Inflamacao 2008

Inflamao Teresa Lamano/2008
Patologia Geral

Faculdade de Odontologia de Ribeiro Preto - USP
Faculdade e Cincias Farmacuticas de Ribeiro Preto - USP

INFLAMAO

Profa. Dra. Teresa L. C. Lamano

Ribeiro Preto
-2008-


1
A inflamao uma resposta dos tecidos conjuntivos vascularizados s
agresses de diversas naturezas (infeces microbianas, queimaduras, radiaes,
traumatismos mecnicos, toxinas, substncias custicas, presena de tecido
necrtico etc.), visando a destruir, diluir ou limitar a disseminao do agente
agressor. Infeco, isto , a invaso e multiplicao de microrganismos nos tecidos,
um dos tipos de agresso que podem desencadear uma resposta inflamatria.

Alm da funo voltada para a defesa contra agentes agressores, a resposta
inflamatria deflagra uma srie de fenmenos que tm incio durante suas primeiras
fases mas atingem o auge aps a eliminao do agente agressor, e que visam o
reparo dos tecidos lesados.

INFLAMAO DEFESA + REPARO

Com a agresso dos tecidos so liberados mediadores qumicos que
provocam dilatao das arterolas e aumento de permeabilidade dos capilares e
vnulas, o que permite um maior afluxo de sangue para a rea agredida, bem como
a exsudao (extravasamento) de lquido, protenas e clulas de defesa para o
espao intersticial. Com a exsudao lqida, que resulta no edema inflamatrio, o
sangue torna-se gradativamente mais viscoso, pelo aumento da concentrao de
hemcias, e a corrente circulatria dos pequenos vasos torna-se cada vez mais
vagarosa, culminando com a estase sangnea (pequenos vasos dilatados e
repletos de hemcias). Ao mesmo tempo, ocorre a migrao dos leuccitos atravs
da parede vascular para o espao intersticial (diapedese ou emigrao
leucocitria).

Os fenmenos citados acima so inespecficos, isto , constituem a fase
inicial (aguda) de qualquer tipo de resposta inflamatria, e so denominados de
fenmenos vasculares-exsudativos.

1. FENMENOS VASCULARES-EXSUDATIVOS

O primeiro evento desencadeado pela ao do agente agressor uma
contrao arteriolar transitria, que dura poucos segundos. Segue-se a liberao de
mediadores qumicos (por exemplo, as prostaglandinas) que provocam a dilatao
das arterolas, ocasionando aumento do fluxo de sangue para os capilares e

2
vnulas da regio (hiperemia ativa). Conseqentemente, ocorre a dilatao desses
pequenos vasos e o aumento da presso hidrosttica intravascular suficiente para
promover maior exsudao de lqido e cristalides.

Ao mesmo tempo, a liberao de outro grupo de mediadores qumicos
(histamina, bradicinina, leucotrienos, anafilatoxinas etc.) provoca aumento da
permeabilidade das vnulas, que resulta na exsudao de um lqido plasmtico
rico em protenas.

O aumento da permeabilidade venular, que leva formao do edema
inflamatrio, a marca registrada da inflamao aguda.

1.1. Aumento de Permeabilidade Venular Edema

Os capilares e vnulas so livremente permeveis gua e s pequenas
partculas do sangue (sais minerais, aminocidos, glicose, vitaminas etc.), mas no
s protenas. O aumento de permeabilidade, responsvel pela formao do edema
inflamatrio, significa o aumento de permeabilidade s protenas sangneas. Em
resposta s substncias vasoativas liberadas no stio da inflamao as clulas
endoteliais se contraem, aumentando o tamanho das junes (poros) entre elas e
permitindo o extravasamento de protenas que normalmente estariam impedidas de
sair dos vasos. Quando isto acontece, altera-se o equilbrio hidrodinmico resultante
da contraposio das presses osmtica e hidrosttica do espao intersticial e do
interior do vaso:

a dilatao arteriolar provoca aumento do fluxo de sangue, levando ao aumento
da presso hidrosttica no interior dos capilares e vnulas, o que contribui para o
aumento da filtrao de lquido para o espao intersticial;
o aumento de permeabilidade, que acomete principalmente as vnulas, permite
a exsudao de protenas, fato que determina diminuio da presso osmtica
no interior dos vasos e seu aumento no lquido intersticial;
o equilbrio hdrico perturbado dessa maneira leva formao de maior
quantidade de lquido intersticial, dando origem ao edema inflamatrio;

3
o lqido de edema tende a ficar retido, pois a maior presso osmtica do
espao intersticial dificulta seu retorno (drenagem) para os vasos sangneos e
linfticos.

O lqido de edema rico em protenas sangneas, principalmente em
albumina, se apresenta ao exame histolgico homogeneamente corado de rosa e
recebe o nome de exsudato seroso. Ao permanecer retido no espao intersticial,
importante para a diluio do agente agressor, diminuindo seu potencial lesivo, alm
de servir de veculo para mediadores inflamatrios de origem sangnea.

exsudato seroso diluio do agente agressor + transporte de mediadores

Nas agresses de grande intensidade pode ocorrer um aumento acentuado da
permeabilidade vascular, permitindo a exsudao de protenas de maior peso
molecular, como o fibrinognio, que coagula formando massas compactas e
grosseiras de fibrina (e no uma coleo lqida, como no edema). Esse exsudato,
denominado exsudato fibrinoso, forma uma malha que delimita o foco inflamatrio
e tende a limitar a disseminao de microrganismos, dificultando inclusive sua
drenagem por via linftica, que poderia ser um fator de veiculao do agente
infeccioso para outras reas do organismo. O exsudato fibrinoso importante,
tambm, para revestir provisoriamente as superfcies epiteliais ulceradas,
constituindo a pseudomembrana fibrinosa. Alm disto, ele constitui o substrato
fsico e qumico necessrio para que, numa fase porterior do processo inflamatrio,
acontea o reparo.

exsudato fibrinoso limita disseminao do agente agressor +
revestimento de reas ulceradas + substrato para o reparo

A experimentao em laboratrio tem mostrado que o edema inflamatrio
pode apresentar variaes em seu tempo de instalao e/ou durao, dependendo
da natureza ou intensidade da agresso, bem como em resposta a mediadores
vasoativos especficos. O edema inflamatrio mediado pela histamina imediato e
de curta durao (resposta imediata transitria), atingindo um pico por volta de 5-
10 minutos e diminuindo rapidamente a partir da. O aumento de permeabilidade
decorre da contrao das clulas endoteliais das vnulas, provavelmente por serem
os vasos com maior quantidade de receptores para este mediador. Outros

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mediadores tambm provocam contrao das clulas endoteliais de vnulas e
aumento de permeabilidade, porm o edema resultante apresenta algumas
diferenas no tempo de instalao e na durao. O edema retardado prolongado
tem uma latncia entre a agresso e sua instalao e uma durao de vrias horas
ou mesmo dias. A agresso trmica moderada provoca edema aps 15-75 minutos,
que atinge o mximo aps 4 horas e tem durao total de cerca de 8 horas, sendo
mediado muito provavelmente pela bradicinina. O edema pode tambm instalar-se
subitamente e manter-se por tempo prolongado, chegando a permanecer por vrios
dias (resposta imediata mantida), em situao de agresso grave (queimadura
severa, algumas toxinas bacterianas) que ocasiona necrose das clulas endoteliais
de capilares, vnulas e arterolas. Nesses casos, o edema dura o tempo necessrio
para o trombosamento ou o reparo das paredes vasculares. Esses padres de
edema inflamatrio constituem modelos experimentais e devem coexistir em muitas
respostas inflamatrias humanas, nas quais h uma gradao de gravidade a partir
do local da agresso.

Uma observao experimental importante que o edema normalmente de
pequena intensidade em resposta ao exclusiva dos mediadores de aumento de
permeabilidade, mas grandemente potencializado pela presena de substncias
vasodilatadoras, como as prostaglandinas.

O edema inflamatrio resulta da ao conjunta dos diferentes
mediadores da vasodilatao e do aumento da permeabilidade.

Existem situaes em que o edema no contem (ou muito pobre em) protenas
plasmticas, sendo constitudo principalmente de gua e cristalides. Este lqido de edema,
transparente ao exame histolgico, denomina-se transudato e se forma principalmente em
decorrncia de outras situaes patolgicas (insuficincia cardaca, obstruo venosa,
desnutrio etc.) que levam ao aumento da presso hidrosttica intravascular, diminuio
da quantidade de protenas no sangue ou obstruo da drenagem linftica, e que sero
estudadas no captulo dos Distrbios Circulatrios.

1.2. Exsudao de Leuccitos

Uma funo primordial da resposta inflamatria levar leuccitos
regio agredida, pois muitos deles desempenham papel importante na defesa,

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fagocitando ou produzindo substncias que destrem microrganismos e tecidos
necrticos, que inativam ou degradam antgenos. Os neutrfilos, moncitos, linfcitos
e eosinfilos chegam ao stio da agresso pela corrente circulatria, atravessam a
parede dos vasos e migram em direo ao stio de agresso.

