Universidade Federal de So Paulo Disciplina de Doenas Infecciosas e Parasitrias DIPA Curso de Ps-graduao: Infeces em Transplantes

Tema:

Aids e TRANSPLANTES
rika Ferrari Graziela Lanzara Snia Hidalgo Cristiano Teodoro Fbio Nogui

Tpicos a serem discutidos

1 Racional para transplantes em pacientes HIV+ - Tx Ortotpico de Fgado em Aids 2 Transplantes em Aids: - Rim - Corao - Medula ssea - Xenotransplante

3 Drogas Imunossupressoras x HAART. 4 Aspectos ticos para transplantes em pacientes HIV+.

Racional para Transplantes em Pacientes HIV+

Graziela Lanzara

www.03_infection.com

Era pr-HAART:

Escassez de rgos x doena terminal;

Progresso da doena com imunossupressores;

Centros de transplante renal dos EUA, 1997: - 88% no transplantariam pacientes HIV+.

Spital A, Transplantation 1998.

Era ps-HAART: a partir de 1997.

Mudana de doena terminal para doena crnica;

- Reduo dramtica na mortalidade por doenas relacionadas AIDS.

(Palella FJ, et al. N Engl J Med 1998)

- Nmero crescente de pacientes HIV+ candidatos ao transplante.

(SD, et al. N Engl J Med 2002)

- Grande avano no entendimento da doena e tratamento.

Era ps-HAART: a partir de 1997.

Mudana de doena terminal para doena crnica;

- Agentes imunossupressores:

- Estudos: reservatrios do HIV.

(Margolis D, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 1999).

- Efeito Teraputico com a HAART.

(Calabrese LH, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2002). (Rizzardi GP, et al. J Clin Invest 2002).

Hoje:

- The United Network for Organ Sharing (UNOS): - Candidato ao transplante HIV+ assintomtico no deve ser excludo.

- Recentemente: - Transplante em pacientes com doena avanada: resultados preliminares encorajadores.

(Roland ME & Stock PJ, Transplantation 2003). (Calabrese LH, et al. N Engl J Med 2003).

-No Brasil: - Pacientes HIV+ excludos.

Segurana e eficcia do transplante em pacientes HIV+

Cirurgia de grande porte; Sobrevivncia do enxerto;

Interaes: HAART x imunossupressores.

Era pr-HAART: Pacientes sem diagnstico ou infeco peri-transplante; Reviso 88 casos Tx renal: 28% desenvolveram AIDS, destes 72% bito em 37 meses. Entretanto: 75% dos rins tinham funo normal em 31 meses.
(Erice A, et al. Rev Infect Dis 1991).

Reviso 11 casos Tx heptico: 82% desenvolveram AIDS, 27% bito. Taxa de sobrevivncia em 7 anos = 36%
(Bouscarat, et al. Clin Infect Dis 1994).

Segurana e eficcia do transplante em pacientes HIV+

Era HAART:

Dados preliminares;

Coorte prospectiva, 14 centros (Roland ME, et al., 2002):

41 pacientes;
22 transplante renal: Doena renal terminal por DM2, HAS ou HIV. 19 co-infectados com HCV.

19 transplante heptico: 15 co-infectado HCV ou HBV ou ambos.

Follow-up 279 dias.

Impacto da Infeco pelo HIV na Rejeio do Enxerto

- Resposta alterada estimulao alognica:

Menos medicao imunossupressiva seria suficiente;

Existe rejeio (Roland ME & Stock PJ, Transplantation 2003);

Anticorpos anti-linfcitos: cautela nos pacientes HIV+

Doenas oportunistas e malignas no ps-transplante no contexto da infeco pelo HIV.

- Preocupao especial: CMV, EBV, HSV-1, HSV-2, HHV-6 e HHV-8:

(Fishman JA & Rubin RH, Transplant Proc 2001).

