Sntese e degradao do heme

I - Biossntese:
O grupo heme formado em todos os tecidos animis, mas principalmente na
medula ssea, bao e fgado.

Nos hepatcitos, o heme necessrio para a incorporao em citocromos, em
particular na classe P450, mas podemos citar tambm, numerosos citocromos
da via de fosforilao oxidativa.

A biossntese do heme tem como incio um metabolismo do ciclo de Krebs, a
succinil coenzima A, e um aminocido (glicina), que formam porfobilinognio e
4 dessas molculas (quatro ncleos pirrlicos) unem-se entre si por radicais
metanlicos (CH) para dar continuidade da via e, ao final, haver a adio de
um tomo de Fe++ que est unido por quatro valncias aos quatro tomos de
nitrognio da protoporfirina.

O succinil Co-A + glicina se combinam por uma reao catalisada atravs da
enzima mitocondrial, a delta-amino levulinato sintetase, ou ALA sintetase, e
cuja coenzima o fosfato de piridoxal, derivado da vitamina B6 (passo limitante
da biossntese do heme). A seguir, duas molculas de ALA se condensam,
com a perda de duas molculas de gua, formando o porfobilinognio (PBG).
Quatro molculas de PBG se juntam sob a ao da PBG desaminase,
resultando na perda de aminas das cadeias laterais formando o
uroporfirinognio-I. Sob ao da enzima uroporfirinognio-III-cosintetase,
forma-se o uroporfirinognio-III (URO-III). Os URO-I e III sofrem
descarboxilaes transformando os quatro grupos acetilas e metilas, dando
origem aos coproporfirinognios I e III, sob ao da enzima URO
descarboxilase. As coproporfirinas se descarboxilam e se oxidam, mediadas
pela enzima COPRO oxidase, e sintetizam o protoprofirinognio. A ao da
enzima PROTO gene oxidase promove sua a oxidao, resultando as
protoporfirinas (PROTO), que fixam o ferro catalisado pela ferroquelatase, e
resultam o grupo HEME.
Quanto ao ferro provem da transferrina e dos depsitos de ferritina, e
colocado na estrutura nas mitocndrias.
A hemina, produto da oxidao do heme, atua como um inibidor da ALA
sintetase (enzima marca passo), inibindo o seu transporte do citosol (onde
sintetizada) para a mitocndria (o seu local de aco), assim como reprime
tambm a sntese da enzima.






Patologias
As alteraes do grupo heme so decorrentes de dois processos: defeitos
enzimticos hereditrios e deficincia de ferro.
Os defeitos enzimticos hereditrios causam as doenas conhecidas por
porfirias.
As porfirias constituem um grupo de doenas geralmente hereditrias, devido
s alteraes durante o processo de formao das porfirinas.
As trs porfirinas de importncia clnica so: protoporfirina, uroporfirina e
coproporfirina.
A protoporfirina est amplamente distribuda pelo corpo e desempenha a
funo de precursor do grupo heme na composio da hemoglobina e
mioglobina, bem como da catalase e dos citocromos.
A uroporfirina e a coproporfirina, que so precursoras da protoporfirina, so
normalmente excretadas em pequenas quantidades pelas fezes e urina.
Os eritrcitos contm pequena concentrao de protoporfirina e coproporfirina.
Os portadores de porfirina se caracterizam pela fotossensibilidade, dores
abdominais agudas, neuropatias, excreo aumentada de porfirinas e seus
precursores.

