REVISO

Resposta im une a doenas imune inf ecciosas infecciosas

Immune response to infectious diseases
Arlete A. M. Coelho-Castelo1, Ana P. F. Trombone2, Carolina D. Rocha2, Julio C. C. Lorenzi3

RESUMO A interao do sistema imune com os agentes infecciosos ocorre de uma maneira dinmica, com mecanismos de controle da infeco e de escape sofisticados. A compreenso dessa complexidade condio sine qua non para que se estabelea uma ao total no controle dessas infeces. Embora a resposta imune desenvolvida para controle das diferentes infeces apresente certas particularidades, em geral, apresentam tambm mecanismos comuns. A priori os mecanismos podem ser redundantes, no entanto existe uma gama de sutilezas entre a interao hospedeiro-parasita que define o estabelecimento ou no de doena. Por outro lado, no se pode deixar de alertar que melhores condies de saneamento bsico diminuiriam a incidncia de inmeras doenas. A classificao de uma resposta imune protetora tem que ser avaliada sempre em relao ao tipo de agente agressor, pois um mecanismo protetor conta um vrus pode no ser essencial contra uma bactria extracelular. De qualquer forma, o avano na pesquisa com diferentes patgenos tem contribudo para uma melhor compreenso da resposta imune decorrente da interao entre o hospedeiro e parasita o que pode resultar no desenvolvimento de novas drogas e vacinas. Palavras-chave: Parasitas. Receptores Similares A Toll. Relaes Parasita-Hospedeiro.

Introduo
Durante o processo evolutivo das espcies, os seres vivos estabeleceram inter-relaes com outra(s) espcie(s), o que resultou no estabelecimento de diferentes formas de associaes. H aquelas onde as duas espcies podem se beneficiar, como ocorre com nossa flora intestinal; outras, onde uma se beneficia enquanto no afeta a segunda; e finalmente, aquela onde h o benefcio de uma com consequente prejuzo

da outra. Os vertebrados mantm relaes dos trs tipos, no entanto, o ltimo tipo aquele que leva ao desenvolvimento de doenas e ser alvo de discusso dessa reviso. O estabelecimento de uma infeco, em um hospedeiro susceptvel, envolve vrios mecanismos, sendo um dos mais relevantes o modo de interao do microorganismo com o sistema imune e a resposta desse contra o agente invasor. A primeira linha de defesa envolve ativao da imunidade inata, cuja

1. Docente. Departamento de Bioqumica e Imunologia. Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo. 2. Doutora em Imunologia Bsica e Aplicada, Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo. 3. Mestre em Imunologia Bsica e Aplicada. Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo.

Correspondncia: Departamento de Bioqumica e Imunologia. Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP Av. Bandeirantes, 3900. Bairro Monte Alegre 14040-901 - Ribeiro Preto, So Paulo, Brasil, e-mail: Arlete@fmrp.usp.br Artigo recebido em 05/03/2009 Aprovado em 25/06/2009

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resposta especializada para os diferentes tipos de patgeno. A resposta inata serve como um alerta para o sistema imune e permite uma resposta ativa contra o patgeno, at que a ativao da resposta imune adaptativa esteja pronta para atuar. Na verdade, ambas respostas ocorrem simultaneamente durante o controle de uma infeco. No entanto, diferente da resposta imune inata, a adaptativa responde especificamente contra os diferentes agentes invasores e, aps o primeiro contato, em geral, gera clulas de memria. Embora a busca de vacinas e terapias para os microorganismos citados abaixo, seja um campo de pesquisa altamente ativo, as doenas causadas pelos patgenos ainda acometem grande parte da populao mundial, principalmente aqueles localizados no terceiro mundo.

Resposta imune a bactrias

As bactrias so microorganismos unicelulares, que podem causar diversas doenas nos seres huma-

nos conforme descrito na Tabela 1. Os principais mecanismos envolvidos na infeco bacteriana so: a) contato com as clulas do hospedeiro; b) proliferao; c) invaso do tecido e d) induo de leses teciduais principalmente por liberao de toxinas. Do ponto de vista da resposta imune, as bactrias so classificadas em duas categorias conforme sua localizao: 1- Bactrias intracelulares, que so capazes de se replicarem no interior das clulas do hospedeiro como nos fagossomos, no citoplasma, sendo que algumas bactrias, desse grupo, so ditas intracelulares obrigatrias - pois s sobrevivem dentro da clula do hospedeiro. 2- Bactrias extracelulares, que se replicarem fora das clulas do hospedeiro (na circulao, no lmen intestinal, vias areas). Com base nesta localizao, os mecanismos imunolgicos envolvidos no combate as infeces bacterianas tambm variam, sendo que, em geral, as bactrias intracelulares so eliminadas por mecanismos mediados por clula e as bactrias extracelulares por mecanismos envolvendo principalmente o sistema complemento e anticorpos que neutralizam as toxinas liberadas.1-3

Tabela 1 Exemplos de algumas das principais bactrias intracelulares e extracelulares causadoras de doenas
Bactrias Intracelulares Brucella sp Chlamydia pneumoniae Legionella sp Listeria monocytogenes Mycobacterium leprae Mycobacterium tuberculosis Salmonella typhi Bactrias Extracelulares Clostridium tetani Clostridium perfringens Corynebacterium diphtheria Escherichia coli Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhaeae Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Haemophilus influenza tipo b Haemophilus ducrey Vibrio cholerae
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Doenas Brucelose Doena coronariana, pneumonia Doena dos legionrios ou legionelose Listeriose Hansenase Tuberculose Febre tifide Doenas Ttano Gangrena, celulite Difteria Gastroenterites, infeco do trato urinrio, meningite, septicemia Meningite Blenorragia ou gonorria, uretrite, cervicites, artrites Endocardite, foliculite, impetigo, osteomelite, pneumonia, sndrome do choque txico Meningite, pneumonia, sinusite Erisipelas, faringite, impetigo, sndrome do choque txico Meningite Cancro mole Diarria

