Sindromas Hereditrios em Oncologia

Ftima Vaz Servio de Oncologia Mdica e Clnica de Risco Familiar do IPOLFG, EPE

Cancro Familiar
Hereditariedade Agregao familiar Mecanismos polignicos e agregao familiar
variantes comuns na populao geral
p.e genes CYP1A1, Glutatio S-transferase, NAT-2

pequeno aumento risco individual mas significativo a nvel global

Definies
Gentica Clnica: a aplicao dos conceitos da gentica na avaliao, diagnstico e seguimento dos doentes e suas famlias. Aconselhamento Gentico: informao e apoio a indivduos e membros de famlias com patologia gentica ou em risco de patologia gentica.

Rastreio Gentico e Cancro ASCO, 2003

Considerar rastreio gentico apenas quando:

Historia pessoal ou familiar sugestiva de situao de susceptibilidade gentica para cancro

O teste pode ser adequadamente interpretado Os resultados influenciaro a abordagem mdica do doente ou dos seus familiares

Rastreio apenas no contexto de aconselhamento pr e ps teste.

Retinoblastoma
Hereditrio versus espordico Retinoblastoma gene (Rb)
2nd hit hereditrio-> 80% das mutaes so de novo 2 mutaes somticas no retinoblastoma hereditrio

Sobreviventes em risco de outros cancros

Osteossarcoma, sarcomas, melanoma, SNC, pulmo

Aconselhamento
Todos os indivduos com retinoblastoma bilateral ou unilateral familiares so considerados hereditrios com risco de transmisso gentica de 50% e 90% risco de neoplasia para o portador. Nestes sugere-se exame sob AG todas as 6 semanas durante os primeiros anos de vida

Sndroma Li-Fraumeni
Raro, de alta penetrncia, autossmico dominante Mutaes gene TP53
Papel crucial controle do ciclo celular e apoptose

Idade precoce diagnsticos de neoplasia

<40 anos Risco de 50% aos 30 anos

O cancro da mama corresponde a 1/3 de todas neoplasias

Mas o SLF causa de <1% de todos os casos de cancro da mama

Sndroma Li-Fraumeni
Diagnstico Clnico
sarcoma antes dos 40 anos + 1 familiar de primeiro grau afectado + 1 familiar de primeiro ou segundo grau com um tumor do espectro LF* antes 45 anos ou sarcoma em qualquer idade

*-cancro da mama, sarcomas tecidos moles, leucemias, tumores primitivos do SNS e carcinomas suprarenal

Sndroma Li-Fraumeni

BC 70

CNS

sarcom 36 a

CNS11

31 KSarc31

Sarc14M Leuk6

Li-Fraumeni
Mutaes p53 Espectro clssico: sarcomas em qualquer idade, tumores SNC, supra-renal, leucemia antes 45 anos, mama, estmago, ovrio germinal... Risco de cancro
20% aos 20 anos 50% aos 40 anos 90% aos 60 anos

Questes psicossociais:
No h beneficio claro no rastreio dos no afectados

Neoplasias endocrinas multiplas

MEN 1 e 2
Sindromas de cancro hereditrio associados a tumors de 2 ou mais tipos de clulas endcrinas Diagnsticos precoces (infncia) Autossomicas dominantes
Men2- mutaes oncogene RET
Carcinoma medular tiroideia 2a-feocromocitoma e hiperplasia paratiroideias 2b- feocromocitoma e alteraes do desenvolvimento Tiroidectomia profilactica aos 6 anos e rastreio bioquimico

Men1- mutaes gene supressor tumoral MENiN 1

Pparatiroideias, neuroendocrinos pancreas, c. Pituitria, suprarenal, C. Foliculares tiroideia, carcinoides... Positivos rastreio bioqumico e radiolgico e abordagem dependente das leses detectadas.

Sindromas Hereditrios GE
Cancro do Clon
Polipose No-polipose

Cancro do Estmago
C. Estmago hereditrio, difuso (E-cadherina/CDH1) Cancro do estmago intestinal familiar

Cancro do Pncreas
Cancro pncreas familiar

Cancro do Fgado
Hemocromatose doena do armazenamento do ferro, autossomica recessiva, cancro fgado raro na cirrose avanada

Cancro esfago/esfago de Barret

Sindromas GE Diagnstico gentico disponvel

Sindroma FAP HNPCC Peutz-Jeghers Polipose Juvenil Cowden Gene APC MMR STK11 SMAD4 PTEN

FAP
Autossomica dominante Quase 100% risco cancro 100-milhares de plipos adenomatosos Idade mdia ocorrncia plipos
16 anos

Idade mdia diagnstico - 39 anos 7% tem cancro clon aos 21 anos 93% tem cancro do clon aos 50 anos

FAP
Outros tumores
Gstricos, duodeno e restante intestino delgado

Sindroma de Gardner
FAP com hamartomas extra-colicos (osteomas, anomalias dentrias, desmoides)

S.Turcot
FAP com tumores SNC (meduloblastomas cerebelosos)

Neoplasias malignas extraclicas

Carcinomas periampulares, pncreas, tiroideia, gstrico, SNC, hepatoblastoma.