As porfirias podem ser agrupadas em eritropoiticas e hepticas. Uma das
principais sndromes das porfirias chamada de porfiria eritropoitica, que
hereditria e Porfiria intermitente aguda (Porfiria heptica)



II Degradao do heme:
A maioria das porfirinas no organismo existem sob a forma de grupos heme,
presentes em molculas como a hemoglobina, a mioglobina e os citocromos.
Destes, a maior fonte de heme para degradao proveniente da morte de
eritrcitos.
Aps cerca de 90 a 120 dias de atividade normal as hemcias circulantes so destrudas
em um processo chamado de hemocaterese que ocorre no bao, fgado e medula ssea
por lise por ao de macrfagos, ocorrendo a liberao ento da hemoglobina
Na degradao da hemoglobina, o componente proteico (globina) degradada
nos seus aminocidos que sero reaproveitados, enquanto o heme (que
vermelho-escuro) degradado em clulas fagocticas, com maior proporo no
bao, fgado e medula ssea. Os passos de degradao do heme nestas
clulas so os seguintes:

1.Degradao do heme pelo complexo enzimtico heme
oxigenase inicia com a abertura do anel de tetrapirrol da porfirina
libertando Fe2+, CO e biliverdina, um pigmento verde.

2.Reduo da bilirrubina pela enzima biliverdina redutase que
usa NADPH para formar a bilirrubina, um pigmento amarelo que
ser encaminhado para o fgado para a sua posterior
transformao.

O Fe2+ transportado atravs da circulao sangunea pela ferritina para ser
reutilizado na formao de novos grupos heme; o CO, produzido
em pequenas quantidades, age na vasodilatao e sntese de
neurotransmissores. A bilirrubina tambm utilizada em
pequenas quantidades nos tecidos como um antioxidante.

3.A bilirrubina uma molcula apolar e insolvel no plasma
sanguneo. Para que seja encaminhada para o fgado, liga-se
albumina srica, aumentando muito a sua solubilidade no sangue
formando a bilirrubina indireta (BI).
Em seguida, a bilirrubina conjuga-se com cido glicurnico no retculo
endoplasmtico liso dos hepatcitos, formando uma molcula polar e solvel
no plasma (bilirrubina direta - BD). A enzima que catalisa esta conjugao a
glicuronosil transferase (passo limitante do processo de degradao).
A BD (bilirrubina conjugada) sai dos hepatcitos para os canalculos biliares
para formar a bile, diminuindo sua toxicidade.
A flora fecal produz beta-glicuronosidases, que removem os grupos glicurnido
e reduzem a bilirrubina a vrios compostos, sendo o principal produto o
urobilinognio.
4.O urobilinognio pode seguir trs vias:
Pode entrar na circulao sangunea e ser reconvertido no fgado a bilirrubina
conjugada para ser excretada de novo na bile (ciclo enteroheptico)
Pode entrar na circulao sangunea e ser encaminhado para o rim, onde
convertido a urobilina, um pigmento amarelo que d cor urina;
Pode continuar a ser degradado pela flora fecal no intestino, sendo oxidado a
estercobilina, um pigmento castanho-avermelhado que d cor s fezes.






O excesso de bilirrubina no plasma sanguneo designa-se por
hiperbilirrubinemia.
Quando ultrapassa a concentrao de 2.5 mg/dl de plasma, a bilirrubina
difunde-se nos tecidos, causando ictercia (amarelecimento da pele e dos
olhos)
Ictercia:
Hemoltica (pr-heptica): excesso de produo de bilirrubina para o fgado excretar,
com o aumento da hemlise tem-se uma sobrecarga para o fgado, o individuo apresenta
grande quantidade de BI, pois o fgado no da conta de transforma-los em BD, tambm
se tem o aumento de estercobilinogenio.
Heptica: quando houver leso nos hepatcitos, com o aumento de BD e BI, diminuio
nas fezes e aumento na urina.
Obstrutiva (ps heptica): obstruo do ducto biliar, cancro do pncreas, pedras na
vescula biliar). quando houver obstruo das vias biliares dificultando o lanamento da
BD para o intestino, esta reflui para o sangue o que aumenta o BD sanguneo o que
provoca fezes claras e presena elevada de bilirrubina na urina.
Bilirrubina fotossensvel.
Nos recm-nascidos esta situao comum porque o sistema de conjugao da
bilirrubina ao nvel do fgado ainda est imaturo e acumula-se bilirrubina no sangue.