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Bactrias intracelulares Devido a sua localizao, a eliminao de bactrias intracelulares requer mecanismos mediados por clulas. O passo inicial para a eliminao do patgeno envolve componentes do sistema imune inato, tais como clulas fagocticas, clulas NK (natural killer), produo de citocinas e quimiocinas. Desta forma, aps a invaso do patgeno, clulas fagocticas, principalmente neutrfilos e macrfagos, so recrutados para o stio de replicao bacteriana por meio de quimiocinas (IL-8, MCP-1) e citocinas pr-inflamatria (IL-1, IL6, TNF-). Na tentativa de eliminar as bactrias intracelulares, macrfagos e neutrfilos ativados produzem uma variedade de mediadores bioqumicos que atuam diretamente contra as bactrias, dentre eles, perxido de hidrognio (H2O2), nion superxido (O2) e o xido ntrico (NO), 4, 5 so os mais eficazes. Outro componente importante no combate desses patgenos so as clulas NK,6, 7 as quais so ativadas diretamente por bactrias ou, indiretamente, em resposta a citocina IL-12, proveniente de macrfagos ativados. A ativao das clulas NK resulta na produo de IFN-, principal citocina envolvida na ativao de macrfagos, promovendo, assim, a morte das bactrias capturadas. Alm disso, a estimulao dos macrfagos pelo IFN- resulta na produo de TNF, o qual juntamente com IFN- contribui com a atividade antibacteriana dessas clulas. As clulas NK tambm podem levar a lise bacteriana pelo mecanismo da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). Adicionalmente, as clulas dendrticas tambm contribuem na imunidade contra patgeno devido produo de citocinas inflamatrias, principalmente IL-12. Outro aspecto importante na ativao da resposta imune inata contra patgenos intracelulares a ativao de macrfagos via receptores de reconhecimento padro, como o receptor de manose, os do tipo Toll (TLR: Toll like receptor - Tabela 2), entre outros. Os receptores do tipo Toll reconhecem diferentes estruturas moleculares de patgenos. O TLR-4, por exemplo, reconhece a exotoxina conhecida por LPS (lipopolisacardeo) presente em bactrias gram negativas e o TLR-5 interage com a flagelina bacteriana presente em bactrias gram positivas e gram negativas, tais como Listeria monocytogeneses e Salmonella enterica, respectivamente. A estimulao via TLR desencadear uma cascata de sinalizao resultando na produo de citocinas pr-inflama-

tria (TNF-, IL-1, IL-12) e reativos intermedirios do nitrognio, contribuindo, assim, para uma rpida ativao dos mecanismos da resposta imune inata.2,8,9 Uma vez que somente a resposta imune inata no promova a eliminao de bactrias patognicas, haver necessidade da participao da resposta imune adaptativa. Nesta etapa destacam-se os mecanismos efetores que envolvem linfcitos TCD4 (perfil Th1, produtoras de IL-2 e IFN-) e TCD8.10,11 A contribuio das clulas CD4 (perfil Th1) consiste principalmente na ativao de macrfagos por meio da citocina IFN- e da interao entre as molculas CD40L-CD40 (presentes na superfcie das clulas T e macrfagos, respectivamente). Conforme acima mencionado, esta ativao resultar na produo de perxido de hidrognio, nion superxido, xido ntrico e enzimas lisossomais que podem destruir o patgeno. Cabe ressaltar que diferente das clulas Th1, clulas TCD4 com perfil Th2 (produtoras de IL-4 e IL-5) no contribuem na resistncia contra bactrias intracelulares, pelo contrrio, o ambiente Th2, em geral, favorece a instalao da doena em questo. As clulas TCD8 citotxicas tm papel fundamental na eliminao das bactrias intracelulares atravs da lise das clulas infectadas. Isto pode ocorrer uma vez que os antgenos bacterianos, como por exemplo, da Listeria monocytogeneses, podem escapar das vesculas celulares, penetrando no citosol sendo apresentadas vias MHC de classe I para as clulas T citotxicas. Alm das clulas T convencionais (T - CD4 e CD8) as clulas T tambm contribuem na imunidade contra bactrias intracelulares,12 porm sua funo considerada auxiliar e no essencial para a eliminao do patgeno. No entanto, a ativao de clulas T especfica foslipdios presentes na parede de micobactrias parece ser um mecanismo inato muito importante para o controle desses microorganismos.13 Em humanos, a apresentao de glicolipdios do Mycobacterium tuberculosis, via a molcula de CD1, para clulas TCD4 no convencionais, levam a ativao das mesmas produzindo IFN-, participando, assim, do controle da infeco.14 As bactrias intracelulares dispem de mecanismos de escape contra a resposta imune sendo os macrfagos os alvos preferenciais. Macrfagos que falham na eliminao das bactrias intracelulares podem levar ao estabelecimento de uma infeco crnica, que resultar na formao de uma estrutura caracterstica conhecida como granuloma, o qual tem como finalidade conter o agente infeccioso, evitando assim a sua disseminao. O granuloma pode
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ser considerado uma marca registrada de algumas doenas causadas por bactrias intracelulares como Mycobacterium tuberculosis e M. leprae, Treponena pallidum, mas tambm de parasitas como o Schistosoma mansoni e fungos como o Criptococcus neoformans e o Paracoccidioidis brasiliensis. O granuloma uma estrutura complexa, composta por macrfagos infectados na rea central, circundados por linfcitos TCD4 e TCD8 ativados, e frequentemente est associado com fibrose tecidual. Dados experimentais enfatizam que as citocinas IFN-, TNF- e linfotoxina- 3 so importantes na formao e manuteno do granuloma durante a tuberculose.15 Outro mecanismo de escape da ao da resposta imune o visto em Listeria monocytogeneses que capaz de romper a membrana do fagossomo e escapar para o citoplasma, e a Mycobacteria tuberculosis que inibe a formao do fagolisossomo, e, assim ambas tentam escapar da ao das substncias bactericidas produzidas nas vesculas dos macrfagos ativados. Bactrias extracelulares Como as bactrias extracelulares so capazes de se replicarem no exterior das clulas do hospedeiro, algumas barreiras iniciais so importantes para limitar a infeco bacteriana, contribuindo na expulso dos patgenos. Dentre essas barreiras destacam-se os movimentos peristlticos, a secreo de muco do trato gastrointestinal, os movimentos ciliares das vias areas, alm de um epitlio ntegro que atua como uma barreira fsica entre o patgeno e o tecido do hospedeiro. No caso de bactrias que habitam o sistema circulatrio, essas so removidas pelo bao e fgado, uma vez que estes locais so ricos em clulas fagocticas (clulas de Kupffer) e a circulao sangunea lenta, favorecendo assim a eliminao das bactrias extracelulares.

