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DIOXINAS As dioxinas so hidrocarbonetos aromticos (heterocclicos)

policlorados, compostos qumicos pertencentes ao grupo mais vasto de hidrocarbonetos aromticos halogenados (HAH). As dioxinas propriamente ditas pertencem famlia das policloro-dibenzo-p-dioxinas. Existem mais duas famlias de hidrocarbonetos aromticos policlorados cujos mecanismos de ao so anlogos, constituindo no conjunto o grupo designado genericamente por dioxinas e compostos similares. Por consequncia, neste grupo renem-se trs famlias de hidrocarbonetos policlorados: 1. Policloro-dibenzo-p-dioxinas (PCDDs) entre os quais se encontra a 2, 3, 7, 8 tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) ou dioxina de Seveso, considerada a substncia de sntese de maior toxicidade conhecida; 2. Policloro-dibenzofuranos (PCDFs); 3 .Policloro-bifenilos (PCBs) dioxin- like. H poucos anos, na designao genrica de dioxinas, somente eram includas as PCDDs e os PCDFs, embora incorretamente em termos das respectivas estruturas qumicas. Atualmente j se incluem tambm os PCBs dioxin- like uma vez que as molculas coplanares de alguns compostos desta famlia tm mecanismos de ao semelhantes aos das PCDDs e dos PCDFs. de referir que, por ao do calor, os PCBs podem dar origem a outros txicos como PCDFs e quaterfenilos policlorados (PCQs). Tendo em ateno o nmero e posio dos tomos de cloro substituintes, em cada uma das referidas famlias existem vrias dezenas de congneres. Somente uma pequena percentagem de PCDDs, PCDFs e de PCBs se revelaram txicos. As PCDDs e os PCDFs no so compostos produzidos intencionalmente. Ocorrem como intermedirios na sntese de outros compostos qumicos (p.ex. de pesticidas) aparecendo como contaminantes desses produtos ou ento so produzidos por combusto de materiais orgnicos. Os PCBs foram produzidos comercialmente, tendo em vista diversas aplicaes industriais devido s suas propriedades isolantes (dieltricos em transformadores) ou plasticizantes (aditivos de tintas, na fabricao de papel de cpia, de plsticos, etc.).

Absoro de dioxinas A exposio humana a dioxinas pode ter origem ambiental (de background, no relativa a qualquer fonte especfica), ocupacional ou acidental. Para a populao geral, em condies de vida normal, a alimentao a via dominante desta exposio, visto que mais de 95 % das dioxinas chegam ao homem atravs dos alimentos, em particular leite e produtos lcteos, carne, peixe e ovos, devido aos seus teores de gordura habitualmente mais elevados. A lipossolubilidade das dioxinas favorvel respectiva absoro atravs das mucosas dos seres vivos. Em ambientes terrestres, salvo em situaes de exposio a elevadas concentraes no ar, a absoro por outras vias (cutnea, respiratria) pode ser considerada negligenciada. A sua acumulao ou eliminao em tecidos ou produtos orgnicos ricos em lipdios condiciona uma bioacumulao, progressivamente crescente ao longo da cadeia trfica (bioamplificao), fazendo com que os alimentos contaminados, venham a ter concentraes significativas de dioxinas e compostos similares, em particular na sua frao gorda. A absoro das dioxinas pelos seres humanos ocorre principalmente pela ingesto de alimentos contaminados, nomeadamente carnes, peixe, ovos e lacticnios. No homem, estima-se que, por via digestiva, a biodisponibilidade da TCDD seja de 50%. Pode ser um pouco maior nas dietas ricas em gorduras. A dose mxima tolervel (TDI) definida pela Organizao Mundial de Sade de 1-4 pg/Kg de peso. Est estimado que a captao diria de 1-3 picogramas de PCDDs + PCDFs por Kg de peso, se no tomarmos em considerao os bifenilos policlorados, as dioxinas bromadas, e outros compostos afins. A sua meia-vida em seres humanos foi estimada em cerca de 7,5 anos, e existe por tanto um efeito de bioacumulao. Esta particularmente preocupante nos casos de rpido emagrecimento associados a algumas doenas alimentares, que se observam nos adultos jovens e em especial do sexo feminino, porque origina uma rpida libertao, para a corrente sangunea, de um produto cancergeno.