O contedo de uma corrente circulatria normal, nos pequenos vasos
sangneos, est dividido em duas zonas: uma zona perifrica ou marginal, em
contato com o endotlio, constituda basicamente de soro e livre de clulas, e uma
corrente central, em que se concentram as clulas sangneas (hemcias e
leuccitos). medida em que se forma o edema, a corrente circulatria torna-se
progressivamente mais lenta e desenvolve-se a estase, os leuccitos dirigem-se da
corrente central para a marginal - denomina-se marginao leucocitria a esse
deslocamento. Uma vez na corrente marginal, os leuccitos aderem superfcie
endotelial interna, inicialmente de forma individual e transitria (rolagem de
leuccitos) e depois formando fileiras de clulas firmemente aderidas, que
pavimentam internamente a parede vascular como os ladrilhos que revestem uma
superfcie - a esse fenmeno denomina-se pavimentao leucocitria.

Os leuccitos que esto aderidos s paredes dos vasos graas presena de
molculas de adeso, atravessam-na insinuando pseudpodos nas junes entre as
clulas endoteliais e alcanam o espao intersticial, onde continuam a se
movimentar. Sua passagem atravs da parede vascular acontece principalmente nas
vnulas e denominada emigrao leucocitria ou diapedese. O tipo celular que
atravessa as paredes vasculares varia em funo do tempo e do tipo de agresso:
nas primeiras 24 horas aps as agresses predominam os neutrfilos, que so
progressivamente substitudos pelos moncitos nas prximas 24-48 horas. No
entanto, os linfcitos podem ser as primeiras clulas a chegar, nas infeces virais, e
em alguns tipos de reaes de hipersensibilidade os eosinfilos so, desde o incio, o
principal tipo celular. A explicao para isto deve ser a ativao de diferentes pares
de molculas de adeso e a presena de diferentes fatores quimiotxicos, nas
diferentes fases da resposta inflamatria. Alm disso, deve-se considerar que os
neutrfilos tem vida curta nos stios de inflamao, sofrendo apoptose em 24-48
horas e, a no ser que sejam continuamente recrutados da corrente circulatria,
desaparecem num curto perodo de tempo.


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leuccitos: marginao pavimentao emigrao ou diapedese

A aderncia entre os leuccitos e o endotlio possvel graas
existncia de molculas complementares (molculas de adeso e respectivos
receptores existentes na superfcie dos leuccitos e das clulas endoteliais) que
interagem de forma especfica, como chave e fechadura. Elas pertencem a 4 famlias
moleculares (as seletinas, integrinas, imunoglobulinas e glicoprotenas) que, por
diferentes mecanismos, podem ter sua atividade modulada ou induzida por produtos
bacterianos, por mediadores da resposta inflamatria ou mesmo pelos anti-
inflamatrios.

Algumas seletinas no existem no endotlio normal, mas mediadores como a
interleucina 1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF) induzem sua sntese e
expresso na superfcie das clulas endoteliais (induo de molculas de adeso).
Outras seletinas existem em grnulos localizados no interior do citoplasma das
clulas endoteliais e, sob estmulo da histamina e de outros mediadores, elas se
redistribuem para a superfcie da clula (redistribuio de molculas de adeso),
podendo ligar-se a receptores especficos localizados na superfcie de leuccitos.
Algumas integrinas presentes na superfcie de leuccitos, quando ativadas por
fatores quimiotxicos, passam de uma forma de baixa afinidade para uma forma de
alta afinidade pelo receptor especfico, localizado na superfcie da clula endotelial
(aumento da avidez de ligao).A importncia desses processos para garantir o
sucesso das respostas inflamatrias fica patente em indivduos portadores de uma
deficincia gentica da biossntese de protenas leucocitrias de adeso, que os
torna sujeitos a infeces bacterianas recorrentes.

2. QUIMIOTAXIA E FAGOCITOSE

Aps a emigrao, os leuccitos dirigem-se diretamente para o local da injria
graas quimiotaxia, uma resposta direcional (locomoo dirigida) orientada por um
gradiente qumico. A quimiotaxia, que habilita os leuccitos a alcanarem o agente
agressor em maior nmero, num menor perodo de tempo e com menor gasto de
energia, ocorre graas existncia de receptores especficos para agentes
quimiotxicos, localizados em sua superfcie. A ligao entre o agente quimiotxico e

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o receptor provoca liberao de clcio das reservas intracelulares e aumento do
clcio citoplasmtico, o que deflagra a montagem dos elementos contrteis (actina e
miosina), culminando com o movimento amebide celular.

Diferentes agentes, exgenos ou endgenos, exercem quimiotaxia para os
diferentes leuccitos:
produtos de microorganismos;
mediadores plasmticos (em especial o componente C5a do sistema
complemento);
produtos das prprias clulas da inflamao (leucotrienos e
algumas citocinas, como a IL-8).

quimiotaxia: produtos de microorganismos + C5a + leucotrienos + IL-8 etc.

A fagocitose um processo de ingesto realizado por uma clula e um
fenmeno importante da inflamao, realizada principalmente por neutrfilos e
macrfagos. Ao se encontrarem, a partcula a ser ingerida e a clula fagocitria
acoplam-se, um fenmeno que exige reconhecimento e fixao. Algumas vezes a
clula fagocitria capaz de reconhecer e ingerir a partcula diretamente, mas na
maioria das vezes a fagocitose s possvel aps o envolvimento das partculas por
opsoninas. As opsoninas so fatores naturais do soro (por exemplo, um fragmento
da imunoglobulina G e o fator C3b do sistema complemento) que se ligam a
partculas facilitando a fixao de clulas fagocitrias. Aps a fixao, as clulas
fagocitrias emitem pseudpodos que envolvem completamente as partculas dentro
de um vacolo (fagossomo) delimitado por parte da sua prpria membrana
citoplasmtica. Para dentro deste vacolo so liberados produtos bactericidas e
bacteriostticos, preexistentes ou recm-formados nos lisossomos. A fagocitose
culmina com a destruio do agente agressor no interior dos fagolisossomos.
Portanto, a fagocitose se d em trs etapas: inicialmente o reconhecimento e
fixao do leuccito s partculas/microrganismos, seguida da ingesto das
partculas/microrganismos pelo leuccito e, finalmente, da degradao das
partculas/microrganismos no interior de fagolisossomos do leuccito.

Um mecanismo importante para a destruio de microrganismos no interior
dos fagolisossomos dependente de oxignio: a fagocitose estimula o consumo de

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oxignio e a produo de metablitos reativos, que so convertidos em perxido de
hidrognio (H
2
O
2
). O H
2
O
2
, por sua vez, na presena de Cl
-
convertido, pela
enzima mieloperoxidase, em HOCl.

O sistema H
2
O
2
-mieloperoxidase-HOCl o mais potente agente bactericida
dos neutrfilos e tambm efetivo contra fungos, vrus,
protozorios e helmintos.

A destruio de microrganismos d-se tambm por produtos lisossmicos das
clulas fagocitrias independentes do oxignio, tais como:
protenas catinicas, que aumentam a permeabilidade da membrana
de microorganismos;
lisozima, que hidrolisa e destri bactrias;
lactoferrina, que inibe o crescimento de bactrias (bacteriosttica);
hidrolases cidas, que degradam bactrias mortas.

Durante a fagocitose, os leuccitos ativados podem liberar para o meio
exracelular estes metablitos txicos e tambm proteases, potencialmente danosos
para o tecido. Existem evidncias de exocitose e tambm de extravasamento
(regurgitamento) de parte das enzimas lisossmicas e de metablitos reativos do
oxignio, que contribuem para a destruio de microrganismos mas podem levar
leso tecidual e amplificar os efeitos do estmulo agressor que desencadeou a
resposta inflamatria. Portanto, os prprios leuccitos podem atuar como agente
agressor, causando algumas doenas de natureza inflamatria.

3. MEDIADORES QUMICOS DA INFLAMAO

Os fenmenos da inflamao, descritos at aqui, so mediados por um grande
nmero de substncias de origem sangnea ou celular. Alguns mediadores esto
presentes no sangue na forma de precursores, que necessitam ser ativados para
adquirir atividade biolgica. Os mediadores de origem celular podem estar
armazenados em grnulos citoplasmticos (por exemplo, a histamina armazenada
em grnulos de mastcitos) ou requerem nova formao (como o caso das
prostaglandinas). Muitos mediadores estimulam a liberao de outros mediadores,
exercendo uma ao sinrgica (cooperativa), e muitos deles tm vida curta aps sua

9
liberao ou ativao (por exemplo, inativao das bradicinina pela cininase e a
remoo de metablitos do oxignio, por anti-oxidantes). Como a maioria dos
mediadores so potencialmente danosos para os tecidos, esses sistemas de
regulao/inativao so importantes para manter o equilbrio das respostas
inflamatrias

3.1. Histamina

A histamina armazenada pr-formada em clulas sangneas (basfilos) e
em mastcitos do tecido conjuntivo, sendo liberada em resposta direta agresso
ou por ao de outros mediadores da inflamao (como C3a, C5a, IL-1) ou de
neurotransmissores (substncia P). A histamina provoca contrao das clulas
endoteliais das vnulas e o principal mediador da fase inicial do aumento de
permeabilidade e do edema inflamatrio. A fase tardia e mais duradoura do
edema no inibida por anti-histamnicos e sua manuteno deve-se a outros
mediadores qumicos ativados em fases consecutivas da resposta inflamatria.

