Secretaria de Estado de Sade do Governo do Distrito Federal Hospital Regional da Asa Sul Programa de Residncia Mdica em Pediatria

ADRENOLEUCODITROFIA: Relato de um paciente

acompanhado no Hospital Regional da Asa Sul - DF

Keile Cristine Lira Prazim

Braslia - DF 2008
www.paulomargotto.com.br

KEILE CRISTINE LIRA PRAZIM

ADRENOLEUCODISTROFIA: RELATO DE UM PACIENTE ACOMPANHADO NO HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL - DF

Monografia apresentada ao Supervisor do Programa de Residncia em Pediatria da Secretaria de Estado de Sade do Distrito Federal, como requisito parcial para obteno do ttulo de especialista em Pediatria sob orientao da preceptora Dra. Mariana Melo Gadelha.

Braslia - DF 2008

Dados Internacionais de Catalogao na Publicao (CIP) FEPECS PRAZIM, Keile Cristine Lira Adrenoleucodistrofia : relato de um paciente acompanhado no Hospital Regional da Asa Sul / por Keile Cristine Lira Prazim 2008. 55f. : il. Relato de Caso (Especialista em Pediatria) Secretaria de Sade do Distrito Federal Hospital Regional da Asa Sul, 2008 Orientao do Dra. Mariana Melo Gadelha I. Adrenoleucodistrofia: relato de um paciente acompanhado no Hospital Regional da Asa Sul II.Doena gentica III. Doena de Addison
CDU: 612

Keile Cristine Lira Prazim

ADRENOLEUCODISTROFIA: RELATO DE UM PACIENTE ACOMPANHADO NO HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL - DF

Monografia apresentada ao Supervisor do Programa de Residncia em Pediatria da Secretaria de Estado de Sade do Distrito Federal, como requisito parcial para obteno do ttulo de especialista em Pediatria sob a orientao da preceptora Dra. Mariana Melo Gadelha. Data de aprovao: ___ /___/2008.
______________________________________________________

Nome e assinatura do preceptor/orientador

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Nome e assinatura do 2 membro da Banca Examinadora

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Nome e assinatura do 3 membro da Banca Examinadora

Braslia DF 2008

DEDICATRIA

Aos meus amores, meus pais e meu irmo que sempre apostaram e se orgulharam da minha carreira profissional.

AGRADECIMENTOS

Acima de tudo ao meu Deus que a luz da minha vida, com ele tudo sei e tudo posso. Aos meus mestres preceptores ou mesmo plantonistas do Hospital Regional da Asa Sul, pela sinceridade e respeito que demonstraram. A minha orientadora Dra. Mariana Melo Gadelha pela pacincia e dedicao impostas. Ao meu namorado Luiz Fernando que mesmo longe me conforta com seu amor. As minhas amigas e colegas da residncia: Michelly, Juliana Horta e Ana Carolina pela fora, incentivo e amizade. Em especial Letcia e Daniela amigas especiais que admiro e cativo como minhas irms. A Minha tia Hermita que sempre ao meu lado distribua como me compreenso e carinho. Ao meu tio Jos Patrocnio pelo conforto e ateno. Um exemplo de honestidade e dedicao. E em especial aos pais do talo e Kelvi, meninos portadores da adrenoleucodistrofia, que atravs do sofrimento da doena se mostraram sempre esperanosos em busca de cura de seus filhos.

DE TUDO, FICARAM TRS COISAS: a certeza de que estamos sempre comeando... a certeza de que preciso continuar... a certeza de que seremos interrompidos antes de terminar... PORTANTO DEVEMOS: fazer da interrupo, um caminho novo... da queda, passo de dana... do medo, uma escada... do sonho, uma ponte... da procura... um encontro Fernando Sabino

RESUMO

A Adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD) uma doena gentica (OMIM 300100) cujo defeito est localizado no cromossoma X, traduzindo-se numa acumulao de cidos graxos saturados de cadeia muito longa nos tecidos corporais. Alteraes nessa protena provocam desestabilizao da bainha de mielina das clulas nervosas que atrofiam e perdem a capacidade de transmitir impulsos nervosos. A traduo clnica deriva da importncia do comprometimento do sistema nervoso, encfalo e medula e da supra-renal. O presente estudo visou caracterizar o relato de caso de um paciente internado e acompanhado no HRAS. Adrenoleucodistrofia um dos erros inatos do metabolismo mais freqente, com incidncia aproximada de 1: 17.000, de herana gentica ligada ao X e associada a nveis elevados de cidos graxos de cadeia muito longa. Doena decorrente de um defeito no gene ABCD1 localizado no Xq 28, o qual codifica uma protena responsvel por transportar os cidos graxos de cadeia muito longa para dentro dos peroxissomos para degradao. Conseqentemente, esses cidos se acumulam no sangue e tecido, principalmente na mielina e clulas do crtex adrenal, podendo levar a um quadro neurodegenerativo inflamatrio e a doena de Addison.

PALAVRAS-CHAVE: Adrenoleucodistrofia (X-ALD). Doena gentica. Doena de Addison

ABSTRACT

The X-linked Adrenoleukodystrophy (X-ALD) is a genetic disease (OMIM 300,100) whose fault is located on the X chromosome, resulting in an accumulation of saturated very long chain fatty acids in jail too long in body tissues. Changes in protein cause destabilization of the myelin sheath of nerve cells that atrophy and lose the ability to transmit nerve impulses. The translation comes from the clinical importance of the involvement of the nervous system, brain and spinal cord and adrenal. This study aimed to characterize the case report of a patient hospitalized and monitored in HRAS. Adrenoleukodystrophy is one of inborn errors of metabolism more frequent, with an approximate incidence of 1: 17.000, from genetic inheritance, X-linked and associated with high levels of fatty acids of very long chain. Disease is caused by a defect in the gene ABCD1 located in Xq 28, which encodes a protein responsible for transporting muchchain fatty acids long into the peroxisomes to degradation. Consequently, these acids accumulate in the blood and tissue, especially in the myelin and cells of the adrenal cortex, which could lead to a neurodegenerative inflammatory and Addison's disease.

KEY-WORDS: Adrenoleukodystrophy. Genetic disease. Addison's disease.

LISTA DE TABELAS

Tabela- 1 Tabela- 2
Tabela- 3

cidos Graxos de cadeia muito longa ...................................................

19

Valores do Cortisol srico/ACTH .......................................................... 19

Resultados dos exames de bioquimica coletados na Unidade de Cuidados Intensivos em Pediatria (UCIP- HRAS) .......................................................

20

Tabela- 4

Resultado dos exames de Hematologia coletados na Unidade de Cuidados Intensivos Peditricos (UCIP) HRAS ................................. 21

Tabela- 5

Teste de Triagem para doenas Lisossmicas de depsito N B0108/0017, realizado no SARAH em 19/02/08 ......................................... 22

LISTA DE ILUSTRAES

Quadro - 1 Quadro - 2 Quadro- 3

Quadro clnico da Adrenoleucodistrofia ................................................... Informao Nutricional do leo de Lorenzo ............................................

A dose diria recomendada do leo de Lorenzo .............................................

37 40 41

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ACTH - Hormnio Adrenocorticotrfico AGES cidos Graxos essenciais AGCML - cidos Graxos de Cadeia Muito Longa ALD - Adrenoleucodistrofia AMN - Adrenomieloneuropatia ANVISA - Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria C22:0 - cido Docosanico C26:0 - cido Hexacosanico C24:0 - cido Tetracosanico DHA cido docosahexaenico EEG - Eletroencefalograma FC - Freqncia Cardaca FR - Freqncia Respiratria GDF - Governo do Distrito Federal HBDF- Hospital de Base do Distrito Federal HRAS - Hospital Regional da Asa Sul HRT - Hospital Regional de Taguatinga HSCT - Transplante de Clulas Tronco Hematopoiticas HUB - Hospital Universitrio de Braslia RNM Encfalo - Ressonncia Nuclear Magntica de Encfalo SARAH - Hospital Sarah Kubitschek Sic- Segundo informao coletadas TC Crnio - Tomografia Computadorizada de Crnio UCIP - Unidade de Cuidados Intensivos Peditricos X-ALD - adrenoleucodistrofiua ligada ao X

SUMRIO

1. INTRODUO........................................................................................................ 2. RELATO DE CASO................................................................................................ 3. COMENTRIO DO CASO.................................................................................... 3.1 Repercusso do caso na mdia............................................................................. 4. REVISO DA LITERATURA...............................................................................

