre 1898 Phisalix prsente son travail sur les sucs de champignons vaccinant contre le venin de vipre. Dans cet article Phisalix affirme quil est possible de rencontrer dans les champignons des substances qui possdent des proprits vaccinantes contre le venin. Ses expriences, au nombre de deux cents environ, ont port sur plusieurs espces vnneuses et comestibles. Il constate que le suc des champignons possde de proprits vaccinantes contre le venin de vipre. Il ajoute quil est intressant de sparer et de connatre les substances toxiques et vaccinantes contenues dans le suc des champignons, mais ce sujet mrite un dveloppement qui fera lobjet dune tude distincte (Phisalix, 1898d). Le 24 dcembre 1898 Phisalix prsente son travail sur quelques espces de champignons tudis au point de vue de leur proprits vaccinantes contre le venin de vipre. Il a tudi les espces suivantes : Amanita muscaria, A. Mappa, Lactarius theiogalus, Lactarius torminosus et la Truffe. Il croire que la vaccination contre le venin est produite par des substances qui ne sont pas commune toutes ces espces et il sera dautant plus intressant de chercher la vrifier quelle peut conduire la dcouverte des espces possdant le maximum de proprits vaccinantes soit contre les venins, soit contre les toxines microbiennes (Phisalix, 1898e). Le 30 janvier 1899 Phisalix prsente son travail sur les proprits physiologiques du venin de Clopeltis insignitus. Il conclut que le venin de Clopeltis insignitus diffre totalement du venin de vipre et de couleuvre, et se rapproche beaucoup de celui de cobra. C'est l, n'en pas douter, un caractre de premier ordre qui ne peut tre nglig au point de vue de la place systmatique des Opisthoglyphes dans la classification et dans la filiation gnalogique des espces. Il est vident que deux venins dont la nature et l'action physiologique sont dissemblables sont labors par des cellules glandulaires de structure et de fonctionnement diffrents. Le mode de dveloppement et l'histogense de ces cellules glandulaires pourrait donc fournir des renseignements plus importants que la position relative des dents sur le maxillaire. Ce sont des caractres qui n'ont pas encore t utiliss pour la classification des reptiles venimeux. Mais quels que puissent tre les rsultats de cette tude anatomique, ils resteront subordonns ceux que fournit l'analyse physiologique. La nature et les proprits du venin exercent sur les murs, sur le mode de nutrition, sur le sang, sur l'organisme entier du reptile une telle influence que les caractres tirs de son tude

dominent tous les autres. D'une manire gnrale, il est prvoir que l'analyse comparative des fonctions pourra jouer, dans la classification des tres, un rle aussi important que celle des connexions anatomiques. En attendant, et comme conclusion de cette tude, nous admettrons que les Opisthoglyphes ne sont pas intermdiaires entre les Viprids et les Couleuvres aglyphodontes, mais bien plutt entre celles-ci et les Colubrids protroglyphes (Phisalix, 1899a). Le 4 fvrier 1899 Phisalix et Bertrand prsentent un article sur limmunit du hrisson contre le venin de vipre. Dans cet article ils dclarent quils ne sont pas daccord avec la conclusion de M. Lewin sur limmunit du hrisson vis--vis du venin de vipre, celui-ci proviendrait selon Lewin non pas dune proprit antitoxique des humeurs mais bien de ltat rfractaire des tissus. Ils affirment quils ont dmontr en effet que le sang du hrisson contient un mlange de substances immunisantes et de substances toxiques et que pour mettre les premires en vidence il faut dtruire les secondes par un chauffage pralable 58 degrs. Telles quil les a faites, les expriences de M. Lewin ne permettent pas de tirer une conclusion oppose celle quils ont formule, savoir que la rsistance relativement considrable du hrisson aux effets du venin de vipre peut tre interprte par la prsence dune substance immunisante dans le sang de cet animal (Phisalix & Bertrand, 1899). Le 30 mai 1899 Phisalix publie ses expriences sur le venin des vives (Trachinus vipera et T. draco). Dans cet article il prsente deux expriences faites avec des vives et vrifie que "Le venin inocul sous la peau exerce une action phlogogne plus ou moins intense qui nentrane pas daccidents gnraux graves si la piqre est aseptique. Si, au contraire, des microbes ont t introduits en mme temps que le venin, ils trouvent un terrain dautant plus propice leur pulullation, que les tissus sont plus rapidement mortifis ; cette infection microbienne se manifeste par des accidents variables suivant la nature du microbe. Cest gnralement ce qui arrive pour les piqres accidentelles chez lhomme". Il termine pour conclure que "Le venin de vives inocul sous la peau dtermine de la douleur et une action locale plus ou moins intense suivant la dose et la virulence, mais il noccasionne pas daccidents gnraux graves. Ceux-ci doivent tre attribus une infection secondaire, dautant mieux que la ncrose des tissus favorise lvolution des microbes presque invitablement inoculs dans la plaie" (Phisalix, 1899b). Le 10 juillet 1899 Phisalix prsente de nouvelles observations sur lchidnase. Dans cet article il apporte de nouveaux documents relatifs au mode de scrtion et aux

proprits de cette diastase salivaire des serpents, comme sa localisation anatomique et son action digestive sur l'chidno-toxine. Il conclut que le ferment diastasique du venin des Viprids exerce une action digestive non seulement sur les tissus des animaux inoculs, mais encore sur la substance active propre du venin, sur l'chidno-toxine. Il rsume en concluant qu'aux causes externes de destruction du venin (oxygne, lumire, chaleur, lectricit), il faut ajouter une cause interne due la prsence dans le venin des Viprids d'un ferment spcifique, l'chidnase, dont le mode de formation est indpendant de celui des autres principes actifs et qui constitue, lui seul, un caractre diffrentiel des plus importants (Phisalix, 1899c). Le 28 octobre 1899 Phisalix prsente son travail sur les venins et la coagulabilit du sang. Dans cet article, il affirme que les observations des physiologistes, en ce qui concerne la coagulabilit du sang, sous l'influence des injections de venin, sont tout fait discordantes. Les uns ont vu que le sang est coagul, les autres qu'il reste fluide dans les vaisseaux des animaux morts d'envenimation. Il conclut que les conditions qui font varier la coagulabilit du sang, chez les animaux envenims, sont nombreuses et complexes ; d'o la ncessit de multiplier les expriences pour arriver un dterminisme plus parfait (Phisalix, 1899d). Le 4 novembre 1899 Phisalix prsente son travail sur les relations entre le venin de vipre, la peptone et lextrait de sangsue, au point de vue de leur influence sur la coagulabilit du sang. Il conclut : "l'extrait de sangsue est un mlange de substances diverses, peut-tre antagonistes, de mme que le venin et les peptones du commerce. Pour comparer, dans ces conditions identiques, ces diffrents produits au point de vue de l'analyse physiologique, il faudrait en isoler les principes immdiats et les tudier sparment. Pour le moment, les expriences faites avec la peptone, l'extrait de sangsue et le venin, montrent qu'aucune de ces substances injectes prventivement dans les veines ne peut empcher les effets des autres sur la coagulation du sang. Il faut en conclure ou bien que ces substances agissent sur le sang par un mcanisme diffrent ou bien que, si le processus physiologique est le mme, les effets en sont compltement modifis par l'intervention de phnomnes antagonistes (Phisalix, 1899e). Le 11 novembre 1899 Phisalix prsente son travail sur la coagulation du sang chez la vipre. Dans cet article Phisalix ralise quelques expriences et il conclut que la bouillie globulaire mlange au plasma empche la coagulation spontane, comme si les globules rouges vivants laissaient diffuser une substance empchant. Les globules altrs ou dtruits favorisent, au contraire, la coagulation. La plus ou moins grande

rsistance des globules rouges aux causes de destruction jouerait donc un rle important dans la coagulation spontane. Il constate que la rsistance globulaire chez la vipre (Vipera aspis et Vipera berus) est beaucoup plus grande que celle des mammifres. Dans quatre mesures diffrentes, il a trouv que cette rsistance varie de 0,36 0,38. Il se demande si c'est l une concidence fortuite ou le rsultat dun fait plus gnral (Phisalix, 1899f). Le 15 novembre 1899 Phisalix prsente son travail sur le mcanisme des phnomnes en srothrapie. Dans cet article, il expose des faits et des thories relatifs aux proprits du srum des animaux vaccins, lordre mme des dcouvertes successives, laction du srum sur les microbes et sur leurs toxines, les modifications du srum produites par les poisons animaux analogues aux toxines microbiennes, telles que le venin des serpents, et la manire dont les srums agissent et comment ils se forment (Phisalix, 1899g). Le 27 novembre 1900 Phisalix publie son travail sur un venin volatil : scrtion cutane du Iulus terrestris. Il affirme que le venin dIules inocul sous la peau est peu actif, mais il n'en est pas de mme quand on l'introduit dans le pritoine, qui dtermine des lsions mortelles, pourtant il ne produit pas d'accidents graves quand on l'inocule, la dose de deux centimtres cubes, dans la veine jugulaire d'un cobaye. Chauffe l'bullition l'air libre, la solution de venin met des vapeurs fortement odorantes qui se condensent en gouttelettes jauntres la partie suprieure du tube et perd une grande partie de ses proprits toxiques. L'attnuation est d'autant plus grande que le chauffage a t plus longtemps prolong, mais il conserve encore, mme aprs six heures d'bullition, une certaine toxicit, qui se manifeste pendant quelques heures chez le cobaye, par un abaissement notable de la temprature. Si la solution de venin est chauffe dans une pipette close, elle n'est pas attnue par l'bullition. Pour affaiblir sensiblement le venin chauff en tubes clos, il faut le porter la temprature de 120C pendant vingt minutes, et encore dans ce cas, il produit des troubles qui se traduisent par un abaissement de 3C dans la temprature du corps. Il conclut que le principe actif du venin du Iulus terrestris n'est pas une substance albuminode et qu'en outre il est volatil. Il devenait intressant dterminer la nature exacte de ce principe (Phisalix, 1900a). Le 27 novembre 1900 Bhal et Phisalix prsentent leur travail sur la quinone, principe actif du venin du Iulus terrestris. En cet article, ils essayent un grand nombre de ractions pour dterminer la nature du principe actif, et aprs une srie de recherches, ils arrivent cette conviction que le venin renferme de la quinone. Selon M. Beijerinck

le champignon infrieur saprophyte des racines de certains arbres, le Streptothrix chromogenes, de Gasperini, produit, aux dpens des matires organiques du sol, de la quinone qui, par ses fonctions oxydantes, jouerait un rle considrable dans la formation de l'humus. Il n'est donc pas surprenant que le Iulus terrestris qui se nourrit aussi de dtritus vgtaux puisse laborer cette substance dans ses glandes cutanes. Quant au rle physiologique de cette scrtion, il est encore peu connu ; il est vraisemblable d'admettre que, grce son odeur pntrante, elle est capable d'loigner nombre d'ennemis et de servir ainsi ces myriapodes comme moyen de dfense (Bhal & Phisalix, 1900). Le 8 dcembre 1900 Phisalix prsente quelques remarques sur le travail de P. Ancel a propos de lorigine des glandes cutanes de la salamandre (Phisalix, 1900b). Le 25 fvrier 1902 Phisalix publie son travail sur les relations de parent entre nos deux espces indignes de vipres (Vipera aspis et Vipera berus) et lutilit des caractres physiologiques dans la classification. Dans cet article, il prsente ses observations faites depuis six ans sur plus de huit cents vipres provenant dune mme rgion de la Vende. Il conclut que "Pour tablir une classification rationnelle des ophidiens, il faut tenir compte non seulement des faits anatomiques et embryologiques, mais encore des caractres physiologiques fournis par ltude des glandes venimeuses". Dans cet ordre dides, il propose dintroduire dans le groupement des ophidiens quelques modifications. Le groupe I prsente les suivantes proprits physiologiques du venin : action locale intenses ; troubles circulatoires (abaissement de la pression sanguine, modifications des globules et de la coagulabilit du sang) ; abaissement progressif de la temprature et mort par altration du sang. Ces caractristiques impliquent dans les hmotoxiphores qui sont diviss en Solnoglyphes et Aglyphes. Le groupe II prsente un venin gnralement dpourvu daction locale, pas dabaissement de pression sanguine ni de temprature ; troubles initiaux de la respiration et mort par asphyxie. Ces caractristiques impliquent dans le pneumotoxiphores qui sont diviss en Protroglyphes et Opisthoglyphes (Phisalix, 1902a). Le 25 mars 1902 Phisalix publie son travail sur la prsence du venin en nature dans le sang du Cobra. Dans cet article Phisalix prsente quatre sries dexpriences, une avec le srum non chauff, une avec le srum chauff, une avec un mlange de srum et de venin et lautre avec sang et le venin spars et mlangs. Il conclut que "Le sang de Cobra renferme une substance phlogogne qui est dtruite 58 degrs et qui parat analogue lchidnase chez la Vipre. Il contient, en outre, un principe actif qui