3.2. Bradicinina

A bradicinina um polipeptdeo que se forma pela clivagem da glicoprotena
plasmtica cininognio, por ao da enzima calicrena, um potente mediador do
aumento de permeabilidade venular, alm de provocar dilatao arteriolar
discreta e dor, quando injetada na pele. A cascata de clivagens proteicas que culmina
com a formao da bradicinina tem incio com a ativao do fator XII do sistema de
coagulao pelo contato com a membrana basal dos vasos sangneos, com o
colgeno ou com plaquetas ativadas.

CASCATA DE COAGULAO
Fator XII (de Hageman)
Fator XII a
colgeno,
membrana basal
plaquetas ativadas
calicreina pr-calicrena
cininognio BRADI CI NI NA
XI XIa
protrombina trombina
fibrinognio FI BRI NA
CASCATA DE CININAS


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3.3. Sistema Complemento

O sistema complemento constitudo por 9 protenas plasmticas inativas
(C1 a C9), mais os produtos de sua clivagem, num total de 20 componentes, e
ativado por complexos antgeno-anticorpo, por polissacardeos da superfcie de
microrganismos etc. A cascata do complemento atua junto do sistema imunolgico,
produzindo fragmentos proticos que provocam a lise microbiana (fragmentos C5-9).
Alm disso, os fragmentos C3a, C3b e C5a atuam como mediadores de
fenmenos da inflamao como o aumento de permeabilidade venular, a
adeso de leuccitos ao endotlio, a quimiotaxia e a opsonizao. O sistema
controlado por inibidores presentes na membrana de clulas normais, um
mecanismo que tambm permite a distino entre as clulas do hospedeiro e os
microrganismos, protegendo o organismo contra a lise celular.

O sistema complemento pode ser ativado, tambm, por enzimas
proteolticas presentes nos focos inflamatrios, dentre elas as enzimas
lisossmicas de neutrfilos, levando formao de C5a que exerce
quimiotaxia para os prprios neutrfilos. Desta maneira, pode se auto-
perpetuar o ciclo de emigrao dessas clulas, prolongando sua
permanncia nas respostas inflamatrias.

neutrfilo
apoptose
ativao
sistema complemeno
enzimas
lisossmicas
C5a
quimiotaxia


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3.4. Metablitos do cido Aracdnico

O cido aracdnico um cido graxo liberado a partir de fosfolipdeos das
membranas celulares por ao da enzima fosfolipase em resposta a estmulos
mecnicos, qumicos ou fsicos e tambm por mediadores da inflamao, como o
C5a. Os metablitos do cido aracdnico, tambm denominados eicosanides, so
sintetizados por duas vias enzimticas: a das enzimas lipoxigenases (LOX), que
resulta na formao de leucotrienos e lipoxinas, e a das enzimas cicloxigenases
(COX), que leva formao de prostaglandinas e tromboxanos. Prostaglandinas e
leucotrienos so encontrados nos stios de inflamao, onde participam como
mediadores de vrios fenmenos.

As prostaglandinas esto envolvidas na patognese da dor e da febre, alm
de provocar vasodilatao arteriolar e edema. Os leucotrienos so potentes
agentes quimiotxicos para neutrfilos, alm de estimular, nestas clulas,
atividades como adeso ao endotlio, produo de radicais livres e liberao de
enzimas lisossmicas. Os leucotrienos tambm provocam aumento de
permeabilidade venular, contribuindo para a formao do edema inflamatrio.

Os medicamentos anti-inflamatrios, analgsicos e anti-trmicos so
administrados com o objetivo de controlar os sinais e sintomas exacerbados da
resposta inflamatria, como o edema, a dor e a febre, e muitas vezes so utilizados
prolongadamente em doenas crnicas de natureza inflamatria. Os
corticosterides so anti-inflamatrios hormonais potentes, que bloqueiam a
formao de eicosanides pela inativao das enzimas fosfolipases. J os anti-
inflamatrios no-hormonais ou no-esteroidais (AINEs), tais como os derivados
do cido acetilsaliclico, a indometacina, a dipirona, os diclofenacos, o piroxicam, o
rofecoxibe etc., inibem as enzimas COX, bloqueando a sntese de prostaglandinas.
Pesquisas laboratoriais recentes voltam-se para a busca de novas drogas, capazes
de inibir a sntese dos leucotrienos, ou ento de inibidores duais das enzimas
cicloxigenases e lipoxigenases.


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Faa uma busca bibliogrfica para:

- enzimas COX-1, COX-2 e COX-3
- prostaglandinas constitutivas e indutivas
- tipos de AINEs: inespecficos, preferenciais e seletivos para COX-2
- efeitos colaterais dos AINEs

3.5. Citocinas

Citocinas so protenas produzidas por uma grande variedade de tipos
celulares (clulas de naturezas epitelial e conjuntiva, clulas endoteliais, linfcitos e
macrfagos ativados etc.) para modular a funo da mesma clula que a produziu
(controle autcrino) ou de outros tipos celulares localmente (controle parcrino).
Alguns termos consagrados pelo uso: linfocinas (citocinas produzidas por linfcitos
ativados), monocinas (citocinas produzidas por moncitos), interleucinas (citocinas
produzidas por clulas hematopoiticas que agem principalmente em leuccitos),
fatores de crescimento (citocinas que estimulam a proliferao celular),
quimiocinas (citocinas que atuam como agentes quimiotxicos).

LEUCOTRIENOS
PROSTAGLANDINAS
vasodilatao arteriolar
dor, febre
Cicloxigenases
(COX)
Lipoxigenases
(LOX)
fosfolipase A
2
cido aracdnico
Neutrfilos
adeso endotelial
quimiotaxia
radicaislivres
enzimas lisossmicas
permeabilidade
anti-inflamatrios hormonais
( glicocorticides)
Membrana Celular : Fosfolipdeos
anti-inflamatrios
no-esteroidais
LEUCOTRIENOS
PROSTAGLANDINAS
vasodilatao arteriolar
dor, febre
Cicloxigenases
(COX)
Lipoxigenases
(LOX)
fosfolipase A
2
cido aracdnico
Neutrfilos
adeso endotelial
quimiotaxia
radicaislivres
enzimas lisossmicas
permeabilidade
anti-inflamatrios hormonais
( glicocorticides)
Membrana Celular : Fosfolipdeos
anti-inflamatrios
no-esteroidais


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Algumas citocinas so particularmente importantes como mediadoras dos
fenmenos da inflamao, destacando-se a interleucina 1 (IL-1) e o fator de
necrose tumoral (TNF), que exercem mltiplas aes em clulas endoteliais
(incluindo o estmulo sntese de molculas de adeso), estimulam a liberao de
neutrfilos para a circulao, desencadeiam a febre e a perda de apetite etc.

IL-1 e TNF: importantes citocinas pr-inflamatrias

3.6. xido Ntrico (NO)

O NO um gs que se forma por ao da enzima NO-sintase (NOS) sobre o
amino-cido arginina, e liberado nos stios inflamatrios por clulas endoteliais e
por macrfagos ativados. Ele tem um tempo de vida e um raio de ao muito
curtos e, portanto, atua apenas nas clulas das vizinhanas de sua liberao. Uma
funo importante do NO na resposta inflamatria promover o relaxamento da
musculatura lisa e conseqentemente a vasodilatao arteriolar, alm de participar
da defesa contra infeces por exercer ao antimicrobiana.

Faa uma busca bibliogrfica para:
isoformas constitutiva e indutiva da enzima NOS ( eNOS, nNOS, iNOS)
funes fisiolgicas e patolgicas do NO

RESUMO DOS MEDIADORES QUMICOS DA INFLAMAO

Como vimos, a agresso desencadeia a liberao de uma grande variedade
de mediadores qumicos, de origem plasmtica ou celular, com mltiplas e
complexas atividades, pois muitos deles atuam estimulando a liberao de outros
mediadores. A lista de possveis mediadores aumenta praticamente a cada novo
Interleucina 1 (IL-1)
fator de necrose tumoral (TNF)
Clulas Endoteliais:
sntese de molculas de adeso
Neutrfilos:
liberao para a circulao
febre
perda de apetite


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trabalho que enfoca os aspectos bioqumicos da inflamao. O esquema a seguir
resume alguns dos que parecem ter relevncia in vivo:

4. SINAIS E SINTOMAS CARDINAIS DA INFLAMAO AGUDA

A seqncia de eventos descrita at aqui, desencadeada pela ao do agente
irritante sobre o tecido, explica a ocorrncia dos 4 sinais cardinais da inflamao,
enunciados por Celsus, um mdico e cientista que viveu na poca de Cristo (rubor,
tumor, calor e dor), bem como o quinto sinal, introduzido posteriormente por
Virchow, um patologista alemo do inicio dos anos 1800 (perda de funo).

