Regulação

Epigenética e Câncer
Laboratório de Citogenética e Mutagênese
Prof. MSc. Jeyson Césary Lopes
• Epigenética: Conrad H Waddington (1942)
• Alterações herdáveis e reversíveis na
expressão gênica e organização da
cromatina, sem modificações na sequência
primária de DNA.
METABOLISMO DA METIONINA
PROCESSOS EPIGENÉTICOS
DNA Metilação Promotor

Silenciamento

Acetilação
Metilação Código de
Histonas
Histonas
Biotinilação
Fosforilação Compactação
Ubiquitinação da cromatina
 METILAÇÃO DO DNA

Ilhas CpG: Seq. DNA >200pb e

conteúdo C-G > 50%  regiões
promotoras dos genes

Metilação do DNA: Ocorre em cerca de

70 a 80% dos sítios CpG, sendo que
essa porcentagem aumenta com o
envelhecimento.
 METILAÇÃO DO DNA
Como ocorre:
- Adição covalente de um grupo metil no carbono 5´ da citosina
na molécula de DNA  5-metilcitosina

- Doador: S-adenosilmetionina (SAM)

- Catalisador: DNA-metiltransferases  DNMTs (vários
tipos e isoformas)
DNMT1: Atua no DNA hemimetilado durante a replicação 
mantêm o padrão normal de metilação durante as divisões celulares
DNMT3A e DNMT3B: Metilação de novo  envolvida no
imprinting parental

Resultado da metilação do DNA: Silenciamento gênico por

inibição direta ou indireta da ação dos fatores de transcrição.
METILAÇÃO: Bloqueio da Transcrição

MBD
MeCP2

Histona Desacetilase
Hipometilação Hipermetilação
 CONSEQUÊNCIAS DOS
PROCESSOS EPIGENÉTICOS
1. Regulação da expressão gênica:
- Inativação do X (Xist)
2. Proteção do genoma contra invasão de
sequências de fora do organismo, por
exemplo DNA viral (inativado por adição
de metil)
3. Processos neoplásicos
Inativação do Cromossomo X
Expressão Tsix
Cromossomo X Inativo
Expressão Xist

Expressão Tsix
Cromossomo X Ativo
Expressão Xist
METILAÇÃO DO DNA: ENVELHECIMENTO E
CÂNCER
 ALTERAÇÕES EPIGENÉTICAS E
CARCINOGÊNESE
Hipermetilação de ilhas CpG: Silenciamento de
genes supressores tumorais e genes de reparo.
 ALTERAÇÕES EPIGENÉTICAS E
CARCINOGÊNESE
1. Aumento da metilação de ilhas CpG
• Supressor de tumor RARβ2.
2. Diminuição global do padrão de metilação em
algumas regiões do DNA.
• Ativador do plasminogênio do tipo uroquinase
(PLAU/uPA)
• Aumento de invasibilidade e migração celular.
3. Alterações pós-traducionais das histonas
• Depleção de histonas com marcas repressivas,
H4K20me3 e H4K16ac.
• Perda de heterocromatina
• Mutações nas DNMT e HAT.
 Dieta
• Componentes bioativos de alimentos podem alterar a
expressão gênica via alterações na metilação do DNA e
modificações de histonas.
OBRIGADO!!!