ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Marcelo A. Cabral

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15) TRATAMENTO FARMACOLGICO DA DOR COM OPIIDES

A dor uma sensao protetora (fisiolgica) bem como
perturbao fsica e emocional desagradvel, originada em
receptores de dor (nociceptores) que respondem muitos
estmulos e ameaas a integridade tissular.
Existem duas vias para a transmisso da dor:
- a via para dor rpida, discriminada de modo preciso, que se
movimenta diretamente do nociceptor para a medula espinhal
usando fibras A mielinizadas e a partir da medula espinhal
para o tlamo, usando o trato neo-espinotalmico.
- a via para a dor conduzida de forma lenta e contnua,
transmitida do nociceptor medula espinhal utilizando fibras C
no mielinizadas, e, a partir da medula espinhal para o tlamo,
empregando o trato paleoespinotalmico com maior riqueza de
circuitos e conduo mais lenta.
O processamento central das informaes de dor inclui
a transmisso do tlamo ao crtex somatossensorial, onde as
informaes de dor so percebidas e interpretadas, ao sistema
lmbico, em que os componentes emocionais da dor so
vivenciados, e transmisso aos centros do tronco cerebral, onde
as respostas do sistema nervoso autnomo so recrutadas.
A modulao da experincia de dor ocorre por meio do
centro analgsico endgeno no mesencfalo, nos neurnios
noradrenrgicos pontinos e o ncleo da rafe magno na medula,
que envia sinais inibitrios aos neurnios do corno dorsal na
medula espinhal. O corno dorsal funciona como uma estao
rel (liga-desliga) de transmisso da dor. A transmisso no
corno dorsal est sujeita diversas influncias moduladoras,
constituindo o mecanismo de controle do porto, ou seja, este
sistema regula a passagem de impulsos das fibras aferente
perifricas para o tlamo atravs de neurnios de transmisso
que se originam no corno dorsal. Os interneurnios inibitrios
so ativados por neurnios inibitrios descendentes ou por
estimulao aferente no nociceptiva. Essa inibio descendente
mediada principalmente por encefalinas, 5-HT, noradrenalina
e adenosina. Os opiides causam analgesia por ativar essas
vias descendentes da dor, por inibir a transmisso aferente
do corno dorsal e por inibir a excitao das terminaes
nervosas sensoriais da periferia.
Cientificamente, a dor encarada dentro do contexto
da nocicepo. A nocicepo se refere atividade do sistema
nervoso aferente (que transporta o sinal da periferia ao SNC) ,
induzida por estmulos nocivos, tanto exgenos (mecnicos,
qumicos, fsicos e biolgicos) quanto endgenos (inflamao,
aumento de peristaltismo, isquemia tecidual). Sua recepo em
nvel perifrico se d em estruturas especficas, situadas nas
terminaes nervosas livres denominadas nociceptores. Os
nociceptores so terminaes nervosas receptivas que
respondem aos estmulos mecnicos, trmicos e qumicos.
Os neurnios nociceptivos transmitem impulsos aos
neurnios do corno dorsal empregando neurotransmissores
qumicos. As vias neo-espinotalmica e paleoespinotalmica so
usadas para transmitir a informao dolorosa ao crebro.
O crebro modula a dor, mediante vias eferentes
inibitrias neuroanatmicas, servindo-se dos peptdeos
opiides endgenos. Assim, a sensao dolorosa resultante
desses dois processos. Toda essa atividade nervosa est
vinculada presena de neurotransmissores, tanto na vias
aferentes (substncia P, GABA, colecistocina, somatostatina
e encefalinas) quanto nas eferentes (acetilcolina, dopamina,
noradrenalina, serotonina e encefalinas). possvel atuar
sobre essas substncias endgenas. Assim, clonidina,
agonista alfa-2-adrenrgico, produz significativa analgesia
quando administrada no lquido cefaloraquidiano;