rsiste 58 degrs et qui possde toutes les proprits physiologiques du venin. On peut donc admettre, daprs nos connaissances acquises sur les rapports entre le sang et les glandes venimeuses, que, chez le Cobra, le venin pntre en nature dans le sang par le mcanisme de la scrtion interne et que cette quantit de venin varie suivant les conditions dactivit physiologique de la glande" (Phisalix, 1902b) Le 25 mars 1902 Phisalix et Arbel publient leur travail sur une observation dhypnotisme chez le cobra. Dans cet article, ils dcrient quelques faits qui montrent la facilit avec laquelle le cobra peut tre hypnotis. (Phisalix & Arbel, 1902). Le 12 juillet 1902 Phisalix et Bertrand prsentent leur travail sur les principes actifs du venin de Crapaud commun (Bufo vulgaris L.). Ils concluent que le venin de crapaud commun doit son activit la prsence de deux substances principales : la bufotaline, de nature rsinode, soluble dans l'alcool et peu soluble dans l'eau, et la bufotnine, trs soluble dans ces deux solvants. Inject la grenouille, il provoque l'arrt du cur en systole, par la premire substance, comme cela a t reconnu d'abord par Faust; la paralysie est provoque, au contraire, par la bufotnine (Phisalix & Bertrand, 1902). Le 26 juillet 1902 Phisalix prsente son travail sur l'action du venin de vipre sur le sang de chien et de lapin. Il affirme que "le venin de vipre exerce une action directe sur la coagulabilit du sang, et le sens de cette action parat tre en rapport avec la rsistance relative des deux espces de globules. En effet, chez le chien, ce sont les globules rouges qui sont les premiers attaqus par le venin ; chez le lapin, ce sont les globules blancs ; dans le premier cas, le sang est incoagulable ; dans le second, au contraire, on voit apparatre un coagulum partiel dont le volume semble diminuer mesure que l'hmatolyse progresse. Les choses se passent comme si la destruction des globules rouges avec transformation de l'oxyhmoglobine en mthmoglobine mettait en libert des substances anticoagulantes. Si ce phnomne est tardif et conscutif la leucolyse, comme cela arrive chez le lapin, l'action du fibrine-ferment peut s'exercer jusqu'au moment o les substances antagonistes viennent en entraver les effets". Il conclut que "les globules jouent un rle important dans les phnomnes de coagulabilit, et cela mme en dehors de l'intervention indirecte du foie, mais il pense que sous l'influence du venin de vipre, l'altration des globules rouges et de l'hmoglobine a pour effet de mettre en jeu l'activit de substances anticoagulantes" (Phisalix, 1902c).

Toujours le 26 juillet 1902, Phisalix prsente un travail sur l'tude compare de l'hmolyse par le venin chez le chien et le lapin. Il conclut que le venin de vipre produit des effets inverses sur la coagulabilit du sang, suivant qu'il est inocul au chien ou au lapin, et cette diffrence tient une variation physiologique de l'espce. Chez le lapin, les globules rouges sont beaucoup plus rsistants que les globules blancs et le srum contient en excs une antihmolysine trs active ; les globules rouges du chien sont moins rsistants que les globules blancs et plus fragiles que ceux du lapin ; en outre, dans le srum du chien prdomine une sensibilisatrice qui favorise l'hmolyse. Enfin, c'est l'chidnase qu'est due la transformation de l'hmoglobine en mthmoglobine et la mise en libert des substances anticoagulantes (Phisalix, 1902d). Le 25 juillet 1903 Phisalix prsente son travail sur limmunit naturelle des vipres et des couleuvres. Il conclut que "l'immunit naturelle des vipres et des couleuvres n'est pas absolue ; si elle est trs leve (5 600 fois plus grande que celle du cobaye), quand le venin pntre par la voie cutane ou pritonale, elle est beaucoup plus faible (elle n'est plus que 25 30 fois plus grande que celle du cobaye), quand le venin est mis directement en contact avec le cerveau. Une vipre pourrait donc tre tue dans un combat avec une ses semblables si les crochets venimeux pntraient dans le crne; mais en raison de la duret des os, cette ventualit doit tre, sinon impossible, du moins extrmement rare, et lon peut admettre l'aphorisme de Fontana en le modifiant de la manire suivante : "Le venin de la vipre n'est pas un poison pour son espce, dans les conditions naturelles de l'inoculation" (Phisalix, 1903a). Le 14 dcembre 1903 Phisalix prsent son travail sur les corrlations fonctionnelles entre les glandes venin et lovaire chez le Crapaud commun. Il conclut que "les poisons contenus dans l'uf disparaissent pendant les premires phases embryonnaires. La rapparition de ces substances toxiques dans l'organisme est corrlative du dveloppement des glandes venin. Les poisons fabriqus par ces glandes entrent dans le sang par le mcanisme de la scrtion interne, et, l'poque o lovaire entre en activit, ils se fixent sur les cellules germinatives pour contribuer la formation et au dveloppement de luf" (Phisalix, 1903b). Le 30 dcembre 1903 Phisalix prsente son travail sur les venins considrs dans leurs rapports avec la biologie gnrale et la pathologie compare. Dans cet article Phisalix signale les nouveaux points de vue mis en lumire par les recherches rcentes. Il aborde les venins et lvolution, la composition chimique des venins, les venins et la scrtion interne, les venins et limmunit naturelle, les venins et lhmolyse et les

venins et la coagulation du sang. Il conclut que la question des venins touche aux problmes les plus divers de la Biologie et de la Pathologie gnrales (Phisalix, 1903c). Le 22 fvrier 1904 Phisalix prsente son tude sur linfluence des radiations du radium sur la toxicit du venin de vipre. En cet article Phisalix cite le travail de Victor Henri et Andr Mayer qui ont montr que les radiations mises par le radium attnuent plus ou moins lactivit des ferments solubles suivant le temps pendant lequel ils ont t soumis cette action. Phisalix pense lanalogie du venin de vipre avec les ferments digestifs et prsume que ce venin soumis laction du radium pourrait tre attnu dans sa virulence. Aprs une exprience Phisalix conclut que les rayons mis par le radium exercent sur le venin de vipre une influence attnuante dont lintensit est fonction du temps et probablement aussi de lactivit du sel de radium (Phisalix, 1904a). Le 6 juin 1904 Phisalix prsente ses recherches sur les causes de limmunit naturelle des vipres et des couleuvres. Aprs avoir ralis quelques expriences il conclut que limmunit naturelle des vipres et des couleuvres doit tre attribue la prsence dans le sang dune antitoxine libre qui neutralise le venin mesure quil pntre dans la circulation (Phisalix, 1904b). Le 23 juillet 1904 Phisalix prsente ses recherches sur le venin dabeille. Il vrifie que le venin dabeille, tel quil est inocul par linsecte, contient trois principes actifs distincts : une substance phlogogne qui est dtruite 100o ; un poison convulsivant qui ne rsiste pas lbullition prolonge et un poison stupfiant qui nest compltement dtruit qu 150o. Lexistence dans la scrtion venimeuse dun insecte de deux poisons effets absolument contraires, est un fait nouveau quil est intressant de rapprocher de ceux que Bouchard a le premier mis en lumire dans ses recherches sur les poisons de lurine. Il conclut que le poison stupfiant et la substance phlogogne sont scrts par la glande acide. Quant au poison convulsivant, il provient vraisemblablement de la glande alcaline, mais il reste encore le dmontrer par une exprience directe (Phisalix, 1904c). Le 29 novembre 1904 Phisalix publie son travail sur un nouveau caractre distinctif entre le venin des viprids et celui des cobrids. Il conclut que le srum de cobra, comme il la dj montr dans un prcdent travail (Phisalix, 1902b) ne possde pas non plus vis--vis du venin de vipre la moindre proprit antitoxique. Les venins de vipre et de cobra diffrent lun de lautre par tous leurs caractres physiologiques et leurs principes actifs appartiennent des espces chimiques diffrentes. Il affirme que ces rsultats concordent dune faon parfaite avec ceux que les caractres anatomiques

ont fournis aux zoologistes. Aussi lanalyse physiologique des venins peut, comme il la montr pour les Opisthoglyphes, rendre les plus grands services dans la classification des Ophidiens o la place de certains groupes est douteuse et difficile dterminer daprs les seuls caractres anatomiques (Phisalix, 1904d). Le 25 fvrier 1905 Phisalix prsente son travail sur linfluence de lmanation du radium sur la toxicit des venins. Il vrifie que le venin de cobra, dont la rsistance la chaleur est beaucoup plus leve que celle du venin de vipre, est galement dtruit par les radiations du radium. Mais il nen est pas de mme des venins de la Salamandre terrestre et du Crapaud commun : le radium nexerce sur eux aucune influence modificatrice ; les solutions de ces venins irradies pendant soixante-douze heures ont dtermin la mort de la grenouille dans le mme temps et avec les mmes symptmes que les solutions tmoins. Il conclut que comme les principes actifs du venin de la Salamandre terrestre et du crapaud ne sont pas de nature albuminode, on peut en induire que laction chimique du radium sexerce seulement sur les substances albuminodes. Sil en est ainsi, lemploi de lmanation pourrait servir lucider la nature de certains venins que lanalyse chimique na pu encore dterminer (Phisalix, 1905a). Le 26 juin 1905 Phisalix prsente son travail sur la prsence du venin en nature dans les ufs de vipre. Il conclut quau moment de lovogense chez la vipre, les principes actifs du venin saccumulent dans les ovules. Il est probable que dautres substances spcifiques passent aussi du sang dans lovule et que ces substances, de mme que le venin, interviennent dans le dveloppement de luf. Sil en est ainsi, les phnomnes mcaniques de lontogense seraient accompagns de phnomnes chimiques qui joueraient un rle essentiel dans la formation des organes et dans le mcanisme de lhrdit (Phisalix, 1905b). Le 24 juillet 1905 Phisalix prsente son travail sur la prsence du venin dans les ufs dabeilles. Aprs une exprience, il vrifie que, si les ufs dabeilles renferment du venin, la quantit contenue dans chaque uf est assez faible. Il faut 475 ufs pour provoquer chez un moineau des symptmes dintoxication suivis de mort tardive et pour dterminer une envenimation rapidement mortelle, il faut presque doubler la dose. Les accidents dtermins par linoculation des ufs dabeilles ne diffrant pas de ceux qui sont produits par le venin lui-mme que par lallure de secousses convulsives qui sont moins accentues et qui se manifestent sous forme de tremblements discontinus. Le poison convulsivant est donc moins abondant dans les ufs que la substance

phlogogne et le poison paralysant. Cependant, la prsence de venin dans lovule ne suffirait pas, elle seule, pour dterminer la formation de cet appareil puisque lovule non fcond donne naissance des mles qui sont, comme on le sait, dpourvus dappareil venimeux. Celui-ci nest reprsent, chez le mle, que par les glandes accessoires annexes aux canaux dfrents. Pour que lovule donne naissance une abeille possdant un appareil venimeux complet, cest--dire une ouvrire ou une reine, il faut donc quil soit fcond. Les choses se passent comme si lappareil venimeux ntait reprsent dans lovule que pour une moiti seulement, lautre moiti se trouvant en germe dans le spermatozode ou dans les produits labors par les glandes accessoires mles. Dans ce dernier cas, ces glandes seraient analogues aux glandes venimeuses qui sont, comme le montre le dveloppement, des annexes de lappareil gnital femelle, et suivant que les produits scrts par ces deux glandes se mlangeraient ou non dans luf, celui-ci donnerait naissance des femelles ou des mles avec leurs annexes glandulaires caractristiques. Quoiquil en soit, il est probable que ces glandes annexes jouent dans les phnomnes du dveloppement et de lhrdit un rle important mconnu jusquici (Phisalix, 1905c).

5. Travaux dAlbert Calmette aprs la dcouverte de la srothrapie antivenimeuse En mai 1894 Calmette publie son travail sur la contribution ltude du venin des serpents ; immunisation des animaux et traitement de lenvenimation. Dans cet article, il dresse une rtrospective de ses travaux o il aborde laction de la chaleur et des divers substances chimiques sur les venins, limmunisation des animaux contre le venin, les proprits du srum des animaux immuniss et le traitement de lenvenimation (Calmette, 1894f). En avril 1895 Calmette publie son travail sur la contribution ltude des venins, des toxines et des srums antitoxiques. Il prsente la continuation de ses recherches sur les venins o il aborde la toxicit relative des divers venins de serpents, le srum antivenimeux, le venin de scorpion, limmunit des serpents contre le venin, la toxicit compare du sang de divers serpents venimeux et des anguilles, limmunit naturelle des mangoustes des Antilles lgard du venin, laction de divers srums normaux sur le venin, laction du srum antivenimeux sur quelques toxines microbiennes et vgtales, le srum des animaux accoutums divers poisons