A ingesto diria de dioxinas Sendo conhecidos os valores de I-TEQ nos alimentos consumidos, possvel calcular a dose diria de dioxinas ingerida (Dioxin Daily Intake ou DDI), expressa em pg/Kg de massa. Salvo em condies especiais, tais como nos acidentes de que resultem contaminao elevada do ar, a absoro pelas vias respiratrias relativamente pequena. Assim, admitindo uma concentrao atmosfrica de 0,55 pg I-TEQ/ /m3, um indivduo de 50 Kg que inale diariamente 15 m3, absorver aproximadamente 0,17pg/Kg de massa corporal. Em algumas atividades que envolvam a fabricao, manuseio ou aplicao de compostos com dioxinas, a absoro por esta via pode ser aprecivel. Nos seres humanos, a absoro de dioxinas atravs da ingesto da gua insignificante. Nos seres humanos mais de 90% das dioxinas e compostos similares so absorvidos pela ingesto de alimentos contaminados, em especial os ricos em gorduras. Mecanismo de ao Os mecanismos de toxicidade das dioxinas s esto parcialmente esclarecidos. De uma forma geral, os HAHs interagem com vrios receptores, como sejam os receptores hormonais (hormonas sexuais, tireoideanos, p.ex.) e outros. Entre estes ltimos, o mais estudado tem sido o receptor arilhidrocarboneto (Aryl hydrocarbon Receptor o u AhR). Na forma latente ou inactiva, o receptor ArH existe no s em clulas de vr ios tecidos humanos, como tambm ubiquitrio em muitas outras espcies animais. Trata-se de uma protena sintetizada pelo gene ARH, local izado no cromossomo 7p15-21. O AhR existe no compartimento citossol das clulas, na forma de um complexo tetramrico composto pela subunidade ligante, um dmero da hsp 90 (heat shock protein) e uma protena associada (XAP2 ou ARA9). Estas protenas esto envolvidas na estabilizao e manuteno da configurao adequada do AhR para a sua ligao com os respectivos ligandos.

Alm das dioxinas e compostos similares, h uma grande variedade de ligandos exgenos e endgenos do AhR PAHs ( 3-metilcolantreno), flavonas, compostos indlicos, bilirrubina, etc. Em termos funcionais, o AhR considerado como um agente promotor dos processos de transcrio, ativado por ligandos endgenos ou exgenos. Os principais efeitos txicos das dioxinas, como sejam no fgado, timo e no embrio, no se manifestam na linhagem de camundongos desprovidos do receptor Ah (Ahr ou knock-out). Tal fato confirmativo da mediao do AhR no determinismo dos efeitos txicos naqueles rgos e nos tecidos embrionrios. O curto perodo de vida destes animais transgnicos no permitiu investigar se os efeitos carcinognicos das dioxinas eram ou no mediados pelos AhRs. A afinidade das dioxinas pelo AhR varivel com a espcie e estirpes dos animais. Na espcie humana, a ocorrncia d e polimorfismos genticos do AhR, leva a prever uma variao inter individual e mesmo interpopulacional, no que diz respeito inductibilidade dos genes CYP450 e consequente variao do risco de aparecimento de cancro aps exposio aos hidrocarbonetos halogenados.No entanto, os estudos efetuados at ao presente em doentes cancerosos no foram concludentes neste sentido. Metabolismo e toxicidade das dioxinas Todos os compostos dioxin-like apresentam uma geometria

tridimensional que lhes permite fixarem-se num receptor especfico (receptor Ah), ou em receptores hormonais no especficos, provocando uma longa lista de impactos sobre a sade dos seres humanos. De entre elas destacamos a influncia que as dioxinas tm na promoo do aparecimento de cancros dos tecidos moles (ao reconhecida desde 1991 pela USEPA, com a indicao de que ser o composto mais txico jamais testado por aquela agncia ambiental), e o efeito txico relevncia. So ainda referidos efeitos conducentes diabetes, imunossupresso, a alteraes relativas ao metabolismo hormonal, diminuio das taxas de espermatozoides viveis induo acentuada dos citocromos P450 hepticos alteraes do metabolismo das vitaminas lipossolveis (A, E, K) que pode sobre as clulas do fgado que , para ns, da maior