antidepressivos tricclicos, preservadores de serotonina,
modulam impulsos descendentes do crebro, reduzindo dor
neuroptica; baclofeno, composto gabargico, produz
analgesia no tratamento da neuralgia do trigmeo no-
responsiva a outros agentes.
A reatividade emocional dor corresponde
interpretao afetiva dessa sensao, de carter individual,
influenciada por estados ou traos psicolgicos, experincias
prvias e fatores culturais, sociais e ambientais. Esses fatores
so capazes de filtrar, modular ou distorcer a sensao
dolorosa, que aproximadamente igual em todos os
indivduos que possuem as vias nervosas ntegras.
No caso de muitas condies patolgicas, a leso
tecidual constitui a causa imediata da dor, havendo
conseqente liberao local de uma variedade de agentes
qumicos que se supe iro atuar sobre as terminaes
nervosas, ativando-as diretamente ou potencializando sua
sensibilidade a outras formas de estimulao.
Levando-se em conta a intensidade da dor, a dor leve
preferencialmente tratada com analgsicos no opiides
(AINES AAS 1000mg ou paracetamol 1000mg). Para a
dor moderada ou para leve no responsivas s primeiras
medidas, usam-se associaes entre analgsicos opiides e
no-opiides (codena 30mg e paracetamol 500mg). No
tratamento de dor intensa ou moderada no responsiva, so
preferveis os analgsicos opiides (codena + paracetamol
ou ibuprofeno ou cetoloraco; ou morfina intravenosa).
mais fcil prevenir a dor ou trat-la bem
precocemente do que tentar reverter a dor j instalada. O
tratamento da dor instalada (analgesia) mais difcil, pois j
foram desencadeados mecanismos envolvidos na
sensibilidade dolorosa, intensificando a dor.
Realiza-se analgesia quando se atinge um estado em
que o indivduo no sente mais dor. J a anestesia significa
a perda da sensao dolorosa e de outras sensaes,
associada ou no a perda da conscincia. Os analgsicos
suprimem a dor enquanto os anestsicos suprimem a
sensibilidade. Analgsicos e anestsicos atuam em diferentes
locais, desde o nociceptor perifrico at o crtex cerebral,
passando por estruturas de conduo nervosa de dor.
Mecanismos da dor e nocicepo:
Os nociceptores polimodais (PMN) constituem o
principal tipo de neurnio sensorial perifrico que responde
a estmulos nocivos. A maioria consiste em fibras C no
mielinizadas, cujas terminaes respondem a estmulos
trmicos, mecnicos e qumicos. Os estmulos qumicos que
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atuam sobre os PMN causando dor incluem a bradicinina, a
5-HT e a capsaicina.
Os PMN so sensibilizados pelas prostaglandinas
(abaixam o limiar de excitabilidade), o que explica o efeito
dos AINES que inibem a ciclo-oxigenase (COX-1 e COX-2)
do cido araquidnico das clulas inflamatrias
(araquidonato), e consequentemente reduzem a sntese de
prostanides (PGE2 e PGI2).
Portanto, as prostaglandinas em si no causam dor, mas
potencializam acentuadamente o efeito de outros agentes na
produo da dor, como a 5-HT ou a bradicinina. Elas
sensibilizam as terminaes nervosas a outros agentes, por
inibir os canais de potssio e ao facilitar os canais de clcio
(Ca+).
importante assinalar que a prpria bradicinina causa
liberao de prostaglandinas e, por conseguinte, exerce um
poderoso efeito de auto-sensibilizao sobre os aferentes
nociceptivos.
De forma simplificada, o mecanismo de transmisso da
dor pode ser explicado da seguinte maneira:
1) os estmulos nocivos endgenos ou exgenos que
agem sobre o corpo causam a liberao pelas clulas locais
de substncias (substncia P, bradicinina, prostaglandinas,
neurocinina A e neurocinina B etc.) que incidiro sobre os
nociceptores ativando-os e/ou modulando sua atividade
excitatria.