CMV: EBV:

Vrus latentes: reativao e replicao; Vigilncia e profilaxia;

HIV+: retinite. Ps-Tx: pneumonite, colite e hepatite.

HIV+: linfoma de SNC.

Ps-Tx: doena linfoproliferativa.

HHV- 8: Sarcoma de Kaposi.

Doenas oportunistas e malignas no ps-transplante no contexto da infeco pelo HIV.

Outros vrus: poliomavrus e HPV:

HPV: alto risco de neoplasias associadas

HAART: no diminuiu incidncia de neoplasias anais e cervicais
(Palefsky JM, et al. J Acquir Immune Defic SyndrI 2001).

HIV + Imunossupresso = curso acelerado de neoplasias.

Outras IO:
(Fishman JA & Rubin RH, Transplant Proc 2001).

Fungos: pneumocistose, criptococose; Micobactrias;

histoplasmose,

candidase,

Parasitas: toxoplasma, criptosporidium, leishmania.

Transplante Ortotpico de Fgado em Pacientes HIV+

www.03_infection.com

Causas de Insuficincia Heptica nos Pacientes HIV+

- Co-infeco:

Hepatite C crnica: 30%

Hepatite B crnica: 9%

bitos por Insuf. Heptica: 45% entre 1998-99 x 11,5% em 1991.

(Bica I, et al. Clin Infect Dis 2001).

Curso acelerado da doena heptica.

(Sulkowski MS & Thomas DL, Ann Intern Med 2003).

Causas de Insuficincia Heptica nos Pacientes HIV+

- Co-infeco HIV-HCV:

CD4+ < 500 = 3x mais chance de cirrose

(PUOTI et al., 2001).

hepatite C = infeco oportunista

(LESENS et al., 1999).

em 10 a 15 anos: 15 a 25% cirrose X 2 a 6%

(ROCKSTROH & SPENGLER., 2004).

Causas de Insuficincia Heptica nos Pacientes HIV+

Tempo de progresso para cirrose: de 30 anos para 7 anos;

(POL et al., 1998; SOTO et al., 1997).

Carcinoma hepatocelular: idades mais precoces e com tempo de evoluo menor de hepatite C;
(GARCIA-SAMANIEGO et al., 2001).

Taxa de clearance espontneo do HCV: de 14,3% para 2,5%

(DAAR et al., 2001).

Causas de Insuficincia Heptica nos Pacientes HIV+

incidncia e progresso relacionadas ao HCV.

das

doenas

extra-hepticas

(MONGA et al., 2001).

Risco de hepatotoxicidade ao HAART.

(Sulkowski MS, et al. JAMA 2000).

Transplante: nica opo teraputica insuf. heptica.

Indicaes de Transplante de Fgado

Timing ideal ainda desconhecido;

(Samuel D. et al., J Hepatol 2003).

Child-Pugh e Meld (Model for end-stage liver disease): no validados para pacientes HIV-positivos
(Wiesner R, et al. Gastroenterology 2003).

Critrios para Transplante de Fgado em Indivduos HIV+

Sem infeco oportunista prvia;

CD4 > 100 cls/mm3

(Roland ME, 2002).

CD4 > 200 cls/mm

(Samuel D. et al., 2003).

Critrios para Transplante de Fgado em Indivduos HIV+

HIV RNA < 50 cpias/ml;

Exceo: pacientes com carga viral detectvel por intolerncia ao HAART devido hepatotoxicidade.
(Roland ME, 2002).

Aconselhvel: genotipagem/fenotipagem pr-transplante para avaliar o risco de falha teraputica e opes de esquema de resgate.
(Samuel D. et al., 2003).

Casustica e Outcome

(Rockstroh JK & Spengler U; Lancet Infect Dis 2004).

Casustica e Outcome

Dados iniciais: sem acelerao do curso do HIV;

Roland ME e Samuel D: CD4 e CV estveis, sem IO.

Maiores desafios:

recorrncia do HCV no ps-Tx;

interaes medicamentosas.

