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~

I
H
CAPTULO 17
Itnidazol
oanel do imidazol contm dois tomos de nitrognio localizados nas posies 1e 3, respectivamente;
sistemtico 1,3-diazol e umpentgono regular planar.
f:
~NH
N S )=N-C=:N
!( -NH
N
I cimetidina
H
oimidazol aromtico. Umdos tomos denitrognio contribui comdois eltrons para osexteto eletrnico 1T, o
tomo de nitrognio contribui comumeltron eos outros trs tomos de carbono, comumeltron cada. Os eltr
esto distribudos sobre cinco tomos, mas concentrados principalmente sobre os tomos de nitrognio.
Umdos produtos naturais mais importantes derivado do imidazol o amino cido L-histidina.
N--;(YC0
2
H
~) NH
N 2
I
H
Alguns frmacos que contm emsua estrutra o anel imidazlico, como acimetidina (usada no tratamento de lc
duodenais e gstricas) , o metronidazol (usado no tratamento de infeces de tricomonases e amebas) e o bfo
(agente antifngico) , so mostrados aseguir:
. bifonazol
O imidazol forma cristais incolores, temp.f. de 90Cep.e. de 256C, solvel emgua eoutros solventes prticos,
mas apenas ligeiramente solvel emsolventes aprticos. Imidazis tmalto ponto deebulio efuso quando compara-
dos apirrol, oxazol etiazol devido molcula do imidazol ser doadora eaceptora de ligaes dehidrognio, esomente
ligaes de hidrognio intermoleculares serem formadas.
No estado slido, o imidazol forma associaes emcadeia comestruturas anguladas, conferindo uma textura fibrosa
aos cristais. Quando dissolvido emgua, as ligaes N-H ---Nso deslocadas por N-H ---O eligaes N---H -O. Ao contr-
rio, o 1-metilimidazol umlquido, de p.f. -r.-c ep.e. de 198C. ligeiramente solvel emgua.
Imidazol 93
oanel imidazlico, comumpH fisiolgico de 7,4, existe na estrutura da histidina, de protenas como uma base livre
ecomo cido conjugado (pKa =7,0) devido aumequilbrio regulador cido-base. Especialmente emenzimas, oanel atua
orno uma base de Bronsted ou como um cido de Bronsted de acordo com ademanda; por exemplo, atua como um
tampo. tambm apto para formar complexos comons metlicos. Tais propriedades no so encontradas emqualquer
utro aminocido proteinognico.
A cimetidina usada no tratamento de lceras do duodeno ou gstricas, reduzindo asecreo cida ebloqueando o
-eceptor de histamina que estimula asecreo gstrica (receptor de H j) , mas no afeta o receptor H j'
Entre as aplicaes sintticas do imidazol, o uso de l-acilimidazol como agente acilante de grande importncia. Em
nalogia com amidas, l-acilimidazis so freqentemente chamados de imidazolidas, porm, ao contrrio das amidas,
nenhum par de eltrons no nitrognio disponvel para o mesomerismo das amidas.

Por esta razo, acilimidazis so muito mais reativos que as N,N-dialquilamidas e, como os anidridos ou cloretos de
cido, so aptos atransferir o grupo acil para gua, alcois, fenis eaminas, como exemplificado aseguir:
o O
I I ~
R
1
0
8
+
I I ~
R
1
0H + R
2
-C-N

R
2
-C-N
~N
~NH
~
0
8
~I ~~
O
N~ --.
R
2
-C-N ~
R2--{ +
I ~NH
~NH
OR
1
E0
OR
1
l,l'-Carbonildiimidazis, preparados apartir do fosgnio eimidazol, so particularmente reativos. Atatemperatura
ambiente, reagem vigorosamente comgua, formando imidazol edixido de carbono. Comcidos carboxlicos emsol-
ventes aprticos, l-acilcarbonilimidazol formado, sendo capaz de transacilao intermolecular.