Dentre os mecanismos da imunidade inata envolvida na eliminao das bactrias extracelulares destacam-se a ao das defensinas, citocinas e do sistema complemento (via alternativa ou das lectinas). A importncia desse ltimo est no fato de que as bactrias apresentam estruturas capazes de ativar diretamente essa via e, quando revestidos pelo produto C3b, so fagocitadas por macrfagos e neutrfilos atravs de receptores especficos para o C3b, num processo chamado de opsonizao. Alm do receptor C3b, outros receptores como de manose e scavenger tambm podem reconhecer eptopos presentes na superfcie desses microorganismos promovendo, assim, a fagocitose dos mesmos. Alm disso, os fragmentos C5a e C3a do sistema complemento so responsveis pela induo de uma resposta inflamatria aguda, medida que so capazes de ativar mastcitos e neutrfilos. A ativao dos mastcitos leva a liberao de grnulos contendo mediadores vasoativos como a histamina, favorecendo o recrutamento celular para o local da infeco e promovendo o processo inflamatrio. A continuao da cascata do sistema complemento, na superfcie do patgeno, resulta na formao do complexo de ataque membrana e na sua lise direta. A ativao da via das lectinas tambm bastante relevante em face da membrana bacteriana ser rica em carboidratos, favorecendo, a ativao do complemento na ausncia de anticorpos especficos. Os receptores do tipo Toll tambm contribuem com o processo de eliminao das bactrias extracelulares, uma vez que essas bactrias possuem estruturas moleculares conservadas tais como descrita na Tabela 2. Quanto resposta adaptativa, a imunidade humoral o principal mecanismo envolvido na eliminao das bactrias extracelulares. Os anticorpos, produzidos contra esses patgenos, desempenham

Tabela 2 Receptores do tipo Toll (TLR: Toll like receptor) e seus ligantes
TLR TLR2 TLR4 TLR5 TLR9
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Ligante Lipoarabinimanan (LAM), lipoprotenas Lipopolisacardeo (LPS) Flagelina CpG

Fonte Micobactrias (ex: Mycobacterium tuberculosis) Bactrias gram negativas (ex: Escherichia coli) Vrias bactrias (ex: Listeria monocytogenes, Salmonella enterica) DNA bacteriano

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mecanismos efetores importantes como: 1) Neutralizao; 2) Opsonizao seguido de fagocitose, e 3) a ativao do complemento pela via clssica. Na neutralizao contra a bactria ou contra suas toxinas, os anticorpos (IgG, IgA) impediro a ligao dos mesmos a receptores presentes na superfcie das clulas alvos, ou seja, a ligao dos anticorpos com estruturas bacterianas interfere na capacidade do patgeno em interagir com os receptores celulares, neutralizando, assim, a ao desses microorganismos. A presena de IgA em stios de mucosa como as vias areas superiores e vaginal fator importante para controlar invaso de patgenos bacterianos e virais de importncia clnica, prevenindo pneumonias e doenas sexualmente transmissveis. A ao dos anticorpos pode ser do tipo opsonina, onde as bactrias so revestidas por anticorpos do tipo IgG e fagocitadas por macrfagos e neutrfilos, atravs de receptores para a poro Fc presente nessas clulas. Aps a fagocitose, as bactrias so destrudas no fagolisossomo como ocorre com as bactrias intracelulares. A via clssica do sistema complemento tambm participa no controle desse tipo de microorganismo. Nesse aspecto a gerao e deposio de C3b levar a opsonizao do patgeno, seguido pela fagocitose via receptor presente em macrfagos e neutrfilos; a induo de uma resposta inflamatria, e a formao do complexo de ataque membrana que resultar na lise direta do patgeno. Adicionalmente, clulas apresentadoras de antgenos, aps a fagocitose e degradao antignica nos lisossomos, estimulam clulas TCD4 que reconhecem peptdeos antignicos no contexto de molculas de MHC de classe II, levando essas clulas a produzirem IFN- (potente ativador de macrfagos), TNF (citocina inflamatria), que podem favorecer a destruio das bactrias e colaborar com clulas B para a produo de outros isotipos de anticorpos. As bactrias extracelulares tambm possuem mecanismos de escape com o intuito de resistir imunidade do hospedeiro. Dentre desses mecanismos destacam-se a variao antignica apresentada por algumas bactrias como, por exemplo, Neisseria gonorrhoeae, Echerichia coli e Salmonella typhimurium. A presena de cpsula em bactrias extracelulares tambm inibe a ao de vrios mecanismos do sistema imune inato como a fagocitose. A protena A liberada pelo Staphylococus aureus um mecanis-

mo engenhososo, desde que a mesma inibe a ao de IgG, funcionando como um excelente mecanismo de escape. Assim, embora haja um arsenal de molculas do sistema imune adaptado a diferentes microorganismos, a existncia de mecanismo de escape, ou a induo de um padro de ativao de clulas TCD4 auxiliares no efetivas mantm alguns casos crnicos de patologias na populao. Nesse contexto, um problema srie de sade, no entanto, so os danos causados por bactrias extracelulares. O choque sptico, por exemplo, decorrente da infeco por bactrias gram positivas, como o Staphylococus aureus ou gram negativas como Escherichia coli enteropatognica que atuam por liberao de entero e exotoxinas respectivamente, levam a produo de TNF-, a principal citocina envolvida neste processo. Assim, a grande produo de TNF- ao invs de controlar a infeco, colabora na induo do quadro de choque. Alm disso, algumas outras toxinas bacterianas denominadas de superantgenos (Staphylococcal enterotoxin B, por exemplo) so capazes de induzir uma ativao policlonal de linfcitos T expressando TCR V, desencadeando, assim, a produo de diferentes citocinas pr-inflamatrias, resultando em um quadro patolgico semelhante ao choque sptico. As diarrias causadas por E.coli enterotoxignicas, tambm so relevantes do ponto de sade publica, sendo alvo para desenvolvimento de vacinas estimulado pela Organizao Mundial de Sade (OMS).16

Resposta im une aos vr us imune vrus

Os vrus so responsveis por milhares de mortes no mundo todos os anos. Se considerarmos o vrus que atualmente mais causa morte, isto o HIV (Vrus da Imunodeficincia Humana) nota-se que ele foi responsvel por 4,9% das mortes ocorridas no mundo no ano de 2004 e pelo menos 13320 mortes ocorridas no Brasil em 2002.16 Os vrus tm como caracterstica marcante a necessidade de parasitar uma clula, para iniciar e completar seu ciclo de proliferao. Essa necessidade se d, pois os vrus apenas possuem a informao gentica mnima para realizarem sua duplicao. Essa informao est contida em molculas de DNA ou RNA que os mesmos carregam e, para que essa informao seja transformada em protenas virais, esses patgenos precisam manipular e utilizar a maquinaria celular de produo de protena.
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Tabela 3 Agentes considerados como potentes armas biologicas

Nome Popular Anthrax Botulismo Praga Smallpox Tularemia Vrus da febre hemorrgica Nome Cientfico (Baccillus antracis) (Clostridium botulinum) toxina (Yersinia pestis) (Variola major) (Francisella tularensis) (Ebola, Marbug, machupo)