Recorrncia HBV e HCV no ps-transplante

HBV: profilaxia combinada com HBIg + lamivudina:

Alta eficcia: risco de recorrncia < 10%

(Markowitz JS et al., Hepatology 1998).

Resistncia lamivudina: adefovir / tenofovir

(Haydon GH & Mutimer DJ, Cur Op Infect Dis 2003).

Recorrncia HBV e HCV no ps-transplante

HCV: maior problema:

Recorrncia severa comum aps 12 a 25 meses;

(Prachalias AA, et al. Transplantation 2001).

Cirrose: 20% dos casos em 5 anos;

(Soriano V et al., J Viral Hep 2004).

Terapia anti-HCV precoce: 1 a 3m ps-Tx;

(Soriano V et al., 2004).

Imunocompetentes: RVS 43% gentipo no-1 e 12% gentipo 1;

(Lavezzo B, et al. J Hepatol 2002).

Terapia preemptiva??
(Soriano v et al., 2004).

Recomendaes do Consenso Internacional (BII)

(Soriano V et al., AIDS 2004)

- Candidatos ao Tx:

sem IO prvia (exceto candidase esofgica e TB);

CD4 > 100 cls/mm3;

HCV RNA < 200 cls/ml;

opes teraputicas de HAART futuras; absteno de drogas e lcool 6 meses.

Recomendaes do Consenso Internacional (BII)

(Soriano V et al., AIDS 2004)

Todo paciente HIV+ em Insuf. Heptica terminal candidato ao transplante;

Aqueles com CD4<100: controle HIV deve ser priorizado;

Manejo pr e ps-Tx deve envolver equipe multidisciplinar.

Tpicos a serem discutidos

1 Racional para transplantes em pacientes HIV+ - Tx Ortotpico de Fgado em Aids 2 Transplantes em Aids: - Rim - Corao - Medula ssea - Xenotransplante

3 Drogas Imunossupressoras x HAART. 4 Aspectos ticos para transplantes em pacientes HIV+.

Transplante Renal em AIDS

Erika Ferrari

Causas da Insuficincia Renal

Aguda:

~populao em geral

Medicamentos: aciclovir

anfo

B,

foscarnet,

pentamidina,

IDV,

Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

Causas da Insuficincia Renal

Crnica (ESRD):

HIVAN GN por imuno complexos (caucasianos) Microangiopatia trombtica (caucasianos)

HCV crioglobulinemia

Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29 Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

HIVAN

progresso rpida idade: 20 a 64 anos/homens/UD 3a. Causa de ESRD em homens afro-americanos Prevalncia: 3,5 a 6,9% (7 a 12%) HAART mudana de prognstico

Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29 Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

HIVAN
Dados USRDS (united states Kidney data system): Dilise: 0,3% - 1985 1,5% - 2000

HAART: Melhora da funo renal e proteinria Reverso do dano glomerular e tubular

Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29 Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

Dilise

Prognstico pobre em HIV + Ahuja et al: sobrevida em 1 ano: 74% mortalidade: 2,46 (0,63)

Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

Transplante Renal

Pr-HAART:
Poucos relatos

Sem dados imunolgicos

Status desconhecido

Rpida progresso do HIV

Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

Transplante Renal

Ps-HAART:
1989 - estudo retrospectivo 1043 pacientes 1,3% HIV + 50% HIV + bito 6 meses aps o TX 50% vivos seguimento 43 meses

Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

RELATOS

1991- Erice et al

11 Tx rins 75% - funo renal normal 30,7 meses 27% AIDS 13 meses ps Tx

RELATOS

Tzakis et al 25 casos TOS (5 rim) 1981- 1988 Follow up: 1 a 5 anos Impacto: pacientes HIV + evoluram para AIDS mais rapidamente do que os no transplantados hemoflicos e grupo controle.