2) os neurnios nociceptivos ativados transmitem
impulsos eltricos aos neurnios do corno dorsal da medula
espinhal atravs de fibras A e C.
3) os corpos celulares dos neurnios nociceptivos
efetuam sinapses com os neurnios do trato espinotalmico
ao nvel da medula espinhal, servindo-se para isso de
neurotransmissores (principalmente do glutamato que age
sobre os receptores AMPA). Os impulsos nervosos
conduzidos pelas fibras A (de conduo rpida e
localizada) so transportados do corno dorsal da medula
espinhal ao crtex cerebral atravs da via neoespinotalmica,
enquanto os impulsos conduzidos pelas fibras C (de
conduo lenta) so comunicados ao crtex cerebral atravs
da via paleoespinotalmica.


4) no crtex somatossensorial as informaes de dor
so percebidas e interpretadas; j no sistema lmbico os
componentes emocionais da dor so vivenciados; e nos centros
do tronco cerebral as respostas do sistema nervoso autnomo
so recrutadas.

5) O crebro modula a dor diretamente mediante as
vias eferentes inibitrias, e indiretamente atravs da
Substncia Gelatinosa. Essa modulao ocorre no corno
dorsal e denomina-se sistema de controle do porto. Os
neurnios inibitrios descendentes utilizam principalmente a
5-HT para exercerem as suas sinpses. A substncia
gelatinosa consiste em interneurnios inibitrios curtos
(utilizam encefalinas e GABA como neurotransmissores)
que regulam a transmisso na primeira sinapse da via
nociceptiva entre as fibras nervosas primrias (A e C) e os
neurnios de transmisso do trato espinotalmico. A
substncia gelatinosa ativada pelos neurnios inibitrios
descendentes ou por estimulao aferente no nociceptiva.
Por outro lado, ela inibida pelos estmulos nociceptivos das
fibras C, de modo que a atividade persistente das fibras C
(dor crnica) facilita a excitao dos neurnios do trato

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espinotalmico que encaminham o impulso de dor ao
crebro.
6) as aes do sistema nervoso autnomo em resposta
ao impulso da dor consistem principalmente em elevao da
freqncia cardaca, sudorese, etc.
7) os opiides promovem analgesia ao excitar
indiretamente (atravs do ncleo da rafe magna NRM) os
neurnios da via descendentes que por sua vez ativam a
substncia gelatinosa; agem tambm diretamente nas
sinpses do corno dorsal e sobre as terminaes perifricas
dos neurnios aferentes nociceptivos.
Mediadores qumicos na via nociceptiva:
Os principais grupos de substncias que estimulam as
terminaes nervosas na pele so a 5-HT, histamina,
acetilcolina, bradicinina, cido lctico, ATP, ADP, K+,
prostaglandinas (potencializam a ao da bradicinina) e a
capsaicina (substncia encontrada em pimentes e pimenta
malagueta).
Transmissores e moduladores na via nociceptiva:
Dentre as substncias destacam-se as taquicinas
(substncia P, a neurocinina A e a neurocinina B) que esto
distribudas no sistema nervoso central e perifrico, e
possuem os seus respectivos receptores: NK1, NK2 e NK3.
Esses receptores so um potencial alvo para novas drogas
analgsicas (antagonismo), apesar de ainda s terem sido
desenvolvidas em modelos animais de dor inflamatria.
Uma outra classe de moduladores so os peptdeos
endgenos beta-endrofina, met-encefalina, leu-encefalina e a
dinorfina. Esses peptdeos esto amplamente distribudos no
crebro.
Outros mediadores:
- o glutamato liberado de neurnios aferentes primrios e,
ao atuar sobre os receptores AMPA, responsvel pela
transmisso sinptica rpida na primeira sinapse no corno
dorsal.
- o GABA liberado por interneurnios da medula espinhal.
Inibe a liberao de transmissores por terminaes aferentes
primrias no corno dorsal.
- a 5-HT o transmissor dos neurnios inibitrios que vo
desde o NRM (ncleo da rafe magna) at o corno dorsal.
- a noradrenalina o transmissor da via inibitria do lcus
ceruleus at o corno dorsal e, possivelmente tambm, de
outras vias antinociceptivas.
- a adenosina tem dupla atividade ao regular a transmisso
nociceptiva, em que a ativao dos receptores A1 provoca
analgesia, enquanto a ativao dos receptores A2 exerce
efeito inverso.
Receptores opiides:
Existem trs tipos de receptores opiides, denominados
, e (mu, delta e capa), que medeiam os principais
efeitos farmacolgicos dos opicidos, inclusive alguns
efeitos indesejveis tais como depresso respiratria,
euforia, sedao e dependncia. Os opiides analgsicos so
em sua maioria agonistas dos receptores .
Os receptores so provavelmente mais importantes na
periferia, mas tambm podem contribuir para analgesia.