Resposta inata A maioria dos vrus infecta seus hospedeiros pelas mucosas, principalmente pelas vias areas, o trato gastrintestinal e o trato urogenital, onde clulas de Langherans podem capturar o agente invasor, dando inicio a resposta imune nos linfonodos perifricos. Desse modo a primeira barreira contra a infeco a resposta imune inata. O ambiente cido da mucosa gstrica e o microambiente da mucosa vaginal tambm servem como barreiras qumicas contra a penetrao dos vrus. Outro mecanismo de defesa contra os vrus so as defensinas que so expressas por clulas epiteliais e neutrfilos. Esses polipeptdios formam poros em membranas ricas em fosfolipdios aninicos como as dos vrus (e algumas bactrias) causando a destruio dos mesmos.17 Vencida essas barreiras, os vrus tm que penetrar nas clulas, normalmente essa ao mediada por interao com receptores especficos expressos pelo tipo celular ao qual o vrus especfico. Esse mecanismo chamado tropismo celular. O mecanismo de interao com receptores pode explicar o tropismo dos vrus por determinadas espcies e at por determinadas clulas. Um exemplo clssico desse tipo de tropismo o do vrus que causa a Poliomielite, conhecido como Poliovirus, que s infecta humanos e camundongos transgnicos que expressam o receptor para esse vrus chamado Polioreceptor.18,19 Outro exemplo de interao com receptores celulares ocorre na infeco pelo retrovrus HIV, que infecta linfcitos TCD4+, penetrando nessas clulas atravs da interao da glicoprotena 120, viral, com o receptor CD4 e os receptores de quimiocina CCR5 e CXCR4, que funcionam como coreceptores. Pesquisas demonstram que humanos desprovidos de CCR5 tm maior resistncia contra a progresso da infeco pelo HIV.20 Porm esse tipo de
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interao causa serio dano ao hospedeiro por destruir os linfcitos TCD4. Esse efeito citoptico lava a uma diminuio dos linfcitos T, associado a uma diminuio de IL-12, TNF- e IFN-. A ausncia dessas citocinas tem srias consequncias para o sistema imune, resultando em um quadro de imunodeficincia, favorecendo o desenvolvimento de infeces oportunistas causadas por Mycobacterium tuberculosis, Pneunocistis carinii, citomegalovirus, Candida albicans, Cryptococcus neoformans e Criptoporidium sp . De forma contrria, o HTLV-1 induz uma intensa ativao e proliferao dos linfcitos T infectados devido ao da protena Tax viral que interfere com a produo de IL-2. Esse descontrole pode levar ao aparecimento de leucemias de clulas T de adultos ou autoimunidade.21 Dentro da imunidade inata ainda, aqui tambm se observa a importncia dos receptores do tipo Toll. Existem sete tipos de TLRs envolvidos na resposta contra vrus.22,23 Esses TLRs tm como principal alvo de reconhecimento os cidos nuclicos. Devido grande variao na sequncia de cido nuclico que os vrus podem conter, o sistema imune apresenta variaes de TLRs com especificidade para cada tipo de DNA ou RNA. A Tabela 4 mostra a correlao entre o tipo de cido nuclico viral e o tipo de TLR envolvido no seu reconhecimento. Toda essa variedade de TLRs importante para que o sistema imune se mantenha informado e responda s infeces virais de maneira adequada. Vrus que possuem RNA de dupla fita so reconhecidos pelo TLR3 que leva a uma cascata de respostas culminando na produo de IFN do tipo I principalmente pelas clulas dendrticas. J vrus que apresentam RNA de simples fita ou modificaes CpG em seu DNA, so reconhecidos pelos TLR7/8 e TLR9, respectivamente. Dessa interao resulta a produo de Interferon (IFN-) principalmente pelas clulas dendrticas plasmocitides, como ocorre em infeces pelo vrus da Herpes simplex do tipo 1, causador de encefalite.24 Porm, as vias de reconhecimento podem se interagir, uma vez que os vrus de DNA sempre tm uma fase de seu desenvolvimento intracelular em que a produo de RNA de simples fita necessria para a produo de suas protenas, o que tambm ocorre com os vrus de RNA de dupla fita.25 Outro tipo de interao com TLR observado, por exemplo, entre MCMV (Citomogalovirus Murino), e o TLR2, presente na membrana celular, e tambm por TLR 3 e 9 intracelulares. Essas interaes causam uma resposta imune baseada na produo de citoci-

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nas inflamatrias, principalmente TNF , IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18 e a quimiocina MIP 1-. Camundongos geneticamente modificados para no expressarem TLR 3 ou 9 so mais susceptveis infeco causada pelo MCMV, devido principalmente a diminuio da produo de interferon do tipo I e de IL-12. Portanto esses dois receptores tm uma importante ao conjunta na resposta contra o MCMV, na produo de mediadores inflamatrios e ativao celular. Qualquer tipo de anomalia em um desses receptores tem, como consequncia uma resposta falha contra esse tipo de vrus.26 Recentemente foram descobertos outros mecanismos de interao entre vrus e clulas que so independentes de receptores do tipo Toll. Um desses mecanismos tem como base a interao da protena citoplasmtica RIG-I (gene induzido por acido retinico I) com RNA de dupla fita, essa interao tem como consequncia a produo de interferon do tipo I. De modo semelhante atua a protena MDA-5, que interage com poly I:C e tambm leva a produo de INF tipo I.24 A partir da produo de interferons de tipo I e citocinas inflamatrias ocorre a ativao das clulas "matadoras naturais" ou NK (Natural Killer). Essas clulas tm grande importncia na resposta imune inata contra vrus, pois so capazes de eliminar Tabela 4 Receptores do tipo Toll associados a vrus
Genoma Viral TLR2 HSV DNA VZV HCMV MCMV RNA dupla Fita RNA simples fita + RNA simples fita Measles VSV TLR7/8

clulas infectadas por esses patgenos. A interao com a clula parasitada somada ao sinal proveniente das citocinas inflamatrias induz a clula NK a liberar seu contedo citoltico de perforinas e granzimas que levaro morte da clula infectada.27 Outro mecanismo utilizado pelas clulas NK para inibir a infeco viral a lise de clulas que no expressam MHC de classe I, uma vez que a expresso dessa molcula pode ser inibida pelo vrus infectante. Esse mecanismo de alterao da apresentao de antgeno ser discutido posteriormente. Resposta adaptativa Muitos vrus conseguem sobrepujar a resposta imune inata devido, principalmente, a sua alta taxa de replicao e/ou mutao, contudo, paralelamente resposta inata, tambm ocorre ativao da resposta antgeno especfica. Devido natureza da infeco intracelular dos vrus, os antgenos dos mesmos so apresentados principalmente no contexto do MHC de classe I desencadeando uma resposta de linfcitos TCD8+, que ser potencializada pela ativao de linfcitos TCD4, aps mecanismos de apresentao cruzada. Clulas TCD4 podem se diferenciar em um padro Th1 ou Th2 dependendo das citocinas presen-