O rubor do tecido inflamado resulta da hiperemia local, determinada pelo
aumento do fluxo sangneo e dilatao de capilares e vnulas da rea envolvida na
resposta inflamatria. O tumor (tumefao, inchao) deve-se ao extravasamento e
reteno de lqido de edema no espao intersticial da rea inflamada.

Existem 3 motivos para o ocorrncia de dor nos tecidos inflamados (dor
inflamatria). Alguns mediadores qumicos vasculares, como a bradicinina e a
histamina, estimulam as terminaes nervosas sensitivas (nociceptores =
receptores sensveis a estmulos potencialmente nocivos), gerando um impulso
que se transmite pelo axnio em direo ao sistema nervoso central (medula
espinhal e crebro). As prostaglandinas provocam hipersensibilidade dos
quimiotaxia
ativao leuccitos
C5a, leucotrienos
produtos de leuccitos
produtos bacterianos
febre
IL-1, IL-6, TNF
prostaglandinas
prostaglandinas
bradicinina
dor
leso
tissular
enzimas lisossmicas
metablitos reativos O
2
NO
vasodilatao
arteriolar
prostaglandinas
NO
Interao
leuccito-endotlio
reaes de fase aguda
(febre, neutrofilia...)
I
L
-
1
,

T
N
F
histamina, C3a, C5a
bradicinina, leucotrienos
permeabilidade


15
nociceptores (diminuem o limiar de excitabilidade), tornando os tecidos inflamados
mais sensveis a estmulos que normalmente produziriam pouca dor (hiperalgesia
inflamatria). Alm disso, sabe-se que as inflamaes que ocorrem em tecidos que
se tornam tensos quando relativamente pouco lqido de edema se acumula neles,
tais como os tecidos subcutneos nas regies em que a pele intimamente aderida
ao osso, ou em tecidos confinados em cavidades de paredes resistentes, como o
caso da polpa dental, so muito mais dolorosos do que inflamaes semelhantes em
tecidos que se distendem mais facilmente. Isto deve-se presso exercida pelo
lqido de edema sobre as terminaes nervosas do tecido inflamado.

O aumento local de temperatura (calor) pode ser facilmente percebido em
inflamaes de tecidos superficiais, e deve-se ao aumento do afluxo de sangue
(hiperemia), aliado ao aumento do metabolismo.

O aumento sistmico de temperatura (febre) deve-se liberao de
polipeptdeos denominados genericamente de pirgenos endgenos, dentre eles a
interleucina 1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF), que estimulam a sntese de
prostaglandinas no centro termorregulador do hipotlamo. Como conseqncia,
ocorre a liberao de neurotransmissores simpticos no centro vasomotor
hipotalmico, desencadeando vasoconstrio perifrica, diminuio da dissipao de
calor e febre.

Existem evidncias de que a febre, bem como os prprios pirgenos
endgenos, desempenham um papel na defesa do organismo. Enquanto a elevao
da temperatura corprea tem um efeito danoso direto sobre as bactrias e seus
produtos, os pirgenos estimulam a liberao de produtos bactericidas pelos
neutrfilos (lisozima e lactoferrina) e estimulam a proliferao de linfcitos T in vitro.
Hipotlamo posterior
(c. vasomotor)
IL-1, TNF
infeco, toxinas,
neoplasias
prostaglandina
Hipotlamo anterior
(c. termorregulador)
FEBRE
dissipao de calor
vasoconstrio
perifrica


16
A diminuio ou perda de funo dos rgos inflamados usualmente
causada pela inibio reflexa dos movimentos musculares, relacionada com a dor,
em adio incapacidade mecnica que a tumefao pode determinar. Alm disso,
no s o agente agressor, como tambm os prprios elementos de defesa, provocam
leso de extenso variada nos tecidos inflamados, levando diminuio da
capacidade funcional do rgo envolvido no processo.

5. CLULAS DA REAO INFLAMATRIA

Algumas clulas do organismo desempenham um papel relevante na defesa
contra agentes agressores. A maioria delas chega ao local da injria via corrente
sangnea, como acontece com os polimorfonucleares (neutrfilos e eosinfilos), os
moncitos e os linfcitos. Outras constituem aquartelamentos locais de defesa, como
os histicitos (macrfagos mveis) e os linfcitos e plasmcitos dos folculos
linfides, disponveis imediatamente aps a injria. Algumas dessas clulas cumprem
a funo de defesa elaborando substncias especficas (anticorpos e linfocinas) que
neutralizam ou destroem o agente agressor - so os linfcitos e plasmcitos da
defesa imunolgica. O outro tipo celular desempenha sua funo fagocitando e
digerindo, no seu interior, o agente agressor. o caso dos macrfagos e leuccitos
polimorfonucleares granulcitos (neutrfilos e eosinfilos).

5.1. Neutrfilos

Os neutrfilos so leuccitos polimorfonucleares granulcitos (PMN),
produzidos na medula ssea e lanados no corrente circulatria. No interior dos
vasos constituem duas categorias: os neutrfilos circulantes, que representam cerca
de 65% da totalidade dos leuccitos da corrente sangnea, e os neutrfilos
marginais, que permanecem em repouso, ligados ao endotlio vascular.

Os neutrfilos so clulas tpicas das inflamaes gudas

Eles predominam nas primeiras 24 horas aps as agresses, constituindo a
primeira linha de defesa celular. Os neutrfilos realizam fagocitose e em seguida
sofrem apoptose (morte celular programada); portanto, aps 24-48 eles vo sendo
progressivamente substitudos pelos moncitos, que sobrevivem por mais tempo.

17
Alm disso, os fatores quimiotxicos para neutrfilos e moncitos so ativados em
perodos diferentes da inflamao, mantendo a emigrao de moncitos aps ter
cessado a de neutrfilos. Embora os neutrfilos sejam clulas caractersticas das
inflamaes agudas eles tambm podem ser encontrados em inflamaes crnicas
de longa durao caso persistam bactrias ou tecido necrtico, ou ento se eles
forem continuamente recrutados por agentes quimiotxicos.

Nas infeces bacterianas observa-se usualmente aumento do nmero de
neutrfilos na circulao (neutrofilia), promovida por fatores como a IL-1 e o TNF,
que atuam sobre a medula ssea e levam liberao de clulas de reserva.

Em cada mililitro de sangue perifrico de um adulto sadio, encontram-se de 4 a 9 mil
leuccitos circulantes - leucocitose significa um aumento do nmero dessas clulas.
Uma situao comum de leucocitose refere-se ao aumento do nmero de neutrfilos
(neutrofilia) e significa que se instalou no organismo uma infeco aguda. A
diminuio do nmero de leuccitos circulantes denomina-se leucopenia, e ocorre
em condies patolgicas como a febre tifide, em que h leso da medula ssea,
e na agranulocitose, provocada principalmente por sensibilidade do organismo a
certos medicamentos. A leucopenia uma condio patolgica grave, pois deixa o
organismo merc dos microrganismos.

Os neutrfilos so clulas pequenas, incapazes de ingerir fragmentos de
clulas e tecidos e tambm ineficazes na fagocitose de partculas como carvo, slica
e lipdeos, as quais so mais eficientemente fagocitadas por macrfagos. Os
neutrfilos fagocitam principalmente bactrias e, dentre essas, aquelas que realizam
parasitismo extracelular, por exemplo os cocos. Os microrganismos que realizam
parasitismo intracelular, como algumas bactrias (da tuberculose, brucelose,
salmonelose e outras), os fungos, protozorios, vrus e ricketsias, suscitam uma
resposta inflamatria mais duradoura, cuja defesa est a cargo de macrfagos,
linfcitos e plasmcitos.

As granulaes citoplasmticas dos neutrfilos so lisossomos repletos de
enzimas digestivas, algumas delas agentes bactericidas ou bacteriostticos, como a
lisozima, a lactoferrina, o H
2
O
2
e as hidrolases cidas. Existem tambm
proteases neutras (colagenase, elastase, catepsina etc.), que so potencialmente
capazes de digerir os prprios elementos tissulares como o colgeno, a fibrina, a
elastina e a cartilagem. Em circunstncias particulares, essas enzimas podem ser
liberadas para o espao extracelular e levar formao de pus.