appartenant la classe des glucosides et celle des alcalodes, le srum des animaux vaccins contre divers microbes pathognes, le srum des animaux qui ont reu des inoculations rptes de microbes non pathognes, le srum des animaux vaccins contre la rage et srum normal de lhomme. Il conclut que certains animaux, comme la mangouste des Antilles, possdent une immunit relative manifeste au venin, et que leur srum est un peu antitoxique; entre les espces animales qui ne sont pas rfractaires au venin on peut rencontrer quelques sujets dont le srum est actif in vitro sur le venin. Le srum normal de lhomme est quelquefois antitoxique vis--vis de la diphtrie. Beaucoup de srums danimaux immuniss soit contre des toxines, soit contre des virus pathognes, acquirent, par le fait du traitement vaccinal, un certain pouvoir antitoxique et mme prventif lgard dautres toxines ou dautres virus. Le degr de rsistance dun animal nest pas toujours corrl au pouvoir antitoxique de son srum vis--vis du virus ou du poison contre lequel il a t immunis et lon doit considrer comme trs probable que les srums antitoxiques ne modifient pas la toxine avec laquelle on les mlange, et quils se bornent exercer, cte de celle-ci, une action contraire de telle sorte que ses effets nocifs ne peuvent plus se produire (Calmette, 1895a). Le 24 juin 1895 Calmette prsente son travail sur le traitement des morsures de serpents venimeux par le chlorure de chaux et par le srum antivenimeux. Dans cet article Calmette nie laffirmation faite par Phisalix et Bertrand dans laquelle ils disent quil attribue au chlorure de chaux le pouvoir de produire une raction vaccinale. Contrairement Phisalix et Bertrand, il constate que le chlorure de chaux empche parfaitement lenvenimation lorsquon linjecte autour du sige de linoculation venimeuse, dans la profondeur des tissus. Ces injections effectues avec la solution faible indique ne produisent jamais descarres chez le lapin, le chien, lne, le cheval et lhomme. Elle en produisent quelquefois seulement chez le cobaye. Il affirme que depuis quil a propos de traiter les morsures de serpents venimeux par le chlorure de chaux, des expriences concluantes au sujet de leur efficacit ont t faites sur lhomme et plusieurs cas parfaitement nets de gurison ont t communiqus. Il explique sa mthode pour obtenir un srum anti-venimeux, il immunise de grands animaux (chevaux et nes) au moyen de venin de cobra capel mlang de chlorure de chaux dabord, puis avec le venin pur doses croissantes, puis avec dautres venins dorigine trs diverses. Le srum quil obtient actuellement est actif au 1/10000, cest--dire quil suffit dinjecter des lapins, prventivement, une quantit de srum gale 1/10000 de leur poids pour leur permettre de supporter, une heure aprs, sans tre malades, une

dose de venin capable de tuer les tmoins en trois ou quatre heures. Il ajoute quon peut obtenir des effets thrapeutiques encore parfaitement nets avec ce srum une heure et demie aprs linoculation dune dose de venin mortelle en trois heures, la condition den injecter environ 1cc par kilogramme danimal. Il conclut que ce srum sapplique aux morsures de toutes les espces de serpents venimeux les plus redoutes et les plus rpandues dans lancien et le nouveau monde (Calmette, 1895b). Le 27 janvier 1896 Calmette, Hankin et Lpinay prsentent leur travail sur le srum antivenimeux. Dans cet article Calmette affirme quil possde actuellement un srum actif au 1/20000, cest--dire quil suffit dinjecter prventivement, un lapin pesant 2 Kg, 0,1 gramme de srum pour immuniser contre une dose de venin de cobra capable de tuer un tmoin de mme poids en trois quatre heures. Ce srum a t expriment par Hankin au laboratoire bactriologique dAgra et par Dr. Lpinay au laboratoire de Sagon, au point de vue de son efficacit lgard de diverses espces de venins, et de la persistance de ses proprits protectrices en pays chauds. Calmette recommande lusage du srum antivenimeux contre lenvenimation produite par les morsures des reptiles et affirme que lefficacit de ce srum est certaine, sil est employ dans un dlai assez court aprs la morsure et, dans tous les cas, son emploi nentrane aucun inconvnient (Calmette, Hankin & Lpinay, 1896). Le 6 mars 1896 Calmette publie son livre sur le venin des serpents ; physiologie de lenvenimation et traitement des morsures venimeuses par le srum des animaux vaccins. Dans ce livre, Calmette fait une synthse de ses divers travaux publis dans les Annales de lInstitut Pasteur (Calmette, 1892, 1894f et 1895a), les Comptes rendus de la Socit de Biologie (Calmette, 1894a, 1894b, 1894c) et les Comptes rendus de lAcadmie des Sciences (Calmette, 1894d, 1894e, 1895b et Calmette, Hankin & Lpinay, 1896). Il prsente aussi la rpartition gographique des serpents venimeux et la mortalit due aux morsures de reptiles, les organes de scrtion et dinoculation du venin, la physiologie de lenvenimation, limmunit acquise des charmeurs de serpents et des chasseurs de vipres et le srum antivenimeux de cheval, sa valeur antitoxique et thrapeutique et son mode demploi (Calmette, 1896a). Le 15 aot 1896 Calmette publie en anglais son travail sur le traitement des animaux envenims par le venin de serpent, par l'injection du srum antivenimeux. Dans cet article, il prsente les rsultats des expriences qui montrent le pouvoir protecteur et curatif des srums et son mode daction. En ce qui concerne le mode daction du srum, Calmette conclut que le venin ne dtruit pas les lments cellulaires

immdiatement, et cela mme lorsque le poison a dj trouv son chemin dans la circulation, ces cellules peuvent tres rendus insensibles l'action du poison au moyen de l'action du srum. Il affirme que le srum constitue vraiment un remde spcifique contre les morsures de serpents venimeux et son utilisation doit ncessairement devenir gnralise rapidement dans tous les pays o des serpents venimeux sont prsents, pour que des hommes et les animaux domestiques puissent tres protgs (Calmette, 1896b). Le 10 octobre 1896 Calmette publie toujours en anglais son travail sur le venin de serpent et le srum antivenimex. Dans cet article, il affirme, contrairement lopinion de quelques physiologistes, que le venin de diffrentes espces de serpents produit des phnomnes physiologiques qui sont en gnral semblables. La seule diffrence est laction locale de ces venins, et il est possible de sparer artificiellement par le chauffage les substances qui produisent le phnomne local et de celles qui causent lintoxication bulbaire. Calmette nest pas daccord avec des rsultats prsents par Phisalix et Bertrand sur lisolement de la substance vaccinale par la filtration du venin. Il affirme que la meilleure mthode de production du srum antivenimeux consiste vacciner de grands animaux en injectant des doses croissantes de venin de cobra di capello mlange des doses dcroissantes dune solution au 1/60. Il conclut que le srum antivenimeux est un mdicament spcifique, le plus efficace en cas de morsures de serpent. Aucun temps ne doit tre perdu pour diffuser ce traitement dans tous les pays o il y des reptiles venimeux (Calmette, 1896c). En dcembre 1896 Calmette et Delarde publient leur travail sur les toxines non microbiennes et le mcanisme de limmunit par les srums antitoxiques. Ils tudient deux toxines, lune vgtale, labrine du jquirity, lautre animale, le venin des serpents. Ils prsentent limmunit naturelle, les proprits des humeurs des animaux rfractaires ces deux toxines, limmunit artificielle spcifique (srum antivenimeux et srum antiabrique), laction locale du srum antiabrique et du srum antivenimeux, llimination des toxines introduites dans lorganisme chez les animaux neufs et chez les animaux vaccins, le diagnostic des toxines par les srums, laction de la chaleur et de quelques substances chimiques sur les srums antitoxiques, les mlanges in vitro des toxines et des srums antitoxiques, le mcanisme de laction locale des srums antitoxiques, laction des toxines et des srums antitoxiques sur les leucocytes, limmunit artificielle passive, non spcifique. Ils concluent que : "Le srum des animaux naturellement rfractaires aux toxines quils ont tudies ne possde que rarement des proprits antitoxiques lgard de ces toxines. Il ny a donc aucune

corrlation entre ltat naturellement rfractaire que possdent certains animaux et le pouvoir antitoxique de leurs humeurs lgard des toxines auxquelles ils sont insensibles. Les animaux rfractaires, sang chaud, peuvent produire des antitoxines sous linfluence dinjections rptes de doses non mortelles de toxines, par contre les animaux rfractaires sang froid ne produisent pas dantitoxines dans les mmes conditions. Les animaux rfractaires sang froid, comme la grenouille, peuvent acqurir limmunit contre des doses mortelles de toxine sans que leur srum devienne antitoxique. Les srums antitoxiques (antirabique et antivenimeux) peuvent tre utiliss pratiquement pour donner limmunit passive lhomme et aux animaux contre labrine et les venins, et pour le diagnostic des toxines dans les expertises de toxicologie. La substance active des srums antitoxiques nest pas modifie par certains ractifs chimiques qui dtruisent ou altrent profondment les toxines. Certaines substances dpourvues de toute action spcifique sur les toxines, telles que le bouillon de viande, le srum normal de buf ou certains srums danimaux vaccins contre diverses infections ou intoxications peuvent manifester chez des animaux neufs auxquels on les injecte des proprits prventives manifestes lgard de diverses infections ou intoxications. En rsume, ils pensent que limmunit des animaux naturellement rfractaires, de mme que limmunit acquise, ne doit pas tre attribue la prsence, dans le srum des animaux rfractaires ou vaccins, dune substance chimique ayant la proprit de dtruire ou de modifier les toxines. Ils admettent que la fonction antitoxique est indpendante de limmunit, puisque celle-ci peut exister alors que la fonction antitoxique ne se manifeste pas et que les deux sortes dimmunit, naturelle et acquise, sont la rsultante dune proprit spciale des cellules" (Calmette & Delarde, 1896). Toujours en 1896 Calmette publie son travail sur la vaccination contre le venin des serpents et la thrapeutique nouvelle des morsures venimeuses. Cet article est extrait de son livre (Calmette, 1896a) et aborde limmunit naturelle, les charmeurs de serpents, le procd de vaccination utilis par les indignes du Mozambique, limmunisation des animaux contre le venin de serpent, le srum des animaux immuniss et son pouvoir antitoxique et prventif et la srothrapie antivenimeuse (Calmette, 1896d). En mars 1897, Calmette publie son travail sur le venin des serpents et sur lemploi du srum antivenimeux dans la thrapeutique des morsures venimeuses chez lhomme et chez les animaux. Dans cet article Calmette informe quau mois de juillet

1896, une commission sest runie dans les laboratoires du Royal College of Physicians (L.) and Surgeons (E.), Londres, en vue de vrifier exprimentalement, en sa prsence, les faits quil avait annoncs, et dans le but de proposer ladoption dune mthode qui permt de calculer dune manire uniforme et prcise la valeur antitoxique des srums antivenimeux. Il ajoute que tous les membres de cette commission et les savants qui assistaient cette sance en ont approuv le procs-verbal en y ajoutant ceci : "Les rsultats obtenus dans toutes ces expriences sont tout fait impressionnants et prouvent avec vidence que le traitement des morsures venimeuses par le srum, toutes les fois quon pourra lemployer dans un dlai suffisamment court aprs la morsure doit considrablement diminuer le pourcentage de la mortalit qui frappe actuellement les mordus. Nous recommandons avec insistance la gnralisation de lemploi de cette mthode, la fois chez les hommes et chez les animaux". Dans cet article Calmette prsente plusieurs observations sur leffet curatif du srum antivenimeux sur lhomme, la mesure du pouvoir antitoxique du srum antivenimeux, la dure de limmunit produite par les venins et par les srums et la transmission hrditaire de cette immunit. Il discute lidentit des divers venins de serpents et la nature de la substance toxique des venins (Calmette, 1897a). En 1897, Calmette adresse lAcadmie de Mdecine pour le concours du Prix Barbier son mmoire sur le venin des serpents et sur lemploi du srum antivenimeux dans la thrapeutique des morsures venimeuses chez lhomme et chez les animaux domestiques. Ce mmoire est accompagn de trois brochures (Calmette, 1895a, Calmette & Delarde, 1896 et Calmette 1896a). Dans ce travail, il aborde ses recherches sur le venin des serpents les plus dangereux, sa mthode de srothrapie des morsures venimeuses dont lemploi commence se gnraliser en Europe et surtout aux Colonies, les conclusions de la commission anglaise qui sest runie en vue de vrifier exprimentalement les faits quil avait annoncs et les observations de lemploi heureux de son srum (Calmette, 1897b). Le 16 avril 1898, Calmette publie son article sur le mcanisme de limmunisation contre les venins. Dans cet article, il cite les recherches de Fraser ddimbourg et de Phisalix sur le pouvoir prventif de la bile, du glycocholate de soude, de la cholestrine, et aussi de la tyrosine de la carotte ou des tubercules de dahlia sur le venin. Il tudie le pouvoir prventif de la bile et de la cholestrine par un nombre considrable dexpriences avec des chantillons de bile de divers animaux, et avec de la cholestrine pure. Pour ce qui concerne la bile, il constate, comme Fraser, que cette

humeur dtruit le venin in vitro, cest--dire en mlange, la condition toutefois quon opre avec des doses de venin trs voisines de la dose mortelle limite. La bile chauffe 100, et mme 120, est encore active, quoique plus faiblement. Mais lorsquon injecte la bile quelques heures, ou mme 24 heurs avant le venin, et doses relativement leves, on nobserve, contrairement Phisalix, aucun pouvoir prventif. De mme, injecte aprs le venin, elle nexerce aucun effet thrapeutique et ne modifie pas la marche de lenvenimation. Injecte directement dans la vsicule biliaire de lapins une dose mortelle de venin, la mort devient toujours peu prs en mme temps que chez les animaux qui recevaient la mme dose sous la peau. En exprimentant avec de la cholestrine pure de Merk, fusible 146, et dissoute dans lther ou dans lhuile de pieds de buf, il a constat que cette substance, mme a doses leves, ne possde pas de pouvoir prventif rel. Elle retarde la mort de 1 5 jours lorsquon injecte 2 4 heures avant une dose de venin mortelle en 3 4 heures. Mais si on linjecte 48 heures avant le venin, elle ne produit aucun effet prventif. Il conclut : 1. On ne peut pas considrer laction antitoxique de la bile, de la cholestrine, etc. pas plus que celle de certains srums normaux ou antittaniques ou antirabiques, etc. comme une action antitoxique vraie, cest--dire spcifique lgard du venin. On a tout simplement affaire ici des effets de stimulation cellulaire, mais ces effets sont trs passagers et peuvent tres produits par des substances trs diffrentes ; 2. Aprs linjection de srum antivenimeux, ce srum manifeste son action prventive, quoique lon se soit efforc de diminuer la rsistance des lments nerveux par linjection de divers poisons qui agissent sur ces derniers (Calmette, 1898a). Le 1er mai 1898 Calmette publie en anglais son travail sur le pouvoir curatif du srum antivenimeux. Il cite larticle du Dr. Martin (Martin, 1897) lequel montre que dans le venin de serpents australiens il y a deux composants dont un est facilement dtruit par le chauffage et lautre qui est trs rsistant la chaleur. Selon Martin, le srum antivenimeux de Calmette a un pouvoir manifeste contre le dernier composant, mais na aucune action prventive ou curative contre lautre composant. Par contre, Calmette affirme que le srum dun animal hypervaccin contre un venin trs actif comme celui de Naja tripudians peut, quand il est inject en une quantit suffisante, prvenir la mort dun animal inocul par des doses mortelles de venin de Daboia (= Vipera) russelii, Pseudechis porphyriacus, Crotalus adamanteus ou Bothrops atrox. Il conclut que le principe toxique de plusieurs venins est identique et que son srum antivenimeux est efficace contre tous. Calmette, contrairement lopinion de Martin,