Receptor do tipo Toll TLR9 HSV CMV MCMV TLR3

REO Coxsackie B Sendai VSV Influenza LCMV LCMV West Nile

Ambi sense

RNA

HCMV- Citomegalovirus Humano; HSV- Virus Herpes Simplex; MCMV -Citomegalovirus Murino; Reo - ReoVirus; Measles - Virus da Rubola; West Nile - Virus do Oeste do Nilo parte do complexo do Virus da Encefalite Japonesa; LCMV- Virus da Coriomeningite Linfoctica 133

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tes no ambiente da infeco. J se sabe que a maioria das infeces virais induz a produo de interferons e por clulas da resposta imune inata, na tentativa de conter a infeco de clulas adjacentes. Em geral, na resposta imune adaptativa observa-se uma preferncia para ativao do padro Th1. No entanto podem ocorrer respostas mistas, como no caso do vrus da rubola que induz uma resposta do padro Th1 no inicio da infeco, j na fase final da doena essa resposta muda para o padro Th2.28 Porm, o mecanismo de defesa mais ativo, contra a infeco viral, o mediado por linfcitos TCD8+ especficos. Essas clulas reconhecem uma clula infectada, eliminando-a atravs da induo de apoptose ou pela liberao da protena citolticas como a perforina. Outra propriedade dessa clula, na infeco viral, a produo de IFN- que reduz diretamente a replicao de certos vrus com o LCMV e o HBV.29 Outro mecanismo eficiente da imunidade adaptativa contra vrus a produo de anticorpos. Os anticorpos antivirais atuam principalmente como molculas neutralizantes, para evitar a interao do vrus com a clula do hospedeiro. Esses anticorpos neutralizantes se ligam ao envelope viral ou a antgenos do capsdeo. Anticorpos do tipo IgA so importantes para a neutralizao de vrus que entram em contato atravs das mucosas respiratria e intestinal. Anticorpos tambm participam no controle da infeco viral por opsonizaao e por ativao do sistema complemento. Entretanto, as atividades dos anticorpos ocorrem somente na fase extracelular do ciclo viral. A inativao do Papiloma vrus Humano (HPV), causador do cncer cervical, decorrente da ao de IgA e IgG, presentes na mucosa cervical. No entanto, a ativao de linfcitos TCD8 no controle das infeces virais no deve ser desconsiderada.1 Os vrus, especialmente os maiores e mais complexos, que carregam molculas de DNA, tem diversas estratgias para escaparem do sistema imune. Uma delas camuflar sua identidade por meio de mutaes. Essa variao gentica, em geral, leva mudana de antgenos presentes na cpsula viral inibindo ao de anticorpos previamente formados. A infeco de clulas que no so alvo para o sistema imune, por exemplo, os neurnios, tambm um mecanismo de escape. Vrus como o da Raiva Canina, causada por um Rhabdovirus infectam clulas nervosas, no entanto quando ocultos nessas clulas causam serias consequncias como a encefalite que decorre da inflamao dos tecidos nervosos. Alguns vrus infectam e
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matam clulas do sistema imune sendo o mais conhecido exemplo o vrus HIV causador da AIDS ou SIDA (Sndrome da imunodeficincia adquirida). Como j descrito anteriormente esse vrus interage especificamente com linfcitos TCD4+, como comentado acima. A apresentao de antgeno a etapa na qual muitos tipos virais podem interferir visando um escape do sistema imune. Como descrito na Tabela 5 muitos vrus alteram diversas etapas, desde o processamento dos antgenos virais at a montagem e expresso na membrana plasmtica, principalmente das molculas de MHC de classe I. Porm j foi demonstrada a interferncia de vrus em algumas etapas da formao de molculas de MHC de classe II. O aparecimento de diferentes sorotipos (1, 2, 3 e 4) como no caso da Dengue, tambm dificulta a montagem de uma resposta imune eficaz, sendo que a ativao do sistema imune, no casos especfico da dengue, parece estar envolvida com a forma hemorrgica da doena.30 Em 2003, uma epidemia de coronavrus alarmou o mundo. Os Vrus acabam sendo uma constante preocupao da OMS no que se refere aos vrus ditos emergentes, cuja resposta imune ineficiente e a doena quase sempre fatal. Enquadram nesses casos o orthovirus da sndrome respiratria aguda grave (SARS), o Influenza do subtipo A que por recombinaes genticas geram linhagem virulentas responsveis pelas maiores pandemias do globo, sendo a mais recente e mais contida a aviria causada pela cepa H5N1.31

Resposta imune a parasitas

O termo parasita muitas vezes utilizado para se referir a qualquer tipo de patgeno, entretanto, formalmente, essa denominao se reserva aos patgenos metazorios, dentre eles os protozorios, helmintos e ectoparasitas. Embora estes organismos sejam muito distintos filogeneticamente, variando desde eucariotos unicelulares at vermes multicelulares, a maioria compartilha algumas caractersticas, como ciclos biolgicos complexos muitas vezes envolvendo mais de um hospedeiro, e com variabilidade de formas, estgios e a capacidade de infectar diferentes tecidos ou clulas do hospedeiro. Diversas enfermidades, consideradas como problemas de sade pblica, como a Malria, a Doena de Chagas e a Esquistossomose so causadas por parasitas. O nmero de pessoas infectadas e as mortes geradas por estes tipos de infeco so bastante significativos, particularmente nos pases em desenvolvimento (Tabela 6).

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Tabela 5 Inibio da apresentao de Antgeno inibida por vrus

Virus Lentivirus HCMV HSV EBV HCMV HCMV Adenovirus MCMV HVMV MCMV MCMV HIV-I HHV-8 Protenas Virais Vpu US6 ICP47 Homolog IL-10 UL111A US3 E3-19K M152 US11, US2 M6/gp48 gp34 NEF K3, K4 Funo Inibio sntese da molcula MHC de Classe I Inibio de TAP Inibio de TAP Inibio da expresso de TAP Homlogo de IL-10 que inibe a expresso de TAP Retem a molcula de MHC de classe I no retculo endoplasmtico Retem a molcula de MHC de classe I no retculo endoplasmtico Retem a molcula de MHC de classe I no compartimento pr-golgi Desloca a molcula de MHC de classe I para o citoplasma Desloca a molcula de MHC de classe I para o lisossoma Liga a molcula de MHC de classe I na superfcie celular Aumenta a endocitose de molculas de MHC de classe I Aumenta a endocitose de molculas de MHC de classe I

EBV, Virus Epsten Barr; ER, Retculo endoplasmtico; HCMV, Citomegalovirus Humano; HHV-8, Herpesvirus Humano 8; HIV-I Virus da Imunodeficincia Humana; HSV, Virus Herpes Simplex; ICP47, Protena de Clula Infectada 47; IL-10, Interleucina 10; MCMV, Citomegalovirus Murino; MHC, Complexo de histocompatibilidade; TAP, Transportador associado ao processamento antignico.