12 14 22 23 31

4.1 Adrenoleucodistrofia............................................................................................ 31 4.2 Formas bsicas da doena.................................................................................... 1) Neonatal........................................................................................................... 2) Clssica ou infantil.......................................................................................... 3) Adulto (AMN)................................................................................................. 32 32 33 33

4) ALD em mulheres............................................................................................ 33 5. ETIOPATOGENIA................................................................................................. 6. QUADRO CLNICO............................................................................................... 34 35

7. DIAGNSTICO....................... 37 8. TRATAMENTO....................................................................................................... 38 8.1. Dietoterapia com leo de Lorenzo............................................................... 9. PREVALNCIA...................................................................................................... 39 43

10. PROGNSTICO.................................................................................................... 43 11. CONSIDERAES FINAIS................................................................................ REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS....................................................................... APNDICE 1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido..................................... 44 45 50

1. INTRODUO

A adrenoleucodistrofia (ALD) uma doena gentica (OMIM 300100) do peroxissomo que resulta de uma deficiente oxidao dos cidos graxos de cadeia muito longa (AGCML), condicionando comprometimento funcional dos tecidos onde estes se acumulam, nomeadamente crtex da supra-renal, testculos e sistema nervoso (MOSER et al., 1991; MENKES, 1990). O gene afetado, denominado gene ABCD1, e que codifica a protena ALD encontra-se localizado no brao longo do cromossoma X (Xq28) (MOSER, 1991). Os nveis de AGCML so obtidos por cromatografia gasosa no plasma e/ou fibroblastos da pele aps cultura. O diagnstico bioqumico baseia-se no aumento significativo do nvel do cido hexacosanico (C26:0/C22:0) e (C26:0), cido das razes cido

hexacosanico/cido

docosanico

tetracosanico/cido

docosanico (C24:0/C22:0) (MOSER, 1991). A adrenoleucodistrofia uma enfermidade gentica rara, grave e progressiva, que afeta as glndulas adrenais e a substncia branca do sistema nervoso, com incidncia de 1:10.000. A ALD encontrada em muitas raas e em vrios grupos tnicos ao redor do mundo (BAUMANN, 2003). A adrenoleucodistrofia uma doena metablica caracterizada pela progressiva deteriorao neurolgica devido desmielinizao cerebral, diminuindo a sua funo cerebral, sem a bainha de mielina, os neurnios no podem realizar aes potenciais (BERGER, 2001). A insuficincia supra-renal e o envolvimento neurolgico determinam a expresso clnica da doena. Com rgos alvo atingidos e a idade de aparecimento dos sintomas, a ALD pode assumir diferentes tipos de apresentao. So possveis seis fentipos distintos nos hemizigotos e uma mesma famlia pode apresentar vrios fentipos diferentes (BEZMAN, 1998; MOSER et al., 1991; MENKES, 1990). Alguns trabalhos sugerem que o primeiro paciente com a adrenoleucodistrofia foi descrito por Haberfeld e Spieler, em 1910. Os autores descrevem o caso de um menino previamente normal que desenvolveu distrbios nos movimentos oculares aos seis anos de idade, com apatia e problemas de aprendizagem. Quatro meses depois evoluiu com um quadro de incoordenao motora ao andar. Ele foi hospitalizado aos sete anos de idade e

aos oito anos faleceu. Durante sua evoluo foi percebido manchas escuras na pele. Seu irmo mais velho tambm faleceu de modo similar aos oito anos e meio de idade (WANDERS, 1998). Estudos ps-mortem no tecido cerebral de ambos os irmos revelaram perda de mielina e esclerose mltipla. Em 1923, esta doena foi novamente descrita, recebendo ento outros nomes como doena de Schilder ou leucodistrofia sudanofilica devido reao de colorao das incluses lineares encontradas nas clulas de Schwann. Em 1971, o doutor Michael Blaw atribui doena o nome de adrenoleucodistrofia, indicando um crescimento desordenado das glndulas adrenais e substncia branca do crebro (DUBEY, 2005). A adrenoleucodistrofia uma rara, doena metablica herdada que afligiu o rapaz Lorenzo Odone, cuja histria contada em 1993 o filme "Lorenzo's leo. O filme leo de Lorenzo (Lorenzos Oil) conta o drama de um menino e sua luta para continuar vivo. Aos seis anos, Lorenzo Odone comeou a apresentar os sintomas da adrenoleucodistrofia (ALD) - doena degenerativa rara e incurvel. Seus pais, informados do que aconteceria com o filho, no aceitaram o diagnstico e iniciaram uma verdadeira batalha cientfica para melhor entender a doena. Aos poucos, com a destruio das clulas do crebro, Lorenzo parou de andar, enxergar, comer e de se comunicar. Em livros de medicina, mergulhados dias e noites em bibliotecas, os pais de Lorenzo, Mickaela e Augusto Odone, passaram a estudar o mal que acometia o filho. Discutiam com os mdicos o que haviam descoberto, buscavam opinio e, quase sempre, esbarravam no preconceito e na desinformao da prpria classe mdica em relao doena de Lorenzo. Depois de muitos estudos, os pais descobriram um tratamento base de azeite de oliva e canola, que ficou conhecido em todo o mundo como o leo de Lorenzo. O medicamento no representa a cura, mas pode, segundo pesquisas mdicas, retardar os sintomas da ALD. Ainda criana, Lorenzo passou a tomar o medicamento. No se curou porque as leses do sistema nervoso central j haviam deixado seqelas irreversveis, mas a doena estacionou. Em maio deste ano, aos 30 anos, ele morreu em sua casa, na Virgnia (EUA). No resistiu s conseqncias de uma pneumonia. O pai acredita que no houve ligao com a ALD. Na poca que descobriu a doena, aos seis anos, os mdicos deram ao menino alguns meses de vida. O leo de Lorenzo, que comoveu platia do mundo inteiro,

foi lanado em 1992. No elenco, Susan Sarandon, Nick Nolte e Peter Ustinov. O filme teve duas indicaes para o Oscar - o de melhor atriz e roteiro original.

2. RELATO DE CASO

I. G. A., oito anos, sexo masculino, pardo, natural de Taguatinga e procedente de Santo Antnio do Descoberto-GO. Criana com desenvolvimento neuropsicomotor normal at os sete anos de idade. Quando apresentou, h 18 meses, o primeiro episdio de convulso tnico-clnicas generalizadas sem histria de febre no momento da crise. Procurou imediatamente o Hospital da cidade de origem sendo encaminhado para o Hospital Regional de Taguatinga (HRT), onde foi medicado e permaneceu em observao por algumas horas. Sendo liberado para casa em seguida. Nos dias subseqentes foram observados pelos pais, que a criana iniciou quadro de agitao e quedas com freqncia, permanecendo sem investigao mdica, neste perodo. Um ms aps o primeiro episdio de crise convulsiva, apresentou outra crise convulsiva afebril procurando Hospital Regional da Asa Sul (HRAS) onde ficou em observao por 24h, recebendo no momento da alta, encaminhamento para

acompanhamento com Neurologia Peditrica. Durante as consultas de acompanhamento com Neurologista no Hospital de Base do Distrito Federal (HBDF) foi aventado a hiptese de Epilepsia sendo prescrito Fenobarbital e solicitado Eletroencefalograma (EEG) cujo laudo foi normal. No entanto, a Tomografia Computadorizada de Crnio (TC Crnio) e a Ressonncia Nuclear Magntica de Encfalo (RNM Encfalo) mostraram alteraes sugestivas Adrenoleucodistrofia (ALD). Os laudos oficiais da RNM e TC de crnio, no foram encontrados no pronturio. Seguiu em acompanhamento com Neurologia Peditrica do HBDF, mantendo uso regular de Fenobarbital por cerca de um ms, sem controle das crises. Sendo ento trocado por Carbamazepina com posterior associao de Rivotril, com controle parcial das crises. Apresentando novas internaes para controle das crises convulsivas, estas porm se tornaram crises tnicas generalizadas, sendo associado Amplictil.

Paralelamente, em acompanhamento no HBDF, a criana foi acompanhada no Hospital Sarah Kubitschek, onde foram realizados exames confirmatrios da doena. Os familiares foram submetidos triagem gentica, sendo ento diagnosticado ALD no irmo e mutao do cromossomo Xq28 na me e tia materna. Duas primas maternas no foram submetidas triagem por questes ticas; ainda no tinham prole constituda. Houve rpida evoluo do quadro com diminuio progressiva das acuidades visual, auditiva, fala e deglutio. Sete meses antes da internao, parou de deambular e aps 2 meses evoluiu com amaurose bilateral e acusia, progredindo para estado neurovegetativo. Em 07/07/08 deu entrada no HRAS com quadro de febre h cinco dias, contnua (4-5 vezes/dia) aferida (38 a 42C -sic) que cedia temporariamente com antitrmico. Cerca de um dia aps o incio do quadro procurou atendimento no Hospital de Santo Antnio do Descoberto quando foi prescrito Azitromicina por cinco dias. Sem melhora aps quatro dias, procurou atendimento mdico no Pronto Socorro Infantil do HRAS onde foi realizado Radiografia de Trax com diagnstico de Pneumonia e prescrito Amoxicilina-Clavulanato, do qual fez uso de apenas duas doses. Porm, como persistia com febre e alm do quadro acima, iniciou paralelamente desvio da comissura labial e agitao psicomotora, retornou ao HRAS, sendo ento internado e iniciado ceftriaxona.