RELATOS

Roland et al

Critrios de Incluso: Sem IO prvia CD4 > 200 cls/mm3 HIV RNA < 50 cpias

26 pacientes

Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29

RELATOS

Mdia de CD4: 441 cls/mm3 (ps-Tx 436)

CV indetectvel pr e ps Tx
Follow up: 314 dias (3-1696)

2 bitos (infeco/rejeio)
Rejeio aguda: 38%

3 perdas de enxerto: rejeio e trombose

IOS: Candidase esofgica sem impacto
Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29

RELATOS

UCLA EUA 24 Tx 14 rim 17% IO prvia 29% Tx rim co-infeco HCV Follow-up: 480 dias bito: 1 (insuficincia cardaca)

Roland,M.E. Topics in HIV Medicine,2004,12 (3) 73-76

RELATOS

Nenhuma IO relacionada a Aids

Rejeio: 71%

Perda de enxerto: 1
CD4: 407 255 cls/mm3

CV: < 75 a 9600 cpias

Roland,M.E. Topics in HIV Medicine,2004,12 (3) 73-76

Protocolo para TX em AIDS

Critrios de incluso:
Infeco documentada pelo HIV Rim: CD4 > 200 cls/mm3 > 6 meses HIV RNA < 50 cpias por 3 meses Critrios da lista de espera para tx Capaz de assinar TCLE

Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17

Protocolo para TX em AIDS

Critrios de incluso:
ARV estvel > 3 meses Disposio para usar profilaxia: PCP, herpes e fungos Usar proteo de barreira Mulheres: - HCG negativo

Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17

Protocolo para TX em AIDS

Critrios de excluso:
Nenhuma doena definidora de AIDS ou neoplasia, exceto candidase esofgica Histria de doena por aspergillus ou colonizao TB pulmonar ou extra-pulmonar Histria de infeco fngica resistente

Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17

Protocolo para TX em AIDS

Critrios de excluso:
Histria de coccidioidomicose pulmonar

Histria de influenza ou RSV nos ltimos 30 dias

Histria de neoplasia exceto anogenital in situ, tratada com sucesso e de alta > 5 anos

Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17

Protocolo para TX em AIDS

Critrios de excluso:
Incapacidade de aderir ao protocolo de IMS e ARV

Uso de drogas
Doena cardaca ou pulmonar avanada

Gravidez

Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17

Transplante Cardaco em Aids

RELATOS

Tzakis et al
5 pacientes tx cardaco

4 infectados no tx e um sabidamente positivo pr-tx

3 bitos: IOS (1) e falncia cardaca (2)

2 vivos: 2,2 e 6,6 anos ps-tx

Tzakis AG, et al Transplantation,1990,49:354

RELATOS

39anos, masculino, AIDS 1992 IOS: PCP, SK, mac, CMV CD4: 20 cls/mm3 ARV: 1992 azt, 3tc, d4t,RTV 1995: insuficincia cardaca secundria daunorrubicina lipossomal dobutamina

Calabrese,L.H. et al NEJM,2003,348(3) 2323-28

RELATOS

2001: avaliao para tx cardaco

04/02/2001 tx

Ps-tx: melhora da funo cardaca Sem IOS queda de CD4 < 100 cls/mm3
Rejeio: vrios episdios

Calabrese,L.H. et al NEJM,2003,348(3) 2323-28

RELATOS

Outras complicaes: piora de cido rico, anemia e recorrncia de condiloma anal

CV indetectvel

24 meses: atividades normais

Calabrese,L.H. et al NEJM,2003,348(3) 2323-28

Transplante de Medula ssea em Aids

RELATOS

Razes:

Clulas hematopoiticas progenitoras no so afetadas pelo HIV, mas sim sua funo

HAART: efeito nas reservas hematolgicas

Krishnan.A et al. Bone Marrow Transplantation,2003, 32:741-748

RELATOS

ASCT em AIDS 19 pacientes 3 bitos: 2 recorrncia do linfoma e 1 toxicidade 16 pacientes vivos e em remisso Seguimento: 27,5 meses