Tabela 6 Situao mundial das principais doenas parasitrias (WHO)

Doena Malaria Doena de Chagas Leishmaniose Esquistossomose Populao infectada 273 milhes 16-18 milhes 12 milhes 200 milhes Populao sob risco de infeco 2,1 bilhes 120 milhes 350 milhes 600 milhes Mortes anuais 1.090.000 21.000 57.000 14.000

Dados segundo informaes da Organizao Mundial da Sade (WHO) www.who.int/tdr/diseases

Do ponto de vista da resposta imune, a complexidade dos ciclos biolgicos desses parasitas dificulta o desenvolvimento de uma resposta imune protetora bem como sua eliminao. O desenvolvimento de drogas efetivas esbarra tambm no mesmo fenmeno. Os parasitas multicelulares, como os helmintos, tm

frequentemente superfcies espessas altamente resistentes ao ataque do sistema imune. Por outro lado os parasitas unicelulares, como os protozorios, passam a maior parte do seu ciclo de vida dentro de clulas do hospedeiro, o que dificulta ou at mesmo impede sua erradicao. Alm disso, ainda no existem vacinas
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eficazes contra estes tipos de patgenos. Assim os indivduos muitas vezes enfrentam sucessivas infeces ou desenvolvem formas crnicas da doena. A maioria dos parasitas capaz de sobreviver tanto resposta inicial do hospedeiro como resposta imune adaptativa, o que permite sua transmisso para outros indivduos. Muitos protozorios (Toxoplasma gondii, Leishmania spp , Trypanosoma cruzi ) provocam doenas crnicas, caracterizadas por um estado de latncia, com replicao mnima do parasita e ausncia de sintomas no hospedeiro. Imunidade inata A primeira linha de defesa contra os patgenos extracelulares, geralmente, a ativao da via alternativa do complemento e tambm da via das lectinas, visto que muitos apresentam membranas extracelulares compostas de carboidratos. Uma vez que a superfcie dos parasitas no apresenta as protenas reguladoras do complemento, como ocorre nas clulas do hospedeiro, a cascata iniciada. A ativao do complemento alm de liberar fatores quimiotticos e opsoninas culmina com a formao do complexo de ataque membrana (MAC) que pode lisar o agente infeccioso. Por outro lado, o principal mecanismo celular da imunidade inata, com visto para maioria dos microorganismos at agora estudados, a fagocitose por macrfagos. Entretanto, muitos parasitas conseguem escapar da morte nos fagossomas. A Leishmania entra nos macrfagos via diferentes receptores e consegue se manter no citoplasma da clula sem sofrer danos. O T. cruzi tambm consegue sobreviver porque escapa do interior dos fagossomas e o T. gondii, ao invadir as clulas ativamente, forma o vacolo parasitfago e assim tambm se protege. Embora alguns protozorios no consigam escapar da fagocitose, os que persistem garantem a progresso da infeco. Diferentes dos protozorios, os helmintos so grandes demais para serem fagocitados e a ao dos macrfagos fica limitada liberao de substncias txicas para tentar lesar a membrana desses vermes. Os eosinfilos tambm so capazes de agir contra helmintos liberando agentes microbicidas no mecanismo conhecido como ADCC (citotoxicidade celular dependente de anticorpos) envolvendo os anticorpos da classe IgE. As clulas NK tambm contribuem para a imunidade aos parasitas, agindo, na maioria das vezes por ADCC. Isso resulta em uma atividade citotxica e
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podem matar diretamente os patgenos pela liberao de grnulos txicos como granzimas. Esse tipo celular, quando ativado, produz altos nveis de IFNantes do aparecimento de linfcitos T especficos. A produo de IFN- j foi descrita em diferentes infeces incluindo T. cruzi32, Leishmania33 e Plasmodium34, sendo considerado crucial para desenvolvimento de uma resposta imune eficaz. Alm de ser uma estratgia de defesa natural a resposta inata tem se mostrado fundamental para o desenvolvimento da resposta adquirida, principalmente, atravs das clulas apresentadoras de antgeno (APCs) que por seus receptores de reconhecimento padro (PPRs) reconhecem os padres moleculares associados patgenos (PAMPs) expressos em todos patgenos. Um dos PPRs mais estudados e j comentados diversas vezes so os do tipo Toll (TLR) A interao entre PAMPs e TLRs promove o recrutamento de fagcitos para o tecido infectado, estimula macrfagos e clulas NK e induz a produo de citocinas pr-inflamatrias como IL-12, TNF e IL-1.6 Os TLRs expressos nos macrfagos e nas clulas dendrticas tem um papel chave para o despertar da resposta inata e no desenvolvimento da imunidade adquirida. Existe uma grande variedade de PAMPs nos parasitas que interagem com TLRs expressos nas clulas da imunidade inata desencadeando diversos efeitos biolgicos (Tabela 7). Estudos recentes utilizando camundongos modificados geneticamente para no expressar um ou mais tipos de TLRs demonstram grande aumento da susceptibilidade a infeces causadas por vrios protozorios.35 Imunidade adquirida A resposta imune adquirida fundamental para o controle das infeces parasitrias. Nas infeces causadas por protozorios intracelulares se destaca a imunidade celular. Tradicionalmente se observa uma forte resposta de linfcitos TCD4+ do perfil Th1, linfcitos TCD8+ citotxicos e produo de IFN-, que induz a produo de xido ntrico (NO) por macrfagos, potencializando a resposta inata. Antes de invadirem as clulas, logo depois da infeco, ou quando lisam as clulas infectadas, os protozorios podem ser alvo de anticorpos e do sistema complemento. Entretanto s esses mecanismo da imunidade humoral no so considerados suficientes para controlar a doena. Um papel mais relevante dos anticorpos pode ser visto na malria. Durante a fase eritroctica as formas merozotas que saem das hemcias so alvos de an-

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Tabela 7 Interao PAMPs de parasitas e TLRs e efeito biolgico