pense quil ne serait pas utile ou dsirable dtablir des centres de prparation de ce srum en diffrents pays. Il ajoute que cette prparation est extrmement difficile et dlicate ; elle demande beaucoup de temps, une bonne quantit de patience, et une vigilance continue (Calmette, 1898c). Le 16 juin 1902 Calmette prsente son travail sur laction hmolytique du venin de cobra. Dans cet article, il explique que la plupart des venins de serpents, particulirement ceux qui proviennent de reptiles appartenant au groupe des Colubrids, dtruisent les globules rouges du sang des animaux sensibles. Avec le venin de cobra, dont le pouvoir hmolysant est le plus considrable, les hmaties de cheval, de chien, de lapin, de cobaye et de rat sont trs rapidement dissoutes. Celles de buf, de poule, de pigeon et de grenouille sont plus rsistantes. Calmette cite le travail de Flexner et Hideyo Noguchi qui ont constat que les globules rouges lavs leau physiologique et dbarrasss du srum ne shmolysent plus sous laction du venin, tandis quils sont dtruits, lorsquon leur restitue du srum normal. Ces exprimentateurs en concluent que lalexine du srum est indispensable pour que la dissolution des hmaties puisse se produire. Calmette constate que "les srums normaux chauffs 62C et au-dessus permettent lhmolyse des hmaties laves beaucoup plus facilement que les srums frais alexiques, et quau contraire ces srums frais, ajouts en excs, retardent ou entravent lhmolyse, tandis que celle-ci seffectue en quelques instants dans les tubes qui reoivent le mme srum chauff, avec les mmes quantits de venin. Il conclut que le sang de ces animaux renferme une antihmolysine naturelle, capable de protger dans une certaine mesure les hmaties contre laction dissolvante du venin. Cette antihmolysine est dtruite par le chauffage partir de 56C comme les alexines. La substance hmolysante du venin de cobra est, par contre, extraordinairement rsistante la chaleur ; elle nest pas dtruite aprs une bullition prolonge pendant 15 minutes. Les venins chauffs 75C sont aussi hmolysants qu ltat frais. Les srums normaux, dilus avec trois parties deau distille et chauffs 20 minutes 80 sont encore capables de sensibiliser, lgard du venin, les hmaties laves. Ce nest pas donc pas lalexine des srums frais qui permet la dissolution de ces hmaties dbarrasses de srum par une srie de lavages et de centrifugations successives : cette proprit appartient une sensibilisatrice particulirement thermostabile et existant normalement dans le sang cte de lantihmolysine naturelle thermolabile. Il constate, dautre part, que les hmaties laves, et par suite non hmolysables, prsentent la curieuse proprit de fixer le venin. Si on les laisse pendant quelques minutes en

contact avec une solution de venin et quon les lave ensuite plusieurs reprises leau physiologique en centrifugeant chaque fois pour liminer toute trace de venin dissous, on constate que ces hmaties shmolysent trs rapidement aussitt quon les met en prsence dun peu de srum normal chauff 62C . Des expriences tmoins faites, lune avec la dernire eau de lavage additionne de srum chauff, lautre avec du srum chauff seul et des hmaties non traites par le venin, ne donnent aucune trace dhmolyse. Le srum antivenimeux doses convenables annihile compltement le pouvoir hmolytique des venins. Il conclut que les hmaties dun animal hypervaccin contre le venin et fournissant un srum trs antitoxique et antihmolysant, sont parfaitement hmolysables lorsque, aprs avoir t dbarrasses de srum par une srie de lavages et de centrifugations successives, on les met en contact avec des doses faibles de venin de cobra, additionnes dun peu de srum normal chauff 62C " (Calmette, 1902) Le 2 mai 1904 Calmette prsente son travail sur les srums antivenimeux polyvalents et la mesure de leur activit. Dans cet article, il reconnat que les srums antivenimeux que lon obtient en vaccinant des chevaux ou dautres animaux exclusivement avec le venin de Cobra possdent une action nettement antitoxique lgard de tous les venins neurotoxiques. Mais les venins de Colubrids (Hoplocephalus et Pseudechis dAustralie, Ancistrodon de lAmrique du Nord) et tous les venins de Viprides renferment une substance (hmorragine de Flexner) qui produit des dsordres locaux souvent trs intenses, caractriss par un dme sanguinolent et une digestion rapide des tissus. Le srum antineurotoxique de Cobra reste sans action sur cette hmorragine. Calmette affirme quon peut facilement obtenir des srums antivenimeux polyvalents en vaccinant les animaux la fois contre un venin fortement neurotoxique tel que celui du Cobra, et contre un venin riche en hmorragine comme celui de Daboia ou de Lachesis. Il conclut que cette technique permettra sans doute de supprimer tout cause dinsuccs dans la srothrapie antivenimeuse. Il prsente aussi une mthode base dans les proprits hemolysants du venin qui permet de vrifier trs exactement lactivit des srums antivenimeux sans avoir recours lexprimentation sur les animaux (Calmette, 1904). Le 20 fvrier 1906 Calmette prsente une confrence la Socit de Mdecine sur les venins et lenvenimation. Dans cette prsentation Calmette aborde les gnralits sur les animaux venimeux, les murs des serpents venimeux et leur capture, la scrtion et rcolte du venin chez les serpents, la conservation du venin, le coefficient de toxicit,

les venins neurotoxiques et les venins riches en "hmorrhagine", laction physiologique des venins de serpents, laction du venin sur le sang, limmunit naturelle, les charmeurs de serpents, la vaccination contre les venin de serpents, la prparation du srum antivenimeux et le traitement dune morsure venimeuse (Calmette, 1906). Le 10 mars 1907 Calmette publie son livre sur les venins, les animaux venimeux et la srothrapie antivenimeuse. Cette uvre a t dite en anglais en 1908. Dans ce livre, il rsume ses travaux publis au cours des dernires 15 annes et aborde les gnralits sur les animaux venimeux et sa classification gnrale et caractres anatomo-physiologiques, murs des serpents venimeux, description des principales espces de serpents venimeux et leur rpartition gographique, scrtion et rcolte du venin chez les serpents, tude chimique des venins de serpents, action physiologique des venins de serpents, physiologie de lenvenimation, effets des divers venins sur les diffrents tissus de lorganisme et sur le sang, actions protolytiques, cytolytique, bactriolytique et diastasiques diverses des venins, actions diastasiques et cellulaires sur les venins, toxicit du sang des serpents venimeux, immunit naturelle de certains animaux lgard des venins de serpents, les charmeurs de serpents, vaccination contre le venin des serpents, prparation du srum antivenimeux et ses proprits prventives lgard de lintoxication par le venin, spcificit et polyvalence des srums antivenimeux, mcanisme de la neutralisation du venin par lantitoxine, traitement des morsures de reptiles venimeux chez lhomme et lindication et technique de la srothrapie antivenimeuse, les venins des invertbrs, des poissons venimeux, des batraciens, des sauriens, des mammifres et quelques notes et observations relatives des morsures de serpents venimeux traites par la srothrapie antivenimeuse, aux animaux domestiques mordus par des serpents venimeux et traits par le srum et la rcolte du venin de Cobra et le traitement des morsures venimeuses dans les tablissements franais de lInde (Calmette, 1907a). Le 15 mars 1907, Calmette publie son travail sur lhmolysine des venins de serpents. Dans cet article, il expose ltat actuel de connaissance sur ce sujet en citant les travaux de W. Stephens, Flexner et Noguchi, Phisalix, Preston Kyes et Hans Sachs, Noc et aussi un de ces articles (Calmette, 1907b). Le dcembre 1907, Calmette et Massol publient leur travail sur les relations entre le venin de cobra et son antitoxine. Dans cet article, ils prsentent quelques considrations sur les proprits de la combinaison atoxique srum + venin et de ses composants, linsolubilit de lantitoxine dans llcool, laction de la chaleur sur le

venin et sur lantitoxine, la solubilit du compos atoxique srum + venin dans lalcool, laction de la chaleur sur le compos atoxique srum + venin, la rgnration du venin et de lantitoxine sur linfluence de divers acides et sur lalcool en milieu acide. Ils concluent : "1. la combinaison srum + venin atoxique a des proprits nettement diffrencies de celles de ses composants ; 2. la substance du venin de cobra est soluble dans les liquides titrant de 50 80 0/0 dalcool. Au contraire, en prsence dantitoxine, le venin commence devenir insoluble dans lalcool 50 0/0, linsolubilit tant presque totale pour un titre de 64 0/0. Lantitoxine seule est insoluble dans lalcool et, aprs un faible temps de contact, elle est dtruite par ce ractif ; 3. lantitoxine, en prsence du venin, cesse dtre dtruite par lalcool thylique mme 80 0/0, et reste active en prsence de ce ractif. Il en est de mme avec dautres prcipitants comme lalcool mthylique, lalcool propylique, lther actique, lactone. Lammoniaque et la magnsie prcipitent aussi la combinaison srum + venin sans la dissocier ; 4. la substance toxique du venin de cobra nest pas coagule par le chauffage 76-80 degrs ; 5. lantitoxine est dtruite par le chauffage + 68 degrs. Mlange au venin, elle devient thermostabile jusqu 75 degrs. A cette temprature, du moins pour le srum quils a tudi, le compos atoxique srum + venin est dissoci partiellement, et le venin correspondant, libr, passe en solution. Celui qui reste combin est insolubilis. Il en est de mme 80C ; 6. en prsence de la plupart des acides minraux ou organiques libres et sous linfluence de la chaleur 72 degrs, lantitoxine des composs atoxiques srum + venin redevient thermolabile et le venin est libr. Celui-ci nest pas dtruit par lantitoxine et lon peut le rcuprer presque compltement ; 7. en prsence de lalcool thylique 50 0/0 et des acides minraux ou organismes libres, le compos atoxique srum + venin peut tre dissoci la temprature du laboratoire: lantitoxine, aprs 10 15 minutes, est assez peu modifi pour quil soit possible de reconstituer, au moins partiellement, le compos atoxique primitif; le venin nest pas dtruit par lantitoxine et lon peut le rcuprer presque quantitativement. Donc le compos atoxique srum + venin possde des proprits nettement diffrentes de celles de ses composants : il faut alors admettre lhypothse dune combinaison dissociable entre la toxine et lantitoxine" (Calmette & Massol, 1907). En 1907, Calmette publie son travail sur les charmeurs de serpents. Dans cet article, il aborde le comportement des charmeurs de serpents et dtaille le procd de vaccination utilis au Mexique par certains Indiens, appels Curados de Culebras, et aussi la mthode dun indigne de la Guyane. Il conclut son article en affirmant que la

mystification et les ides superstitieuses jouent, on le voit, un trs grand rle dans ce traitement prventif auquel se soumettent, dans tous les pays, les chasseurs et les charmeurs de serpents. Mais il ny a nullement lieu dtre surpris de ce que, grce des inoculations successives et rptes de minimes doses de venin, lhomme puisse parvenir acqurir comme les animaux dexprience des laboratoires, une immunit suffisante pour le prserver des morsures de reptiles venimeux. Somme toute, depuis trente sicles peut-tre, les Psylles ont invent la mthode que les savants modernes appliquent scientifiquement la srothrapie antivenimeuse. Nil novi sub sole! (Calmette, 1907c). Le 1908 Calmette et Massol publient leur travail sur ltude des proprits antitoxiques, prventives et thrapeutiques dun srum antivenimeux au cours des saignes successives. Dans cet article, ils affirment quil manque actuellement de donnes prcises sur les rapports qui stablissent au cours de limmunisation, chez un animal producteur de srum antitoxique, entre les proprits prventives, antitoxiques in vitro et thrapeutiques du srum de cet animal. Ils prsentent quelques expriences et concluent que : 1. les quantits de srums dune mme saigne ncessaires pour empcher prventivement lintoxication par une dose de venin dtermine sont beaucoup plus considrables que celles qui suffisent neutraliser cette mme dose in vitro ; 2. entre laction antitoxique ou laction prventive et laction thrapeutique, lcart nest pas moins considrable et 3. il existe un paralllisme assez marqu entre laction prventive et laction antitoxique in vitro, mais quentre les actions antitoxiques et prventives et laction thrapeutique, lcart est manifestement trs accus: avec la saigne qui fournit le srum le plus actif, il faut prs de 15 fois plus de srum pour gurir une souris intoxique par 0,010 milligrammes de venin (une demi-heure aprs linjection de venin), que pour neutraliser cette mme dose de venin in vitro (Calmette & Massol, 1908). Le fvrier 1909 Calmette et Massol publient leur travail sur les prcipitines du srum antivenimeux vis--vis du venin de cobra. Ils affirment, contrairement lopinion exprime par Lamb, que le srum de cheval vaccin contre le venin de cobra prcipite ce venin. Ils concluent aussi que : "1. Ce prcipite napparat quau moment o le mlange srum + venin devient atoxique et aprs environ une heure la temprature du laboratoire. Il ne se produit plus lorsque le srum est en excs ; 2. Il en rsulte que cette raction prcipitante peut servir mesurer approximativement in vitro la valeur antitoxique dun srum antivenimeux ; 3. Dans un mlange srum + venin, exactement