chegar a casos de hemorragia cerebral em recm-nascidos com mes muito expostas e aparecimento nas intoxicaes agudas de intensa acne (cloroacne) que, pela sua visibilidade, foi inicialmente apontado erradamente como o principal efeito da exposio a estes compostos. Esto ainda documentados, no Sudoeste Asitico, casos de malformaes graves em recm- nascidos, com imensos casos de ausncia total ou parcial de membros inferiores e / ou superiores. Estas malformaes parecem estar associadas s dioxinas (e em especial 2, 3, 7, 8 -TCDD) que contaminavam, a nvel de traos (ppb), o famoso agente orange usado como desfolhante de florestas no Vietnam. Foram observadas, pela primeira vez, nestes casos de intoxicao aguda, as leses hepticas que foram confirmadas por bipsias do fgado.

NITROSAMINAS

As N-nitrosaminas, compostos orgnicos conhecidos desde longa data, tornaram-se objeto de intensivos estudos toxicolgicos a partir de 1956, quando Magee & Barnes relataram pela primeira vez a induo de tumores no fgado de ratos alimentados com rao contaminada com Nnitrosodimetilamina (NDMA). Nitrosaminas so compostos potencialmente carcinognicos para o homem, as quais podem ocorrer em alimentos como produto da reao entre aminas secundrias e agentes nitrosantes. A exposio humana s nitrosaminas pode ocorrer como conseqncia de alguns hbitos, tais como fumar e mascar tabaco. Outras fontes podem ser gua, artigos de borracha, cosmticos, agrotxicos e outros. Contudo, a maior exposio acontece atravs da alimentao, sendo que o processamento e preparo dos alimentos influenciam na quantidade de nitrosaminas formadas. As nitrosaminas so formadas a partir da reao de nitrosao de aminas presentes nos alimento. A formao endgena tambm consiste numa importante fonte destes compostos e tem sido alvo de estudo. Compostos Nnitrosos podem ser formados no corpo humano, fato verificado em numerosos estudos que determinaram a N-nitrosoprolina na urina, a qual utilizada como um marcador de sntese endgena. A formao endgena de nitrosaminas decorrente da reao entre um agente nitrosante e aminas, amidas ou alquilurias. Absoro das nitrosaminas A nitrosao favorecida em pH cido, geralmente com o pH timo entre 2 e 4, dependendo do substrato. Isto significa que as condies que favorecem a reao existem no estmago As nitrosaminas so absorvidas principalmente pelo trato gastrintestinal, podendo ser absorvidas atravs da pele, ainda que com menor rapidez e porcentagem. No so bioacumuladas e requerem ativao metablica para exercerem sua ao mutagnica e carcinognica. A ingesto diria

A exposio individual s nitrosaminas atravs dos alimentos muito varivel, tanto que a mdia de ingesto apresenta pequena importncia em relao ao risco de carcinogenicidade de indivduos. Assim, segundo Lijinski, a estimativa de ingesto diria de nitrosaminas por pessoas encontra-se na ordem de 1 g pessoa-1 dia-1. Contudo, este valor poder ser prximo zero para muitas pessoas e consideravelmente maior para outras que possuam uma dieta rica em carnes. Metabolismo e Toxicidade das nitrosaminas A etapa inicial da biotransformao envolve uma hidroxilao do carbono do grupo alquila, catalisada pelo Citocromo P450 (principalmente pelo CYP2E1 mas outra isoforma do Citocromo P450, o CYP2A6, tambm est envolvido na hidroxilao), formando um aldedo ou cetona e uma nitrosamina primria, instvel, a qual tautomeriza para um alquildiazoidrxido. Este azoidrxido pode dar origem a um on diaznio, o qual por sua vez acaba alquilando stios nucleoflicos do DNA e RNA. Esta etapa considerada fundamental no processo de iniciao do cncer, sendo que o fgado o principal rgo de biotransformao das nitrosaminas, mas outros tecidos humanos tambm as podem biotransformar. As nitrosaminas volteis induzem tumores em uma variedade de rgos, incluindo o fgado, pulmo, rins, bexiga, pncreas, esfago e lngua, dependendo da espcie, mas no h ocorrncia de tumores na pele, crebro, clon ou ossos. De todas as nitrosaminas volteis encontradas em alimentos, a NDEA a que possui maior potencial carcinognico. A NDMA e as nitrosaminas heterocclicas como nitrosopiperidina (NPIP) e nitrosopirrolidina (NPIR), apresentam potencial carcinognico menor. Nas matrizes alimentares h uma complexa mistura de precursores de compostos N-nitrosos, tais como aminas nitrosveis e agentes nitrosantes, alm de catalisadores e inibidores da nitrosao. Ainda, a deficincia de micronutrientes pode alterar a induo carcinognica por parte das nitrosaminas. Esta juno de fatores parcialmente responsvel pela falha nos estudos epidemiolgicos para identificao da exposio individual a compostos e alimentos com potencial carcinognico.44 A ingesto de