FAP, abordagem
rastreio gentico
Taxa de deteco-80-90%

Rastreio colon Sigmoidoscopia/Colonoscopia anual rastreio extra-colico

EDA-1-3 anos (estomago e duodeno) Ecografia/ecoendoscopia (pncreas) Vigilancia clinica anual da tiroideia Eco heptica e alfa-fetoproteina at aos 10 anos

HNPCC ou S. Lynch
Autossomica dominante 2-5%de todos os cancros do clon Escassos adenomas Risco de 80% ao longo da vida Idade mdia do diagnstico
44 anos

Predominncia de localizao no clon proximal Carcinomas sncronos e metcronos so comuns

Critrios de Amsterdo
3 familiares com cancro do clon, 1 deles FPG dos outros dois Pelo menos duas geraes afectadas Pelo menos um diagnstico de CCR antes 50 anos Excluir PAF

HNPCC Instabilidade de microsatlites

MSI
Presena de erros frequentes de replicao do DNA MSI presentes em >95% dos CCR do Lynch MSI presentes em 10% dos CCR espordico

Rastreio de MSI:
individuos com CCR em idade inferior a 50 anos; Indivduos com CCR sncronos ou metacrnicos; individuos com CCR e 1 ou mais FPG com tumor do espectro do SL, um dos quais diagnosticados em idade inferior a 50 anos; individuos com CCR, cujo o tumor tenha as seguintes caractersticas histolgicas: tumores mucinosos ou com diferenciao em anel de sinete, infiltrado linfocitrio e reaco Crohn-like

Rastreio gentico HNPCC

Critrios amsterdo positivos Doentes com dois tumores espectro Lynch, dianosticados antes dos 50 anos de idade Doente CCR tem FPG com tumor HNPCC antes 50 anos Quando o CCR apresenta IMS de alto grau

HNPCC- abordagem
Rastreio gentico
Taxa deteco 50%

Colonoscopia
Todos 2-3 anos a partir dos 25 anos ou 10 anos antes da idade do diagnstico mais precoce na famlia

Extra-colon
Exame ginecolgico e ecografia plvica anual a partir dos 25-35 anos Eco vias urinrias? EDA todos os 1-2 anos a partir 30-35 anos Vigilncia clnica delgado e SNC

Sndroma de Lynch
CCR 73 END50

+
PAR? CT65
CCR, GC80

+
VB 60 CCR CCR48 40 END 60 CCR60

LH LH

Cancro da Mama Cancro do Ovrio

Outros tumores Cancro da Mama Bilateral

Portadores Saudveis Outros tumores

Sndroma Peutz-Jeghers
I
HNC

II
PC 70 BC 60 MM 70 PC 85

III

+
BC 50

LEGEND
Female Male Breast cancer Bilateral breast cancer Other Cancers Ovarian/Prostate Cancer Healthy mutation carrier Non carrier tested Affected mutation carrier Proband

IV

Sindromas Hereditrios associados a Cancro da Mama

S. Cancro da Mama e Ovrio Hereditrios Sindroma Cowden
(Sindromas de hamartomas multiplos)

Sindroma Li-Fraumeni Sindroma Peutz-Jeghers Ataxia-Telangiectasia

Caractersticas Sugestivas de Cancro da Mama Hereditrio

diagnstico antes 40 anos duas ou mais mulheres, do mesmo lado da famlia, com o diagnstico antes 50 anos. mltipas neoplasias primrias (mama/ovrio; mama/tiroideia; mama/sarcoma; mama bilateral cancro da mama masculino cancro do ovrio e etnia Ashkenazi cancro da mama antes 50 anos e cancro

Mutation events and development of cancer

Carcinogenesis precursor cell 2 hits (Knudson 1971) BRCA carriers
1st hit inherited + nd 2 hit somatic inactivation of the remaining allele Repair-deficient cells
Unable to repair DNA damage
checkpoints

apoptosis Cell that escapes death

Sporadic cancer
2 hits chance events (low probability)