neutralis, le prcipit et le liquide, spars par centrifugation, sont atoxiques ; 4. Le prcipit apparat aussi net lorsquon emploie des solutions de venin non chauff ou des solutions de venin pralablement dbarrasses, par chauffage 76-78C suivi de filtration, de ses albumines coagulables par la chaleur, lesquelles sont dailleurs atoxiques ; 5. le prcipit atoxique srum + venin, ltat frais, est insoluble dans leau sale physiologique, mais soluble dans leau lgrement acidule par HCl ou en prsence dun excs de venin ; 6. le mme prcipit, chauff 72C en milieu acide rcupre peu prs toute sa toxicit primitive. Le venin et lantitoxine sy trouvent donc dissocis et lantitoxine dtruite ; 7. en se prcipitant sous laction du srum, le venin entrane environ 30 40 fois son poids dextrait sec du srum ; 8. le prcipit atoxique srum + venin, spar par centrifugation et lav, peut tre conserv ltat sec. Sous cette forme, il est insoluble dans un excs de venin et dans leau acidule, mais il peut tre dissous et subit un commencement de ddoublement par la digestion trypsique ou papaque. Si lon chauffe le produit de cette digestion 72C en prsence dune trs petite quantit dacide chlorhydrique, lantitoxine est dtruite, tandis que le venin est remis en libert, rcuprant alors toute sa toxicit et son aptitude tre neutralis de nouveau par lantitoxine. Ces faits dmontrent une fois de plus que, dans les mlanges neutres toxine + antitoxine (ou moins pour ce qui concerne les venins), il ne forme quune combinaison chimique instable entre ces deux substances. Mme plus de deux mois aprs que les mlanges neutres ont t effectus, ils peuvent encore tre dissocis, lantitoxine tant dtruite et le venin rcupr presque intgralement" (Calmette & Massol, 1909). Le 1909 Calmette prsente son travail sur le mcanisme de la neutralisation du venin de cobra par son antitoxine la sixime runion annuelle de la socit amricaine de mdecine tropicale. Dans cet article, il considre qu cause de leur rsistance la chaleur et cause de la particularit qu'ils possdent dtre modifis par diffrents ractifs, comme les acides faibles et l'alcool, certains venins se prtent l'tude chimique et physiologique de leurs combinaisons avec des antitoxines mieux que les toxines microbiennes. Calmette cite les travaux de Martin & Cherry, Massol et son propre article sur ce sujet. Il prsente quelques expriences et conclut que les mlanges de venin et d'antitoxine forment simplement une combinaison chimique instable. Il ajoute que il a pu dissocier certains de ces mlanges plus de deux mois aprs qu'ils ont t faits. Il est ncessaire, dadmettre que la toxine et l'antitoxine s'adaptent entre elles comme une cl une serrure ; mais chacune des deux substances conservent

leur individualit dans le mlange, et la sparation peut toujours tre accomplie (Calmette, 1909a). Le 1912 Calmette crit un chapitre sur lintoxication par les venins et la srothrapie antivenimeuse dans le livre Nouveau trait de mdecine de Roger, Widal & Teissier. Dans ce chapitre, Calmette prsente les connaissances sur les animaux venimeux en gnral, les principales espces de serpents venimeux, la composition chimique des venins, la physiologie gnrale de lenvenimation, les toxines des venins de serpents, laction des venin sur le sang, les actions diastasiques des venins, les ractions cellulaires contre le venin, limmunit naturelle contre les venins, la vaccination artificielle active, la prparation du srum antivenimeux, la mesure de lactivit des srums antivenimeux polyvalents et la srothrapie de lenvenimation (Calmette, 1912). Le 23 mars 1914 Calmette et Mezie prsentent leur travail sur lessai de traitement de lpilepsie dite essentielle par le venin de crotale. Dans cet article, ils prsentent leurs observations faites depuis le mois doctobre 1911 sur les effets dinjections rptes, doses progressivement croissantes, de venin de Crotalus adamanteus sur lepilepsie essentielle. Ils concluent que le venin de crotale a presque toujours une action utile dans lepilepsie dite essentielle. Cette action parat en rapport avec lge et ltat des malades. Les sujets plus jeunes et les mieux portants paraissent en retirer le plus de profit. Les crises ne sont pas groupes; elles sont arrtes dans leur progression, ou acclres dans leur diminution. Leur nombre reste stationnaire ou continue parfois diminuer aprs la cessation du traitement. Ils prsentent quelques hypothses sur lexplication de ces faits faits par autres savants et ils seulement ajoutent quils ont t frapps par les faits suivants: les agents chimiques qui ont donn les meilleurs rsultats dans le traitement de lpilepsie agissent, les uns en "sidrant" le systme nerveux; les autres en modifiant la viscosit sanguine. Dautre part, les maladies intercurrentes qui paraissent avoir une action bienfaisante sur la marche de cette affection, comme lictre par exemple, saccompagnent dhmoglobinhmie (Calmette & Mzie, 1914). Le 13 juillet 1914, Calmette et Massol prsentent leur travail sur la conservation du venin de cobra et de son antitoxine. Dans cet article, ils utilisent des chantillons de venin et de srum antivenimeux titrs en 1907 et 1913 pour faire leur tude comparative. Ils concluent que: 1. le venin de cobra perd lentement sa toxicit, mme conserv en vase clos et labri de la lumire, surtout lorsquil est conserv en poudre

fine; 2. lantitoxine du srum antivenimeux est absorbe non seulement par la substance toxique du venin, mais aussi par dautres substances qui accompagnent celle-ci, puisque le volume de srum ncessaire pour neutraliser un poids dtermin de venin reste le mme, alors que la toxicit de ce venin sabaisse avec le temps; 3. le srum antivenimeux conserve sensiblement pendant au moins six ans le mme pouvoir antitoxique et 4. dans les prcipits atoxiques de venin par le srum, la toxicit du venin est mieux conserve que dans le venin seul: elle sest montre intacte, dans nos expriences, aprs cinq ans (Calmette & Massol, 1914). En 1933 Calmette publie un travail sur les contributions l'tude du venin des serpents, immunisation des animaux et traitement de l'envenimation. Dans cet article Calmette fait une rtrospective de ses travaux sur venin et aborde la toxicit relative des venins de diffrents origines, laction de la chaleur et des diverses substances chimiques sur les venins, limmunisation des animaux contre le venin, les proprits des animaux immuniss et le traitement de lenvenimation (Calmette, 1933). Le 17 juillet 1933, Calmette, Saenz et Costil prsentent leur travail sur les effets du venin de cobra sur les greffes cancreuses et sur le cancer spontan (adnocarcinome) de la souris. Dans cet article ils prsentent leurs expriences et leur point de dpart a t un adno-carcinome spontan sigeant la mamelle et de grosseur dune noisette. Cette tumeur, greffe sur plusieurs souris, leur a permis dobtenir, aprs sept passages successifs par la souris, une souche de cancer exprimental trs virulente, dont les greffes taient fcondes dans la production de 100 pour 100. Ces greffes produisaient des tumeurs du volume dune grosse noisette, se sphaclant constamment et tuant leur hte par infection secondaire en 30 40 jours. Ils concluent quil est vident que le venin de cobra exerce, sur ladno-carcinome spontan ou greff de la souris, un effet curatif indubitable. Inject dans la tumeur elle-mme, en doses rptes correspondant chacune au dixime de la dose mortelle, il provoque la fonte du tissu adno-carcinomateux et son limination lextrieur ou sa rsorption totale en 15 20 jours. Ils ajoutent que tels sont les faits qu'ils ont observs et rigoureusement contls par lexprimentation. Il ne saurait sagir den tirer cette dduction que ce qui russit gurir ladno-carcinome de la souris doit aussi gurir les cancers humains qui sont de nature trs diffrente, infiniment complexe et varie. Peut-tre la thrapeutique anticancreuse trouvera-t-elle, en ce produit diastasifre si effroyablement toxique, labor par les glandes salivaires de certains reptiles venimeux, un prcieux adjuvant de la chirurgie, du radium ou des rayons Roentgen. Il appartient aux cancrologues

dentreprendre cette exprimentation que nous navons fait quamorcer et laquelle nous avons t conduits fortuitement (Calmette, Saenz & Costil, 1933).

Discussion 1. La motivation et la vie professionnel des ces deux chercheurs. Selon Desgrez, Phisalix se destina la mdecine militaire, autant pour diminuer les charges de sa famille que par prvoyance de lavenir. 2. La comptition entre Phisalix et Calmette par la priorit de la dcouverte; 3. Les prcurseurs (ils ont arrt avant d'arriver au but de la question), la conduction de la srothrapie par Phisalix et Calmette; 4. L'actualit des travaux de Phisalix sur l'immunit naturelle e de Calmette sur la srothrapie antivenimeuse et le traitement des envenimations.

Conclusions Phisalix et Calmette ont des motivations diffrentes pour initier leurs tudes sur les venins de serpents. Si lun est attach des questions naturalistes, lautre est proccup par les problmes de sant des populations des colonies franaises. Phisalix voulait comprendre la physiologie, les composants du venin et du sang de ces animaux. En revanche, Calmette voulait rsoudre des problmes de sant publique. Calmette pensait gurir et Phisalix pensait observer pour connatre. Avec le temps, leurs travaux se rapprochent et ils finissent par dcouvrir la srothrapie antivenimeuse. Aprs la dcouverte, Calmette uvre afin de montrer lefficacit de son srum et divulguer le traitement de la srothrapie antivenimeuse. Phisalix sengage dans une autre voie et cherche un traitement en considrant limmunit naturelle. Il observe dans le sang de plusieurs animaux rfractaires au venin de serpent une manire diffrente de produire le traitement. Malheureusement, ses tudes nont pas t concluantes et ont montr uniquement diverses voies pour continuer les recherches.

Aprs plus de cent ans, la srothrapie dveloppe par Calmette est utilise dans le monde entier alors que les travaux de Phisalix nont jamais t reconnus. Il est possible que plusieurs dentre eux puissent aujourdhui tre considrs par des chercheurs qui en mesure pleinement les opportunits de recherche. La divulgation de toute luvre de Phisalix est le premier pas vers cet objectif.

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Nom : Csaire-Auguste Phisalix Date de naissance : 8 octobre 1852 Lieu de naissance : Mouthier-Haute-Pierre dans le Doubs Date du dcs : 16 mars 1906, 54 ans Lieu du dcs : Paris

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Profession de ses parents : vignerons Mariage : En 1895, il pousa Mlle Picot.

Notice chronologique 1873 - Il entre l'cole de mdecine de Besanon, comme lve du service de Sant. 1876 - Il termine ses tudes au Val-de-Grce, Paris, o il a pour matre Alphonse Laveran et pour camarade Emile Roux. 1877 - Il soutient Paris sa thse de doctorat : "Nphrite interstitielle aigu ". 1879 - Il est envoy comme aide major au 4e rgiment d'artillerie Besanon. 1881-1882 - Il participe la Campagne de Tunisie comme mdecine militaire. 1882 - Il passe avec succs les preuves de la licence-s-sciences naturelles la Facult des sciences de Paris. 1883 - Il est envoy l'hpital militaire d'Amlie-les-Bains comme mdecin major de 2e classe et continue ses recherches scientifiques, grce au voisinage du laboratoire de Banyuls et l'hospitalit du professeur H. de Lacaze-Duthiers. Il y fait des confrences d'histoire naturelle l'hpital d'Amlie-les-Bains. Il demande sa retraite prmature du service aux armes en raison d'une grave affection intestinale contracte lors de son sjour en Tunisie. Il l'obtient en 1887, mais fut d'abord mis en non-activit, avec solde de 1884 a 1887. 1884 - Il est prparateur de zoologie et de botanique la Facult des sciences de Besanon. 1885 - Il soutient sa thse de doctorat en sciences naturelles : "Anatomie et physiologie de la rate chez les Ichtyopsids". 1886 - Il est nomm professeur supplant de zoologie l'cole de mdecine de Besanon. 1888 - Il commence travailler au Musum National d'Histoire Naturelle, dans le laboratoire de M. Chauveau, comme aide-naturaliste de la chaire de pathologie compare. 1890 - Il devient membre de la Socit de Biologie. 1892 - Il est nomm assistant au Musum National d'Histoire Naturelle. 1894 - Sur un rapport trs logieux du professeur Perrier, il obtint le Prix da Gama Machado pour ses recherches sur les "chromatophores des cphalopodes". La dcouverte d'un srum antivenimeux lui valut le Prix Montyon, qu'il partagea avec Gabriel Bertrand. 1895 - Il est nomm secrtaire pour la physiologie et la pathologie compare dans la 1re runion des naturalistes du Musum National d'Histoire Naturelle. 1898 - Sur un rapport du professeur Bouchard, il obtint le Prix Brant, pour ses travaux d'ensemble " sur les venins et les animaux venimeux ".