Krishnan.A et al. Bone Marrow Transplantation, 2003, 32:741-748

RELATOS

QT em altas doses x HAART possvel Evitar: AZT Infeces ps-tx ~ hiv-negativo Sem alteraes na evoluo do HIV Indicaes: doena recorrente quimio-sensvel

Krishnan.A et al. Bone Marrow Transplantation, 2003, 32:741-748

Xenotransplante em Aids

RELATOS

Xenotransplante em Paciente com HIV avanado

Xenotransplante: opo para a escassez de rgos e resistncia a infeces humanas

Baboons: resistentes a infeco pelo HIV

Michaels,M.G. et al. Transplantation,2004,78:1582-89

Hamadryas Baboon

ORDER: Primate FAMILY:Cercopithecidae GENUS: Papio SPECIES: hamadryas

RELATOS

Regime no mieloablativo Tratamento na MO do animal: remoo das clulas capazes de causar GVHD

38 anos, masculino, AIDS avanada sem resposta a TARV TMO em 1995

CV permaneceu baixa por 11 meses

Michaels,M.G. et al. Transplantation,2004,78:1582-89

RELATOS

Paciente vivo 8 anos aps o TX

Sem evidncias xenoenxerto de transmisso de infeces pelo

Sem eventos adversos Melhora no foi mantida a longo prazo

Michaels,M.G. et al. Transplantation,2004,78:1582-89

Tpicos a serem discutidos

1 Racional para transplantes em pacientes HIV+ - Tx Ortotpico de Fgado em Aids 2 Transplantes em Aids: - Rim - Corao - Medula ssea - Xenotransplante

3 Drogas Imunossupressoras x HAART. 4 Aspectos ticos para transplantes em pacientes HIV+.

Drogas Imunossupressoras x HAART

Fbio Nogui Snia Hidalgo

Perodo Pr-HAART

Poucos relatos;
Erice et al: coorte de 88 transplantados, 25 (28%) aids 20 (80%) faleceram de complicaes relacionadas aids aps 37 meses de tx. HIV antes do tx 32 meses para aids HIV + antes do tx 17 meses para aids

(Erice A et al, Rev Infect Dis 13;1991).

Interao entre Drogas

Todos os IP: metabolizados pela isoenzima CYP3A4, podendo induzir e/ou inibir sua atividade; Ciclosporina (CSA), tacrolimus e sirolimus: dividem a via metablica; mesma

Inibidores da transcriptase reversa nucleosdeo (ITRN): excretados por via renal e interaes baseada no CYP so raras; Inibidores da transcriptase reversa no nucleosdeo (ITRNN): metabolizados por via heptica pelo sistema enzimtico CYP.

(|zzedine, H et al; Kidney Internacional, vol 66 -2004).

Glicocorticides

Prednisolona: eleva CD4 e melhora ou estabiliza os marcadores imunolgicos.

(Andrieu JM et al, J infect dis, 171 1995).

CE e ARV: Da conc de CE pela inibio do CYP pela ao da delavirdina e IP; Inibio do CYP3A pelo ritonavir eleva concentrao de prednisolona; Concentrao sistmica de dexametasona pode qnd coadministrado com ITRNN; CE em HIV transplantados: exacerba infeces oportunistas, risco e desmineralizo ssea e necrose vascular aguda de cabea de fmur.
(De Matt MM et al, clin Pharmacokinet, 30 - 2003).

Ciclosporina

Metabolizada no figado pela CYP3A; Substratos para transportadores p-gp e MRP2;

IP: inibem CYP3A e/ou inibem/induzem p-gp e MRP2 induzir CSA devido alterao do metabolismo ou da atividade transportadora.

Mecanismo de Ao

A elevada atividade da CSA A em suprimir a ativao da clula-t alcanada pela formao do complexo ciclosporina a-ciclofilina A que inibe calcioneurina;

Hipotetica/e: CSA poderia indiretamente suprimir a replicao do HIV por afetar a ativao da clula-t; CSA A: absoro de IP; In vitro: CSA favorece absoro oral e acumulo intracelular SQV, RTV e IDV por inibir o mecanismo de efluxo celular.