18
Formao de Pus. Como j vimos, as enzimas digestivas das clulas
fagocitrias realizam a digesto do material fagocitado no interior dos fagolisossomos
e, durante o processo de fagocitose, ocorre o extravasamento (regurgitamento), para
o meio extracelular, de parte dessas enzimas, que podem assim contribuir para a
leso tecidual. No entanto, quando o leuccito morre toda a sua bateria enzimtica
liberada para o tecido, realizando ainda a importante funo de digerir fibrina, restos
de clulas e de bactrias mortas, auxiliando na limpeza da rea de inflamao. Nas
inflamaes agudas os neutrfilos so abundantes e, ao morrerem, liberam para o
meio suas enzimas digestivas, entre elas as proteases neutras, capazes de digerir
os elementos normais dos tecidos. Contudo, quando isto acontece o tecido est
usualmente banhado de lqido de edema rico em anti-proteases provenientes do
soro. Desse modo, na maioria das respostas inflamatrias as proteases neutras
liberadas pelos neutrfilos mortos so convenientemente inativadas e no provocam
grande extenso de leso tissular. Este um processo de controle da resposta
inflamatria, que visa a mant-la dentro de limites em que no venha a ser
prejudicial. Nas inflamaes agudas da pleura, do peritnio e de outras superfcies
serosas, bem como na pneumonia, em que o edema abundante, no costuma
ocorrer digesto do tecido. Quando, no entanto, um irritante violento age sobre um
tecido em que h pouco espao para a exsudao lqida, um grande nmero de
neutrfilos se acumula num espao confinado de tecido, liberando grande quantidade
de enzimas digestivas. O resultado a dissoluo local de tecido, levando
formao de pus ou exsudato purulento - denomina-se inflamao purulenta aquela
em que se forma quantidade significativa de pus

O pus um material semi-slido constitudo dos restos da digesto do tecido e de clulas
de defesa, em sua maioria polimorfonucleares neutrfilos, dos quais a maior parte
encontra-se necrosada e com o ncleo fragmentado (picitos). Os macrfagos esto
geralmente presentes fagocitando neutrfilos mortos e restos de tecido necrosado, ocasio
em que podem transformar-se em clulas espumosas (macrfagos com citoplasma
volumoso, claro e repleto de gordura fagocitada).

Abscesso uma coleo purulenta localizada, circundada por tecido
inflamado densamente infiltrado de neutrfilos (membrana piognica), que se
forma, na maioria das vezes, nas infeces por estafilococos, que so ditas
bactrias piognicas devido a sua capacidada em atrair grande quantidade de
neutrfilos que provocam destruio local do tecido. Enquanto a bactria persistir,

19
mais neutrfilos sero atrados, mais tecido ser liqefeito e mais pus fresco se
formar. Durante a digesto do tecido grandes molculas so decompostas em
molculas menores, aumentando a presso osmtica do interior do abscesso e
consequentemente atraindo mais gua dos tecidos vizinhos. Disso resulta que a
presso interna do abscesso aumenta, muitas vezes fazendo com que o pus abra
caminho atravs dos tecidos, seguindo a linha de menor resistncia, formando uma
fstula que permite sua drenagem para o exterior. Pode acontecer de o
microrganismo ser destrudo pelas defesas do organismo antes que o pus seja
drenado, e ento o pus transforma-se num lqido estril, que absorvido. Caso o
volume desse lquido seja muito abundante, pode permanecer e ser encapsulado por
um tecido conjuntivo fibroso e, eventualmente, nesses casos pode tornar-se
calcificado. O furnculo um exemplo de inflamao abscedada da pele, associada
aos folculos pilosos.

Diferentemente dos estafilococos, os estreptococos costumam provocar
respostas inflamatrias disseminadas, sem limites definidos, que se estendem por
grandes reas de tecido. Isto porque eles elaboram fibrinolisina, que destri a trama
de exsudato fibrinoso, e tambm hialuronidase, que digere a substncia cimentante
do tecido conjuntivo (cido hialurnico), dessa maneira disseminando a resposta de
defesa. O exame histolgico mostra edema abundante e infiltrao neutroflica
difusa, com mnima destruio tissular nestas leses, a formao de pus rara e
pouco significativa. So exemplos de respostas inflamatrias cutneas
desencadeadas por infeco estreptoccica a erisipela e a celulite bacteriana. A
forma mais severa de disseminao bacteriana ocorre quando o microrganismo
rompe a integridade da parede vascular e penetra na corrente circulatria,
desencadeiando a septicemia.

5.2. Fagcitos Mononucleares: Moncitos e Macrfagos

Os macrfagos e moncitos pertencem ao Sistema Fagocitrio Mononuclear,
composto por clulas do sangue perifrico e por clulas amplamente espalhadas
pelos tecidos e cavidades do organismo, especializadas em funes de fagocitose e
digesto intracelular. A partir da clula precursora, localizada na medula ssea,
formam-se os moncitos, lanados na corrente sangnea, onde constituem de 4%
a 8% dos leuccitos circulantes. Os moncitos circulam por 1 ou 2 dias e invadem os

20
tecidos - a grande maioria dos macrfagos dos focos de inflamao originam-se
dos moncitos circulantes. Ao contrrio dos neutrfilos, os macrfagos tem vida
mdia de vrios meses.

Os macrfagos so clulas importantes das inflamaes crnicas.

Em muitos casos a defesa fagocitria est inteiramente a seu cargo, como nas
infeces por vrus, fungos, protozorios, e por bactrias que realizam parasitismo
intracelular. Seu arsenal de produtos antimicrobianos inclui: H
2
O
2
, lisozima,
hidrolases cidas, NO, interferon (substncia antiviral) etc. Os macrfagos so
capazes de fagocitar partculas de naturezas variadas e de grande tamanho, como
clulas mortas, restos de tecido necrosado, microrganismos, complexos antgeno-
anticorpo, partculas de pigmento e carvo etc. Portanto, alm da funo de
defesa, os macrfagos esto tambm envolvidas na limpeza da rea de
inflamao. Quando ativados por estmulos internos (produtos de linfcitos T
sensibilizados e outros mediadores da inflamao) ou externos (produtos
microbianos) aumentam seu metabolismo, passando a secretar produtos
biologicamente ativos que atuam como mediadores de numerosos eventos da
resposta inflamatria. Os macrfagos tambm secretam fatores de crescimento
que orquestram o reparo dos tecidos danificados durante o processo inflamatrio.
Esses produtos incluem:

IL-1, TNF (citocinas pr-inflamatrias: febre, quimiotaxia para neutrfilos);
prostaglandinas e leucotrienos (mediadores vasoativos);
fatores de crescimento (capazes de promover a proliferao vascular e
fibroblstica, caracterstica do reparo tissular).

Macrfagos: defesa, limpeza, secreo de mediadores, reparo

Em algumas situaes, os macrfagos assumem aspectos e caractersticas
particulares, recebendo denominaes especiais como:

a) clulas espumosas, que so macrfagos que ingeriram gordura resultante
da necrose dos tecidos, ficando com o citoplasma amplo e de aspecto
espumoso;

21

b) clulas gigantes multinucleadas, que resultam da fuso de vrios
macrfagos e podem ser de dois tipos principais:

as clulas gigantes tipo corpo estranho, encontradas freqentemente ao redor
de corpos estranhos grandes e insolveis como fios de sutura, espinho,
fragmentos de vidro. Elas apresentam uma massa citoplasmtica volumosa,
aleatoriamente ocupada por uma quantidade varivel de ncleos irregulares;

as clulas gigantes tipo Langhans, caractersticas das doenas inflamatrias
granulomatosas (tuberculose, blastomicose sul-americana, lepra, sfilis),
apresentam os ncleos dispostos perifericamente em forma de crculo ou
ferradura, ficando a rea central ocupada por uma massa de citoplasma
destinada digesto de microrganismos fagocitados;

c) as clulas epiteliides so macrfagos modificados, tambm tpicos das
reaes inflamatrias granulomatosas. Elas apresentam citoplasma
abundante e palidamente corado de rosa. A razo dessa modificao,
bem como o seu significado, no so ainda completamente
compreendidos. As clulas epiteliides possuem uma atividade
fagocitria bem menor que a dos macrfagos comuns e sua ultra-estrutura
sugere que elas devam estar adaptadas mais secreo que fagocitose.

Linfocinas produzidas por linfcitos T ativados (provavelmente o interferon
IFN-) parecem ser importantes para a transformao de macrfagos em clulas
epiteliides e em clulas gigantes tipo Langhans (veja detalhes em inflamaes
granulomatosas, mais adiante).

5.3. Eosinfilos

Os eosinfilos, formados na medula ssea como os neutrfilos, distinguem-se
pela granulao de seu citoplasma, que se cora intensamente de vermelho pela
eosina, origem de seu nome. Constituem apenas 1 ou 2% dos leuccitos circulantes,
mas podem aumentar at 20% ou mais. A eosinofilia, isto , o aumento do nmero
de eosinfilos circulantes, pode ser encontrada nas reaes de hipersensibilidade

22
(por exemplo, asma, urticria, febre do feno) e nas parasitoses (verminoses), quando
os eosinfilos emigram dos vasos e se infiltram em grande quantidade pelos tecidos.

Os eosinfilos so clulas tpicas das reaes imunolgicas
mediadas pela IgE (reaes de hipersensibilidade) e das
parasitoses.

Nas parasitoses, eles no fagocitam mas aderem firmemente superfcie de
parasitas multicelulares, liberando de seus grnulos lisossmicos protenas capazes
de dissolver a membrana dos parasitas.

5.4. Linfcitos e Plasmcitos

Ao contrrio das clulas fagocitrias, que ingerem os microrganismos e
demais partculas estranhas destruindo-os no interior de fagolisossomos, as clulas
da defesa imunolgica (linfcitos e plasmcitos) secretam para o meio substncias
que vo inativar ou destruir o agente agressor. Os linfcitos e plasmcitos so
mobilizados nas reaes imunolgicas e, por razes desconhecidas, tambm nas
reaes inflamatrias no-imunolgicas (detalhes sobre os diferentes tipos destas clulas
e de sua funo especfica so objetos do contedo da disciplina de Imunologia).