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1899 - Il est nomm officier de l'Instruction Publique par arrte ministriel du 12 juillet 1899. 1900 - Il est nomm chevalier de la Lgion d'honneur pour ses recherches sur les venins par dcret de M. le Prsident de la Rpublique en date du 14 dcembre 1900. 1903 - Il est nomm officier de l'Ordre du Lion et Soleil de Perse le 18 janvier 1903. Le 30 avril, il est nomm professeur intrimaire de la chaire de pathologie compare au Musum National d'Histoire Naturelle pendant la priode du cong de M. Chauveau. 1906 - Il succombe une affection du tube digestif contre laquelle, pendant prs d'une anne, toutes les ressources mdicales furent mises en uvre. Ses restes furent transports Mouthier-Haute-Pierre, son village natal, o il avait dsir reposer au milieu des siens. 1908 - Le 10 septembre 1908, le village de Mouthier-Haute-Pierre glorifia, en une fte intime, le souvenir de son illustre enfant. La place principale du village reu officiellement, ce jour-l, le nom Place Csaire Phisalix.

Prix reus Prix da Gama Machado - 1894 Prix de 1.000 francs dcern pour l'Acadmie des Sciences en 1894 M. Phisalix pour son travail " tudes sur la coloration du systme tgumentaire des mollusques cphalopodes". Prix Montyon de Physiologie Exprimentale - 1894 Prix de 750 francs dcern pour l'Acadmie des Sciences en 1894, qui a t partag entre M. Raphael Dubois et M. M. Phisalix et Bertrand pour leurs travaux "L'anesthsie physiologique. Anatomie et physiologie compare de la Pholade Dactyle" et "Recherches exprimentales sur le venin de vipre. Proprits antitoxiques du sang des animaux vaccins contre le venin de vipre". Prix Brant - 1898 Prix de 5.000 francs dcern pour l'Acadmie des Sciences en 1898 M. Phisalix pour ses travaux sur l'envenimation contre les poisons et pour la dcouverte des srums antivenimeux.

Bibliographie Nombre de publications : 155 (100%) Sur les venins : 85 (54,8%) En microbiologie : 34 (21,9%) En anatomie et physiologie : 21 (13,5%)

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Sur l'embryologie : 11 (7,1%) En pathologie gnrale : 4 (2,6%)

1. Publications de Csaire Phisalix Venins "Nouvelles expriences sur le venin de la salamandre terrestre", 1889, C. r. Acad. sci., 109, pp. 405-407 "Action physiologique du venin de la salamandre terrestre", avec P. Langlois, 1889, C. r. Acad. sci., 109, pp. 482-485 "Exprience sur le venin de la salamandre terrestre et son alcalode". In Association franaise pour l'avancement des sciences, 18e session, 1e partie, Paris, 1889, pp. 311-312 "Sur quelques points de la physiologie des glandes cutanes de la salamandre terrestre" 1890, C. r. Soc. biol. fil., 42, p. 225-227 "Nouvelles recherches physiologiques sur les glandes a venin de la salamandre terrestre", avec Ch. Contejean, 1891, C. r. Soc. biol. fil., 43, pp. 33-38 ; Bull. Soc. philomath., 3, p. 76-81 "Recherches sur la toxicit du sang du crapaud commun", avec G. Bertrand, 1893, Arch. physiol. norm. pathol., 5e srie, 5, pp. 511-517 "Toxicit compare du sang et du venin de crapaud commun (Bufo vulg.), considre au point de vue de la scrtion interne des glandes cutanes de cet animal" avec G. Bertrand, 1893, C. r. Soc. biol. fil., 45, pp. 477-479 ; 1893, Semaine mdicale, 10 mai, p. 229 ; 1893, C. r. Acad. sci., 116, pp. 1080-1082 "Expriences relatives la toxicit compare du sang et du venin de crapaud commun (Bufo vulgaris) considere au point de vue de la scrtion interne des glandes cutanes de cet animal", avec G. Bertrand, 1893, Rev. Sci., 30e Anne, 101, p. 632 "Toxicit du sang de la vipre (Vipera aspis L.)", avec G. Bertrand, 1893, C. r. Acad. sci., 117. pp. 1099-1102 ; 1893, C. r. Soc. biol. fil.,

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45, pp. 997-999 ; 1893, Semaine mdicale, 13 dcembre, pp. 556-557 "Toxicit du sang de la salamandre terrestre". In Association franaise pour l'avancement des sciences, 22e session, 1e partie. Besanon, 1893, pp. 257-258 "Expriences relatives la toxicit du sang de la vipre", avec G. Bertrand, 1894, Rev. Sci., 31e anne, I, p. 23 "Sur la prsence de glandes venimeuses chez les couleuvres et la toxicit du sang de ces animaux", avec G. Bertrand, 1894, C. r. Acad. sci., 118, pp. 76-79; 1894, C. r. Soc. biol. fil., 46, pp. 8-11 "Note prliminaire sur les effets de la thyrodectomie chez la salamandre", avec M. Gley, 1894, C. r. Soc. biol. fil., 46, pp. 5-6 "Attnuation du venin de vipre par la chaleur et vaccination du cobaye contre le venin", avec G. Bertrand, 1894, C. r. Acad. sci., 118, pp. 288-291 ; 1894, Semaine mdicale, 7 fvrier, p. 60 "Recherches exprimentales sur le venin de vipre. Attnuation par la chaleur et vaccination contre ce venin", avec G. Bertrand, 1894, Arch. physiol. norm. pathol., 5e srie, 6, pp. 567-582 "Sur les proprits antitoxiques du sang des animaux vaccins contre le venin de vipre", avec G. Bertrand, 1894, C. r. Acad. sci., 118, pp. 356-358 ; 1894, C. r. Soc. biol. fil., 46, pp. 111-113 ; 1894, Semaine mdicale, 14 fvrier, p. 77 "Proprits antitoxiques du sang des animaux vaccins contre le venin de vipre. Contribution l'tude du mcanisme de la vaccination contre ce venin", avec G. Bertrand, 1894, Arch. physiol. norm. pathol, 5e srie, 6, pp. 612-619 "Vaccination et accoutumance du cobaye contre le venin de vipre". In XIe Congrs international de mdecine de Rome, Section II : Patologia generale ed anatomia patologica. Paris : Masson, 1894, pp. 274-277. "Sur les effets de l'ablation des glandes venin chez la vipre (Vipera aspis Linn.)", avec G. Bertrand, 1894, C. r. Acad. sci., 119. p. 919921 ; 1894, C. r. Soc. biol. fil., 46, pp. 747-749; 1895, Arch. physiol. norm. pathol, 5e srie, 7, pp. 100-106 ; 1894, Semaine mdicale, 28 novembre, p. 545 "Recherches sur les causes de l'immunit naturelle des couleuvres contre le venin de vipre. Toxicit du sang et glandes venimeuses", avec G. Bertrand, 1894, Arch. physiol. norm. pathol., 5e srie, 6, pp. 423-432

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"Sur les proprits antitoxiques du sang de salamandre terrestre (Salamandra maculosa) vis--vis du curare", avec Ch. Contejean, 1894, C. r. Acad. sci., 119, pp. 434-436 ; 1894, Semaine mdicale, 29 aot, p. 394 "Proprits antitoxiques du sang des animaux vaccins contre le venin de vipre. Contribution l'tude du mcanisme de la vaccination contre ce venin", avec G. Bertrand, 1894, Arch. physiol. norm. pathol., 5e srie, 6, VI, pp. 611-619 "Toxicit compare du sang et du venin de la vipre (Vipera aspis L.)", avec G. Bertrand, 1894, Arch. physiol. norm. pathol., 5e srie, pp. I47-l57 "Observations propos de la note de M. Calmette relative au venin des serpents", avec G. Bertrand, 1894, C. r. Acad. sci., 118,. pp. 935-936 ; 1894, Semaine mdicale, 2 mai, p. 210 "Sur la rclamation de M. Calmette propos du sang antitoxique des animaux immuniss contre le venin des serpents", avec G. Bertrand, 1894, C. r. Acad. sci., 118, pp. 1071-1072 "Rponse a M. Calmette", avec G. Bertrand, 1894, C. r. Soc. biol. fil., 46, pp. 124-126 "Sur la rclamation de M. Calmette propos du sang antitoxique des animaux immuniss contyre le venin des serpents", avec G. Bertrand, 1894, C. r. Acad. sci., 118, pp. 1071-1072 "Variation de virulence du venin de vipre", 1895, Arch. physiol. norm. pathol., 5, 7, pp. 260-265. "Sur l'emploi et le mode d'action du chlorure de chaux contre la morsure des serpents venimeux", avec G. Bertrand, 1895, C. r. Acad. sci., 120, p. 1296-1298; 1895, C. r. Soc. biol. fil., 47, pp. 443-445; 1895, Arch. physiol. norm. pathol., 5e s., 7, pp. 523-531; 1895, Bull. Musum, I(5), pp. 221-224. "Sur l'emploi du sang de vipre et de couleuvres comme substance antivenimeuse", avec G. Bertrand, 1895, C. r. Acad. sci., 121, pp. 745-747; 1895, C. r. Soc. biol. fil., 47, pp. 751-753 "Recherches sur l'immunit du hrisson contre le venin de vipre", avec G. Bertrand, 1895, C. r. Soc. biol. fil., 47, pp. 639-641

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"Comment le Hrisson rsiste aux morsures de la vipre" ,avec G. Bertrand, 1895, Bull. Musum, I(7), pp. 294-296 "Influence de la saison sur la virulence du venin de Vipre", 1895, Bull. Musum, I(2), pp. 66-67 "Sur quelques particularits relatives aux venins de Vipre et de Cobra", avec G. Bertrand, 1895, Bull. Musum, I(3), pp. 129-131 "Remarques sur la toxicit du sang de cobra capello", avec G. Bertrand, 1896, C. r. Soc. biol. fil., 48, pp. 858-859 ; 1896, Semaine mdicale, 29 juillet, p. 294 "Recherches exprimentales sur le venin de scorpion", avec H. de Varigny, 1896, Bull. Musum, II(2), pp. 67-73 "Attnuation du venin de vipre par les courants haute frquence: nouvelle mthode de vaccination contre ce venin ", 1896, C. r. Soc. biol. fil., 48, pp. 233-234 ; 1896, Semaine mdicale, 4 mars, pp. 91-92 "Sur les relations qui existent entre les deux procds d'immunisation contre les venins : l'accoutumance et la vaccination", avec G. Bertrand, 1896, Bull. Musum, II(1), pp. 36-39 "Sur l'existence l'tat normal de substances antivenimeuses dans le sang de quelques mammifres sensibles au venin de vipres", avec G. Bertrand, 1896, C. r. Soc. biol. fil., 48, pp. 396-398; 1896, Bull. Musum, II(3), pp. 100-104 ; 1896, Semaine mdicale, 22 avril, pp. 163 "Action du filtre de porcelaine sur le venin de vipre ; sparation des substances toxiques et des substances vaccinantes", 1896, C. r. Acad. sci., 122, pp. 1439-1442; 1896, C. r. Soc. biol. fil., 48, pp. 656-658.; 1896, Tribune mdicale 28, pp. 795-796 ; 1896, Semaine mdicale, 24 juin, pp. 253 "Dmonstration directe de l'existence dans le venin de Vipre de principes vaccinants indpendants des substances toxiques",1896, Bull. Musum, II(5), pp. 197-199 "Antagonisme physiologique des glandes labiales suprieures et des glandes venimeuses chez la vipre et la couleuvre : la scrtion des premires vaccines contre le venin des secondes. Corollaires relatifs la classification des ophidiens", 1896, C. r. Soc. biol. fil., 48, pp. 963-965; 1896, Bull. Musum, I(7), pp. 354-357 "Proprits immunisantes du srum d'anguille contre le venin de vipre",1896, C. r. Soc. biol. fil., 48, pp. 1128-1130; 1896, C. r. Acad.