Experincia Clnica

CSA isolada para HIV em vrios estgios da doena, contribuiu para CD8 e CD4 no subgrupo-no AIDS;
(Andrieu JM et al, Clin Immunol Immnophathol 47 1988).

Levy et al: nenhum dos pacientes assintomticos tratados com CSA progrediram para aids e contagem de CD4 manteve-se inalterada;
(Levy et al, Adv Exp Med Biol 374 1995).

Estudo envolvendo 9 pcts HIV estgio inicial da infeco, CSA nas primeiras 8 semanas do TTO com HAART rpida restaurao de CD4 e sem elevao de clula-T total.
(Rizzardi et al, J Clin Invest 109 2002).

Interaes Farmacocinticas
SQV x CSA: s/ SQV, o nivel de CSA na dose de 150mg 2x/d (150-200 g/L); aps 3 dias do uso c/ SQV (1200mg 3x/d) iniciou c/ cefalia, fadiga e desconforto abd e o nvel de CSA tinha triplicado (580 g/L), qnd para SQV 600mg 3x/d e ciclosporina 75mg/d cessaram os sintomas. AUC c/ SQV foi 4.3 > que a mdia em 5 controles que receberam a mesma dose de SQV s/ CSA.
(Brinkman et al, Ann Interm Med 129 1998).

EFZ x CSA: S/ EFZ, o nvel de CSA na dose de 175mg 2x/d (203 g/L), aps 7d de iniciar EFZ 80 g/.
(Tseng et al, AIDS 16 2002).

TACROLIMUS (TAC)

Macrolideo metabolizado no figado pela CYP3A;

IP inibem CYP3A e podem induzir nveis de TAC devido alteraes metablicas.

Mecanismo de ao:
Semelhantes a CSA;

Inibe a atividade calcineurina, levando a inibio das etapas iniciais da ativao de clula-t.

Experincia Clnica

HIV transplantados entre set. 1997 e jan. 2001;

06 tx hepticos (LTx) tacrolimus e CE: 2 ITRN e 1 IP(5 NFV e 1 IDV);

4 tx renais (KTx) tacrolimus, CE e MMF: ITRN e ITRNN;

(Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002).

Experincia Clnica

Comparando c/ controles (LTx s/ HAART) dose de tacrolimus foi 16 < nos pacientes c/ HAART; KTx no houve alterao na dose de tacrolimus;

Grupo c/ NFV: necessidade de uma dose 38 < de tacrolimus qnd. comparado c/ o controle;

Recomenda-se reduzir dose de tacrolimus qnd. NFV introduzido.

(Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002).

SIROLIMUS

Mecanismo de Ao:

- Diferente da CSA, TAC e outros imunossupressores;

- Liga-se prot chamada rapamicina que atua no ciclo celular inibio da atividade linfocitria;

- Metabolizada CYP3A4.

(Lee CG, Gottesman MM, J Clin Invest 101 - 1998).

SIROLIMUS

Experincia Clnica e Interao Farmacocintica:

- Relato de um caso c/ NFV (1/5 da dose) significante elevao srica de sirolimus;

- IP/delavirdina inibe CYP3A e eleva a concentrao de sirolimus.

(Lee CG, Gottesman MM, J Clin Invest 101 - 1998).

AZATIOPRINA

Azatioprina (AZA): associada com exacerbao de replicao HIV;

AZA: metabolizada nos tecidos e enzs. Plasmticas, interaes metablicas hepticos com ARVs so improvveis.

(Anstey A et al, Bio Drugs - 9,1998).

Micofenolato Mofetil - MMF

Derivado cido micofenlico (MPA) atuando em Ly ativados;

Aprovado para uso de profilaxia de rejeio renal e transplante de rgos slidos;

Reduz a replico HIV in vitro;

MPA: limita a sntese de guanosina (nucleotideo).