Parasitas T. cruzi PAMPs ncoras de GPI DNA genmico P. falciparum ncoras de GPI Hemozona-DNA ncoras de GPI Fosfatidilserina RNA dupla fita Carboidrato LNFPIII TLR TLR 2 e/ou 4 TLR 9 TLR 2 e/ou 4 TLR 9 TLR 2 TLR 2 TLR 3 TLR 4 Efeito biolgico Produo de IL-12 e TNF por macrfagos, produo de quimiocinas Estimulao de macrfagos e clulas dendrticas Produo de TNF Produo de citocinas pr-inflamatrias por macrfagos Estimulao de macrfagos e clulas NK Induo da produo de IL-10 Ativao de clulas dendrticas Induo de perfil Th2 Referncias 58, 59 60 61 62 63 64 65 66

Leishmania spp Schistosoma

ncoras de glicofosfatidilinositol (GPI): molculas formadas por oligossacardeos e fosfolipdeos que ancoram diversas protenas membrana. Lacto-N- fucopentose III (LNFPIII)

ticorpos neutralizantes e opsonizantes 36. Ainda assim a participao de clulas T se faz necessria para produzir citocinas ativadoras de macrfagos e os linfcitos TCD8+ tem papel relevante na fase pr-eritroctica37. O controle das infeces causadas pelo T. cruzi 38, T. gondii 39 e Leishmania 40 altamente dependente de linfcitos TCD8+ citotxicos, no s pela sua capacidade de lisar as clulas infectadas, mas tambm pela produo de citocinas. A resposta imune adquirida aos parasitas extracelulares composta tanto por mecanismos humorais quanto celulares. Geralmente o tamanho do parasita no permite a fagocitose e o controle da resposta se faz com a produo de anticorpos antgeno-especficos, citocinas como IL-4, IL-5 e IL-13, e substncias txicas liberadas por uma ampla gama de tipos celulares. Os helmintos induzem uma forte Tabela 8 Resposta imune aos parasitas
Parasita (doena) Plasmodium (Malria) Trypanosoma cruzi (Doena de Chagas) Leishmania (Leishmaniose) Schistosoma (Esquistossomose)

resposta Th2 com participao de mastcitos, eosinfilos, IgE e IgA. Na esquistossomose a produo de IL-5, que ativa a funo microbicida dos eosinfilos alm de IL-4 que induz os linfcitos B a produzirem anticorpos IgE que tambm medeiam a citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC)- esto intimamente relacionados resistncia contra a re-infeco.41 Tabela 8. Muitos parasitas ao longo da evoluo desenvolveram mecanismos de escape do sistema imune, particularmente da resposta imune adaptativa, garantindo, assim, sua permanncia no hospedeiro. Alm da capacidade de evaso, muito parasitas tambm tm a capacidade de suprimir a resposta imune, ou at se alojar em determinados rgos ou clulas que so inacessveis ao ataque imune.

Mecanismos da resposta imune Anticorpos, Linfcitos TCD4+, Linfcitos TCD8+ citotxicos, macrfagos Linfcitos TCD4+, Linfcitos TCD8+ citotxicos Linfcitos TCD4+, Linfcitos TCD8+ citotxicos, macrfagos ativados IgE, eosinfilos, ADCC, mastcitos

Citoxicicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) 137

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As formas do estgio eritroctico da malria so um bom exemplo de como um parasita pode se esconder do sistema imune. As hemcias so clulas que no expressam nem MHC de classe I nem de classe II, assim os parasitas que esto em seu interior no podem ser reconhecidos pelas clulas efetoras ou anticorpos e, portanto no podem ser eliminados. Um exemplo de outro parasita que parece se alojar em um local inacessvel ao sistema imune o T. cruzi, que persiste no msculo cardaco ou esqueltico formando os ninhos de amastigotas.42 Os helmintos por no invadirem clulas no podem usar este tipo de estratgia. Assim eles desenvolveram mecanismos alternativos como a troca do tegumento quando este est recoberto por molculas do complemento ou imunoglobulinas. H tambm a capacidade de inativao de anticorpos, complemento e mecanismos efetores celulares como mecanismo de escape.43 Outra estratgia clssica a variao antignica, caracterstica das formas sanguneas do Plasmodium 44 e das vrias formas do T. cruzi 45, evadindose de uma resposta imune j montada, tornando-a ineficaz. Essa variao antignica decorrente de mecanismos genticos ativados durante o desenvolvimento no hospedeiro vertebrado, levando a variao de molculas de superfcie em um curto espao de tempo. Dessa forma, quando ocorre a produo de determinado anticorpo antgeno-especfico, o parasita j no expressa mais esse antgeno alvo, garantindo assim sua proteo. Embora com mecanismos diversos geneticamente, o fenmeno imunolgico tambm observado em retrovrus como o HIV. A ativao policlonal de linfcitos tambm um fenmeno que pode ocorrer nas infeces provocadas por protozorios e prejudica a resposta antgeno especfica, permitindo a permanncia do patgeno.46 Geralmente o grande problema de uma infeco no o parasita em si, mas sim as consequncias da resposta imune que ele desencadeia no organismo. Na tentativa de eliminar o patgeno, a resposta produzida contra ele pode levar a um processo inflamatrio, gerando morte celular e danos teciduais ao hospedeiro. A situao mais comum uma proteo parcial do indivduo, ou seja, a infeco no fatal, mas pode ocorrer alguma patologia decorrente da resposta imune. Respostas no especficas como a febre e a inflamao induzida pela resposta inata tendem a desaparecer to logo se desenvolvam as respostas especficas. Nem sempre a mesma infeco com um parasita
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vai produzir os mesmos efeitos. Isso depende de vrios fatores como a gentica do hospedeiro, a virulncia da cepa do parasita, a dose da infeco, e a existncia de uma memria imunolgica. Assim uma infeco pode variar desde um estado assintomtico at uma patologia fatal. A glomerulonefrite devido ao Plasmodium e a hipertenso porta-heptica na esquistossomose so exemplos de imunopatologias, que podem acometer alguns indivduos infectados, mas no todos. O controle das infeces causadas por protozorios depende da induo de uma resposta Th1, no entanto para evitar-se a imunopatologia necessrio que exista tambm uma resposta imunosupressora com produo de citocinas antiinflamatrias como a IL-10 e o TGF-.47 Na resposta contra helmintos a proteo depende da ativao do perfil Th2 e o controle dos danos ao hospedeiro est ligado h presena de citocinas como IL-12, IFN-, alm da IL-10.48 A presena de clulas e citocinas de ambos os perfis na esquistossomose, em nveis e momentos adequados, previne a resposta inflamatria exacerbada e a imunopatologia grave.49 O prprio parasita pode suprimir ou modular a resposta imune, especialmente aqueles que provocam infeces crnicas como o T.cruzi e a Leishmania. Os mecanismos por trs desse efeito inibitrio podem ser vrios, desde metablitos que inibem a ao dos linfcitos at induo da secreo de citocinas antiinflamatrias. Produtos metablicos de vermes adultos de S. mansoni podem inibir a proliferao de linfcitos de perfil Th2. Vrios protozorios como T. gondii, T. cruzi, P. falciparum induzem a secreo de IL-10, que atua diminuindo os efeitos inflamatrios gerados pela IL-12, TNF e intermedirios reativos do nitrognio, como NO.50 O T. cruzi tambm pode modular a expresso de molculas co-estimulatrias nos moncitos e clulas T.51 Alm da IL-10 alguns parasitas induzem a produo de TGF- que tambm exibe propriedades antiinflamatrias.52,53,54 Esses mecanismos supressores podem limitar os danos teciduais provocados pelo processo inflamatrio, mas, tambm, permitem a permanncia do parasita no hospedeiro. No decorrer da infeco parasitria, embora haja uma polarizao para um determinado perfil de resposta, dependente do tipo de parasita e, algumas vezes, tambm da gentica do hospedeiro, a resposta final constituda por um balano entre mecanismos celulares, humorais e secreo de citocinas pr e antiinflamatrias, numa clara evidncia de co-evoluo.