Os linfcitos so encontrados circulando no sangue e na linfa. Eles
constituem cerca de 30% da populao de leuccitos circulantes no sangue de um
adulto normal, mas seu nmero aumenta consideravelmente (linfocitose) nas
inflamaes crnicas. Os linfcitos aparecem tambm formando os folculos linfides
nos tecidos conjuntivos das mucosas digestiva, respiratria e urinria, e esto
presentes na medula ssea e nos rgos linfides (linfonodos, timo e bao). Eles
originam-se de clulas precursoras primitivas da medula ssea, que sofrem
proliferao e diferenciao nos rgos linfides. Os linfcitos aparecem tardiamente
no curso das inflamaes, alcanando os tecidos pela emigrao atravs do
endotlio vascular e tambm se locomovendo a partir dos folculos linfides.

Linfcitos e plasmcitos so clulas tpicas das inflamaes crnicas.

Embora morfologicamente semelhantes, h dois tipos funcionalmente distintos
de linfcitos: os linfcitos T (timo-dependentes) e os linfcitos B (timo-

23
independentes). Os linfcitos T diferenciam-se no timo ou mesmo em outros tecidos
linfides (chamados secundrios), por ao de hormnios produzidos pelo timo. Os
linfcitos B, por outro lado, diferenciam-se nos rgos linfides secundrios, sem o
estmulo dos hormnios do timo.

Os linfcitos T e B esto em constante trfego entre os rgos linfides,
atravs do sangue e da linfa, o que lhes d grande chance de encontrar substncias
estranhas ao organismo (antgenos), quando ento eles sofrem proliferao e
diferenciao antgeno-dependente nos rgos linfides secundrios e passam a
elaborar substncias dirigidas eliminao ou neutralizao daquele antgeno
particular. Os plasmcitos resultam da diferenciao dos linfcitos B nos tecidos
(folculos linfides, gnglios linfticos, bao) e aparentemente no penetram nas
circulaes sangnea e linftica. Os linfcitos T citotxicos so clulas efetoras da
resposta imunolgica celular (cito-mediada) enquanto os linfcitos B e os plasmcitos
so clulas responsveis pela resposta imunolgica humoral.

Na resposta imunolgica celular, os linfcitos T citotxicos elaboram linfocinas
que atacam diretamente as clulas vizinhas, sendo portanto necessria a presena
do linfcito no stio da inflamao, da o nome de imunidade celular ou mediada por
clulas. A imunidade celular tpica da tuberculose, da rejeio de enxertos e
das reaes auto-imunes. As linfocinas elaboradas pelos linfcitos T promovem:

lise celular com o objetivo de destruir o antgeno;
quimiotaxia e estimulao de macrfagos e eosinfilos;
inibio da migrao de macrfagos, favorecendo
a formao de granulomas.

Na resposta imunolgica humoral, os linfcitos B e os plasmcitos
fabricam anticorpos dirigidos contra o antgeno responsvel por sua sensibilizao.
Ela pode ser transferida de indivduos imunizados para indivduos no-sensibilizados
por meio de soro contendo o anticorpo especfico. Os anticorpos so lanados na
corrente circulatria e promovem:

neutralizao do antgeno, formando complexos antgeno-anticorpo;
inibio da entrada de vrus s clulas;
ativao do sistema complemento.

24
Algumas linfocinas produzidas por linfcitos ativados vo mediar eventos da
resposta inflamatria - dentre elas o interferon-gama (IFN-), que um importante
estimulador de macrfagos. Por outro lado, algumas citocinas provenientes de
macrfagos ativados (principalmente IL-1 e TNF) ativam linfcitos. Desta maneira,
linfcitos e macrfagos tm uma ao cooperativa nas inflamaes crnicas.

Os macrfagos tambm participam das fases inicial e final da eliminao do
antgeno. Na fase inicial eles fagocitam e destroem grande parte da substncia
antignica, retendo em sua superfcie uma pequena quantidade, que apresentam de
forma concentrada ao linfcito (apresentao do antgeno). Na fase final os
macrfagos, e tambm os eosinfilos, fagocitam os complexos antgeno-anticorpo
precipitados, bem como os antgenos cuja viabilidade foi diminuda por ao dos
linfcitos citotxicos, realizando a limpeza da rea da inflamao.

6. TIPOS DE INFLAMAO

Embora o incio da reao inflamatria seja estereotipado e inespecfico, o seu
curso posterior depende de fatores associados tanto com o agente agressor quanto
com as caractersticas do tecido agredido. Assim, conforme sejam a natureza, a
concentrao ou virulncia do agente causal, o seu tempo de atuao sobre as
clulas e tecidos, o tipo de tecido envolvido no processo, a capacidade de defesa, a
resistncia e o poder de recuperao do organismo, a resposta inflamatria adquirir
aspectos especiais. Por isso, as leses inflamatrias podem apresentar uma grande
outros
mediadores
IFN -
linfcito
macrfago
IL-1, TNF
linfcito
ativado
macrfago
ativado
metablitos do O2
proteases, hidrolases, NO
f. quimiotaxia neutrfilos
prostaglandinas
leucotrienos
fatores de crescimento
fatores de angiognese


25
variedade de quadros clnicos e histopatolgicos, caracterizando os diferentes tipos
de inflamao.

6.1. Inflamaes Aguda e Crnica : a classificao baseia-se na durao do
processo inflamatrio e na natureza do infiltrado celular

A - Inflamao Aguda

A inflamao aguda estereotipada, isto , ocorre inespecificamente como
resposta a uma grande variedade de agentes lesivos. Ela corresponde aos primeiros
eventos da reao de defesa, em que predominam e so geralmente mais
acentuados os fenmenos vasculares-exsudativos j descritos: dilatao arteriolar
e aumento do fluxo sangneo para a regio agredida; aumento de permeabilidade
ocasionando a exsudao de lqido e de protenas plasmticas e resultando no
edema inflamatrio; emigrao de leuccitos, principalmente neutrfilos.

A inflamao aguda caracteriza-se, clinicamente, por alteraes locais
representadas pelos quatro sinais cardinais: rubor, tumor, calor e dor (esta ltima
geralmente forte e contnua). Dependendo da intensidade e da extenso da resposta
inflamatria, podem ocorrer alteraes sistmicas que so desencadeadas por IL-1 e
TNF: febre (geralmente alta), aumento da pulsao, aumento do metabolismo
orgnico e da degradao protica, aumento do sono, diminuio do apetite e
neutrofilia.

A inflamao aguda , no geral, de curta durao, usualmente poucos dias.
Se nessa fase os agentes de defesa forem eficientes em promover a eliminao do
agente agressor, a leso tecidual ter sido de pequena monta e a cura se processa
de maneira completa e usualmente sem seqelas. A resoluo (restaurao da
normalidade) se processa com a neutralizao dos mediadores qumicos, a
drenagem do lquido de edema, a remoo dos resduos por clulas fagocitrias e a
regenerao do parnquima danificado. Se a leso tecidual for acentuada, ou caso
no haja a remoo adequada do exsudato fibrinoso, forma-se no local um tecido
cicatricial fibroso que substituir o parnquima especializado.

Se o agente agressor no for eliminado na fase aguda da inflamao,
persistindo nos tecidos, tanto ele como os produtos da leso tecidual sero

26
reconhecidos como elementos estranhos, desencadeando a resposta inflamatria
crnica. Por volta de 12 horas aps a agresso inicial j se observam macrfagos na
rea inflamada. Cerca de 3 dias depois comea a se alterar o quadro histolgico da
inflamao, tornando-se o infiltrado celular predominantemente linfoplasmocitrio,
caracterstico da inflamao crnica.

B - Inflamao Crnica

A resposta inflamatria crnica caracterstica de infeces persistentes por
microrganismos que realizam parasitismo intracelular (fungos, vrus, algumas
bactrias), que so usualmente de baixa toxicidade mas de difcil eliminao. Pode
resultar tambm da exposio prolongada a agentes txicos ou a substncias inertes
no-degradveis e das doenas auto-imunes. Macrfagos, linfcitos e
plasmcitos so as clulas caractersticas da inflamao crnica.

As inflamaes crnicas podem persistir por meses ou anos e os
anticorpos especficos produzidos contra o agente agressor persistem tambm por
longo tempo no organismo. A persistncia da inflamao crnica pode trazer srios
problemas capacidade funcional dos tecidos e rgos e a cura demorada
freqentemente se faz com a formao de tecido fibroso cicatricial. nesta fase que
ocorre a proliferao de vasos sangneos e fibroblastos, caracterizando o incio do
reparo (veja em Reparo, mais adiante). Na inflamao crnica, simultaneamente
aos processos inflamatrios ativos tem incio o reparo dos danos.

Os macrfagos so considerados um elemento central das inflamaes
crnicas, pela grande variedade de seus produtos:

a) citocinas que desencadeiam o edema, a dor, a febre;
b) agentes quimiotxicos para outros tipos celulares;
c) metablitos do oxignio e do NO, potencialmente danosos para os tecidos;
c) fatores de crescimento que promovem proliferao de fibroblastos, sntese
de colgeno e formao de novos vasos sangneos, estimulando o
reparo dos danos.