Tumour development
Early onset

Estratificao Individualizada de Risco

IBIS Breast Cancer Risk Calculator. Tyrer J and Cuzick J

Estratificao Individualizada de Risco

BRCAPRO Probability 12.5%

Estratificao Individualizada de Risco

BRCAPRO Probability 78.6%

Estratificao Individualizada de Risco

BRCAPRO Probability 97.8%

Estratificao Individualizada de Risco

BRCAPRO Probability 99.8%

delCCAA 7436, exon 14/ BRCA2

Pesquisa de Mutaes BRCA1/2

Indivduos de alto risco

Aconselhamento gentico

PCR Sequenciao Gel CSGE (Anlise de heteroduplexes)

amostras positivas

Proband: R71G, gene BRCA1

-Vigilncia mama contralateral Mamografia Ressonncia Magntica Anual -Ooforectomia profilactica

Filha: 36 anos- positiva

-quer ter mais filhos rastreio mamrio rastreio cancro ovrio - adiada ooforectomia profilctica

Filha: 24 anos- negativa

risco da populao em geral

J of Clin Oncol, May 20, 2007

A)
~800bp 425bp

H2O MW

B.1)
5

Alu sequence 3

B.2)
3

Exon 3

Alu - poliA 5

C)
1300bp 1100bp

C-

MW

H2O

D)
5 Exon 2 Exon 4 3

Efeito fundador das Mutaes BRCA1/2

Significa que o primeiro evento gentico, ocorreu h muito tempo num ancestral comum e essa mutao se mantm na descendncia Localizadas a determinadas reas geogrficas ou etnias Heterogeneidade da populao portuguesa

PC 70

PC 58

PC 66 BC 74 BC 38

Breast Cancer Ovarian Cancer

Other tumors Bilateral breast cancer

Healthy Carriers Prostate Cancer

UcK52

HNC 34

MM 65

GC 65

UcK67

BC 35

GC 50 BC 58

Breast Cancer Ovarian Cancer

Other Tumors Bilateral Breast Cancer

Healthy Carriers Prostate Cancer

Results
Cent. Family24 Marker

40

52

55

59

69

108

112

129

158

184

200

207

209

D13S1246 D13S1229 D13S260 D13S1699 D13S1698 BRCA2 H372N D13S1701 D13S171 D13S1695 D13S1493
Tel.

197/199 199/207 195/201 203/205 197/203 197/201 203/205 201/203 199/201 201/205 201 135/143 133/143 133/135 131/133 131/135 160/168 160 160/168 153 156 153 156 135 135 133 160 153 156 133/135 135 160/168 160 160/168 153 156

205/207 199/203 199/205 133 160 133/143 131 160/166 160 160/166 150/153 150/153 150/153 150/153 160

160/162 160/166 158/160 160/166 156/166 160 160/162 160/166 158/160 160/166 153 150 153 153 150/153 153 150/153 156

153/159 153 153/159

156/160 156/160 156 156/160 156/160

156/160 166 156/160

156/166 156/174 156 156/166 156/174

+
C

+
C

+
C

+
C/A

+
C/A

+
C

+
C/A

+
C/A
287

+
C/A

+
C/A

+
C/A

+
C/A

+
C/A

+
C/A

287/299 299 287/299

295/299 291/299 291/299 299/303 299 295/299 291/299 291/299 299/303 226

295/299 283/299 291/303 295/299 291/299 291/299 295/299 283/299 295/299 291/299 291/299

226/236 226/236 226/236 226/236 222/226 226 226/236 226/236 226/236 226/236 222/226

222/238 226/236 226/228 226/236 226/236 222/226 226/236 226/236 226/228 226/236 226/236 222/226 226/236 238 238 238/246 238/246 238/246 238/246 238/246 238/246 219/235 223/231 223/227

238/256 238/246 238/246 238/246 238/246 238/246 238/246 250/254 238 238/256 238/246 238/246 238/246 238/246 238/246 238/246 231 231/235 231 223/227 235 227