O
F\N-~-N~
N~ \ : : : N
N~ + CO
2
+
~NH
~ ~ O ~
I 'N-C-O~ + N I
N~ R ~NH
~~
R-C-N I
\ : : : N
Os I-acilrnidazis resultantes podem ser usados como agentes acilantes, como descrito aseguir; afinal os imidazis
atuam como catalisadores nucleoflicos para ahidrlise de derivados de cidos.
O
I I ~
R-C-N (f) I CI e
~NH
+ N~
~NH
o
H 20. R----{
OH
+ Hei
< .:"
r
94 Imidazol
SNTESE
Condensao de com postos 1,2-dicarbonlicos com acetato de am nio e um aldedo
A condensao de umcomposto 1,2-dicarbonlico comacetato de amnio eumaldedo empregada na sntese -~
imidazis. O acetato de amnio afonte ade NH
3
.
Reao
o
CH30C6H4XO
+ H
CH
3
0C
6
H
4
O
F
M ecanism o
R
1
'!r-N
~~__
R1 N R
I 2
H
Reao de um a -halo ou o-hdrxi cetona:com um a am idina
Uma outra rota para asntese de imidazol consiste nareao de uma o-halo ou o-hdrx cetona comuma amidina.
Condensao de cianam idas e -amino cetonas
o-Amino cetonas podem ser condensadas comcianamidas para formarem 2-aminoimidazis.
Imidazol 95
ES
eaes cido-base
Imidazis so bases moderadamente fortes eo valor do pKa do cido conjugado do imidazol 7,0. Eles formam sais
emvrios cidos, como cloretos, nitratos, oxlatos epicratos.
oon imidazlico reage mais lentamente que o imidazol com eletrfilos, mas mais rapidamente com nuclefilos.
Os imidazis no substitudos na posio 1so cidos fracos. O valor do pKa do imidazol 14,52; assim, sua acidez
::maior que ado pirrol eado etanol. O sal de sdio do imidazol formado com etxido de sdio emetanol.
Onion imidazol temuma estrutura simtrica eumnuclefilo que pode reagir comuma variedade de eletrfilos. O
idazol comporta-se anfotericamente; por exemplo, pode-se compar-lo piridina eao pirrol, mas substituintes podem
"';:-erarabasicidade e acidez do imidazol emcertos casos.
N
(~ + HCI +.~.
NH
N
(~ + Et ONa .c=~.
NH
autom erism o anular
H
I
N
(( ) Cl
e
~
H
N
(e) Na() + Et OH
~
Umaconseqncia direta do carter anfotrico de imidazis l,3-no substitudos orearranjo dos imidazis 4-substitudos
correspondentes smeros 5-substitudos evice-versa, prprio deumarpidatransferncia dehidrognio daposio 1para 3.
Este caso especial de protontropia conhecido como tautomerismo anular. Emsoluo, o equilbrio estabelecido
rapidamente e os tautmeros no podem ser isolados; entretanto, sua presena pode ser detectada por mtodos
espectroscpcos. Neste caso (ex.: R=CH
3
) , ocomposto conhecido como 4(5) -metilimidazol e, comcertos substituintes
...
:
/R1
- - Z , } X
8
---HX-+-
J Io
I
H
96 Imidazol
R, oequilbrio tende predominantemente para umdos ismeros, por exemplo, no caso do 4-nitroimidazol ou do 5-metm::.-
imidazol. O tautomerismo anular tambm temsido constatado emimidazis 4,5-substitudos.
M etalao
Imidazis substitudos na posio 1, como 1-metilimidazol, reagem com n-BuLi emdietil ter, formando os correspoc-
dentes 2-litioimidazis.