27
A inflamao crnica pode desencadear sinais sistmicos como febre (em
geral intermitente e no muito alta), perda de peso, caquexia, linfocitose e
monocitose no sangue perifrico, aumento das gamaglobulinas plasmticas.

Como se viu, as inflamaes agudas representam uma resposta imediata agresso, so
geralmente de curta durao e caracterizam-se por infiltrado celular predominantemente
neutroflico, ao passo que as inflamaes crnicas so mais tardias, usualmente de longa
durao e caracterizadas por um infiltrado linfoplasmocitrio.

Existem casos, porm, em que no h uma correspondncia entre o
comportamento clnico de uma inflamao e o quadro histolgico esperado. Por
exemplo: existem osteomielites persistentes, portanto clinicamente crnicas, cujo
infiltrado celular constitudo quase que exclusivamente de neutrfilos. H tambm
abscessos (histologicamente tpicos de uma inflamao aguda) cujo curso clnico
crnico. Alm disso, a passagem de uma resposta inflamatria da fase aguda para a
crnica se faz gradualmente, havendo um perodo de tempo em que se misturam
elementos de ambas, de modo que o infiltrado inflamatrio se constitui tanto de
neutrfilos remanescentes da fase aguda, quanto de macrfagos, linfcitos e
plasmcitos que prenunciam a fase crnica. Nessa fase, denomina-se a inflamao
de subaguda. A inflamao subaguda pode representar tambm a exacerbao
aguda de um processo crnico j instalado, como acontece em casos de uma nova
agresso, como por exemplo uma infeco bacteriana secundria.

6. 2. Inflamaes Granulomatosas

Sob a denominao de inflamao granulomatosa esto relacionadas
entidades patolgicas de naturezas diversas, que se formam no decurso de
inflamaes crnicas quando as defesas do organismo so incapazes de
eliminar definitivamente o agente agressor. As inflamaes granulomatosas so
provocadas por parasitas intracelulares, como algumas bactrias (da tuberculose,
brucelose, salmonelose, lepra e sfilis), fungos (da histoplasmose, blastomicose
e candidase), protozorios (da toxoplasmose e leishmaniose), por vrus e
ricketsias. Um exemplo de inflamao granulomatosa que no provocada por
microrganismos a beriliose, causada pela inalao de poeiras do metal berlio que,

28
ao depositar-se nos pulmes, leva formao de granulomas semelhantes aos da
tuberculose.

O agente agressor, ao resistir destruio/eliminao, provoca a agregao de elementos
de defesa levando formao de granulomas, que so massas nodulares constitudas de
elementos da inflamao, tais como macrfagos modificados (clulas epiteliides),
linfcitos, plasmcitos e clulas gigantes multinucleadas,
formando um arranjo circunscrito que ocasionalmente
envolve uma rea central de necrose.

As clulas epiteliides so o elemento caracterstico das inflamaes granulomatosas.

Na formao dos granulomas, os macrfagos ativados ativam linfcitos T que
passam a produzir citocinas, dentre elas a IL-2 (que ativa outros linfcitos T,
perpetuando o processo) e o interferon (IFN- - importante na transformao de
macrfagos em clulas epiteliides e em clulas gigantes multinucleadas).

No granuloma, geralmente clulas inflamatrias particulares dispem-se em
arranjos especiais, formando arquiteturas histolgicas tpicas que permitem o
reconhecimento do agente causal, que muitas vezes no est diretamente visvel. A
tuberculose um exemplo tpico de inflamao granulomatosa. Onde quer que se
instale o Mycobacterium tuberculosis, ocorre uma reao granulomatosa especfica,
conhecida como tubrculo. O bacilo da tuberculose, quando injetado em animal de
laboratrio, provoca inicialmente uma resposta neutroflica inespecfica de curta
durao. Logo a seguir surgem os macrfagos, que se agregam e se tornam
tumefeitos, assumindo o aspecto tpico de clulas epiteliides. Na margem, ou
mesmo na parte central desse acmulo de clulas epiteliides, aparecem clulas
gigantes tipo Langhans. Em torno desse ndulo observa-se um colar de linfcitos T
e de fibroblastos. As linfocinas (particularmente o IFN-), liberadas pelos linfcitos T
sensibilizados, devem ter um papel importante na inibio da migrao dos
macrfagos, e conseqentemente na sua agregao, que constitui a base para a
formao do granuloma. Essa descrio corresponde forma inicial do granuloma
tuberculoso, ou tubrculo duro. Aps alguns dias, forma-se uma rea de necrose
caseosa na regio central do granuloma, dando origem ao tubrculo mole que , na
realidade, o elemento histopatolgico caracterstico da tuberculose.


29
De maneira semelhante descrita para a tuberculose, formam-se diferentes
granulomas, seguindo os seguintes passos:
inicialmente uma resposta aguda, inespecfica e de curta durao;
afluxo de macrfagos;
emigrao de linfcitos T sensibilizados, produzindo fatores que promovem maior
atrao de macrfagos e inibem sua migrao;
transformao dos macrfagos em clulas epiteliides;
fuso de macrfagos, originando as clulas gigantes multinucleadas;
necrose freqente da rea central do granuloma, seja por ao do prprio agente causal,
seja pela falta de irrigao;
pode ocorrer infiltrao de eosinflos (como na esquistossomose), ou de neutrfilos,
levando transformao do granuloma em abscesso (como na actinomicose).

6.3. lcera e Pseudomembrana Fibrinosa

A lcera uma escavao das superfcies cutnea ou mucosa, resultante da
perda de reas do epitlio de revestimento. Para compensar a ausncia de proteo
epitelial, a superfcie ulcerada provisoriamente revestida com um exsudato fibrinoso
que desempenha a funo de curativo de emergncia, recobrindo o tecido conjuntivo
at que ocorra a reepitelizao. Denomina-se pseudomembrana fibrinosa a essa
malha de fibrina, que aprisiona clulas inflamatrias, a maioria delas j necrosadas,
apresentando ncleo picntico ou fragmentado. O tecido conjuntivo subjacente
apresenta reao inflamatria aguda ou crnica, dependendo do tempo de evoluo
da leso.

As lceras so comumente observadas na mucosa digestiva (principalmente
do estmago e duodeno) nas infeces bacterianas e em situaes de estresse, de
ingesto excessiva de lcool, na administrao prolongada de antiinflamatrios no-
esteoidais, ou associada a outros fatores que alterem qualitativa ou
quantitativamente o suco gstrico, tornando-o agressivo mucosa. As lceras da
mucosa oral podem ser desencadeadas por irritaes e traumatismos provocados
por prteses e bordas cortantes de dentes cariados, por mordeduras, ou mesmo por
infeco bacteriana. As ulceraes cutneas so geralmente causadas por
deficincia circulatria resultante da estagnao do sangue em partes do corpo

30
prolongadamente em contato com o leito, ou ento por sua reteno nas
extremidades inferiores de indivduos com problemas vasculares.

7. REPARO

Dependendo da localizao e extenso do processo inflamatrio, tanto o
tecido conjuntivo (onde tem incio as reaes vasculares da inflamao) quanto o
parnquima especializado (que pode constituir o foco primrio da injria ou ento ser
envolvido secundariamente no processo), sofrem perdas de extenses variveis. As
perdas devem-se, em parte, ao do prprio agente agressor. Os parasitas
intracelulares se utilizam do substrato e da atividade metablica do hospedeiro para
sobreviver e se multiplicar, destruindo as clulas hospedeiras; alguns microrganismos
elaboram fatores invasivos (hialuronidase, colagenase etc.), que provocam a lise dos
constituintes tissulares, com o intuito de favorecer sua disseminao; as clulas do
organismo podem tambm ser lesadas por toxinas bacterianas, por venenos
qumicos ou por fatores fsicos diversos (calor, atrito, etc.).

As perdas podem ser provocadas, tambm, por fatores associados aos
prprios elementos de defesa. Vimos que vrios mediadores qumicos da
inflamao so potencialmente danosos para as clulas: as protenas do sistema
complemento, alm de destruir o agente agressor, so lesivas s clulas vermelhas
do sangue, provocando hemlise; as linfocinas, secretadas pelos linfcitos T
sensibilizados, podem causar danos aos tecidos, direta ou indiretamente; os
metablitos do oxignio e o NO das clulas fagocitrias so altamente txicos; as
enzimas digestivas liberadas por neutrfilos mortos levam digesto dos tecidos,
dando origem ao pus.

A rea de inflamao representa, portanto, um campo de batalha em que se
opem as foras de defesa do organismo e os agentes agressores. Mesmo que a
vitria final seja dos primeiros, sempre existiro perdas para os tecidos envolvidos. A
resposta inflamatria, ao lado do papel importante que desempenha na
eliminao do agente agressor, tem tambm a funo de reparar essas perdas.