Antecedentes gestacionais e neonatais: Me G2P2N2A0, gestao e parto sem intercorrncias. Nascido de parto vaginal, Apgar: 5-10. Vacinas atualizadas. Teve aleitamento materno exclusivo at os seis meses de idade.

Antecedentes Pessoais Quatro internaes por crise convulsiva (conforme relatado na histria)

Antecedentes familiares Me 27 anos, saudvel, portadora da mutao no cromossomo Xq28. Pai, 29 anos, saudvel. Irmo de cinco anos com ALD em tratamento com leo de Lorenzo. Tia materna portadora da mutao no cromossomo Xq28. Av materna e Bisav paterna portadoras de Diabetes Mellitus tipo 2. Bisav e tia maternas com doena autoimune da tireide. Pais no consangneos.

Heredograma

Primas

Obs: Me e tia materna so portadoras e irmo com a mesma doena. Duas primas no foram triadas por aspectos ticos.

Condies sociais

Reside em casa de alvenaria, seis cmodos, quatro pessoas, com luz eltrica, gua filtrada e rede de esgoto.

Exame fsico da admisso Peso: 18 Kg Estado geral comprometido, torporoso, sedado, hipocorado (2+/4+),

aciantico, anictrico, hidratado, febril (39C), posio viciosa (pescoo lateralizado para a esquerda e membros superiores fletidos), eupnico. Aparelho cardiovascular: ritmo cardaco regular em dois tempos, bulhas normofonticas, sem sopros. Freqncia Cardaca (FC): 86 bpm. Aparelho respiratrio: murmrio vesicular fisiolgico, sem rudos adventcios. Sem sinais de esforo respiratrio. Freqncia Respiratria (FR): 18irpm. Abdome: plano, flcido, sem visceromegalias, rudos hidroareos normoativos. Extremidades: sem edemas e bem perfundidas. Membros fletidos, rigidez espstica. Pele: ntegra com ausncia de leses, com discreta hiperpigmentao da pele. Sistema Nervoso Central: sedado, no responsivo a estmulos verbais, tteis e resposta inadequada a estmulos dolorosos, porm consciente. Pupilas isocricas e fotorreagentes. Sem sinais menngeos. Desenvolvimento Puberal: Estgio P1 de Tanner com volume testicular de 2 ml bilateral Oroscopia: lngua saburral.

Evoluo Aps a admisso, a criana apresentava-se muito sedada, sendo suspenso Amplictil. Porm, durante a internao evoluiu com persistncia das crises convulsivas,

sendo necessrio algumas doses de Diazepam e Hidantal para controle rpido das crises, com posterior reintroduo do Amplictil. Fez uso de ceftriaxona por 10 dias, permanecendo afebril aps trs dias da medicao. Porm, cinco dias aps termino do antibitico, retornou a febre, sendo iniciado Ampicilina-Sulbactam 150mg/kg/dia e aps 5 dia trocado antibitico por Cefepime 30mg/kg/dose, feito por 10 dias. Colhido EAS e urocultura (01/80/08) que vieram sugestivos de ITU e positiva para cndida Albicans, respectivamente iniciado fluconazol 10mg/kg/ dia, suspenso aps 14 dias com resultado negativo da urocultura. Em 11/07/08 iniciado hidrocortisona 30 mg/m2/dia, pelo aumento do ACTH, e em 20/07, foi diminudo 10 mg/m2/dia. Em 10/08/08 iniciado Blacofeno (5mg) com aumento progressivo at 20mg/dia devido a espasticidade muscular. Durante todo o perodo da internao permaneceu febril (com picos dirios mdios em torno de 38C), a despeito de exames laboratoriais mostrarem que a infeco estava resolvida, o que suscitou a hiptese de febre neurolgica . Havia sido programado a realizao de gastrostomia, porm a presena de febre contnua gerou a contra-indicao do procedimento por parte da equipe de anestesiologia. No dia 19/08/08 foi iniciado leo de Lorenzo 3 ml 2x ao dia junto com a dieta, com aumento progressivo da dose para 15 ml 3x ao dia. Em 23/08/08 teve novo diagnstico de pneumonia, com quadro de dispnia sbita, associado a vmitos, sendo iniciado amoxicilina-clavuranato (devido dificuldade de acesso venoso) e aps dois dias trocado por ceftriaxona por mais 10 dias. Em 05/09/08 recebeu alta mdica, total de internao 60 dias no Hospital Regional da Asa Sul, (HRAS). Hemodinamicamente estvel, febril, mantendo quadro neurolgico, recebendo dieta por sonda nasogstrica. Em uso de Amplictil 1mg/kg/dia, Blacofeno 1,1 mg/kg/dia, Carbamazepina 44,4mg/kg/dia, Rivotril 0,08 mg/kg/dia, leo de Lorenzo 15 ml 3x ao dia, Ranitidina 8,3 mg/kg/dia, Salbutamol spray de 3 em 3 horas.Com retorno e acompanhamento com neurologia peditrica. Em 13/09/08 me levou criana ao Pronto Socorro do HRAS com quadro de cianose central e desconforto respiratrio evoluindo com parada cardiorrespiratria sendo

reanimado por 30 minutos. Sendo intubado e feito medidas de suporte, porm no resistiu, evoluindo a bito.

Resultados de Exames (Sarah 22/01/08) EEG (setembro/07): normal TC Crnio: HD: Adrenoleucodistrofia. RNM Crnio: HD: Adrenoleucodistrofia.

Tabela 1 - cidos graxos de cadeia muito longa Data 19/02/08 Benhnico Lignocrico Hexacosanico cidos Graxos de cadeia muito longa Resultados Valores de Referncia

34,67 Mmol/L 0,001-96,3 57,29 Mmol/L 0,001-91,4 2,87 0,001-1,3

Razo C 26:0/ C 22:0-0,083 (VR- 0,001-0,023) e Razo C 24:0/ C 22:0-1,65 (VR-0,0011,39)

Tabela 2 - Valores do Cortisol srico/ ACTH Data 11/07/08 Cortisol Srico 08:00 h Cortisol Srico 16:00 h ACTH Cortisol Srico/ ACTH Resultados 16,7 mcg/dl 57,29 Mmol/L 198 pg/ml Valores de Referncia 5 a 25 mcg/dl 0,001-91,4 < 46

Tabela 3 - Resultado dos exames de Bioqumica coletados na Unidade de Cuidados Intensivos Peditricos (UCIP) - HRAS Bioqumica Datas 04/08 11/08 15/08 21/08 Glicose Uria Creatinina Clcio TGO TGP Sdio Potssio Cloreto LDH PCR Protenas totais albumina/ globulina 127 22 0,4 9,5 36 22 131 3,6 111 -0,99 1,36 6,2 3,5 0,77 79 17 0,3 10,1 42 29 139 4,2 103 4,8 104 847 -76 13

Tabela 4 - Resultado dos exames de Hematologia coletados na Unidade de Cuidados Intensivos Peditricos (UCIP) - HRAS Hematologia 04/08 Leuccito Hemcias Hemoglobina Hematcrito Plaquetas Segmentados Bastes Linfcitos Moncitos Eosinfilos VHS 19.7 4.01 11.3 34.3 394 74 02 17 06 01 40 11/08 10.9 3.71 10.6 32.0 579 75 02 14 09 -45 Data 15/08 8.86 3.71 10.5 32.2 495 70 01 20 06 -55 21/08 9.7 3.39 9.5 28.7 475 73 01 20 03 02 --

Tabela 5 - Teste de Triagem para doenas Lisossmicas de depsito N B0108/0017, realizado no SARAH em 19/02/08. SPOT TESTS Azul de Toluidina (mucopolissacardios) Brometo de CTMA (mucopolissacardios) Resultados NEGATIVO NEGATIVO

Cromatografia em camada delgada Oligossacardios Sialil-oligossacardios (sialidoses) Glicosaminoglicans (mucopolissacaridoses) Padro Normal

Ensaios Enzimticos (Leuccitos) Arilsulfatase A (AMD): 179 nmoles/h/mq de prot (VN: 100 a 300) Beta-galactosidase (MPS IV B): 251 nmoles/h/mq de prot (VN: 100 a 350) Ensaios Enzimticos (Plasma) Hexosaminidase total (GM2): 821 nmoles/h/ml (VN: 600 a 1600) Hexosaminidase A (GM2): % Hexosaminidase A (GM2) 550 nmoles/h/ml 67 % (VN: 58 a 68%)

3. COMENTRIO DO CASO

Paciente previamente hgido, abriu um quadro de crise convulsiva tnicoclnica generalizada aos sete anos de idade. Aps um ms, apresentou o 2 episdio de convulso, quando foi iniciado investigao com neurologia peditrica, que suspeitou de epilepsia. Solicitado EEG que veio normal, e TC e RNM que vieram com alteraes sugestivas de ALD. Acompanhado tambm no hospital Sarah onde realizaram exames confirmatrios da doena.A tia materna e me confirmaram a presena da mutao no cromossomo Xq28. Houve rpida evoluo do quadro com diminuio progressiva da acuidade visual, auditiva, deambulao, fala e deglutio, progredindo para estado neurovegetativo. Foi iniciado leo de Lorenzo como medida paliativa e mantendo medicaes anticonvulsivantes. Paciente evoluiu com insuficincia respiratria sbita em domiclio (broncoaspirao?) evoluindo para bito.

