Ivabradina para pacientes com Doença Arterial

Coronariana Estável e Disfunção Ventricular Esquerda

Fernanda A. Andrade
Residente de Cardiologia
Fevereiro/2021

Disponível em: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140673608611708/abstract

Introdução

 A FC elevada em pacientes com DAC aumenta o trabalho miocárdico com

consequente consumo de O2 e redução do tempo de perfusão miocárdica
diastólica, fato este que gera desequilíbrio entre a demanda e a oferta,
resultando diretamente em isquemia.

 Além disso, também pode acelerar o processo de aterosclerose

coronariana, e inclusive corroborar para ruptura da placa ateroscleróticas
em aa. coronárias estenosadas.
Introdução
Ivabradina
 Redução seletiva da FC

A corrente If (funny) das células do NSA se ativa

na fase IV do potencial de ação gerando a
repolarização da membrana – fase de
despolarização diastólica atrial, sob influencia
secundária das correntes de cálcio (ICaT e ICaL)
e de potássio (IK).

A ivabradina bloqueia a corrente If e, portanto,

retarda a despolarização atrial, reduzindo a FC
sem interferir no lusitropismo e inotropismo
ventricular...

Deepak L. Bath et al. Opie’s Cardiovascular drugs; 9ed. 2021.

Objetivo

 Avaliar se a redução da FC com ivabradina reduz morte e morbidade

cardiovascular em pacientes com DAC e disfunção sistólica do VE.
Métodos
Desenho

 Randomizado
 Prospectivo (média de acompanhamento 2,25 anos)
 Controlado
 Duplo-cego
 Mulitcêntrico ( 850 centros / 33 países)
 Financiamento: Servier
Métodos
Participantes
 Período de seleção: 2004-2006
 Pacientes selecionados: 12.138
 Paciente inscritos: 10.917
 Grupos de comparação:
 Ivabradina (n = 5479)
 Placebo (n= 5438)
Métodos
Critérios de Inclusão:
 Idade > 55 anos (ou >18 anos se diabéticos)
 DAC documentada (IAM prévio, revascularização coronária percutânea ou
cirúrgica, angiografia coronária com pelo menos uma estenose coronária
estreitada em pelo menos 50%)
 FEVE <40% e diâmetro diastólico final do VE > 56mm
 FC repouso > ou = 60bpm, em ritmo sinusal
 Sintomas de angina e IC estáveis por pelo menos 3 meses, com o uso de
medicamentos otimizados por pelo menos 1 mês
Métodos
Critérios de Exclusão:
 IAM ou RVM nos últimos 6 meses
 AVC ou AIT nos últimos 3 meses
 CDI ou MP implantado previamente
 Valvopatia com necessidade de cirurgia em 3 anos
 Doença do NSA, Bloqueio Sinoatrial, QT longo congênito ou BAVT
 HAS grave ou não controlada
 IC NYHA IV
 Uso atual de inibidores da CYP P450 3A4
Métodos
 Desfechos Primários:
 Morte cardiovascular
 Internação hospitalar por IAM, IC nova ou piora da IC prévia

 Desfechos Secundários:
 Mortalidade por todas as causas
 Mortalidade cardiovascular (morte cardíaca por IAM ou IC, morte de um procedimento
vascular, morte arrítmica presumida, morte por AVC, outra morte cardiovascular, morte
súbita de causa desconhecida)
 Desfecho composto de internação hospitalar por IAM ou Angina instável fatal ou não fatal
 Revascularização coronariana
 Admissão hospitalar por IC
 Internação hospitalar por IAM
Métodos
Procedimentos
 Princípio de análise estatística: Intenção de Tratar
 Cálculo do risco relativo, intervalo de confiança e valores de P
 Poder 90% | RRR 19%

 Distribuição Aleatória após run-in de 14 dias

 Dose inicial: 5mg 2x/d
 Após 2 semanas: 7,5mg 2x/d
 SE bradicardia sintomática ou FC <50bpm, dose reduzida para 5mg 2x/d
 SUSPENSÃO se após reajuste de dose persistisse sintomático ou FC <50bpm
 Todos com medicações cardiovasculares apropriadas: betabloqueador (87%),
IECA/BRA (90%), estatinas (74%), AAS (94%), nitrato (43%), diuréticos (59%) e
antagonista da aldosterona (27%).
Métodos
 Baseline