Os receptores contribuem para a analgesia ao nvel
medular e podem induzir sedao e disforia, porm
produzem relativamente poucos efeitos indesejveis e no
contribuem para a dependncia. Alguns analgsicos so -
seletivos.
Os receptores no so verdadeiros receptores
opiides, mas constituem o local de ao de certos agentes
psicoticomimticos.
Todos os receptores opiides esto ligados atravs das
protenas G inibio da adenilatociclase. Alm disso,
facilitam a abertura dos canais de K+ (causando
hiperpolarizao) e inibem a abertura dos canais de Ca+
(inibindo a ao de transmissores).

Frmacos no opiides (AAS, AINES, PARACETAMOL):
Os medicamentos analgsicos no narcticos por via
oral mais comuns so a aspirina, outros AINES e o
paracetamol. A aspirina ou cido acetilsaliclico atua em
nvel central e perifrico, bloqueando a transmisso dos
impulsos dolorosos. Tambm possui ao antipirtica e anti-
inflamatria. A aspirina e outros AINES inibem vrias
formas de prostaglandinas atravs da inibio da
ciclooxigenase. O paracetamol uma alternativa aos
AINES. Embora considerado como um equivalente da
aspirina como agente analgsico e antipirtico, no possui
propriedades anti-inflamatrias.
Frmacos analgsicos semelhantes morfina (opiides):
O termo opiide aplica-se a qualquer substncia, seja
endgena ou sinttica, que produz efeitos semelhantes aos
da morfina, que so bloqueados por antagonistas como a
naloxona.
Anlogos da morfina: so compostos cuja estrutura est
intimamente relacionada com a da morfina, que so
frequentemente sintetizados a partir da morfina. Podem ser
agonistas (morfina, diamorfina ou herona , e codena),
agonistas parciais (nalorfina e lrvalorfan) ou antagonistas
(naloxona).
Derivados sintticos com estruturas no relacionadas
com a morfina: petidina ou meperidina, fentanil,
metadona, dextropropoxifeno, pentazocina, ciclazocina,
etorfina e buprenorfina.
Mecanismo de ao: todos os opiides agem atravs dos
seus receptores que esto amplamente distribudos no
crebro, e que pertencem famlia dos receptores acoplados
protena G. Inibem a adenilato ciclase, reduzindo assim o
contedo intracelular de AMPC. Todos os trs subtipos de
receptores exercem esse efeito, alm de exercerem efeitos
sobre canais inicos atravs de um acoplamento direto da
protena G ao canal. Atravs desse mecanismo, os opiides
promovem a abertura dos canais de potssio e inibem a
abertura dos canais de clcio regulados por voltagem, que
constituem os principais efeitos observados ao nvel da
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membrana. Esses efeitos sobre a membrana reduzem tanto a
excitabilidade neuronal (visto que a condutncia do potssio
provoca hiperpolarizao da membrana) quanto liberao
de transmissores (devido inibio da entrada de clcio).
Por conseguinte, o efeito global inibitrio ao nvel celular.
Os opiides possuem ao espinhal, supra-espinhal e
perifrica.
Ao espinhal
Os agonistas opiides inibem a liberao de
transmissores excitatrios a partir dos nervos aferentes
primrios e inibem diretamente o neurnio transmissor de
dor do corno dorsal. Por conseguinte, os opiides exercem
um poderoso efeito analgsico diretamente na medula
espinhal.

Ao supra-espinhal
Entretanto, os opiides aumentam a atividade em
algumas vias neuroniais, presumivelmente ao suprimir a
deflagrao dos interneurnios inibitrios. Os locais de
ligao de opiides nas vias descendentes moduladoras da
dor so de importncia particular, incluindo a medula rostral
ventral, o lcus cerleus e a rea da substncia cinzenta
periaquedutal do mesencfalo. Nesses locais, bem como em
outras regies, os opiides inibem diretamente os neurnios;
todavia, os neurnios que enviam projees para a medula
espinhal e inibem os neurnios transmissores da dor so
ativados pelas drogas. Foi constatado que essa ativao
(indireta) resulta da inibio de neurnios inibitrios em
vrios locais.