3.1 REPERCUSSO DO CASO NA MDIA

leo nica esperana de doena rara e letal

Medicamento revelado no filme leo de Lorenzo, que emocionou platias pelo mundo, a esperana de Edilson e Denise para salvar o pequeno Kelvi e o irmo da adrenoleucodistrofia. O mal destri o sistema neurolgico. Mas o frasco do leo capaz de det-lo custa R$ 591. Publicao: 14/08/2008 10:58 Atualizao: 14/08/2008 11:40

Este um relato feito de dor, lgrimas, luta e uma esperana de vida arrebatadora. E de como essa mesma vida, de uma hora para outra, pode mudar para sempre e alterar projetos e sonhos. Esta histria, antes de qualquer coisa, espera por um milagre. talo e Kelvi, dois irmos, o mesmo diagnstico, a mesma doena. O mais velho, talo, de oito anos, est no hospital. No anda, no fala, no enxerga mais. Alimenta-se por

sonda. At o ano passado, era o melhor aluno da escola. Aprendeu a ler e a escrever bem depressa. Vibrou quando rabiscou o nome completo pela primeira vez. De terno branco e gravata borboleta azul, era o mais feliz na festa de formatura do jardim de infncia. Fez pose para tirar retrato com o irmozinho.

Vascano roxo, talo adorava jogar futebol e empinar pipa. Disse certa vez me que, quando crescesse, iria trabalhar na farmcia onde o pai balconista. Em fevereiro deste ano, porm, comeou a perder a viso. Pediu me, como splica: Tira essa coisa escura dos meus olhos. Ela lhe prometeu tirar aquela coisa dos seus olhos. Ele confiou na me. A me acreditou que o salvaria. Kelvi, cinco anos, o filho mais novo, h dois meses comeou a sentir dificuldade para andar. Tem arrastado a perna direita. E reclama que no enxerga bem. Os olhos se perdem no vazio. Mesmo de perto, tem dificuldade para ver pessoas e coisas. Tropea e cai com facilidade. talo e Kelvi tm adrenoleucodistrofia (ALD) - doena rara que provoca mutaes genticas. Essas mutaes destroem completamente o sistema neurolgico. Existem, segundo os ltimos registros em hospitais pblicos, apenas oito casos em todo o Brasil. No tem cura e leva o paciente a um estado vegetativo e morte. talo est h um ms no Hospital Regional da Asa Sul (HRAS). Luta para continuar vivo. Kelvi, em casa, pergunta pelo irmo. Quer brincar com ele. No domingo, Dias dos Pais, Kelvi tomou o remdio que no ir cur-lo, mas poder evitar que a doena progrida mais rapidamente. Os pais lhe deram a primeira dose do leo de Lorenzo (leia Para Saber Mais). A ALD se caracteriza pelo acmulo de cidos graxos saturados nas clulas do crebro, o que leva destruio da mielina - substncia formada de protenas e gorduras que ajudam na conduo das mensagens nervosas. Sem a mielina, os neurnios perdem a capacidade de transmitir corretamente os estmulos que fazem o crebro funcionar.

O leo de Lorenzo a mistura de dois cidos graxos insaturados - o cido olico e o cido ercico. Essa mistura evita o acmulo dos cidos saturados nas clulas e tenta restabelecer a transmisso dos estmulos nervosos. Desde que o garoto tomou a primeira dose do remdio, a me e o pai de Kelvi passaram a acreditar em milagre. No sei se apenas ansiedade, mas o olhinho dele ficou mais vivo, comemora a dona-de-casa Denise Arajo Cardoso, de 27 anos. O balconista de farmcia Edilson da Silva Urany, 28,

disfara as lgrimas, segura a dor diante da mulher e do filho e continua: At a perna ele t arrastando menos. A gente tem muita f.

Primeiros sintomas Na tarde de tera-feira, Edilson e Denise receberam o Correio. Na casa modesta, em Santo Antnio do Descoberto (GO), 50 km do Plano Piloto, a famlia contou a dor ao se deparar com a doena dos dois nicos filhos. A princpio, Denise falou de culpa. a mulher que transmite o gene para o filho. Ela portadora, mas no a desenvolver. S soube que tinha isso quando o talo adoeceu e eu fiz exames especficos, ela conta.

A gestao de talo foi absolutamente tranqila. At o teste do pezinho foi normal, diz a me. O menino cresceu como qualquer criana saudvel. Em fevereiro de 2007, aos sete anos, teve a primeira convulso. Ele ficou plido e muito mole. Levamos pro hospital daqui, ela lembra. De Santo Antnio, o menino foi encaminhado para o Hospital de Taguatinga (HRT). Medicado, talo voltou para casa. Seria apenas uma indisposio. Precisaria ficar em observao. Os pais perceberam que ele comeou a ficar agitado. E caa com facilidade. Em maro, mais uma convulso. Mais uma ida ao hospital, desta vez ao HRAS. Depois, foi encaminhado para uma consulta com uma neurologista, no Hospital de Base (HBDF). Ela suspeitou de epilepsia. No HRT, marcaram uma tomografia. Numa clnica particular, ressonncia. Os resultados foram levados para uma especialista, no Hospital Anchieta, em Taguatinga. No havia mais o que contestar: talo tinha ALD. A mdica falou sobre o que poderia acontecer com o menino. Eu disse a mim mesma: Ela s pode t errada. Meu filho t bem. Eu no me conformei com aquele diagnstico, lembra Denise. Em fevereiro deste ano, o pior aconteceu: talo parou de andar. Em abril, no mais enxergou. Os pais conseguiram uma consulta no Hospital Sarah. A equipe de gentica confirmou o diagnstico.

Dor e esperana O mundo de Edilson e Denise desabou. Se talo tinha a doena, provavelmente Kelvi a teria tambm. Os exames ratificaram. O filho mais novo padecia do mesmo mal. Como no havia apresentado sintomas clnicos, os mdicos chegaram a sugerir um transplante de medula. Na ltima hora, uma ressonncia detectou uma mancha de gordura no crebro. O transplante no adiantaria. H dois meses, Kelvin comeou a andar com dificuldade. E a perder, pouco a pouco, a viso. Uma mdica do Anchieta falou sobre o filme O leo de Lorenzo para Denise. No comeo deste ano, eu assisti com meu marido. Choramos muito, ficamos tristes, mas tambm tivemos mais esperana, conta a me. E continuou, comovida: Foi quando entendemos tudo sobre a doena e o que poderia acontecer com nossos filhos. Hoje, quando eu chego no hospital e vejo o talo eu sei que ele me reconhece, mesmo que no fale nem me enxergue mais. A luta agora seria para ir atrs do leo de Lorenzo, remdio caro, no disponvel na rede pblica. Uma mdica do HRAS disse aos pais que valeria a pena tentar. No talo, como os sintomas estavam mais avanados, talvez no fizesse mais efeito. Mas no Kelvi seria importante experimentar, conta Edilson. E comeou a luta. At mesmo contra alguns mdicos, contrrios idia. Aos pais, uma mulher de jaleco branco, despreparada e insensvel, sentenciou, sem meias palavras: muito caro esse custo pro Estado. E alm do mais as chances de recuperao so mnimas. Quem garante que vai dar certo. O neurologista pediatra Srgio Henrique Veiga, do HRAS, resolveu se juntar aos pais, na esperana da vida. Acredita no leo de Lorenzo e o receitou para talo e Kelvi. O mais novo comeou a tomar o remdio no Dia dos Pais. O mais velho, internado, tomar depois que se curar completamente da pneumonia e fizer um procedimento cirrgico para colocao de uma sonda no estmago. Cada frasco de 500 ml do leo custa R$ 591. D apenas para duas semanas. A medicao, produzida nos Estados Unidos e no Canad, vendida por um distribuidor de So Paulo, sob severa prescrio mdica. Denise e Edilson, que ganha R$ 700 como balconista de farmcia, saram luta. Santo Antnio do Descoberto fez uma corrente de solidariedade para juntar dinheiro. Teve bingo, rifa, partida de futebol beneficente. At a igreja entrou na campanha.