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sci., 123, pp. 1305-1908 ; 1896, Bull. Musum, II(8), pp. 386-388 ; 1896, Semaine mdicale, 30 dcembre, pp. 522-523 "Etat actuel de nos connaissances sur les venins", 1896, Rev. gn. sci. pures appl., 7, 4, pp. 185-191 "Action physiologique du venin de Salamandre du Japon (Sieboldia maxima). Attnuation par la chaleur et vaccination de la grenouille contre ce venin", 1897, C. r. Acad. sci., 125, pp. 121-123; 1897, C. r. Soc. biol. fil., 49, pp. 723-725 ; 1897, Bull. Musum, III(6), pp. 242244 "Proprits immunisantes du venin de salamandre du Japon vis--vis du venin de vipre", 1897, C. r. Soc. biol. fil., 49, pp. 822-823 "Sur les proprits antitoxiques du srum de vipre, compares celles du srum antivenimeux obtenu artificiellement ". In Congrs international de mdecine Moscou, 1897, section III, pp. 157-159 "Nouveaux procds de sparation de l'chidno-vaccin et de l'echidnase du venin de vipre". In Congrs international de mdecine Moscou, 1897, section III, pp. 159-161 "Venins et animaux venimeux dans la srie animale, 1er et 2e partie", 1897, Rev. Sci., 4e srie, 8, 4, pp. 97-104 "Venins et animaux venimeux dans la srie animale, 3e, 4e et 5e partie", 1897, Rev. Sci., 4e srie, 8, 7, pp. 195-201 "Venins et animaux venimeux dans la srie animale, 6e, 7e et 8e partie", 1897, Rev. Sci., 4e srie, 8, 11, pp. 329-335 "Antagonisme entre le venin des Vespidae et celui de la vipre ; le premier vaccine contre le second", 1897, C. r. Acad. sci., 125, pp. 977-979; 1897, C. r. Soc. biol. fil., 49, pp. 1031-1033; 1897, Bull. Musum, III(7), pp. 318-320 "La cholestrine et les sels biliaires, vaccins chimiques du venin de vipre", 1897, C. r. Acad. sci., 125, pp. 1053-1055; 1897, C. r. Soc. biol. fil., 49, pp. 1057-1060 "L'immunit du Hrisson l'gard du venin de Vipre", 1897-1898, Intermed. Biol. Paris, 1, pp. 323-325 "Mort par la morsure de la vipre de France", 1897-1898, Intermed. Biol. Paris, 1, p. 325

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"Action du venin de vipre sur le nvraxe. Paraplgie spasmodique", avec A. Charrin, 1898, C. r. Soc. biol. fil., 50, pp. 96-98 "La tyrosine, vaccin chimique du venin de vipre"; 1898, C. r. Acad. sci., 126, pp. 431-433, 1898, C. r. Soc. biol. fil., 50, pp. 153-155 ; 1898, Bull. Musum, IV(1), pp. 41-43 "La proprit prventive du srum antivenimeux rsulte d'une raction de l'organisme: C'est donc en ralit une proprit vaccinante", 1898, C. r. Soc. biol. fil., 50, pp. 253-256 "Lsions du systme nerveux dans un cas d'intoxication exprimentale par le venin de vipre", avec A. Charrin et H. Claude, 1898, C. r. Soc. biol. fil., 50, pp. 317-320 "Sur la prsence d'une oxydase dans la peau de quelques batraciens". IVe Congrs de physiologie de Cambridge, aot 1898. 1898, C. r. Soc. biol. fil., 50, pp. 793-794 ; 1898-1899, J. physiol., 23, S., p. 49 "Les sucs de champignons vaccinent contre le venin de vipre", 1898, C. r. Acad. sci., 127, pp. 1036-1038; 1898, C. r. Soc. biol. fil., 50, pp. 1151-1153 ; 1898, Bull. Musum, IV(8), pp. 390-392 "Sur quelques espces de champignons tudies au point de vue de leurs proprits vaccinantes contre le venin de vipre", 1898, C. r. Soc. biol. fil., 50, pp. 1179-1181 "Sur l'immunit du hrisson contre le venin de vipre", 1899, C. r. Soc. biol. fil., 51, p. 77 "Expriences sur le venin des Vives (Trachinus Vipera et Tr. Draco)", 1899, Bull. Musum, V(5), pp. 256-258 "Nouvelles observations sur l'chidnase", 1899, C. r. Acad. sci., 129, pp. 115-117, 1898, C. r. Soc. biol. fil., 51, pp. 658-660 "Relations entre le venin de vipre, la peptone et l'extrait de sangsue, au point de vue de leur influence sur la coagulabilit du sang", 1899, C. r. Soc. biol. fil., 51, pp. 865-867 "Venins et coagulabilit du sang", 1899, C. r. Soc. biol. fil., 51, p. 834-835 "Sur la coagulation du sang chez la vipre", 1899, C. r. Soc. biol. fil., 51, pp. 881-882

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"Essai sur le mcanisme des phnomnes en srothrapie", 1899, Rev. gn. sci. pures appl., 10, 21, pp. 806-818 "Proprits physiologiques du venin de Clopeltis insignitus. Corollaires relatifs la classification des Opistoglyphes", 1900, Bull. Musum, VI(1), pp. 33-39; 1900, Cinquantenaire de la Socit de Biologie. Volume jubilaire de la Socit de Biologie, pp. 240-245 "Un venin volatil, scrtion cutane du Lulus terrestris", 1900, C. r. Soc. biol. fil., 52, pp. 1033-1036; 1900, C. r. Acad. sci., 131, pp. 955957; 1900, Bull. Musum, VI(7), pp. 385-388 "Remarques sur la note prcdente (Note de P. Ancel "A propos de l'origine des glandes cutanes de la salamandre")", 1900, C. r. Soc. biol. fil., 52, pp. 1060-1061 "La quinone, principe actif du venin de Lulus terrestris", avec A. Bhal, 1900, C. R. Soc. chim., XXV, p. 88; 1900, C. r. Acad. sci., 131, pp. 1004-1007; 1900, C. r. Soc. biol. fil., 52, pp. 1036-1038 ; 1901, Bull. Soc. chim. Fr., 3e srie, 25, pp. 88-91; Bull. Musum, VI(7), pp. 388-390 "Relations de parent entre nos deux espces indignes de Vipres (Vipera aspis et Vipera berus). Utilit des caractres physiologiques dans la classification", 1902, Bull. Musum, VIII(2), p. 102-106 "Sur la prsence du venin en nature dans le sang du Cobra", 1902, Bull. Musum, VIII(3), pp. 204-207 "Une observation d'hypnotisme chez le Cobra", avec L. Arbel, 1902, Bull. Musum, VIII(3), p. 207-208 "Sur les principes actifs du venin de crapaud commun (Bufo vulgaris L.)", avec G. Bertrand, 1902, C. R. Soc. de biol, L1V, p. 932; 1902, C. r. Acad. sci., 135, pp. 46-48; 1902, C. r. Soc. biol. fil., 54, pp. 932-934; 1902, Bull. sci. pharmacol., 5, pp. 211-214 "tude comparative des effets du venin de Vipre sur le sang de Chien et de Lapin", 1902 C. r. Soc. biol. fil., 54, pp. 1067-1070; 1902, C. r. Acad. sci., 135, pp. 257-259; 1902, Bull. Musum, VIII(7), pp. 536-540 "Action of viper venom on the blood of the dog and rabbit", 1902, J. Chem. Soc., 82, p. 672 "Etude compar de l'hemolyse par le venin chez le chien et le lapin", 1902, C. r. Soc. biol. fil., 54, pp. 1070-1071 ; 1902, C. r. Acad. sci.,

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135, pp. 257-259 "Les venins considrs au point de vue de la biologie gnrale et de la pathologie compare ", 1903, Rev. gn. sci. pures appl., 14, 24, pp. 1250-1258 "Recherches sur l'immunit naturelle des vipres et des couleuvres", 1903, C. r. Acad. sci., 137, pp. 270-272; 1903, C. r. Soc. biol. fil., 55, pp. 1082-1085 "Corrlations fonctionnelles entre les glandes venin et l'ovaire chez le crapaud commun", 1903, C. r. Acad. sci., 137, pp. 1082-1084, 1903, C. r. Soc. biol. fil., 55, pp. 1645-1646; 1903, Bull. Musum, IX(8), pp. 401-403 "Influence des radiations du radium sur la toxicit du venin de vipre", 1904, C. r. Acad. sci., 138, p. 526; 1904, C. r. Soc. biol. fil., 56, pp. 327-328 "Recherches sur les causes de l'immunit naturelle des vipres et des couleuvres", 1904, C. r. Acad. sci., 138, pp. 1459-1461 ; 1904, C. r. Soc. biol. fil., 56, pp. 976-978; 1904, Bull. Musum, X(6), pp. 380-382 "Recherches sur le venin d'abeilles", 1904, C. r. Acad. sci., 139, pp. 326-329; 1904, C. r. Soc. biol. fil., 56, pp. 198-201; 1904, Bull. Soc. Entomol. France, pp. 218-221 "Sur un nouveau caractre distinctif entre le venin des viprids et celui des cobrids", 1904, C. r. Soc. biol. fil., 56, pp. 486-488; 1904, Bull. Musum, X(7), pp. 491-493 "Influence de l'manation du radium sur la toxicit des venins", 1905, C. r. Acad. sci., 140, pp. 600-602 ; 1905, C. r. Soc. biol. fil., 57, pp. 366-368 ; 1905, Bull. Musum, XI(2), pp. 117-118 "Sur la prsence du venin en nature dans les ufs de vipre", 1905, C. r. Acad. sci., 140, pp. 1719-1721 ; 1905, C. r. Soc. biol. fil., 57, pp. 15-18 ; 1905, Bull. Musum, XI(5), pp. 335-337 "Sur la prsence du venin en nature dans les ufs d'abeilles", 1905, C. r. Acad. sci., 141, p. 275-278; 1905, Bull. Soc. Entomol. France, pp. 201-203

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Microbiologie "Abolition persistante de la fonction chromogne du Bacillus pyocyaneus", 1892, C. R. Soc. Biol, 44, pp. 576-579 "Entrite aigu Colibacille chez deux Chats de Siam", 1897, Bull. Musum, III(1), pp. 26-28 "Sur quelques conditions favorisant l'infection pyocyanique chez le cobaye", 1897, C. r. Soc. biol. fil., 49, pp. 225-227, 1897, Bull. Musum, III(2), pp. 67-69 "Sur un cas de mort par infection cholriforme chez le Felix concolor", 1899 Bull. Musum, V(1). p. 47-49 "Sur un cas de Pseudo-Tuberculose microbienne chez le Mara (Dolichotis patagonica)", 1899, Bull. Musum, V(6), pp. 303-305 "Sur un nouveau Microbe pathogne : la Bactridie myophage du Lapin (Bacillus myophagus Cuniculi)", 1900, Bull. Musum. VI(3), pp. 121-125; 1900, C. r. Acad. sci., 130, pp. 950-953 "Rsistance du hrisson la tuberculose humaine", 1900, C. r. Soc. biol. fil., 52, pp. 776-778 "Le jaune d'uf comme milieu de culture du microbe de la tuberculose ; variabilit du Bacille de Koch. 1903, C. r. Soc. biol. fil.. 55, pp. 604-605 "Influence du milieu ganglionnaire sur la vitalit du Bacillus anthracis". In Congrs international de mdecine de Berlin, III, pp. 41-44, 1890 "Etude exprimentale du rle attribu aux cellules lymphatiques dans la protection de l'organisme contre l'invasion du Bacillus anthracis et dans le mcanisme de l'immunit acquise", 1890, C. r. Acad. sci., 111, pp. 685-688

"Nouvelles recherches sur la maladie charbonneuse. Production exprimentale d'un charbon chronique", 1891, Arch. md. Exp., 3, pp. 160-196

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"De la transmission hrditaire des caractres acquis par le Bacillus anthracis sous l'influence d'une temprature dysgensique", 1892, C. R. Acad. sci., 114, pp. 684-686; 1892, C. r. Soc. biol. fil., 44, pp. 258-260 "Rgnration exprimentale de la proprit sporogne chez le Bacillus anthracis qui en a t pralablement destitu par la chaleur", 1892, C. r. Soc. biol. fil., 44, pp. 746-748 ; 1892, C. R. Acad. sci, 115, pp. 253-255 "Sur une condition qui fait varier la forme de la bactridie dans le sang d'animaux morts du charbon", 1892, C. r. Soc. biol. fil., 44, pp. 981-983 "Influence de la chaleur sur la proprit sporogne du Bacillus Anthracis. Abolition persistante de cette fonction par hrdit de caractres acquis", 1893, Arch. physiol. norm. pathol., 5e srie, 5, pp. 217-225 "Variabilit de la fonction sporogne du Bacillus Anthracis", 1893, Arch. physiol. norm. pathol., 5e srie, 5, pp. 257-264 "Contribution l'tude de la variabilit et du transformisme eu microbiologie. A propos d'une nouvelle varit de bacille charbonneux (Bacillus anthracis claviformis)", avec A. Chauveau, 1895, C. r. Acad. sci., 120, pp. 801-807 "Causes de la diminution de rsistance des carnassiers au charbon", 1897, C. r. Soc. biol. fil., 49. pp. 374-376, 1897, Bull. Musum, III (3), pp. 103-105 "Sur une varit de bacilles charbonneux forme courte et asporogne (Bacillus anthracis brevigemmans)", 1900, C. r. Soc. biol. fil., LII , p.773; 1900, C. r. Acad. sci., 131, pp. 424-427 "Modifications imprimes au Bacillus subtilis par la chaleur". In XIe Congrs International de Mdecine de Rome. Section II. Paris : Masson, 1894, p. 199 "Sur une septicmie du cobaye", 1898, C. r. Soc. biol. fil., 50, pp. 761-763; Bull. Musum, IV(6), pp. 279-282 "Mningo-encphalo-mylite aigu dtermine chez le chien par le bacille de la septicmie du cobaye", avec H. Claude, 1898, C. r. Acad. sci., 127, pp. 248-250; 1898, C. r. Soc. biol. fil., 50, pp. 804-806