Para que o reparo seja adequado necessrio que, alm da eliminao do
agente agressor, haja completa remoo dos resduos do processo inflamatrio. O

31
lqido de edema normalmente drenado para os vasos sangneos e linfticos,
enquanto as colees purulentas so drenadas por fstulas ou ento pelos canais
naturais do organismo. As clulas mortas, a fibrina, os complexos antgeno-anticorpo
precipitados e os microrganismos inviabilizadas so digeridos pelas enzimas das
clulas fagocitrias - os macrfagos so as principais clulas envolvidas nessa
atividade de limpeza. Assim, na melhor das hipteses, quando o agente agressor
eliminado rapidamente com mnimas perdas tissulares, ocorre a resoluo do
processo inflamatrio aps a eliminao dos resduos, restaurando a estrutura
normal dos tecidos. Resoluo o trmino da resposta inflamatria aguda com a
restaurao da normalidade no stio de agresso.

Caso as partculas e exsudatos no sejam devidamente removidos, pode
ocorrer seu encistamento por uma cpsula fibrosa que delimita e contem os
remanescentes da inflamao. Outra possibilidade a calcificao desses restos,
formando um ndulo que pode eventualmente ossificar-se. A fibrina no digerida
favorece a fibrose (formao de tecido cicatricial fibroso), que impede a regenerao
do parnquima especializado. Quando a inflamao no se resolve na fase aguda e
evolui para um processo crnica de longa durao, as perdas costumam ser de
maior dimenso.

A destruio tissular uma das marcas registradas das inflamaes crnicas.

7. 1. Tecido de Granulao

Logo no incio da fase crnica da resposta inflamatria comeam a ocorrer
alteraes que visam ao reparo das perdas tissulares. De 3 a 5 dias aps a agresso
aparece o tecido de granulao, que assinala o incio do reparo e que se forma com
a proliferao de elementos jovens de tecido conjuntivo: fibroblastos e capilares
sangneos neo-formados. O tecido de granulao um tecido conjuntivo jovem
e delicado, densamente infiltrado de clulas inflamatrias, na maioria
macrfagos, linfcitos e plasmcitos, e com grande quantidade de vasos
sangneos neoformados.

Com a eliminao progressiva do agente agressor, o infiltrado inflamatrio
celular vai se tornando cada vez mais escasso e termina por desaparecer. Os

32
fibroblastos sintetizam colgeno (e outros componentes da matriz extracelular)
originando as fibras colgenas maduras e promovendo a fibrose progressiva do
tecido de granulao. Muitos dos vasos sangneos jovens sofrem degenerao e
suas clulas endoteliais so digeridas por macrfagos, enquanto os vasos
remanescentes adquirem a estrutura de vasos adultos.

Dessa maneira, o tecido de granulao que iniciou o processo de reparo,
por meio de uma fibrose progressiva vai gradativamente dando origem a um
tecido conjuntivo fibroso adulto, restituindo as condies normais do estroma
que existia antes de ter incio a inflamao.

O reparo do estroma conjuntivo, portanto, envolve:
formao de novos vasos sangneos (angiognese),
migrao e proliferao de fibroblastos,
deposio de matriz extracelular,
maturao e organizao do tecido conjuntivo fibroso (remodelao).

A angiognese inicia com o brotamento de cordes endoteliais a partir de
vasos preexistentes. A migrao e proliferao de clulas endoteliais, bem como sua
maturao para formao de novos tubos capilares, so fenmenos controlados por
fatores de crescimento e respectivos receptores (localizados em clulas endoteliais).
O fator de crescimento endotelial vascular considerado o mais importante
estimulador de angiognese em tecidos adultos, seja em condies fisiolgicas (por
exemplo, na proliferao do endomtrio uterino), seja em condies patolgicas (na
inflamao crnica e em neoplasias).

A fibrose ou fibroplasia (migrao de fibroblastos para o stio de injria, bem
como sua proliferao e posterior atividade secretora de colgeno e de outras
protenas da matriz extracelular) tambm controlada por fatores de crescimento
(PDGF, EGF, FGF, TGF-) e por algumas citocinas (IL-1 e TNF), secretados por
plaquetas, clulas endoteliais, macrfagos etc.


33
O TGF- parece ser o fator mais importante para o controle da fibrose inflamatria, pois
alm de estimular a migrao e proliferao de fibroblastos e aumentar a sntese de
colgeno, quimiotxico para moncitos/macrfagos e estimula a angiognese.

Mediadores do Reparo : Fatores de Crescimento e Citocinas
Fator de crescimento endotelial vascular: Vascular endothelial growth factor (VEGF)
Fator de crescimento derivado de plaquetas: Plateled- derived growth factor (PDGF)
Fator de crescimento epidermal: Epidermall growth factor (EGF)
Fator de crescimento de fibroblastos: Fibroblast growth factor (FGF)
Fator transformador de crescimento-beta: Transforming growth factor (TGF-)
Interleucina 1: Interleukin 1 (IL-1)
Fator de necrose tumoral: Tumor necrosis factor (TNF)
origem dos mediadores do reparo: plaquetas, clulas endoteliais, macrfagos e outras clulas
inflamatrias

ao dos mediadores do reparo: quimiotaxia de moncitos/macrfagos, migrao e
proliferao de fibroblastos, sntese e secreo de colgeno e de outras
protenas da matriz extracelular, angiognese

Hiperplasias Inflamatria e Fibrosa

Nas inflamaes crnicas de longa durao, quando a neoformao
conjuntivo-vascular excede em volume os limites normais de reparo do tecido
destrudo, forma-se um tecido de granulao exuberante e excessivamente
volumoso que d origem a plipos, ndulos ou cordes que caracterizam as
hiperplasias inflamatrias (ou inflamaes hiperplsicas). Com a evoluo
natural desse processo, a fibrose progressiva do tecido de granulao resulta em
leses fibrosas hiperplsicas (hiperplasias fibrosas).

As hiperplasias inflamatrias e fibrosas so relativamente comuns na mucosa
oral, em respostas a irritaes prolongadas provocadas por prteses mal-adaptadas,
pelo hbito de sugar ou morder as bochechas ou os lbios etc.. Hiperplasias
gengivais tambm costumam ocorrer em condies patolgicas especficas como o
escorbuto, a leucemia, os desequilbrios endcrinos decorrentes da puberdade ou da
gravidez e no tratamento com Dilantin, e esto comumente associadas m higiene

34
oral que, acredita-se, representa um fator de irritao local. Outro exemplo de
hiperplasia fibrosa so os quelides, que se formam quando uma quantidade
anormalmente grande de colgeno produz um tecido cicatricial saliente.

7. 2. Reparo do Parnquima: Regenerao X Cicatrizao

O reparo das perdas eventualmente sofridas pelo parnquima especializado
vai depender da magnitude dos danos e tambm da capacidade de renovao
(multiplicao) de suas clulas.

Se o parnquima apresentar taxa mittica normalmente alta ou moderada e a
extenso das perdas no for muito grande, principalmente as perdas do estroma
conjuntivo, as clulas ntegras remanescentes so capazes de repor as clulas
perdidas aumentando o ritmo das divises celulares. Esse o tipo de reparo mais
favorvel, pois restabelece a integridade anatmica e funcional do tecido, e
denomina-se regenerao. Quando as clulas do parnquima tm pequena ou
nenhuma capacidade de multiplicao ou se as perdas so de grande extenso,
parte do parnquima especializado substitudo por tecido conjuntivo fibroso,
formado a partir do tecido de granulao. Esse processo, denominado cicatrizao,
no restitui ao tecido a integridade antomo-funcional.

A quantidade de estroma preservado essencial para o reparo ordenado, pois
ele forma a estrutura de apoio para a regenerao do parnquima. Quando grandes
reas de estroma so destrudas no processo inflamatrio, o reparo, mesmo de
tecidos com alta taxa mittica, faz-se normalmente por cicatrizao. Alm disto,
quando o exsudato fibrinoso abundante e no adequadamente absorvido, ocorre
crescimento de tecido de granulao para o interior da rea de exsudato,
convertendo-o, posteriormente, em um tecido fibroso. A este processo denomina-se
organizao do exsudato fibrinoso. A presena de fibrina est, direta ou
indiretamente, associada com o afluxo de clulas inflamatrias, com o aumento de
fibroblastos e de novos vasos sangneos, favorecendo a formao de tecido de
granulao e, portanto, a organizao do exsudato.


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Inflamao Aguda
AGRESSO
pequena extenso
de perdas
eliminao imediata
do agente agressor
fibrina
removida
organizao
da fibrina
CICATRIZAO REGENERAO
maior extenso
de perdas
persistncia
do agente agressor
estroma
preservado
estroma
destrudo
TECIDOS
PERENES
REGENERAO CICATRIZAO
CICATRIZAO

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA PARA ESTUDO*

1. Brasileiro Filho G. Bogliolo Patologia Geral. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro.
2. Cotran RS, Kumar V, Robbins SL, Schoen FJ. Robbins Patologia Estrutural e
Funcional. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro.
3. Cotran RS, Kumar V, Collins T. Robbins Pathologic Basis of Disease. W. B. Saunders
Company, London.
4. Trowbridge HO, Emmling RC. Inflammation. A Review of the Process. Quintessence
Editora Ltda, So Paulo.
5. Trowbridge HO, Emmling RC. Inflamao. Quintessence Editora Ltda, So Paulo.
* recomendvel que sejam consultadas as edies mais recentes.

Sites sugeridos para consulta:

www.google.com.br
www.pubmed.com
http://www.wikipedia.org

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