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Resposta imune contra fungos

O sistema imune responde contra fungos ou micoses principalmente atravs de fagcitos que utilizam a enzima NO sintase induzida e outros mediadores secretados para a destruio desses patgenos. A participao de IFN- imprescindvel pois aumenta a capacidade fungicida dos fagcitos, favorecendo a destruio dos patgenos. Assim a ativao de linfcitos TCD4 do perfil Th1 considerada protetora. O TNF- tambm uma citocina importante desde que est envolvida com a formao do granuloma, para conter o patgeno. Embora haja um grande numero de fungos que possa causar doenas, a maioria cursa sem repercusso clnica. No Brasil destacam-se pelo seu aspecto em causar morbidade a Candida albicans, Criptococcus neoformans e o Paracoccidioidis brasiliensis e Histoplasma capsulatum. A Candida albicans, em geral leva a um quadro de candidase vaginal, sendo associada diminuio dos nveis de IFN- em mucosas. Em pacientes portadores de AIDS (sndrome da imunodeficincia adquirida), a infeco se torna mais grave e invasiva (pela ausncia de resposta especifica) chegando a colonizar o esfago, estmago e intestino, em determinadas situaes.55 Essa ao oportunista tambm pode ser efetuada pelo Criptococcus neoformans como j mencionado na seo sobre vrus. A blastomicose sulAmericana causada pelo Paracoccidioidis brasiliensis, um fungo dimrfico, cujo contagio ocorre via mucosa ou pele. Desenvolve-se em hospedeiros que tambm no montam uma resposta do padro Th1 contra a fase leveduriforme. Na ausncia da resposta imune correta, observa-se uma doena pulmonar com comprometimento dos gnglios da mucosa bucal e aparelho respiratrio, resultado em uma micose sistmica.56 O Histoplasma, tambm dimrfico, no um fungo restrito Amrica do sul, sendo encontrado na Amrica do norte, Europa, Indonsia e frica. Porm tambm leva a um comprometimento pulmonar, agindo como agente oportunista, em organismos imunodessuprimidos. Nesses indivduos a ao inicial de fagcitos e ativao do padro de resposta do tipo Th1 est comprometida, favorecendo a instalao da infeco. Dessa forma, o granuloma, formado na maioria dos indivduos normais, no ocorre, levando ento aos sintomas da doena pulmonar.57 Visitas a

cavernas grutas tneis ou minas abandonadas acabam sendo uma das principais formas de transmisso ao homem, j que o fungo costuma se manter em solo rico em fezes de morcego. O contagio ocorre pelas vias areas superiores, no processo de inalao.

Consideraes finais
Como discutido nessa reviso, a interao do sistema imune com os agentes infecciosos ocorre de uma maneira dinmica, com mecanismos de controle da infeco e de escape sofisticados. O entendimento dessa complexidade condio sine qua non para que se estabelea uma ao total no controle dessas infeces. Em algumas situaes, porm, com nas helmintoses, no se pode deixar de alertar que melhores condies de saneamento bsico diminuiriam a incidncia da doena, evitando tantos casos de morbidade em regies ribeirinhas. Recentemente tem se mostrado a participao de clulas T CD4 com fentipo regulatrio (Treg) no controle de vrias doenas infecciosas discutidas nesse captulo. Em algumas situaes essas clulas parecem interferir na resposta imune de maneira adequada, porm certas vezes essas mesmas clulas parecem evitar o dano tecidual que pode ser letal ao parasita. Recentemente tem sido descritos novos tipos de receptores intrecelulares muito importantes para a resposta a parasitas e microorganismos. A participao de receptores, por exemplo, do tipo NOD, de localizao intracelular, tm mostrado papel relevante na resposta imune contra determinados patgenos. Assim como o que ocorre aps a ativao de receptores do tipo Toll, as cascatas de sinalizao intracelular, iniciadas por esse tipo de receptor, podem definir o comprometimento de um fentipo celular. Assim, a classificao de uma resposta imune protetora contra doenas infecciosas tem que ser avaliada sempre em relao ao tipo de agente agressor. Embora, a priori os mecanismos possam ser redundantes, existe uma gama de sutilezas entre a interao hospedeiro-parasita que define o estabelecimento ou no de doena, De qualquer forma, o avano na pesquisa dos diferentes patgenos tende a contribuir para uma melhor compreenso da resposta imune o que resulta no desenvolvimento de novas drogas e vacinas.

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ABSTRACT The interaction between pathogens and immune system occurs in a dynamic way with sophisticate mechanisms of evasion and immune control of infection, respectively. Therefore, it is a sine qua non condition to understand the complexity of this relationship in order to developed new strategies for infection control. Although the immune system has specialized mechanisms to control infection, different conditions involved in the interaction between immune system and pathogens can or cannot determine the development of disease. Interestingly, a protective immune response against one kind of parasite may not be protective against another. So, each pathogen presents a specific way of interaction with the immune system. The development of research in this area has contributed with a better comprehension of the immune system and pathogen relationship and opened perspective in improving the treatment with the development of new drugs and/or vaccines. Keywords: Parasites. Toll-Like Receptors. Parasite-Host Relations.

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