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"Panophtalmie infectieuse exprimentale ", 1898, C. r. Soc. biol. fil., 50, pp. 927-929 "Sur une forme d'hpatite toxi-infectieuse exprimentales", avec M. Claude, 1899, C. r. Soc. biol. fil., 51, pp. 171-174 "Sur un cas de maladie de Maurice Raynaud obtenu exprimentalement chez un cobaye", 1900, C. r. Soc. biol. fil., 52, pp. 58-60 "Recherches sur la maladie des chiens. Vaccination du chien contre l'infection exprimentale par le bacille spcifique", 1901, C. r. Acad. sci., 132, pp. 1147-1150; 1901, C. r. Soc. biol. fil., 53, pp. 601-604; Bull. Musum. VII(5), pp. 227-230 ; Rec. md. vt., VIII, pp. 380-381 "Maladie des jeunes chiens. Statistique des vaccinations pratiques du l5 mai 1901 au 15 mai 1902", 1902, C. r. Acad. sci., 134, pp. 1252-1254; 1902, Bull. Musum. VIII(5), pp. 349-358 "Recherches sur la toxine du microbe de la maladie de chiens", 1903, C. r. Soc. biol. fil., 55, pp. 915-918 "Observations propos deux notes prcdentes de M. Lignires", 1903, C. r. Soc. biol. fil., 55, pp. 921-924 "Maladie des jeunes chiens. Statistique des vaccinations depuis le 15 mai 1902 jusqu'au 11 juillet 1903", 1903, C. r. Soc. biol. fil., 55, pp. 980-982 "A propos du microbe et de la vaccination de la maladie des chiens", 1903, C. r. Soc. biol. fil., 55, pp. 1083-1086 "Polymorphisme des pasteurella", 1902, C. r. Soc. biol. fil., 54, p. 645-648, Bull. Musum. VIII(6), pp. 427-431 "Cholra des Autruches et des Nandous", 1902, Bull. du Musum, VIII(4), pp. 261-264 "Attaques pileptiformes et zone pileptogne chez un cobaye", 1904, C. r. Soc. biol. fil., LVI, p. 221

Anatomie et physiologie

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Note sur le dimorphisme volutif de la coccidie appele Karyophagus salamandrae Steinhaus , note prsente par E. Metchnikoff, C. r. Soc. biol. fil., 1896, 48, pp. 1061-1063 Recherches sur les formes de reproduction asporule dans le genre Coccidium , note prsente par E. Metchnikoff, C. r. Soc. biol. fil., 1897, 49, pp. 425-428 Histoire naturelle du microbe du paludisme d'aprs les tudes comparatives faites chez les coccidies , Arch. md. navale, 1897, 68, pp. 40-59 L'Evolution des sporozoaires du genre Coccidium , Ann. Inst. Pasteur (Paris), 1897, 11, pp. 545-581 Note sur une coccidie nouvelle Coccidium kermorganti, parasite de Gavialis gangeticus , C. r. Soc. biol. fil., 1901, 53, pp. 483-485 Note sur une coccidie nouvelle, Coccidium legeri, parasite de Cryotopus granosus (Emyda granosa ) , C.r. Soc. biol. fil., 1901, 53, pp. 485-486 Contribution l'tude des hmatozoaires endoglobulaires des reptiles , Ann. Inst. Pasteur (Paris), 1901, 15, pp. 319-349 Sur un hmatozoaire endoglobulaire pigment des tortues , C. r. Soc. biol. fil., 1901, 53, pp. 150-152 Sur un hmatozoaire endoglobulaire (Haemogregarina hankini), parasite du gavial , C.r. Soc. biol. fil., 1901, 53, pp.183-185 Note sur un sporozoaire du genre Nosema, parasite du Stegomyia fasciata , C. r. Soc. biol. fil., 1903, 55, pp. 1335-1336

Embryologie "De l'volution post-embryonnaire du sac vitellin chez les oiseaux", avec M. Charbonnelle-Salle, 1886, C. r. Acad. sci., 102, pp. 14961498 "Sur les nerfs crniens d'un embryon humain de trente-deux jours", 1887, C. r. Acad. sci., 104, pp. 242-244

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"Sur l'anatomie d'un embryon humain de trente-deux jours", 1888, C. r. Acad. sci., 104, pp. 799-802 "Sur les nerfs crniens des slaciens". In Association franaise pour l'avancement des sciences, 16e session, 1e partie. Toulouse, 1887, p. 265 "Etude d'un embryon humain de 10 millimtres", 1888, Arch. zool. exp. gn., VIe srie, pp. 279-350, pl. XIII XVIII "Contribution la pathologie de l'embryon humain", 1890, J. anat. physiol. norm. pathol., 26, pp. 217-236, pl. VIII "Monstres cyclopes",1889, J. anat. physiol., 25, pp. 67-105, pl. III et IV "Note sur le ganglion ophtalmique et la premire cavit cphalique chez les poissons", 1888, C. r. Soc. biol. fil., 40, pp. 666-667 "Note sur la cyclopie chez les mammifres",1888, C. r. Soc. biol. fil., 40, p. 667 "Sur un mcanisme de transformation de la circulation veineuse chez l'embryon humain", 1890, C. r. Soc. biol. fil., 42, pp. 261-263 "A propos de la note de L. Lger "sur la reproduction sexue chez les ophryocystis", 1900, C. r. Soc. biol. fil., 52, pp. 930

Pathologie gnrale De la nphrite interstitielle aigu Paris, : A. Parent,1877. 46 p. (Th. Paris, n 26, T. 20) "Rupture partielle de la zonule de Zinn par traumatisme du globe oculaire", 1879, Rec.l mm. md. chir. pharm. militaires, 35, pp. 496502 "Sur un nmatode, nouveau parasite du poumon du dauphin Filaria semi-inclusa (nov. Sp.)", 1890, C. r. Soc. biol. fil., 42, pp. 661-664

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"Gurison spontane des plaies du cur et rsistance aux hmorrhagies chez la couleuvre collier", 1903, C. r. Soc. biol. fil., 55, pp. 1550-1551 ; 1903, Bull. Musum, IX(8), pp. 400-401

Citations "Toxicit compare du sang et du venin de crapaud commun (Bufo vulg.), considre au point de vue de la scrtion interne des glandes cutanes de cet animal" avec G. Bertrand, 1893, Rev. gn. sci. pures appl., 4e anne, 10, p. 329 ; 1893, Rev. gn. sci. pures appl., 4e anne, 11, p. 361 "Toxicit du sang de la vipre (Vipera aspis L.)", avec G. Bertrand, 1893, Rev. Gn. sci. pures appl., 24, p. 818 ; 1894, Revue scientifique, 31, 1, p. 23 "La cholestrine et les sels biliaires, vaccins chimiques du venin de vipre", 1897, Anne Biol., 3e anne, p. 439 "La quinone, principe actif du venin de Lulus terrestris", avec A. Bhal, 1901, J. Chem. Soc., 80, p. 69 "tude comparative des effets du venin de Vipre sur le sang de Chien et de Lapin", 1902, J. Chem. Soc., 82, p. 672

2. Publications sur Csaire Phisalix NOIR, J. Le Dr C. A. Phisalix (1852-1906). 1906, Progrs mdical, 21, 14, pp. 218-220 DESGREZ, A. Csaire Phisalix. 1910, Arch. Parasitol., 14, pp. 54-153 BRYGOO, E. R. Brygoo, E. R. La dcouverte de la srothrapie antivenimeuse en 1894. Phisalix et Bertrand ou Calmette?. 1982, Mem. Inst. Butantan, 46, pp. 59-77 BRYGOO, E. R. La dcouverte de la Srothrapie Antivenimeuse en 1894. Phisalix et Bertrand ou Calmette? 1982, Assoc. Anc. Elves Inst. Pasteur, 106, pp. 10-22

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3. Liens web CICT - SINITOX http://www.fiocruz.br/sinitox/ Donnes statistiques sur les intoxications et envenimations enregistres au Brsil par le Systme SINITOX, informations sur les plantes toxiques, sur les envenimations domestiques, les mdicaments, les produits toxiques et les animaux venimeux. Version en anglais prciser. ANIMAUX VENIMEUX http://www.saude.rj.gov.br/animaispeconhentos/animaispeconhentos.html Site d'informations brsilien sur les accidents avec les animaux venimeux. Trs prochainement version en franais du site prciser.

Prochainement un extrait de l'article ou de la confrence de Rosany Bochner sur la dcouverte du srums antivenimeux. La commune de Mouthier-Haute-Pierre prsente le Muse Phisalix, cr en 1912, qui retrace la mise au point du serum antivenimeux par Csaire Phisalix et G. Bertrand. Il abrite des reptiles de la rgion conservs dans des bocaux et certains exemples de la faune locale (oiseaux et de reptiles de la valle de la Haute-Loue) (Mairie de Mouthier-Haute-Pierre. Tel : 03.81.60.91.10 ). En 2006, la Municipalit commmorera le centenaire de la mort de Csaire Phisalix. Nous remercions Mme le Maire Nicole Perrenoud-Cupillard pour son accueil et son aide.

Documentation et texte : Rosany Bochner (rosany@cict.fiocruz.br). - Coordinatrice du systme des informations toxique pharmacologiques (SINITOX), Centre d'information scientifique et technologique (CICT), FIOCRUZ (Rio de Janeiro - Brsil) Collaboration bibliographique : Sandra Legout (legout@pasteur.fr). - Fonds patrimonial et documentation historique, Mdiathque scientifique (CIS), Institut Pasteur Paris

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Acidentes com Animais Peonhentos

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O que so Animais Peonhentos? Serpentes Aranhas Escorpies Outros animais peonhentos Um pouco de histria Programa Nacional de Controle de Animais Peonhentos Medidas de Preveno Primeiros Socorros Plos de Aplicao de Soro no Rio de Janeiro Coordenaes Estaduais Centros de Controle de Intoxicaes Sistemas Nacionais de Informao sobre Acidentes com Animais Peonhentos Estatsticas de Casos e bitos Referncias bibliogrficas Links teis As informaes contidas neste site foram retiradas de livros, artigos e principalmente de materiais educativos e de divulgao do Ministrio da Sade, do Instituto Butantan, do Instituto Vital Brazil e dos Centros de Controle de Intoxicaes. O detalhamento destas publicaes se encontra nas referncias bibliogrficas. Elaborado por Rosany Bochner Webdesigners: Regina Ftima Mercadante Freitas Pires CICT/FIOCRUZ Rosicler Rodrigues de Souza Magalhes CICT/FIOCRUZ Michele Nogueira de Souza CICT/FIOCRUZ Fbio de Queiroz Leira PROCC/FIOCRUZ Larissa Arajo SES-RJ/CISA Renata Peres SES-RJ/CISA Isabel Vidal SES-RJ/CISA

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Acidentes com Animais Peonhentos

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Copyright2001-Rosany Bochner

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Concluses

Apesar do nmero de acidentes por animais peonhentos ser elevado no pas e dispormos de quatro sistemas nacionais de informao que contemplam o registro desse tipo de agravo sade, no dispomos de informaes capazes de dar conta da dimenso real desse problema. As variveis que esto presentes em mais de 50% dos estudos epidemiolgicos realizados nos ltimos 100 anos, como sexo, idade, ms de ocorrncia, local da picada, gnero da serpente, tempo decorrido entre o acidente e o atendimento e evoluo, j se encontravam presentes no Boletim para Observao de Accidente Ophidico criado por Vital Brazil ainda em 1901. A epidemiologia dos acidentes ofdicos aponta para um perfil que se mantm inalterado ao longo dos ltimos 100 anos no Brasil. Ocorrem com maior freqncia no incio e no final do ano, em pessoas do sexo masculino, em trabalhadores rurais, na faixa etria produtiva de 15 a 49 anos, atingem sobretudo os membros inferiores e a maioria desses acidentes atribuda ao gnero Bothrops. Podemos verificar a atualidade da obra de Vital Brazil. Em 1909, baseado apenas nos bitos registrados pelos Estado de So Paulo e em uma letalidade de 25%, estimou em 19.200 o nmero de acidentes ofdicos para todo o Brasil, nmero este muito prximo dos cerca de 20 mil acidentes ofdicos notificados anualmente no pas. Em pleno sculo XXI, janeiro de 2002, Vital Brazil teve toda sua produo cientfica reunida em um nico livro. As regies do Estado do Rio de Janeiro podem ser divididas em dois grupos, as de maior risco para ocorrncia de acidentes ofdicos (Serrana, Sul Fluminense, Noroeste

Fluminense, Baa da Ilha Grande e Mdio Paraba) e as de menor risco (Metropolitana, Baixadas Litorneas e Norte Fluminense). A indicao das culturas de caf, feijo, cana-de-acar e banana como fatores de risco, bem como as de mandioca, arroz e tomate como fatores de proteo merecem estudos mais aprofundados. O mesmo deve ser feito com relao ao quantitativo de bovinos e de sunos em cada municpio, levando em considerao alm dos tipos de rebanhos, as condies em que so criados e o seu tipo de alimentao. As notificaes dos casos de acidentes ofdicos que ocorreram nos municpios que mantm fronteiras com os Estados de So Paulo, Minas Gerais e Esprito Santo devem ser investigados nesses Estados, pois acreditamos que o atendimento desses casos possam estar sendo realizados fora do Estado do Rio de Janeiro, gerando subnotificao no local de ocorrncia do acidente. Outra questo a ser considerada consiste na anlise do relevo e tipo de solo dessas regies fronteirias. Atravs das variveis scio-econmicas verificamos a relao desse tipo de acidente com populaes desfavorecidas, no apenas por apresentarem elevados percentuais de renda insuficiente, mas sobretudo pela carncia de alfabetizao dos jovens, sugerindo a pouca educao da populao mais exposta.

Consideraes Finais

Frente ao que foi apresentado, nada mais justo do que revitalizar o sistema de informao sobre esses acidentes, incentivar estudos sobre esse tipo de agravo sade e propor novas formas de anlises atravs de variveis ambientais e scio-econmicas.

Fazer com que o Ministrio da Sade retome o controle desses acidentes, propiciando informaes consistentes para a realizao de vrios estudos, constitui nosso maior objetivo.