Z)
I
Me
n-BuLi (~\
J Io N~Li
I
Me
Muitos imidazis 1,2-dissubstitudos so acessveis pela ao de eletrfilos sobre estes compostos. Como exernpk
iodometano produz 1,2-dimetilimidazol, e cloreto de trimetilsilano produz 1-metil-2-trimetilsilimidazol. Imidazis cc:::.
substituintes na posio 2tambm podem ser sintetizados, existindo umgrupo protetor hidrolisvel, tal como umgru
n
-
etoximetil na posio 1.
Litiao de imidazis 1,2-dissubstitudos ocorre na posio 5. Imidazis metalados so preparados tambm pela trocr
metal-halognio de haloimidazis que podem reagir com eletrfilos.
Reaes com reagentes eletroflicos
Alquilaes, acilaes, sulfonaes e sililaes ocorrem nos tomos de nitrognio dos imidazis. Outros reagentes
podem atuar nas posies do carbono 4 e 5, que so equivalentes como resultado do tautomerismo anular.
Os imidazis reagem com haloalcanos na presena de bases fortes. O tomo de nitrognio atua na substituic
nucleoflica do halognio, e os sais quaternrios, inicialmente formados, usualmente sofrem rpida desprotona
levando para 1-alquilimidazis, os quais podem reagir comumsegundo equivalente do haloalcano para formar os
de 1,3-dialquilimidazlio.
Altos rendimentos so obtidos preparando-se o imidazolato de sdio a partir do imidazol e do hidrxido de sc-
dio, o qual reage posteriormente com o haloalcano ou o dialquil sulfato emCH
2
CI
2
, acetonitrila ou metanol. Devicr
ao carter ambidentado do nion imidazolil, irnidazis 4- ou 5-substitudos produzem misturas de 1,4- e1,5-imidaz..:
dissubstitudos.
Imidazol 97
o sal de sdio do imidazol reage com cloretos de cido, cloretos de sulfonila ou cloreto de trimetilsilila emCH
2
Clz,
crmando os correspondentes imidazis l-substitudos. Como na acilao, imidazis 4- ou 5-substitudos so produzidos
-ornomistura de produtos.
Oimidazol sofre halogenao, reaes desubstituio eletroflica eacoplamento-aza no carbono, mostrando reativida-
.:>similar ao pirrol. Clorao com cloreto de sulfurila produz 4,5-dicloroimidazol, bromao com bromo em soluo
_uosaproduz 2,4,5-tribromoimidazol e iodao com1
2
emsoluo alcalina aquosa forma 2,4,5-triiodoimidazol.
CI
S02CI ~ =t)
CI N
I
H
Oacoplamento-aza feito emsoluo alcalina aquosa, eo on imidazolil que reage como eletrfilo. A substituio
rre na posio 2, comacarga negativa deslocalizada sobre as posies 1e 3.
)
I
H
Diferentemente dahalogenao edo acoplamento-aza, anitrao easulfonao ocorrem muito lentamente pelo fato
~as reaes serem conduzidas emmeio cido comformao de ctions imidazolnios; por exemplo, na nitrao com
- o ntrico CH NO;>.
-r-'; itroimidazol e4,5-dinitroimidazol so obtidos sob condies mais drsticas. A sulfonao do imidazol com oleum
o sulfrico concentrado) a 160Cproduz o cido 4-imidazolsulfnico.
reaes de imidazis com nuclefilos ocorrem lentamente e demandam condies rigorosas. O ataque do
lefilo ocorre naposio 2; por exemplo, l-metil-4,5-difenilimidazol reage comKOH a300Cpara formar imidazol-
:~-I) -ona.
.:
I
H
es com reagentes nuc1efilos
98 Imidazol
-HBr
~~o
Me
As reaes de substituio nucleoflicas de 2-haloimidazis so somente possveis sob condies drsticas.
HNJ
Umgrupo nitro na posio 4- ou 5- aumenta areatividade. Os sais de 1,3-dialquil ou 1,3-diacilimidazlio reagem ~
rpido com nuclefilos, usualmente com abertura do anel.