Na semana passada, chegaram dois frascos do leo de Lorenzo. No Dia dos Pais, Kelvi tomou as primeiras doses. Feliz, perguntou me: Tem que tomar pra ficar grande e forte, n?. Ela lhe garantiu que sim. Edilson e Denise sabem que o remdio no a cura da doena, apenas retardar os danos que ela causar. Mas faremos qualquer coisa pra retardar os sintomas dela, reflete a me. Enxugando as lgrimas, o pai emenda: nossa nica esperana, a nica chance de lutar enquanto houver vida. E no importa quanto tempo a vida vai durar. Junto Secretaria de Sade, a famlia luta para conseguir o medicamento. Encaminhamos toda a papelada. Agora s falta a resposta do governo, aguarda Edilson, apreensivo e com nenhuma certeza. Naquela casa modesta de paredes azuis, aconteceu uma histria improvvel. Os dois nicos filhos de Denise e Edilson tm uma doena rara. Lentamente perdem a capacidade de se relacionar com o mundo. Vivem agora espera de um milagre. E se agarraram a um leo, o de Lorenzo, como a nica esperana de suas vidas.

leo da vida: drama dos garotos talo e Kelvi comove leitores

Publicao: 14/08/2008 17:50

Atualizao: 14/08/2008 18:32

O telefone da famlia de talo, de oito anos, e Kelvi, cinco, no parou de tocar, desde as primeiras horas da manh de hoje. Os dois irmos de Santo Antnio do Descoberto (GO), cidade distante 50 km de Braslia, tm adrenoleucodistrofia, doena gentica que destri o sistema nervoso central e leva o paciente a viver em estado vegetativo. O Correio Brasiliense contou, na edio de hoje, o drama da famlia. Ainda no Hospital Regional da Asa Sul (HRAS), onde o filho mais velho est internado, a dona-de-casa Denise Arajo Cardoso, 27, comeou a receber as primeiras chamadas. Era gente querendo saber mais detalhes sobre a doena, se solidarizando e perguntando como podia ajudar. O pai, Edlson Urany, 28, que trabalha como balconista de farmcia e ganha R$ 700 por ms, se comoveu: "Nunca pensei que a gente fosse receber tanta ligao. Isso sinal de Deus". Os irmos precisam tomar uma medicao cara e importada, que custa R$ 591 e dura apenas 15 dias. O remdio no lhes trar a cura, mas evitar que os sintomas

danosos - como surdez, cegueira e paralisia motora completa - se instalem mais rapidamente. Chamado leo de Lorenzo, o remdio foi revelado no filme de mesmo nome. O drama do cinema comoveu platias no mundo inteiro, em 1992. Quem puder ajudar, qualquer doao ser sempre bem-vinda.

Irmos com doena rara e letal recebem dinheiro para comprar leo de Lorenzo

Publicao: 21/08/2008 08:49

Atualizao: 21/08/2008 08:57

Tarde de quarta-feira, 14h30min. Kelvi, de cinco anos, chega ao quarto do hospital e olha o irmo fixamente. Toca-o com carinho no brao. Depois o beija na testa. beijo de quem gosta. Quer que ele levante dali, pra brincar de pique-esconde e pique-pega. Mas talo, 8, de bermuda laranja e camisa verde, no responde. Na verdade, o irmo mais velho de Kelvi no anda, no fala nem ouve mais. H oito meses, jogava futebol, empinava pipas e era o melhor aluno da sala. Mas ainda h esperana. No de cura, mas de que os sintomas danosos da doena cessem. Pelo menos retardem mais um pouco. Kelvi tambm tem a mesma doena. Comeou a arrastar a perninha direita e tem reclamado de alguma coisa que o impede de enxergar. Apesar de tudo, essa ainda uma histria de esperana. E de como qualquer fiapo de esperana pode representar um milagre. Na verdade, milagres tm o tamanho do que se possa dar a eles. No Dia dos Pais, 10 de agosto, Kelvi comeou a tomar um remdio que pode fazer com que os sintomas demorem a comprometer sua vida. Passou a arrastar menos da perna. A viso ficou menos escura. Kelvi tem esbarrado menos nas coisas pela casa. E j disse me: Vou tomar o remdio pra ficar forte e crescer do tamanho do cu. H dois dias, no Hospital Regional da Asa Sul (HRAS), onde est internado h pouco mais de um ms, talo tomou pela primeira vez o mesmo remdio. Uma tia que passou a noite toda com ele - enquanto a me, exausta, descansava em casa - testemunhou, com alegria na voz, o que viu: Ele no chorou nem ficou agitado. At a febre passou. A doena to rara que existem apenas oito casos dela em todo o Brasil. Na quinta-feira passada, o Correio contou, com exclusividade, o drama dos dois irmos de Santo Antnio do Descoberto (GO) - cidade do Entorno goiano, a 50km do Plano Piloto.

talo e Kelvi tm adrenoleucodistrofia (ALD), doena rara e letal que destri o sistema neurolgico. E o medicamento que ambos passaram a tomar na tentativa de amenizar os sintomas do mal foi revelado no filme O leo de Lorenzo, que emocionou platias pelo mundo inteiro, em 1992.

No filme, estrelado por Susan Sarandon e Nick Nolte, baseado numa histria real, os pais de Lorenzo no se conformaram com o diagnstico dos mdicos. Mais do que isso: no aceitaram o tempo de vida que deram ao menino, ento com seis anos. Mergulhados em bibliotecas e vasculhando livros, Mickaela e Augusto Odone estudaram tudo sobre a rara doena. Descobriram um remdio que podia retardar o pior. Mas esbarraram no preconceito, na desinformao e na impacincia daquela gente de jaleco branco, que, na sua total arrogncia, no os escutaram. A alegao para no reconhecer o remdio era de que no havia comprovao cientfica. Lorenzo, que no chegaria adolescncia, segundo esses prprios mdicos, morreu de pneumonia, no dia 30 de maio deste ano, aos 30 anos. Hoje, alguns cientistas so categricos: o leo de Lorenzo no traz a cura da doena, mas pode ajudar na estabilizao dos sintomas. E a batalha de Edilson da Silva Urany, de 28 anos, e de Denise Arajo Cardoso, 27, pais de talo e Kelvi, tambm tem sido grande. Peregrinaram por quase todos os hospitais pblicos e alguns particulares do DF. Primeiro, veio o diagnstico terrvel. Depois, a batalha para buscar a melhor conduta. Uma mdica do Hospital Anchieta lhes falou pela primeira vez do filme O leo de Lorenzo. Aconselhou-os a assistir. Eles se enxergaram nos pais de Lorenzo. Choraram. E tambm se encheram de esperana. Descobriram que em So Paulo uma distribuidora importava o medicamento dos Estados Unidos e do Canad.

Mas esbarraram no primeiro golpe: no podiam comprar o remdio. Um frasco de 500ml do leo custa R$ 591. E d apenas para duas semanas. Edilson balconista de farmcia, ganha R$ 700 por ms. Denise dona-de-casa. Uma endocrinologista do Hospital Universitrio de Braslia (HUB) lhes disse, comovida: Se fosse meu filho, eu daria o leo de Lorenzo. Denise chorou. Sabia que no teria condies de comprar. A rede de sade pblica do DF no d a medicao. Outra mdica, de um hospital pblico na sua prepotncia e insensibilidade assustadoras - desdenhou, sem meias palavras: Pra que fazer o Estado pagar medicamento to caro? No vai adiantar mesmo. desperdcio.

O balconista de farmcia e a dona-de-casa contaram com a ajuda daquela gente simples de Santo Antnio Descoberto. A comunidade se juntou e fez bingos, rifas, torneio de futebol beneficente. At a igreja colaborou. Edilson e Denise conseguiram comprar dois fracos do leo de Lorenzo. H 20 dias, Kelvi, que apresenta sintomas mais brandos da doena, comeou a tomar o remdio. Na noite de quarta-feira, receitado pelo neuropediatra do HRAS Srgio Henrique Veiga - que acredita na vida e prometeu aos pais que daria o leo para os dois, talo tambm iniciou o tratamento. Justia H uma semana, o telefone dos pais de talo e Kelvi no pra de tocar. A ajuda vem de todos os lados. de Braslia, do Entorno e at de outros estados, diz o pai. Eu nunca pensei que as pessoas fossem ainda to boas. A gente no sabe nem como agradecer. a prova de Deus. As doaes em dinheiro na conta no cessaram. Junto com tanta solidariedade, uma boa notcia - A Defensoria Pblica do Distrito Federal entrou na histria. A defensora Emmanuela Furtado, 37, ajuizou ao contra o GDF para o governo arcar com as despesas do remdio.Eu fiquei constrangida quando o pai, aqui na minha frente, ainda me agradeceu, humildemente. um direito da famlia, um dever do Estado, reflete, comovida, Emmanuela. No fim da noite de ontem o GDF informou que, apesar de no ter registro na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), vai autorizar a compra do medicamento, mesmo. A ao j chegou mesa do juiz Rmulo de Arajo Mendes, da 5 Vara de Fazenda Pblica, para que ele se pronuncie sobre o caso. Se a gente receber o leo do governo, todo o dinheiro que as pessoas depositaram na nossa conta ser usado para adaptar o quarto do talo, quando ele tiver alta, e deixar parecido ao do hospital, informa o pai. A me, resignada, desabafa: No importa como ele vai voltar. A gente s quer que ele viva do nosso lado o tempo que Deus quiser. Kelvi faz planos para quando talo voltar: A gente vai jogar futebol na escolinha, n, me?. Ela responde que sim. Ele acredita nela. No hospital, Kelvi beija o irmo. Pede baixinho pra ele conversar. Milagres so do tamanho do que se quer sentir. Ou viver.