(Chapuis AG et al, Nat Med - 6, 2000).

Micofenolato Mofetil - MMF

In vitro, MMF sinergismo com Abacavir (ABV);

MMF acrescenta ao ABV susceptibilidade ao HIV multiresistente;

Ambas as drogas agem no metabolismo guanosina intracelular;

MMF: antagoniza os efs antivirais da zidovudina e estavudina.

(Margolis DM et al, J Acquir Immune Defic Syndr 31 - 2002).

Experincia Clinica

Estudo c/ MMF 250mg 2x/d em 07 pcts c/ aids avanada que faliram c/ 8 ou mais esquemas ARVs; No houve mudana significativa de CD4 (117 no inicio 139 na 24 sem); Mdia de queda de CV 0,15 log na 24 sem; MMF 500 mg 2x/d declinio de CV 1.09 log;

Efeito transitrio, mas persistiu em alguns pacientes at 64 semana.

(Shaw et, Ther Drug Monit , 23 - 2001).

Muromonab - CD3

Ac anti-linfcito: associado a exacerbao da replicao do HIV;

Resposta aloimune um potente estimulador da ativao retroviral latente;

No h meno entre interao entre muromonab-cd3 e ARVs.

(Fishman JA, Transplant Proc, 33 - 2001).

CONCLUSES

Melhor esquema em pcts. HIV+ submetidos a transplante de orgos slidos:

ABV e DDI para terapia ARV e glicocorticoide; MMF e tacrolimus; rapamicina (sirolimus) como imunossupressores.

(Izzedine et al , Kidney Int 66 - 2004).

Tpicos a serem discutidos

1 Racional para transplantes em pacientes HIV+ - Tx Ortotpico de Fgado em Aids 2 Transplantes em Aids: - Rim - Corao - Medula ssea - Xenotransplante

3 Drogas Imunossupressoras x HAART. 4 Aspectos ticos para transplantes em pacientes HIV+.

Cristiano Teodoro
Laboratrio de Retrovirologia

Aspectos ticos para Transplante em Pacientes HIV+

tica, Transplante e Aids

- 1997: Questionamento em 248 centros de Transplante nos EUA, 148 responderam: - 88% No transplantaria um rim de doador cadver; - 91% No transplantaria um rim de doador vivo.

- Motivos:
- Aids como sentena de morte; - HIV seria fator prejudicial no ps-transplante; - Seria desperdiar um rgo precioso.

[Aaron Spital, Transplantation, 65,1187-1191; 1998].

tica, Transplante e Aids

2002: Argumentos contra:

- A incluso do portador de HIV/Aids engordaria a lista de espera de receptores; (captao de 4 fgados por milho de habitantes/anos, seria necessrio 25 a 30); - Transmisso do vrus associada a sangue contaminado, ao uso de drogas ilcitas, contato sexual; - Risco de infeco para a equipe transplantadora;

- Interao medicamentosa prejudicial;

- Custo benefcio pode no ser vantajoso.

[Comisso Nacional de Aids, Novembro de 2002].

tica, Transplante e Aids

- Dvidas:

- A cirurgia de grande porte e a imunossupresso exacerbam o HIV?

- Sobrevida do enxerto comprometida por complicaes de infeces oportunistas e neoplasias relacionadas com o HIV?

- As interaes farmacolgicas conhecidas entre o HAART e os imunossupressores impossibilitam seu uso concomitante?

tica, Transplante e Aids

tica, Transplante e Aids

tica, Transplante e Aids

- Os imunossupressores no so mais contra-indicados formalmente para a populao HIV+.

[Margolis D, et al. J A Immune Defic Syndr 1999;21(5):362].

- Pacientes que receberam doses convencionais de ciclosporina(Csa) para transplante junto com HAART com IP, mostraram maior aumento na contagem de CD4 em comparao aos controles histricos.
[Rizzardi GP, et al. J Clin Invest 2002;109(5):681].