Características Ivabradina Placebo

Idade (anos) 65,3 65,0

DM (%) 37 37

FC média (bpm) 71,5 71,6

FEVE (%) 32,4 32,3

Betabloqueadores (%) 87 87
Resultados
 Seguimento: mediana de 19 meses
 Idade média: 65 anos
 Feminino: 17
 FEVE média: 32%
 IMC 28,5 Kg/m²
 IAM prévio (88%) | RVM prévia (52%)
 IC - Classe NYHA: I (15%), II (61%), III (23%)
 FC média 71,6bpm | PAS média 128mmHg
 Suspensão: Ivabradina (28% => 13% por bradicardia) x Controle (16% =>
2% por bradicardia)
 Eventos adversos graves: ivabradina (22,5%) X Controle (22,8%) => p =
0,70
Resultados
 Desfechos
Ivabradina Placebo P

Desfecho Primário (%) 15,4 15,3 0,94

Morte por todas as causas (%) 10,4 10,1 0,55

Morte cardiovascular (%) 8,6 8,0 0,32

Internação por IC (%) 7,8 7,9 0,85

Morte cardiovascular e internação 13,8 13,3 0,48

por nova ou piora da IC (%)
Internação por IAM (%) 3,6 4,2 0,16

Internação por IAM ou AI (%) 5,5 5,8 0,50

Revascularização coronariana (%) 2,8 3,4 0,078

Discussão
 A ivabradina produz uma redução sustentada da FC ao longo do
acompanhamento de longo prazo.
 Entre os pacientes com DAC estável e disfunção ventricular esquerda, o uso
de ivabradina não melhora os resultados cardíacos em comparação com o
placebo. No entanto, entre os pacientes com FC basal ≥70 bpm, reduziu a
incidência de hospitalização por IAM (3,1% vs. 4,9% | p 0,001) e
procedimentos de revascularização coronária (2,8% vs. 4,0% | p 0,016).
 A ivabradina foi bem tolerada, com uma taxa semelhante de eventos
adversos em comparação com o controle.
 A motivação para o uso desse agente foi a capacidade da ivabradina em
reduzir a FC sem afetar a PA, a contratilidade ou a despolarização
ventricular.
 Será que a ivabradina teria produzido resultados diferentes em uma
população com uma maior FC em repouso (>80-100 bpm)???
Conclusão

 A redução da FC com ivabradina não melhora os desfechos

cardíacos em pacientes com DAC estável e disfunção ventricular.
Análise Post-Hoc
 Angina limitante +/- FC >70bpm (13,8% do total: 734 ivabradina e 773 placebo): a ivabradina
reduz o composto de morte CV, IAM não fatal ou hospitalização por IC em DAC com angina limitante e
disfunção ventricular esquerda. Apesar dos números, apenas gera hipótese...

A ivabradina também
evidenciou redução de
42% na hospitalização
por IAM (HR, 0,58, IC de
95%, 0,37-0,92). E nos
pacientes com FC> 70
bpm, houve uma
redução de 73% na
hospitalização por IAM
(HR, 0,27, IC 95%, 0,11–
0,66) e diminuição de
59% na
revascularização
coronária (HR, 0,41, IC
95%, 0,17– 0,99).

Fox K, et al. Eur Heart J. 2009; 30:2337-2345.

Trials sobre Ivabradina
BEATIFUL (2008) – Lancet
Amostra (n) 10917
Seguimento 19 meses
Inclusão >55a (>18a +DM), DAC documentada,
FE<40%, DDVE >56mm, FC > 60bpm
sinusal
Exclusão IAM ou RVM nos últimos 6
meses, AVC ou AIT nos últimos 3
meses, CDI ou MP, Valvopatia
com necessidade de cirurgia em
3 anos, Doença do NSA, Bloqueio
Sinoatrial, QT longo congênito,
BAVT, HAS grave ou não
controlada, IC NYHA IV
SHIFT (2010) – Lancet SIGNIFY (2013) – NEJM
6558 19102
22,9 meses 27,8 meses
>18a, FC>70bpm sinusal, IC >55a , DAC com angina CCS > 2, FE
estável, admissão por IC há 1 >40%, FC > 70bpm sinusal
ano, FE<35%
IAM <2 meses, MP no pós-op FE <40%, SCA, FC<70bpm
(40% tempo), FA/Flutter,
Hipotensão sintomática

Desfecho primário P 0,94 P <0,0001 P 0,20

Desfecho secundário P 0,1-0,5 P <0,0001-0,128 P 0,25-0,43
Resultado Negativo Positivo Negativo
Como explicar as diferenças entre SIGNIFY, BEAUTIFUL e SHIFT?

 Achado espúrio. Subgrupo em um estudo neutro... - BEAUTIFUL

 A redução da FC em pacientes com angina com betabloqueio
máximo (87%) é ineficaz - SHIFT
 DAC estável SEM disfunção diastólica: reduz FC mas às custas
de eventos adversos (p<0,001) - SIGNIFY
 Metabolismo miocárdico em DAC estável e disfunção VE muito
diferente e sensível à frequência cardíaca...
Obrigada!