leo nica esperana de doena rara e letal

Medicamento revelado no filme leo de Lorenzo, que emocionou platias pelo mundo, a esperana de Edilson e Denise para salvar o pequeno Kelvi e o irmo da adrenoleucodistrofia. o mal destri o sistema neurolgico. Mas o frasco do leo capaz de det-lo custa R$ 591. Publicao: 14/09/2008 16:35 Atualizao: 14/09/2008 20:11

O menino talo Gustavo de Arajo Urany, 8 anos, morador de Santo Antnio do Descoberto (GO) que sofria de adrenoleucodistrofia (ALD,000,,,), doena rara e letal, foi enterrado na manh deste domingo (14/09) aps morrer s 13h25 de sbado, no Hospital Regional da Asa Sul (HRAS). Cerca de 2 mil pessoas passaram pelo velrio do garotinho, cujo drama era acompanhado desde 14 de agosto pelo Correio Braziliense. Moradores de Braslia que conheciam a histria do garoto apenas pelo jornal, se deslocaram at a Cmara dos Vereadores de Santo Antnio, a 45 quilmetros de capital federal, para dizer adeus a talo. Ele foi sepultado no cemitrio Memorial Campo da Paz, por volta das 11h.

Desconsolada, a me de talo, Denise Arajo Cardoso, afirmou que sua esperana reside agora no filho mais novo, Kelvi de Arajo Urany, 5 anos, que sofre da mesma doena de talo. Kelvi toma desde agosto deste ano o medicamento leo de Lorenzo, fabricado nos EUA e no Canad e distribudo no Brasil por um laboratrio de So Paulo. Cada frasco do remdio custa R$ 591 e dura apenas duas semanas. O pai de talo e Kelvi, Edlson da Silva Urany, tem renda de R$ 700, e o remdio precioso vinha sendo adquirido com ajuda de amigos e doaes. talo, o filho mais velho, que estava internado no HRAS, comeou a tomar a medicao aps melhorar de uma pneumonia e fazer uma cirurgia para colocar uma sonda no estmago. Entretanto, ontem, comeou a passar mal durante a madrugada. Levado para o Hospital da Asa Sul, sofreu uma parada respiratria e no resistiu. A ALD se caracteriza pelo acmulo de cidos graxos nas clulas do crebro, o que causa a destruio da mielina, responsvel por produzir protenas e gorduras, que ajudam na conduo de mensagens nervosas. Sem a substncia, os neurnios perdem a

capacidade de funcionamento. O resultado perda gradual de movimentos, viso, sensibilidade. Os pais de talo e Kelvi esperam conseguir o medicamento caro contra a doena - que no traz a cura, apenas retarda o aparecimento dos sintomas junto Secretaria de Sade. Enquanto isso, continuam dependendo de solidariedade para ajudar Kelvi, que j arrasta uma das perninhas e se queixa de dificuldades de viso. O telefone para contato da famlia 8414 5562. A conta para depsito de auxlio financeiro conta corrente 11151-1, agncia 4654-4, Banco do Brasil.

4. REVISO DA LITERATURA

4.1 ADRENOLEUCODISTROFIA

A Adrenoleucodistrofia uma enfermidade que acomete o sistema nervoso e clulas do crtex adrenal. Trs principais fentipos so observados em pacientes do sexo masculino. A forma infantil manifesta mais comumente idades entre quatro e oito anos. Trata de desordem de dficit de ateno ou hiperatividade; com progressivo comprometimento da cognio, comportamento, viso, audio, e funo motora , segue como sintomas iniciais e, muitas vezes, levar total incapacidade no prazo de dois anos. O segundo fentipo, manifesta mais freqentemente no final dos vinte anos; com paraparesia progressiva, distrbios do esfncter, disfuno sexual, e muitas vezes, prejudicada funo adrenocortical; todos os sintomas so progressivos ao longo de dcadas. O terceiro fentipo a doena Addison apresenta insuficincia adrenal primria com idade entre dois anos at idade adulta e mais comumente antes dos 7,5 anos, sem evidncias de anormalidades neurolgicas, no entanto, partes dos pacientes desenvolve

adrenomieloneuropatia (AMN). Outros que tm incio mais tardio (idade 35 anos ou mais tarde) no qual doena mais leve. (KUMAR, 1995). . Aproximadamente 50% das mulheres heterozigotas so assintomticas, mas a outra metade, manifestam sinais e sintomas, porm de menor gravidade e intensidade.

4.2 FORMAS BSICAS DA DOENA

1) Neonatal

Manifesta-se nos primeiros meses de vida. Os genes anormais que causam a forma neonatal da ALD no esto localizados no cromossomo X, o que significa que pode afetar tanto meninos quanto meninas (WANDERS, 1998; TAKANO, 1999).
Perodo de sobrevida: cinco anos. Sintomas: Retardo mental; disfuno adrenal; deteriorao neurolgica;

degenerao retinal; convulses; hipertrofia do fgado; anomalias faciais; msculos fracos.

2) Clssica ou infantil

Forma mais grave da ALD, desenvolvida por cerca de 35% dos portadores da doena. Manifesta-se no perodo de quatro a 10 anos de idade.
Perodo de sobrevida: 10 anos. Sintomas: Problemas de percepo; disfuno adrenal; perda da memria,

da viso, da audio, da fala; deficincia de movimentos de marcha; demncia grave.

3) Adulto, Adrenomieloneuropatia (AMN)

Forma mais leve que a clssica. Manifesta-se no incio da adolescncia ou no incio da idade adulta.
Perodo de sobrevida: Dcadas. Sintomas: Dificuldade de deambulao; disfuno adrenal; impotncia;

incontinncia urinria; deteriorao neurolgica.

4) ALD em mulheres

Embora a doena se manifeste principalmente em homens, as mulheres portadoras tambm podem desenvolver uma forma leve da ALD, com sintomas como ataxia e fraqueza ou paralisao dos membros inferiores. 5. ETIOPATOGENIA

Na ALD, a atividade anormal dos peroxissomos leva a um acmulo excessivo de cidos graxos de cadeia muito longa (AGCML) constitudos de 24 ou 26 tomos de carbono em tecidos corporais, sobretudo no crebro e nas glndulas adrenais. A conseqncia desse acmulo a destruio da bainha de mielina, o revestimento dos axnios das clulas nervosas, afetando, assim, a transmisso de impulsos nervosos (TAKANO, 1999). O gene defeituoso que ocasiona a doena est localizado no lcus Xq-28( brao longo do cromossomo X na banda 28) do cromossomo X. Tal gene responsvel pela codificao de uma enzima denominada ligase acil CoA gordurosa, que encontrada na membrana dos peroxissomos e est relacionada ao transporte de cidos graxos para o interior dessa estrutura celular. Como o gene defeituoso ocasiona uma mutao nessa

enzima, os AGCML ficam impedidos de penetrar nos peroxissomos e se acumulam no interior celular. Os mecanismos precisos atravs dos quais os AGCML ocasionam a destruio da bainha de mielina ainda so desconhecidos (PETERS, 2005). A ALD uma doena de depsito peroxissomal, j que a funo anormal dos peroxissomos leva a um acmulo de cidos graxos de cadeia muito longa (AGCML) com 24 e 26 carbonos, em tecidos corporais, especialmente nas glndulas adrenais e no crebro, deste modo, a bainha de mielina que circunda os axnios destruda constituindo uma doena desmielinizante, causando problemas neurolgicos e uma insuficincia adrenal caracterstica, chamada de doena de Addison. Enquanto uma pequena parte dos AGCML provm da dieta, a maior parte derivada da produo endgena. O acmulo destes cidos graxos em pacientes com adrenoleucodistrofia resulta da incapacidade de degradao destas mesmas substncias (SHAPIRO et al., 2005). O defeito bioqumico chave parece ser a alterao da funo de uma enzima chamada ligase acil CoA gordurosa capaz de ativar indiretamente uma reao qumica de transporte definida do peroxissomo. Todas as clulas do nosso corpo contm os peroxissomos com exceo das hemcias. Os peroxissomos so abundantes em neurnios durante as duas primeiras semanas aps o nascimento e nos processos oligodendrogliais que formam as bainhas de mielina. Os peroxissomos contm 40 enzimas envolvidos em beta-oxidao de AGCML, processo de sntese de plasmogeneo e decomposio de perxido de hidrognio. Na ALD encontramos uma mutao no gene que codifica a enzima ligase acil CoA. Este gene est localizado no cromossomo Xq-28 e j foram identificadas 110 mutaes. A funo desta enzima no est totalmente compreendida, mas sabe-se que ela encontrada na membrana do peroxissomo e relaciona-se ao transporte de cidos graxos para o interior da organela. Quando ocorre a mutao da enzima, os AGCML no podem penetrar nos peroxissomo um s e se acumulam no interior da clula (RESNICK, 2005). A adrenoleucodistrofia uma doena recessiva ligada ao cromossomo X, o que significa que afeta predominantemente os homens e transmitida por mulheres portadoras que podem manifestar um grau leve da doena. Pelo fato das mulheres apresentarem dois cromossomos X e os homens somente um, elas no deveriam manifestar a doena, mas algumas mulheres portadoras da mutao do gene X-ALD podem manifestar a doena devido a inativao de dos cromossomos X com o alelo normal. Os homens s contam com um cromossomo X e um cromossomo Y, portanto, os