- Outras associaes de imunossupressores e HAART, como IPs + Csa, tacrolimus e sirolimus devem ser utilizadas com cautela.
[Roland ME e Stock Pj, Transplantation 2003;75(4):425].

tica, Transplante e Aids

- Pontos favorveis:

- Mortalidade de pacientes com HIV por doena renal terminal(DRT) esteve elevada no fim da dcada de 90;
[United States Renal Data System USRDS USA].

- A sobrevida dos pacientes com AIDS em dilise baixa;

[Ahuja TS, et al. Am J Kidney Dis 2000;36(3):574].

- O transplante renal pode ser uma opo atraente para reduzir a morbidade a mortalidade e os altos custos nesta populao.

tica, Transplante e Aids

- Os pacientes co-infectados podem no tolerar os anti-retrovirais pelo aumento do risco de hepatotoxidade, que pode complicar tanto a hepatite como a doena de AIDS.
[Sulkowski MS, et al. JAMA 2000;238(1):74].

- Uma proporo maior de pacientes HIV+ est doena heptica terminal comparado a outras causas.

morrendo de

[Bica I, et al. Clin Infect Dist 2001;32(3):492].

Os pacientes co-infectados HIV/HCV e HIV/HBV tem um curso acelerado da doena heptica, apresentando altos riscos de cirrose e morte.
[Sulkowski MS e Thomas DL, Ann Intern Med 2003;138(3):197].

O transplante heptico pode ser a nica opo para salvar a vida destes pacientes.

tica, Transplante e Aids

- Critrios Mnimos de Incluso em Transplante para Portadores de HIV/Aids:

1)- Ausncia de histria de infeco oportunista; 2)- Contagem mnima de CD4 de 200 cel/mm3 6 meses pr-tx para receptores de rim; 3)- Contagem mnima de CD4 de 100 cel/mm3 pr-tx para receptores de fgado; 6 meses

4)- Carga Viral RNA-HIV menor que 50 cpias/mL 3 meses pr-tx para ambos.

[Roland ME, et al, 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 2002, abstract 655-M]

tica, Transplante e Aids

- Um candidato potencial para transplante de rgos cujo o teste para anticorpos contra o HIV seja positivo, porm, que esteja assintomtico, no deve necessariamente ser excludo da lista de transplante de rgos.
[United Network for Orgam Sharing UNOS].

- Do ponto de vista tico totalmente inadequado existir, pelo grau de conhecimento que se tem do HIV/Aids, qualquer tipo de restrio aos portadores do HIV/Aids em relao a outros pacientes que tm patologias de prognstico pior, do ponto de vista do transplante.
[Raimundo N. L. Pinto Reunio da Comisso Nacional de Aids, Braslia, Novembro de 2002].

tica, Transplante e Aids

- Em 1988, a constituio Nacional cria o SUS: artigo 196: A sade um direto de todos e dever do Estado...

- No h nenhuma restrio legal no Brasil, que impossibilite qualquer portador do HIV/Aids a ser candidato ao transplante.

[Consulta Jurdica Constituio da Repblica Federativa do Brasil.]

- A Sade dos meus pacientes ser a minha primeira preocupao...

- No permitirei que concepes religiosas, nacionais, raciais, partidrias ou sociais intervenham entre meu dever e meus pacientes...
[Hipcrates].

-S aceitar como verdade uma afirmao sobre a qual se tenha absoluta certeza- Idea clata et distincta.
[Descartes].

Nem tudo que se enfrenta pode ser modificado,

Mas nada pode ser modificado at que seja enfrentado.
Albert Einstein

Cristiano Teodoro Silva

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Laboratrio de Retrovirologia Disciplina de Doenas Infecciosas e Parasitrias Escola Paulista de Medicina - EPM Universidade Federal de So Paulo - UNIFESP