223/239 235/239 231/239 223/231 227

Shared haplotype (D13S260 D13S1695) = 1.09Mb

Recombination events

(D13S1695 BRCA2) = 0.63Mb

(D13S260 BRCA2) = 0.54Mb

Marker

Family24
197/199 135/143 160/168 160/168 153 156

40
199/207 133/143 160 153 156

52
195/201 133/135 160/162 160/162 153 156/160 156/160

55
203/205 131/133 160/166 160/166 150 156/160 156/160

59
197/203 131/135 158/160 158/160 153 156

69
197/201 160/166 160/166 153 156/160 156/160

108
203/205 135 156/166 150/153 150/153 166

112
201/203 135 160 153 156

129
199/201 133 160 153 156

158
201/205 133/135 160/168 160/168 153 156

184
201 135 160 153/159 153/159 156/166 156/166

200
205/207 133 160 153 156/174 156/174

207
199/203 133/143 160/166 160/166 150/153 150/153 156

209
199/205 131 160 150/153 150/153 160

D13S1246 D13S1229 D13S260 D13S1699 D13S1698 BRCA2 H372N D13S1701 D13S171 D13S1695 D13S1493

+
C
287/299 287/299 226/236 226/236 238/256 238/256 231

+
C
299 226/236 226/236 238/246 238/246 231/235

+
C
295/299 295/299 226/236 226/236 238/246 238/246 231

C/A
291/299 291/299 226/236 226/236 238/246 238/246 223/227

C/A
291/299 291/299 222/226 222/226 238/246 238/246 235

+
C
299/303 299/303 226 238/246 238/246 227

C/A
299 226 238/246 238/246 223/239

C/A
287 222/238 250/254 235/239

C/A
295/299 295/299 226/236 226/236 238 231/239

C/A
283/299 283/299 226/228 226/228 238 223/231

C/A
291/303 226/236 226/236 238 227

C/A
295/299 295/299 226/236 226/236 238/246 238/246 219/235

C/A
291/299 291/299 222/226 222/226 238/246 238/246 223/231

C/A
291/299 291/299 226/236 226/236 238/246 238/246 223/227

Marker Marker

Relatives Relatives

24 40
197/199 199/207 135/143 133/143 160/168 160/ 160 153 153 156 156

(irm 40)

180168 182

183
(filho 180)

206
(filho 40)

(filho 40)

D13S1246 D13S1246 D13S1229 D13S1229 D13S260 D13S260 D13S1699 D13S1699 D13S1698 D13S1698 BRCA2 BRCA2 H372N H372N D13S1701 D13S1701 D13S171 D13S171 D13S1695 D13S1695 D13S1493 D13S1493

+ + C
C

197/205 205/207 199 141/143 143 133/135 160/168 /168 160 160/168 156/160 160/168 156/160 153 153 153/153 153/153 156/166 156/166 156 156/164

205 133/143 160/168 160/168 153/153 153/153 156/166 156/166

201/207 135/143 160/166 160/166 153 156

287/299 287/299 299 226/236 226/236 226/236 226/236 238/256 238/256 238/246 238/246 231 231/235

291/299 287/299 291/299 287/299 226/236 226/236 226/236 222/236 226/236 222/236 238/248 238/248 238/248 246/246 /246 238/248 231 246 219/231 235

C/A 299C/A 291/299 291/

+ + C/A

C/A
291/299 291/299 226/236 226/236 246/248 246/248 219/235

C/A
295/299 295/299 226/236 226/236 238/246 238/246 231/235

Mutation age
0,185 0,171 0,55 0,28 0,28 1,04

Mb

1,78

1,41

0,45

BRCA2
D13S1246 D13S1229 D13S260 D13S1698 D13S1699 D13S1701 D13S171 D13S1695 D13S1493

Cent.

Tel.

G (Generations) = log / log(1- )

1)

=(Pd-Pn)/(1-Pn)
D13S1698 Pd=12/14 = 0.857 Pn= 20/60 = 0,333 D13S1698= 0.786 D13S1701 Pd=12/14 = 0.857 Pn= 14/60 = 0,233 D13S1701= 0.814

2)

D13S1698= 0.00185 D13S1701= 0.00171

3) GD13S1698 = 130 GD13S1701 = 120

1 Generation 20 years

2400 y < mutation age > 2600y

BBC 52, 54

B 5 C 0

B 5 C 1

BC B 59,60

18-04-2007

BC 50

BC 51

BBC59,60 BBC 52, 54

BC 50

BC 51

BBC52,54

BBC59,60

c.156_157insAlu BRCA1 BRCA2 (other than c.156_157insAlu) other labs

Referncias
Genetic testing for Cancer predisposition. Eng C, Hampel H, de la Chapelle A. Annu Rev Med. 2001;52:371-400. Hereditary Cancer Predisposition Syndromes- Judy E. Garber, Kenneth Offit. Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 2 (January 10), 2005: pp. 276-292 Screening for a BRCA2 Rearrangement in High-Risk Breast/Ovarian Cancer Families: Evidence for a Founder Effect and Analysis of the Associated Phenotypes. P Machado et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 25, No 15 (May 20), 2007: 2027-2034