nitrosaminas durante a infncia e por mes no perodo de amamentao, tambm foi associada ao aumento do risco de cncer nasofarngeo,48 sendo que o consumo excessivo de carnes curadas durante a gravidez foi associado ao risco de tumor cerebral em crianas Ocorrncia As nitrosaminas podem estar presentes em alimentos conservados por adio de nitrato e/ou nitrito (carnes curadas e queijos) ou defumados (peixes e produtos crneos). Neste ltimo caso, o xido de nitrognio presente na fumaa interage com oxignio formando tetrxido de nitrognio (N2O4), o qual age como agente nitrosante. O leite em p poder conter nitrosaminas, quando processado atravs da secagem por gases de combusto onde xidos de nitrognio estejam presentes. Os alimentos estocados podem ser contaminados atravs da migrao de nitrosaminas formadas nas embalagens. Quando armazenados em condies inadequadas de umidade, os alimentos podem propiciar o crescimento de fungos, particularmente o Fusarium moniliforme. Este fungo capaz de reduzir o nitrato para formar nitrito e, conseqentemente, na presena de aminas nitrosveis formam nitrosaminas. A concentrao de compostos Nnitrosos, em alimentos, dependente de fatores como: mtodo de cozimento, temperatura e tempo de fritura e de defumao, concentrao de nitrito residual ou adicionado, concentrao de precursores das nitrosaminas, condies e mtodos de pr-processamento, contedo de umidade, presena de catalisadores e inibidores da nitrosao. Modificaes nos processos de conservao e armazenamento podem eliminar ou reduzir significativamente os nveis de N-nitrosaminas, como a incorporao de inibidores da reao de nitrosao (cido ascrbico ou tocoferol) no processo. O inibidor mais efetivo da nitrosao o cido ascrbico, o qual reage rapidamente com nitrito formando cido deidroascrbico e xido ntrico, o qual no um agente nitrosante. A formao de N-nitrosaminas em alimentos pode ser tambm controlada atravs do controle da adio de nitrito, visto que a velocidade de formao das Nnitrosaminas diretamente proporcional ao quadrado da concentrao desse

on. Em geral, os alimentos crus de diferentes categorias, tais como: vegetais, carnes, peixes, frutas, cereais e laticnios, contm baixos teores de Nnitrosaminas. Todavia a presena desses compostos tem sido relatada em vrios tipos de alimentos variados tais como: carnes e derivados, leites e produtos de laticnios, peixes e frutos do mar e outros alimentos como: chocolate, sopas, cereais, produtos de cereais, leos vegetais. O processamento dos alimentos e a forma em que so armazenados podero contribuir com o nvel de contaminao no alimento.

REFERNCIAS BIBLOGRFICAS

DUTRA, C. B.; RATH, S.; REYES, F. G. R.. Nitrosaminas volteis em alimentos. Alim. Nutr., Araraquara v.18, n.1, p.111-120, jan./mar. 2007. FERREIRA, H. E. C. S.; MARTINS, D. S.; GOMES, J. F. P.; BORDADO, J. C. M. Dioxinas e Compostos Afins: Qumica, Impacto sobre Populaes Humanas e Hepatotoxicidade. Revista da Faculdade de Medicina de Lisboa. RFML 2004; Srie III; 9 (4): 255-261. REYES, L. L . Toxicologia das Dioxinas e Compostos Similares. Revista da Faculdade de Medicina de Lisboa. RFML 2004; Srie III; 9 (4): 263-274. SIMPLCIO, B. M. Validao de um Mtodo Analtico para Determinao de PCDD/PCDF em Matrizes Ambientais. Revista da Faculdade de Medicina de Lisboa. RFML 2004; Srie III; 9 (4): 275-277.