homens com a mutao do gene localizado no cromossomo X, carecem do mecanismo compensatrio e manifestam os sintomas da enfermidade (PETERS, 2005). Uma mulher portadora do X-ALD tem as seguintes possibilidades de descendncia: 25% de chance de ter um filho normal, 25% de chance de ter um filho afetado, 25% de chance de ter uma filha normal e 25% de chance de ter uma filha portadora heterozigota (WANDERS, 1998). Como em cada uma das enfermidades ligada ao sexo, se um homem afetado tiver filhos, todos seus filhos sero normais, mas se tiver filhas, todas suas filhas sero portadoras da doena (MAHMOOD, 1999).

6. QUADRO CLNICO

A ALD pode apresentar diferentes variantes fenotpicas, isso ocorre de acordo com a expresso do gene mutado. A forma clssica que aparece na infncia a mais grave e inicia-se em crianas entre quatro e 10 anos de idade. Aproximadamente 35% dos pacientes com X-ALD desenvolvem essa forma da doena. Inicialmente os sintomas so: problemas de aprendizagem, de percepo, falta de concentrao, perda da memria a curto e em longo prazo, deficincia visual, deficincia dos movimentos de marcha e mudanas de personalidade e comportamento. A insuficincia adrenal ou doena de Addison pode resultar num aumento da pigmentao da pele, hipoglicemia, fraqueza e aumento da suscetibilidade ao estresse (AUBOURG, 2003). Existem diferentes tipos de adrenoleucodistrofia, em funo da idade do incio dessa enfermidade; ALD neonatal: inicia-se durante os primeiros meses de vida, normalmente no perodo neonatal. Os lactantes comeam com uma deteriorizao neurolgica e apresentam desenvolvimento dos sinais de disfuno do crtex das adrenais, quase todos os pacientes sofrem retardo mental e falecem antes dos cinco anos de idade. A ALD infantil ou clssica tambm conhecida por doena de Schilder, tem seu incio na infncia ou adolescncia, o quadro degenerativo neurolgico evolui at uma demncia grave, com deteriorizao da viso, da audio, da fala e da marcha, falecendo precocemente. A ALD adulta ou adrenomieloneuropatia (AMN) uma forma mais leve

que a anterior, comea no final da adolescncia ou no incio da fase adulta, os sintomas mais importantes so: insuficincia das glndulas adrenais, vrios graus de dificuldade de deambulao devido a espasticidade muscular, incontinncia urinria e impotncia. A deteriorao neurolgica se instaura lentamente durante dcadas. Nesta forma clnica, os sinais de insuficincia das adrenais podem demorar muitos anos para aparecer (SINGH, 1998). Aproximadamente 4% das mulheres portadora do X-ALD desenvolve sintomas neurolgicos moderados em seus ltimos anos de vida. Os sintomas clnicos limitam-se normalmente a uma perda sensitiva moderada e uma neuropatia perifrica. O comprometimento do crebro raro e a funo adrenal permanece intacta (MAHMOOD, 1999). O perodo de evoluo da forma cerebral fatal de uns 10 anos, com total deteriorao do sistema nervoso do paciente, deixando-o restrito ao seu leito.

Quadro 1 - Quadro clnico da adrenoleucodistrofia Incio dos Forma Sintomas Primeiros meses Neonatal de vida Quadro Clnico Neurolgico Deteriorao neurolgica, retardo mental Presente Cinco anos Disfuno Adrenal Sobrevida

Problemas de percepo, perda da memria, da viso, da audio, da Clssica ou Infantil Entre quatro e 10 anos de idade fala, deficincia dos movimentos de marcha, demncia grave Dificuldade de deambulao, Adulta (AMN) Entre 15 e 19 anos de idade incontinncia urinria, impotncia, deteriorao neurolgica Fonte: http://www.myelin.org/attachments/contentmanagers/11/scishow.swf. Presente Dcadas Presente 10 anos

7. DIAGNSTICO

O diagnstico de X-ALD baseado em achados clnicos. A RNM sempre anormal em pacientes do sexo masculino com sintomas neurolgicos e, muitas vezes, d o primeiro diagnstico. Pesquisa no plasma da concentrao de cidos graxos de cadeia longa (VLCFA) revela nveis anormais em 99% dos homens com X-ALD. O aumento da concentrao de VLCFA no plasma e/ou de cultura de fibroblastos da pele est presente em aproximadamente 85% dos afetados do sexo feminino e 20% dos portadores tm resultado normal da concentrao plasmtica de VLCFA. Anlise gentica molecular do gene ABCD1, o nico gene associado com X-ALD, clinicamente est disponvel, utilizado principalmente no contexto de aconselhamento gentico para a determinao da transportadora em estado de risco do sexo feminino e parentes para o diagnstico pr-natal (AUBOURG, 2003). A X-ALD/AMN diagnosticada clinicamente atravs dos sinais e sintomas caractersticos e com uma anlise laboratorial de sangue especfico, em que se detecta a quantidade de cidos graxos de cadeia muito longa. Este teste sempre exato no sexo masculino, no entanto aproximadamente 20% das mulheres portadoras no mostram

valores elevados de AGCML, dando, portanto um valor de "falso negativo". J um teste baseado na anlise de DNA, assegura com exatido o carter do portador (BAUMANN, 2003).

8. TRATAMENTO

O tratamento de suporte; tratar os sintomas do paciente e seus familiares. fundamental para o cuidado das conseqncias da progresso da doena para melhor qualidade de vida. As opes teraputicas na X-ALD podem incluir terapia de reposio hormonal, transplante de clulas tronco hematopoiticas (HSCT) e dietoterapia com leo de Lorenzo (LOES, 1994). O tratamento da insuficincia das glndulas adrenais bastante eficaz. Esta doena ser fatal se no for tratada com administrao de mineralocorticides e de glicocorticides para compensar a ausncia destas substncias. Os espasmos musculares so tratados com medicamentos anticonvulsivantes. No entanto, o comprometimento do sistema nervoso central, a principal causa de deteriorao fsica e mental, o principal desafio para os pesquisadores, por ser irreversvel (MOSER, 2007). A terapia definitiva para esta doena no momento no existe. Alguns estudos experimentais esto sendo realizados obtendo algum xito com o transplante de medula ssea e uma dieta baseada no "azeite ou leo de Lorenzo". O leo de Lorenzo uma combinao de cido olico e de cido ercico. Este azeite parece atuar reduzindo a velocidade da sntese endgena dos cidos graxos em quatro semanas de tratamento, normalizando os ndices no plasma e lentificando a deteriorao neurolgica, porm, pequena quantidade do cido ercico presente no "leo de Lorenzo" ultrapassa a barreira hematoenceflica. de importncia fundamental seguir uma dieta com restrio de cidos graxos saturados. Novas terapias com levostatina e 4-fenilbutirato foram propostas recentemente e estudos experimentais esto sendo realizados para determinar at que grau estes medicamentos so benficos. A terapia gnica est em estudo em cobaias (SILVERI et al., 2004).

8.1. DIETOTERAPIA COM LEO DE LORENZO

O objetivo da dietoterapia normalizar os nveis plasmticos dos VLCFAs, atravs da restrio da ingesto de cido hexacosanico (dieta hipogordurosa) associada ingesto de leo de Lorenzo, no qual inibe a biosntese dos VLCFAs. A dieta consiste em: 1). leo de Lorenzo; 2). Restrio de cido hexacosanico e gorduras; 3). Suplementao energtica e vitamnico-mineral, quando necessrio; 4). Suplementao de cidos graxos essenciais (AGEs). O leo de Lorenzo consiste em uma mistura de quatro partes de trioleato de glicerol (fonte de cido olico) e um parte de trierucato de glicerol (fonte de cido ercico). Sua composio nutricional apresentada abaixo.