Ao perifrica-local
A injeo de morfina na articulao do joelho aps
cirurgia produz analgesia eficaz, abalando o antigo princpio
de que a analgesia exclusivamente um fenmeno central.
Essa hiptese sustentada pela identificao de receptores
mu" funcionais nas terminaes perifricas de neurnios
sensitivos. Alm disso, a ativao desses receptores
perifricos resulta em diminuio da atividade dos neurnios
sensitivos e da liberao de transmissor.
Portanto, os opiides se ligam aos seus receptores e
com isso causam analgesia por inibir a transmisso da via
aferente no corno dorsal, por ativar as vias descendentes da
dor, e por inibir a excitao das terminaes nervosas
sensoriais na periferia,. Alm disso, podem interferir na
interpretao afetiva da dor, devido sua ao ao nvel do
sistema lmbico.
Os principais efeitos farmacolgicos da morfina so:
analgesia, euforia e sedao, depresso respiratria e
supresso da tosse, nusea e vmitos, constrio pupilar,
reduo da motilidade gastrintestinal e liberao de
histamina causando broncoconstrio e hipotenso. Os
efeitos indesejveis mais incmodos consistem em
constipao e depresso respiratria.
Agonistas e antagonistas dos receptores opiides:
Os opides variam no apenas na sua especificidade
com os diversos tipos de receptores, como tambm na sua
eficcia ao nvel dos diferentes tipos de receptores. Assim,
alguns agentes atuam como agonistas em um tipo de
receptor e como antagonistas ou agonistas parciais em
outros, produzindo um quadro farmacolgico muito
complicado.
Agonistas puros: este grupo inclui a maioria das drogas
tpicas semelhantes morfina. Todas possuem alta afinidade
pelos receptores e, em geral, menor afinidade pelos
receptores e . Alguns frmacos deste tipo (codena,
metadona e dextropropoxifeno) so denominados agonistas
fracos, visto que seus efeitos mximos, tanto analgsicos
quanto indesejveis, so menores do que o da morfina e no
produzem dependncia. Como exemplo de agonistas parciais
e agonistas-antagonistas mistos so a nalorfina e
pentazocina. Dentre os antagonistas, os representantes so a
naloxona e a naltrexona.
Tolerncia e dependncia:
A tolerncia aos opiides (isto , aumento da dose
necessria para produzir determinado efeito farmacolgico),
desenvolve-se rapidamente. A dependncia um fenmeno
que envolve dois componentes separados: a dependncia
fsica e a dependncia psicolgica. A dependncia fsica est
relacionada a uma sndrome de abstinncia fisiolgica e que
parece estar estreitamente relacionada com a tolerncia. A
morfina tambm produz uma acentuada dependncia
psicolgica, manifestada na forma de desejo mrbido pela
droga.
Uso clnico dos agentes analgsicos:
A escolha e a via de administrao dos agentes
analgsicos dependem da natureza e da durao da dor. Com
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freqncia, utiliza-se uma abordagem progressiva,
comeando-se com agentes anti-inflamatrios no
esteroidais, suplementados em primeiro lugar por
analgsicos opiides fracos e, a seguir, por opiides fortes.
Em geral, a dor aguda intensa (traumatismo,
queimaduras, dor ps-operatria) tratada com frmacos
opiides potentes (morfina, fentanil) administrados por
injeo. A dor inflamatria leve (artrite) tratada com
agentes anti-inflamatrios no-esteroidais (aspirina,
paracetamol), suplementados por agentes opiides fracos
(codena, dextropropoxifeno, pentazocina) administrados por
via oral.
A dor intensa (dor do cncer, a artrite grave, ou a
lombalgia) tratada com opiides potentes administrados
por via oral, intratecal, epidural ou por injeo subcutnea.
comum o uso de sistemas de infuso controlados pelo
paciente.
Frmacos adjuvantes no tratamento da dor:
So medicamentos como os antidepressivos tricclicos,
os anticonvulsivantes e agentes ansiolticos. As medicaes
antidepressivas tricclicas (imipramina, amitriptilina e
doxepina), que bloqueiam a remoo da serotonina da fenda
sinptica, so capazes de produzir o alvio da dor em
algumas pessoas, principalmente nas neuralgias ps-
herpticas.

A dor neuroptica crnica frequentemente no
responde aos opiides, sendo tratada com agentes
antidepressivos tricclicos (amitriptilina) ou outras drogas,
como a carbamazepina e fenitona.





Referncias Bibliogrficas

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