Quadro 2 Informao nutricional do leo de Lorenzo Informao Nutricional Por 100 ml

Energia Protena Carboidrato Gorduras totais, das quais: Saturadas Monoinsaturadas Poliinsaturadas Trans Perfil de cidos graxos cido olico (C18:1) cido ercico (C22:1) cido linolico (C18:2) cido alfa - linolnico (C18:3) Outros cidos graxos

807 Kcal No adicionada No adicionado 89,7g 3,2g 83,5g 3,1g 0g

62.2771 mg 16.378 mg 2.790 mg 138 mg 7.623 mg

Fonte: http://www.myelin.org/attachments/contentmanagers/11/scishow.swf.

O leo de Lorenzo rico em cidos graxos monoinsaturados. O seu consumo sobrecarrega estas enzimas, fazendo com que priorizem a biosntese dos cidos graxos insaturados de cadeia muito longa, conseqentemente inibindo a biosntese dos VLCFAs. Portanto, o consumo do leo de Lorenzo, o qual inibe a sntese endgena dos VLCFAs, associado a uma dieta hipogordurosa e restrita nestas gorduras, contribui para a normalizao dos nveis plasmticos de VLCFAs e preveno da evoluo do quadro clnico nestes pacientes. A dose diria recomendada 20% do valor calrico total da dieta, o que equivale a aproximadamente 2 a 3ml/Kg/dia. Geralmente os nveis plasmticos de VLCFAs normalizam aps 4 semanas de uso do leo. Apresentao em um frasco de vidro de 500 ml.

Quadro 3 - Dose diria sugerida de leo de Lorenzo.

Idade (anos)

Ingesto energtica estimada Requerimento total dirio de (Kcal/dia) leo de Lorenzo (ml) (20% do total energtico)

1a3 4a6 7 a 10 F 11 a 14

1230 1715 1970 2220

30 45 50 55

onte: http://www.myelin.org/attachments/contentmanagers/11/scishow.swf.

Recomenda-se a administrao da dose total diria em duas a trs pores. No h relatos em literatura de que a administrao em uma nica dose altere o efeito do leo, mas isto no recomendado, pois pode ocasionar diarria. O leo de Lorenzo pode ser administrado puro ou misturado a outros alimentos permitidos, como leite desnatado, iogurte desnatado ou sucos de frutas. No recomendado seu uso para fritar, assar ou cozinhar alimentos. O leo de Lorenzo no se mistura completamente e de forma uniforme aos alimentos, portanto, quando consumido em mistura a bebidas, recomenda-se que seja oferecido criana em copo com tampa e opaco, para que a aceitao no seja prejudicada pelo odor de leo ou aparncia. Produto fechado deve ser mantido local da geladeira , em uma temperatura de 20C, e prazo de validade de dois anos.Produto aberto manter em uma temperatura de 4C e ser consumido dentro de um ms. O leo de Lorenzo no recomendado para lactentes menores de 18 meses, pois pode interferir na biosntese de cido docosahexaenico (DHA), o qual demandado em altas quantidades nesta fase para o crescimento e desenvolvimento do sistema nervoso central. Geralmente o leo indicado para crianas e adolescentes do sexo masculino. Alguns estudos esto sendo conduzidos em pacientes de outras faixas etrias, mas ainda no so conclusivos.No esiste consenso sobre at que idade a terapia com leo de Lorenzo deve ser mantida. Os efeitos adversos da dietoterapia com leo de Lorenzo,

podem apresentar discretas elevaes das enzimas hepticas, trombocitopenia, queixas gastrointestinais, gengivite e reduo dos cidos graxos essncias no plasma. No existe terapia definitiva para a ALD at o momento. No seu tratamento, alimentos ricos em AGCML, como espinafre, queijo e carne vermelha, devem ser restringidos na dieta. Segundo estudos, a dieta baseada no azeite ou leo de Lorenzo tem obtido xito, especialmente quando administrada antes da apario dos sintomas. O leo de Lorenzo uma composio obtida atravs da mistura de cido ercico e cido olico. O tratamento da disfuno adrenal, atravs da administrao de hormnios, por exemplo, e os transplantes de medula tambm so outros tipos de medidas adotadas no tratamento da ALD (MAHMOOD, 1999). Resultados favorveis foram obtidos com transplante de medula ssea em um menino de oito anos com leses neurolgicas. O doador foi um gmeo dizigtico compatvel, no afetado pela X-ALD. Aps o transplante, houve um desaparecimento do dficit neurolgico e a ressonncia magntica mostrou atividade normal de sistema nervoso central; a funo cognitiva, alterada antes do tratamento, apresentou-se, aps o transplante, como no doador da medula. Os nveis de VLCFA plasmtico apresentaram-se normais, mesmo com alimentao convencional, demonstrando que a introduo de clulas da medula ssea, enzimaticamente competentes, foi suficiente para afetar e regular o metabolismo de VLCFA (VARGAS et al., 2000). As enzimas deficientes na X-ALD esto presentes em excesso nos transplantes e talvez uma "troca" (transplante) parcial seria suficiente para influenciar o curso da doena. O maior interesse a reverso das leses neurolgicas iniciais. O mecanismo desta reverso no claro. Sugere-se que clulas derivadas da medula ssea alcancem o sistema nervoso central, o que seria facilitado, talvez, pela infiltrao linfoctica perivascular. Outros mecanismos tambm precisam ser considerados, tais como, o efeito de intensa imunossupressso e a normalizao dos nveis de VLCFA plasmticos. Os efeitos favorveis sobre o SNC do a esperana de que a introduo de genes normais, nas clulas da medula ssea dos prprios pacientes, tambm possa ser benfico, colocando os pacientes X-ALD como candidatos terapiagnica (MOSER, 1997; SINGH et al., 1998; RESTUCCIA et al., 1999).

9. PREVALENCIA

A incidncia de ALD de cerca de 1 para cada 10.000 indivduos. As possibilidades de descendncia a partir de uma mulher portadora da ALD so: (BERMAN et al., 2001). 25% de chances de nascer um filho normal; 25% de chances de nascer um filho afetado; 25% de chances de nascer uma filha normal; 25% de chances de nascer uma filha portadora heterozigota. As chances de descendncia para um homem afetado, por sua vez, so: Se tiver filhas, sero todas portadoras do gene, porm normais; Se tiver filhos, sero todos normais;

10. PROGNSTICO

Algumas hipteses tm sido propostas para explicar a variabilidade das formas clnicas da ALD: a primeira que a mutao do gene da ALD seria uma condio necessria, mas no suficiente para desenvolver uma leso cerebral. Este ltimo s poderia se desenvolver caso o paciente fosse portador de "variantes normais" de outros genes ditos modificadores, cuja expresso no crebro tornaria este suscetvel ao desenvolvimento de leses cerebrais desmielinizante. A outra hiptese, do fentipo (manifestao clnica) de base da ALD a respeito da AMN. Nesta hiptese, o dano cerebral desmielinizante seria em grande parte secundrio, acidental, sob a influncia de fatores do meio ambiente.

possvel que os pacientes portadores da mutao do gene ALD no sejam capazes de reparar uma leso desmielinizante mnima que em indivduos no portadores da mutao do gene ALD poderiam apresentar cura espontnea (SINGH, et al, 1998).

11. CONSIDERAES FINAIS

A adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD), a qual foi primeiramente descrita em 1923, at 1976 era considerada uma doena rara neurodegenerativa de meninos e inexoravelmente fatal. O defeito gentico e as anormalidades bioqumicas esto atualmente estabelecidos. Pesquisas tm demonstrado que: (1) H um amplo espectro de expresses fenotpicas. Pelos menos 50% dos portadores de X-ALD so adultos com manifestaes mais leves, sendo que mulheres portadoras podem tambm tornar-se sintomticas. A X-ALD freqentemente diagnosticada erroneamente como transtorno do dficit de ateno e hiperatividade em meninos, e como esclerose mltipla em adultos de ambos os sexos, sendo uma causa no muito incomum de doena de Addison; (2) A incidncia da X-ALD estimada em 1:17.000 em todos os grupos tnicos, aproximadamente a mesma da fenilcetonria; (3) Os diagnsticos pr-natal e prsintomtico no invasivo so disponveis; a triagem familiar e o aconselhamento gentico so fundamentais para sua preveno; (4) Novos tratamentos, quando introduzidos precocemente, so promissores. A triagem neonatal deve se tornar disponvel, e uma maior ateno para a X-ALD e suas vrias formas clnicas ser uma nova abordagem pr-ativa para a doena (MAHMOOD, 1999). O exame pr-natal possvel para gestaes de mulheres que so portadoras, em quem o risco de ter uma criana afetada do sexo masculino de 25% (ou 50% se o feto conhecido por ser do sexo masculino). O procedimento usual determinar sexo realizando anlise cromossmica em clulas fetais obtidas por amostragem vilo corial (CVS) em cerca de 10-12 semanas de gestao ou por amniocentese, em cerca de 15-18 semanas de gestao. Se o for cariotpica 46, XY e se a doena causar mutao foi identificada em um membro da famlia, de DNA a partir de clulas fetais podem ser analisadas causa da mutao.

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